EA024648B1 - Производные пиразола - Google Patents

Производные пиразола Download PDF

Info

Publication number
EA024648B1
EA024648B1 EA201391787A EA201391787A EA024648B1 EA 024648 B1 EA024648 B1 EA 024648B1 EA 201391787 A EA201391787 A EA 201391787A EA 201391787 A EA201391787 A EA 201391787A EA 024648 B1 EA024648 B1 EA 024648B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
pyrazole
morpholin
carboxamide
halogen
Prior art date
Application number
EA201391787A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391787A1 (ru
Inventor
Гуидо Галлей
Седрик Гелламалла
Роджер Норкросс
Филипп Пфлигер
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201391787A1 publication Critical patent/EA201391787A1/ru
Publication of EA024648B1 publication Critical patent/EA024648B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы IAгде Rпредставляет собой водород или фенил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген, CN или Cалкоксигруппу или Cалкоксигруппу, замещенную галогеном; Rпредставляет собой водород или Cалкил; Rпредставляет собой водород или Cалкил или представляет собой фенил, возможно содержащий один или более заместителей, выбранных из следующих: галоген, цианогруппа или Cалкоксигруппа, замещенная галогеном, или представляет собой пиридинил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген или Cалкил, замещенный галогеном, или представляет собой пиримидинил, возможно содержащий в качестве заместителя Cалкил, замещенный галогеном, или представляет собой пиразинил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген, цианогруппу или Cалкил, замещенный галогеном; Z представляет собой связь, -CH- или -O-, либо соединениям формулы IBгде Rпредставляет собой водород или фенил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген, CN или Cалкоксигруппу или Cалкоксигруппу, замещенную галогеном; Rпредставляет собой водород или Cалкил; Rпредставляет собой водород, Cалкил или фенил; Z представляет собой связь, -CH- или -O-, или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям. Было показано, что соединения формулы IA и IB обладают высоким сродством по отношению к рецепторам следовых аминов TAAR1. Эти соединения можно применять для лечения психических расстройств, неврологических заболеваний, нейродегенеративных расстройств, метаболических расстройств и сердечно-сосудистых заболеваний.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы
где К1 представляет собой водород или фенил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген, ί','Ν или низшую алкоксигруппу или же низшую алкоксигруппу, замещенную галогеном;
К2 представляет собой водород или низший алкил;
К3 представляет собой водород или низший алкил или же представляет собой фенил, возможно содержащий один или более заместителей, выбранных из следующих: галоген, цианогруппа или низшая алкоксигруппа, замещенная галогеном, или представляет собой пиридинил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген или низший алкил, замещенный галогеном, или представляет собой пиримидинил, возможно содержащий в качестве заместителя низший алкил, замещенный галогеном, или представляет собой пиразинил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген, цианогруппу или низший алкил, замещенный галогеном;
К4 представляет собой водород, низший алкил или фенил;
Ζ представляет собой связь, -СН2- или -0-, или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.
Настоящее изобретение включает все рацемические смеси, все их соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры. Кроме того, все таутомерные формы соединений формулы ΙΑ и ΙΒ также охвачены настоящим изобретением.
К настоящему времени было обнаружено, что соединения формулы ΙΑ и ΙΒ обладают сильным сродством к рецепторам следовых аминов (ΤΑΑΚδ), в частности ΤΑΑΚ1.
Предложенные соединения можно применять для лечения депрессии, тревожного невроза, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств, связанных со стрессом, психических расстройств, таких как шизофрения, неврологических заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертонии, наркотической зависимости и токсикомании, а также метаболических расстройств, таких как расстройства приема пищи, диабета, диабетических осложнений, тучности, дислипидемии, расстройств потребления и усвоения энергии, расстройств и нарушения функции гомеостаза температуры тела, расстройств сна и суточного биоритма и сердечно-сосудистых заболеваний.
Некоторые физиологические эффекты (т.е. сердечно-сосудистые эффекты, гипотензия, индукция седативного эффекта), о которых сообщалось в отношении соединений, способных связываться с адренергическими рецепторами (\У0 02/076950, \У0 97/12874 или ЕР 0717037), могут быть расценены как нежелательные побочные эффекты для лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний центральной нервной системы, описанных выше. Таким образом, желательно получить лекарственные средства, селективные к ΤΑΑΚ1 рецепторам, но не к адренергическим рецепторам. Объекты по настоящему изобретению демонстрируют селективность к ΤΑΑΚ1 рецепторам над адренергическими рецепторами, в частности хорошую селективность над человеческими и крысиными адренергическими рецепторами альфа 1 и альфа 2.
Классические биогенные амины (серотонин, норадреналин, адреналин, дофамин, гистамин) играют важную роль как нейротрансмиттеры в центральной и периферической нервной системе [1]. Их синтез и хранение, а также их деградация и обратный захват после высвобождения жестко регулируются. Известно, что дисбаланс уровня биогенных аминов является причиной измененной функции мозга при многих патологических состояниях [2-5]. Другой класс эндогенных аминосоединений, так называемые следовые амины (ΤΑδ), в значительной мере пересекается с классическими биогенными аминами в отношении структуры, метаболизма и внутриклеточной локализации. ΤΑδ включают паратирамин, β-фенилэтиламин, триптамин и октопамин, и они присутствуют в нервной системе млекопитающих, в целом, при более низких концентрациях, по сравнению с классическими биогенными аминами [6].
Их дисрегуляцию связывают с различными психическими заболеваниями, такими как шизофрения и депрессия [7], а также с другими состояниями, такими как синдром дефицита внимания с гиперактивностью, головная боль, болезнь Паркинсона, наркотическая зависимость и токсикомания, а также расстройства приема пищи [8, 9].
На протяжении долгого времени существование ΤΑ-специфичных рецепторов лишь гипотетически предполагалось на основании анатомически дискретных высокоаффинных ΤΑ-связывающих сайтов в ЦНС человека и других млекопитающих [10, 11]. Таким образом, считалось, что фармакологические эффекты ΤΑδ опосредованы хорошо известным механизмом классических биогенных аминов как за счет
- 1 024648 запуска их высвобождения или ингибирования их обратного захвата, так и за счет перекрестной реакции с их рецепторными системами [9, 12, 13]. Эта точка зрения существенно изменилась в связи с недавним открытием нескольких членов нового семейства ОРСК.8, рецепторов следовых аминов (ΤΑΑΡδ) [7, 14]. У человека присутствует 9 генов ΤΑΑΡ (включая 3 псевдогена), у мышей - 16 генов (включая 1 псевдоген). Гены ΤΑΑΡ не содержат интронов (с одним исключением: ΤΑΑΡ2 содержит 1 интрон) и расположены друг за другом в одном и том же сегменте хромосомы. Такое филогенетическое родство рецепторных генов, в согласии с тщательным сравнением сходства СРСР-фармакофоров и фармакологическими данными, указывает на то, что эти рецепторы образуют три различных подсемейства [7, 14]. ΤΑΑΡ1 представляет собой первый подкласс, состоящий из четырех генов (ΤΑΑΡ1-4), высококонсервативных у человека и грызунов. ΤΑδ активируют ΤΑΑΡ1 через Са8. Было показано, что дисрегуляция ΤΑδ вносит свой вклад в этиологию многих заболеваний, таких как депрессия, психоз, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, наркотическая зависимость и токсикомания, болезнь Паркинсона, головная боль, расстройства приема пищи, метаболические расстройства, и поэтому лиганды ΤΑΑΡ1 обладают большим потенциалом для лечения подобных заболеваний.
Таким образом, имеется повышенный интерес к расширению знаний о рецепторах следовых аминов.
Используемые ссылки:
ОеиЮП, Α.Υ. апс1 КоЮ, К.Н. (1999) Ыеиго(гап5т|Нег5. Напечатано в:
Рипдател1а1 Меигозаепсе (2ой ейп) (Ζίςιτιοηά М.Э., В1оот, Р.Е., Ьаий13, З.С.,
КоЬейз, Э.1_, апй Зци1ге, Б.К., ейз.), рр. 193-234. Асайепйс Ргезз;
\Л/опд, М.1_. апй ϋαηίο, 1 (2001) РезеагсП апй (геа(теп( арргоасПез Ю йергеззюп. Л/а/. Ρβν. Чеигоза. 2, 343-351;
Сайззоп, А. е( а/. (2001) ЮЮгасйопз Ьейуееп топоаттез, д1и(ата1е, апй САВА гп δοΠίζορΠΓβηίθ: ηβνν еу|йепсе. Аппи. Ρβν. Рбалпасо!. Тохко!. 41, 237-260;
Тике, Р. апй Ρΐ35, 1 (2003) Ресеп! йеуе1ортеп1з ϊπ Юе рПагтасо1од1са1 1геа(теп1 οί Рагк1пзоп'з Й1зеазе. ЕхрегЮрт. 1теаИд. Эгида 12,1335-1352,
СазЮНапоз, Р.Х. аий Таппоск, Р. (2002) Ыеигозаепсе οί аКепйопйейаУИурегасйуйу Й1зогйег: Юе зеагсП 1ог епйорПепо/урез, Л/а/. Ρβν. Л/еигозс/. 3.
617-628;
Ызй1П, Еай; Запй1ег, Мейоп; ЕйНогз. Рзус6ор6алпасо1оду Залез, ио/. 1: Тгасе Аггнпез апй 1Пе Вгат. [РгосеесНпдз οί а 3(и<3у бюир а1 Ите 1416 Аппиа! МееИпд οί 16а Атепсал СоНеда οί Ыаигорзус6орагтасо1оду, Зап 1иап, Риейо Ρίοο] (1976);
Епйетапп, 1_. апй Ноепег, М. (2005) А гепа13$апсе ΐη 1гасе аггнпез юзртей Ьу а ηονβΙ СРОК /атПу. Ггелйз ίη Рбагтасо/. За. 26, 274-281;
ВгапсПек, Т.А. апй В1аскЬит, Т.Р. (2003) Тгасе апйпе гесерЮгз аз 1агде(з Юг ηονβΙ Юегареийсз: 1едепй, туЮ апй/асТ Сигг. Орт. Рбагтасо!. 3, 90-97;
РгетопЬ К.Т. е/ а/. (2001) РоНотпд Юе 1гасе οί е1и$ке апгнпез. Ргос, Л/э//. Асад, за. и. 3. А. 98, 9474-9475;
Моиззеаи, ϋ.ϋ. апй ВиИеплгойП, Р.Р. (1995) А П|дП-а/ПпКу [ЗН] 1гур(ат1пе Ь|ПЙ1пд зке ίη Питап ЬгаЮ. Ргод. Вгат Раз. 106, 285-291;
МсСогтаск, Э.К. е/ а). (1986) Аи1огай1одгарПю 1осайиайоп οί йурЮтнге Ьгпйнгд зйез ίη Юе га1 апй йод сеп(га1 пеи/оиз зуз1ет. й. Чеигоза. 6, 94-101;
Оуск, ЕЕ. (1989) РеЮазе οί зоте епйодепоиз 1гасе аггнпез 1гот га1 з1ла1а1 зНсез ίη Юе ргезепсе апй аЬзепсе οί а топоатюе охЮазе ίηΠίΠίίΟΓ. ЦГе За. 44,
1149-1156;
Рагкег, Е.М, апй СиЬеЙЙи, Ь.Х. (1988) Сотрагайуе ейес1з οί атрПе/атте, рНепу1еЮу1ат1пе апй ге1а!ей йгидз оп йораггнпе βίίΐυχ, йораггнпе ир(аке апй танпйо! Ь|пй1Пд. й. Рбагтасо!. Ехр. Тбег. 245,199-210;
ипйетапп, Ь. е/ а/. (2005) Тгасе аинпе аззос!а(ей гесерЮгз Югт зйгисЮгаНу апй ЮпсйопаИу й)5йпс1 зиЬ/атШез οί ηονβΙ С рго1е!П-соир1ей гесерЮгз. бепот!сз 85,
372-385.
Объектами настоящего изобретения являются новые соединения формулы ΙΑ и ΙΒ, а также их фармацевтически приемлемые соли, их применение для изготовления лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с биологической функцией рецепторов следовых аминов, их получение, а также
- 2 024648 лекарственные средства на основе соединения по настоящему изобретению для контроля или профилактики заболеваний, таких как депрессия, тревожный невроз, биполярное расстройство, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, расстройства, обусловленные стрессом, психические расстройства, такие как шизофрения, неврологические расстройства, такие как болезнь Паркинсона, нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, эпилепсия, мигрень, наркотическая зависимость и токсикомания, а также метаболические расстройства, такие как расстройства приема пищи, диабет, диабетические осложнения, тучность, дислипидемия, расстройства потребления и усвоения энергии, расстройства и нарушение функции гомеостаза температуры тела, расстройства сна и суточного биоритма, а также сердечно-сосудистые расстройства.
Предпочтительными показаниями к применению соединений по настоящему изобретению являются депрессия, психоз, болезнь Паркинсона, тревожность и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), а также диабет.
В данном тексте термин низший алкил обозначает насыщенную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, такую как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и т.п. Предпочтительными алкильными группами являются группы, содержащие 1-4 атома углерода.
В данном тексте термин низшая алкоксигруппа обозначает группу, в которой алкильный остаток таков, как определено выше, и он присоединен через атом кислорода.
Термин галоген обозначает хлор, йод, фтор и бром.
В данном тексте термин низшая алкоксигруппа, замещенная галогеном обозначает алкоксигруппу, раскрытую выше, в которой по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном.
Термин фармацевтические приемлемые кислотно-аддитивные соли охватывает соли неорганических и органических кислот, таких как хлороводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п.
Одним из осуществлений настоящего изобретения являются соединения формулы ΙΑ-1
где К представляет собой водород, галоген, ΟΝ или низшую алкоксигруппу, или же низшую алкоксигруппу, замещенную галогеном;
К2 представляет собой водород или низший алкил;
К3 представляет собой водород или низший алкил;
Ζ представляет собой связь, -СН2- или -О-;
η равно 1 или 2; если п=2, каждый К может быть определен независимо от другого, или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, например следующие соединения:
(5)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-фенил-1 Н-пиразол-3-карбоксамид (8)-1-метил-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-фенил-1 Н-пиразол-3- карбоксамид (3)-5-(3-цианофенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (5)-5-(3-цианофенил)-4- метип-Ν- (4-(морфолин-2-ил)фенил)-1 Н-пиразол-3карбоксамид (5)-5-(5-циано-2-фторфенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1 Н-пиразол-3карбоксамид (5)-5-(3-циано-4-фторфенил)-14-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3карбоксамид или {5)-5-(3- (дифторметокси)фенил)-1-этил-М-(4-(морфолин-2-ип)фенил)-1Н-пиразол-3карбоксамид.
- 3 024648
Еще одним осуществлением настоящего изобретения являются соединения формулы ΙΒ-1
где К представляет собой водород, галоген, СЫ или низшую алкоксигруппу, или же низшую алкоксигруппу, замещенную галогеном;
К2 представляет собой водород или низший алкил;
К4 представляет собой водород или низший алкил;
Ζ представляет собой связь, -СН2 или -О-;
η равно 1 или 2, если п=2, каждый К может быть определен независимо от другого; или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивным солям, например следующие соединения:
(5)-3-(3-хпорфенил)-М-(4-(морфолин-2-ип)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (3)-3-(4-фторфенил)- 1\1-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1 Н-пиразо л-5-карбоксамид (З)-З-(З-метоксифенил)- Ν-(4-(морфолин-2- ил)фенил)-1 Н-пираэол-5-карбоксамид (3)-1-метил- М-(4-(морфолин-2-ил)фен ил )-3-фенил-1Н-лиразол- 5- карбоксамид (8)-4-μθτμπ-Ν- (4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-фенил-1 Н-лиразол-5- карбоксамид (3)-3-(4-метоксифенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (3)-3-(2-фторфенил)-14-(4-(морфолик-2-ил)фенил)-1 Н-пиразо л-5-карбоксамид (3)-3-(2-метоксифенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (3)-3-(2-хлорфенил)-М-(4-(морфолин-2-и л)фенил)-1Н- пиразол- 5- карбоксамид (З)-З-(3,4-диметоксифенил )-М-(4-(морфолин-2-ил)фенип)-1Н-пиразол-5карбоксзмид (К)-3-(4-хлорфенил)-Ы-(4-(морфопин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (Р)-3-(2-хлорфенил)-Н-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5- карбоксамид (3)-3-(4-хлорфенип)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1 Н-лиразол-5- карбоксамид (Р)-3-(3-хлорфенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (К)-3-(3-метоксифенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (8)-3-(3-хлорфенил)-1-метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5карбоксамид
- 4 024648 (К)-1-метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил )-3- фенил-1 Н-пиразол-5-карбоксамид (3)-3-(4-цианофенил)-1-метил-1\1-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5карбоксамид (5)-3-(4-фторфенил)-1-метил-1М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1 Н-пиразол-5карбоксамид (3)-3-(3-метоксифенил)-1-метил-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5карбоксамид (3)-3-(3-цианофенил)-1 -метил-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1 Н-пиразол-5карбоксамид (3)-3-(3-цианофенил)-1-этил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5карбоксамид (3)-3-(4- цианофенил)-1-этил-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5карбоксамид (3)-3-(3-цианофенип)-М-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)-1Н-пиразол- 5- карбоксамид (В)-3-(3-цианофенил)-М-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (гас) 3-(3-цианофенил)-М-(4-(пирролцдин-3-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (8)-3-(3-(дифторметокси)фенип)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5карбоксамид (5)-3-(3- (дифторметокси)фенил)-1-этил-М-(4-(морфолин-2-ил)фен ил )-1 Н-пиразол-5карбоксамид (3)-3-(3- циано-2-фторфенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5карбоксамид или (5)-3-(3-(дифторметокси)фенил)-1 -метил-Ν- (4-(морфолин-2-ил)фен ил)-1 Н-пиразол5-карбоксамид.
Одним из осуществлений настоящего изобретения являются соединения формулы ΙΑ-2
где К1 представляет собой водород;
К2 представляет собой водород или низший алкил;
К3 представляет собой фенил, возможно содержащий один или более заместителей, выбранных из следующих: галоген, цианогруппа или низшая алкоксигруппа, замещенная галогеном, или представляет собой пиридинил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген или низший алкил, замещенный галогеном, или представляет собой пиримидинил, возможно содержащий в качестве заместителя низший алкил, замещенный галогеном, или представляет собой пиразинил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген, цианогруппу или низший алкил, замещенный галогеном;
Ζ представляет собой связь, -СН2- или -0-, или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, например следующие соединения:
- 5 024648 (5)-1-(4- фторфенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-'1Н-пиразол-3-карбоксамид (Я)-1-(4-фторфенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (5)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3карбоксамид (5)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-3карбоксамид (5)-1-(4- циано фенил )-Н-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразоп-3-карбоксамид (Р)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-3карбоксамид (5)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-П-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-'1Н-пиразол-3карбоксамид (Р)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3карбоксамид (5)-М-(4-(морфолин-2-ип)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1 Н-пиразол3-карбоксамид (5)-1-(6-хлорпиразин-2-ил)-М-(4-(морфолин-2-ил)фен ил )-1Н-пираэол-3-карбоксамид (5)-1-(3-хлорлиразин-2-ил)-М-(4-(морфопин-2-ил)фенил)-1Н-пираэол-3-карбоксамид (5)-1-(5-хлорпиразин-2-ил)-М-(4-(морфопин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (5)-М-(4-(морфолин-2-ип)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол3-карбоксамид (5)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-3карбоксамид (5)-1-(5-цианопиразин-2-ил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3карбоксамид или (5)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол3-карбоксамид.
Еще одним осуществлением настоящего изобретения являются соединения формулы ΙΒ-2
где К1 представляет собой водород;
К2 представляет собой водород или низший алкил;
К4 представляет собой водород, низший алкил или фенил;
Ζ представляет собой связь, -СН2- или -0-, или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, например следующее соединение:
(5)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-фенил-1 Н-пиразол-5- карбоксамид.
Предложенные соединения формулы ΙΑ и ΙΒ и их фармацевтически приемлемые соли можно получить способами, известными в данной области техники, например способами, описанными ниже, включающими:
а) отщепление Ν-протекторной группы от соединений формулы
с получением соединения формулы
- 6 024648
где РС представляет собой Ν-протекторную группу, выбранную из -С(О)О-трет-бутила и других сущностей, описанных выше; и по желанию, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли.
Получение соединений формулы ΙΑ и ΙΒ по настоящему изобретению можно проводить последовательными или сходящимися путям синтеза. Синтез соединений по настоящему изобретению приведен на следующих схемах 1-3 и в описании 54 конкретных примеров. Навыки, необходимые для проведения реакций и очистки полученных продуктов, доступны специалистам в данной области техники. Заместители и индексы, используемые в следующем далее описании способов, имеют значение, раскрытое ранее, если не указано противоположное.
Более подробно, соединения формулы ΙΑ и ΙΒ можно получить представленными ниже способами, способами, приведенными в примерах или аналогичными способами. Подходящие условия реакций для индивидуальных реакционных стадий известны специалисту в данной области техники. Последовательность стадий не ограничивается представленной на схемах 1-3; напротив, в зависимости от исходных веществ и их относительной реакционной способности, последовательность стадий реакции можно свободно изменять. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, аналогичными приведенным ниже, способами, описанными в источниках, ссылки на которые даны в описании или в примерах, или же способами, известными в данной области техники.
Общий способ.
- 7 024648
Например, с помощью
заместители раскрыты выше.
Стадия А. Получение амида можно осуществить реакцией конденсации между амином 2 и соединениями хорида кислоты 3-А-2 в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТНР, ΌΜΕ или ТВМЕ, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин. Примеры подходящих аминов 2 включают Ν-защищенные производные морфолина, такие как 2-а [СА§ 1002726-96-6], производные пиперидина, такие как 2-Ь [СА§ 875798-79-1], производные пирролидина, такие как 2-с [СА§ 908334-28-1].
Предпочтительными условиями являются триэтиламин в ТНР при комнатной температуре в течение 18 ч.
Как вариант, получение амида можно осуществить реакцией конденсации между амином 2 и карбоновыми кислотами 3-А-1 в присутствии сшивающего реагента, такого как ОСС. ЕЭС. ТВТИ, НВТи или НАТИ, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, в галогенированных растворителях, таких как ΌΜΡ, дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТНР, ΌΜΕ или ТВМЕ.
Предпочтительными условиями являются НВТИ с Ν-метилморфолином в ΌΜΡ при 60°С в течение
ч.
Стадия В. Удаление Ν-протекторной ВОС группы можно осуществить с помощью минеральных кислот, таких как НС1, Н2§04 или Н3РО4, или органических кислот, таких как СР3СООН, СНС12СООН, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителях, таких как СН2С12, СНС13, ТНР, диоксан, ΜеОН, ЕЮН или Н2О, при 0-80°С.
Предпочтительными условиями являются НС1 в диоксане при 60°С в течение 1-20 ч.
- 8 024648
Например, с помощью
Условия процесса такие же, как описано на схеме 1.
где Υ представляет собой галоген;
К2 представляет собой водород и низший алкил;
К3 представляет собой фенил возможно содержащий один или более заместителей, выбранных из следующих: галоген, цианогруппа или низшая алкоксигруппа, замещенная галогеном, или представляет собой пиридинил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген или низший алкил, замещенный галогеном, или представляет собой пиримидинил, возможно содержащий в качестве заместителя низший алкил, замещенный галогеном, или представляет собой пиразинил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген, цианогруппу или низший алкил, замещенный галогеном; и
Ζ представляет собой связь, -СН2- или -О-;
Стадия А. Получение амида 6 можно осуществить реакцией конденсации между амином 2 и 1Н-пиразол-3-карбоновой кислотой 5 с помощью селективного сшивающего агента, такого как 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиний хлорид, в растворителе, таком как метанол, этанол или изопропанол, при температуре от 0 до 50°С в течение 1-24 ч.
Предпочтительными условиями являются использование 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4метилморфолиния хлорида в метаноле в течение 1 ч при 0°С с последующим перемешиванием 18 ч при комнатной температуре.
Примеры подходящих аминов 2 включают Ν-защищенные производные морфолина, такие как 2-а [СА§ 1002726-96-6], производные пиперидина, такие как 2-Ь [СА§ 875798-79-1], производные пирролидина, такие как 2-с [СА§ 908334-28-1].
Стадия В. Образование связи С-Ν можно осуществить обработкой арилгалида 7 или гетероарилгалида 7 пиразолом 6 в присутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания, в растворителях, таких как диоксан, ΌΜΕ, ТНР, толуол, ΌΜΡ и ΌΜ8Ο, при повышенной температуре, например, с помощью катализируемой палладием реакции Бухвальда-Хартвига.
Предпочтительными условиями являются каталитический комплекс трис-(дибензилиденацетон)дипалладия с хлороформом, катализатор 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (ксантфос) и карбонат цезия в диоксане, в запаянной трубке, при нагревании при 100°С в течение ночи согласно модификации способа по уап Бсснасп с1 а1. (ТейаНейгоп. Ьей. 1999, 40, 3789-3790).
- 9 024648
В случае, когда арилгалид 7 или гетероарилгалид 7 активируют, подготавливая к нуклеофильному замещению за счет присутствия электрон-акцепторных заместителей, предпочтительно за счет присутствия трифторметильной группы, конденсацию с пиразолом 6 можно осуществить проведением реакции с этими соединениями в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, триэтиламин, карбонат калия или гидрид натрия, в растворителе, таком как изопропанол, диоксан, диметилсульфоксид, диметилацетамид или диметилформамид, при температуре между 50 и 140°С в течение 1-24 ч.
Предпочтительными условиями являются нагревание смеси соединений 6 и 7 с карбонатом калия в диметилацетамиде при 120°С в течение 20 ч.
Стадия С. Образование амида можно осуществить реакцией конденсации между амином 2 соединением хорида кислоты 8а в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ΤΗΡ, ΌΜΕ или ТВМЕ, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин.
Предпочтительными условиями являются триэтиламин в ΤΗΡ при комнатной температуре в течение 18 ч.
Как вариант, образование амида можно осуществить реакцией конденсации между амином 2 и карбоновыми кислотами 8Ь в присутствии сшивающего агента, такого как ЭСС. ЕЭС. ΤΒΤυ, ΗΒΤυ или ΗΑΤυ, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, в галогенированных растворителях, таких как ΌΜΡ, дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ΤΗΡ, ΌΜΕ или ТВМЕ.
Предпочтительными условиями являются ΗΒΤυ с Ν-метилморфолином в ΌΜΡ при 60°С в течение
ч.
Стадия Ό. Удаление Ν-протекторной ВОС группы можно осуществить с помощью минеральных кислот, таких как ΗΟ, Η2§04 или Н3РО4, или органических кислот, таких как СР3С00^ ΟΗ012Ο00Η, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителях, таких как 0Η2Ο2, ΟΗΟ13, ΤΗΡ, диоксан, Μβ0Η, Εΐ0Η или Н2О, при 0-80°С.
Предпочтительными условиями являются ΗΟ в диоксане при 60°С в течение 1-20 ч.
Тот же общий способ, описанный на схеме 3 можно применять для получения соединений формулы
ΙΒ-2.
Выделение и очистка соединений.
Выделение и очистку соединений и промежуточных продуктов, описанных в данном тексте, можно осуществить, по желанию, любым удобным способом выделения или очистки, таким как, например, фильтрация, экстракция, кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, толстослойная хроматография, препаративная жидкостная хроматография низкого или высокого давления или комбинация этих способов. Конкретные примеры подходящих способов разделения и выделения можно привести посредством ссылки на способы получения и примеры, данные ниже. При этом, разумеется, также можно применять другие эквивалентные способы разделения или выделения. Рацемические смеси хиральных соединений формулы I можно разделять с помощью хиральной ВЭЖХ.
Соли соединений формулы ΙΑ и ΙΒ.
Соединения формулы ΙΑ и ΙΒ являются основными, и их можно перевести в соответствующие кислотно-аддитивные соли. Такое превращение можно осуществить обработкой с помощью, по меньшей мере, стехиометрического количества подходящей кислоты, такой как хлороводородная кислота, бромоводородная с кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. Как правило, свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол или метанол и т.п., и добавляют кислоту в таком же растворителе. Температуру поддерживают в интервале между 0 и 50°С. Получаемая соль осаждается самопроизвольно или ее можно извлечь из раствора с помощью менее полярного растворителя.
Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы ΙΑ и ΙΒ можно переводить в соответствующие свободные основания обработкой, по меньшей мере, стехиометрическим эквивалентом подходящего основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат калия, бикарбонат натрия, аммиак и т.п.
- 10 024648
Пример 1.
(8)-Н-(4-(Морфолин-2-ил)фенил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид гидрохлорид
a) (8)-трет-Бутил 2-(4-(5-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилат.
В круглодонной колбе на 25 мл (8)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилат (100 мг, 359 мкмоль, экв.: 1.00), 3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (87.9 мг, 467 мкмоль, экв.: 1.3) (СА8-1134-49-2), Ν-метилморфолин (109 мг, 118 мкл, 1.08 ммоль, экв.: 3) и НВТи (204 мг, 539 мкмоль, экв.: 1.5) объединяли с ΌΜΡ (3.75 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16.5 ч. Эту смесь вливали в воду (10 мл) и экстрагировали дважды с помощью ЕЮАс. Органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на колонке. (6 г силикагеля (63-200А), элюент: гептан/ЕЮАс 2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (120 мг, 74.5%).
Μδ (ΙδΡ): 449.5 ([М+Н]+).
b) ^)-Л-(4-(Морфолин-2-ил)фенил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид гидрохлорид.
К раствору ^)-трет-бутил-2-(4-(5-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)фенил)морфолин-4карбоксилата (120 мг, 268 мкмоль, экв.: 1.00) в диоксане (0.5 мл) добавляли 4 М НС1 в диоксане (1.00 мл, 4.01 ммоль, экв.: 15). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. К этой смеси затем добавляли 10 мл диоксана, и полученную суспензию отфильтровывали, промывали эфиром и высушивали в высоком вакууме с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (82.3 мг, 79.9%).
Μδ (ΙδΡ): 349.2 ([М+Н]+).
Получение (Ъ)-трет-бутил 2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата.
Стадия а). ^)-2-(4-Бромфенил)морфолин.
2.27 г (КБ)-2-(4-бромфенил)морфолина ΉΑδ-1131220-82-0) разделяли на СЫга1рак ΙΑ (8x32 см) с помощью смеси н-гептан/этанол (1:11) + 0.1% ΌΕΑ. ^)-2-(4-Бромфенил)морфолин: собирали с 7.6 по 9.4 мин. Выход 0.97 г (42.9%) с 97.4% энантиомерным избытком. (К)-2-(4-Бромфенил)морфолин: собирали с 9.8 по 13.9 мин Выход: 0.99 г (43.6%) с 97.4% энантиомерным избытком.
Стадия Ь). ^)-трет-Бутил-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксилат.
^)-2-(4-Бромфенил)морфолин (36.3 г, 150 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (23.3 г, 31.4 мл, 180 ммоль) в ТНР (360 мл) обрабатывали с помощью ди-трет-бутилдикарбоната (39.3 г, 180 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при КТ, концентрировали в вакууме, разбавляли этилацетатом, промывали 1 М лимонной кислотой (2x100 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество кристаллизовали из гексана с получением 47.1 г (92%) ^)-трет-бутил-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксилата в виде грязно-белого твердого вещества.
Μδ (ΙδΡ): 344.1 ([М+Н]+).
Стадия с). ^)-трет-Бутил-2-(4-(дифенилметиленамино)фенил)морфолин-4-карбоксилат.
^)-трет-Бутил-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксилат (47 г, 137 ммоль), дифенилметанимин (29.9 г, 27.6 мл, 165 ммоль), ΒΙΝΑΡ (6.41 г, 10.3 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (3.14 г, 3.43 ммоль) растворяли в атмосфере аргона в сухом и деаэрированном толуоле (940 мл) и обрабатывали трет-бутоксидом натрия (18.5 г, 192 ммоль). Полученную темно-коричневую смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Желто-коричневую реакционную смесь разбавляли толуолом (700 мл), охлаждали до КТ и экстрагировали дважды водой. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт разбавляли с помощью 300 мл гексана, перемешивали в течение 1 ч и отфильтровывали с получением оранжевого твердого вещества (68 г), которое очищали хроматографией на колонке (1.3 кг силикагеля, 20% этилацетат/гептан). Объединенные и концентрированные фракции суспендировали в гексане, перемешивали в течение 17 ч, отфильтровывали и высушивали в высоком вакууме, с получением 54.1 г (89%) желтого твердого вещества.
Μδ (ΙδΡ): 443.3 ([М+Н]+).
Стадия б). ^)-трет-Бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилат.
Суспензию ^)-трет-бутил-2-(4-(дифенилметиленамино)фенил)морфолин-4-карбоксилата (54.1 г, 122 ммоль), формиата аммония (116 г, 1.83 моль) и Ρ6/ί'.' 5% (6.5 г, 3.06 ммоль) в метаноле (930 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и воде. Органическую фазу экстрагировали дважды с помощью 0.5 М НС1. Объединенные водные фазы подщелачивали с помощью 2 М №ОН и экстрагировали дважды с помощью ΌΟΜ. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и высушивали в вакууме, с получением 31.95 г грязно-белого твердого вещества.
Μδ (ΙδΡ): 279.1 ([М+Н]+).
- 11 024648
Пример 2.
(З)-3-(3-Хлорфенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью 5-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (САЗ-595610-50-7) вместо 5-фенил-1Н-пиразол-3карбоновой кислоты.
Белое твердое вещество. МЗ (1ЗР): 383.12 ([М+Н]+).
Пример 3.
(З)-3-(4-Фторфенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью 5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (САЗ-870704-22-6) вместо 5-фенил-1Н-пиразол-3карбоновой кислоты.
Белое твердое вещество. МЗ (1ЗР): 367.15 ([М+Н]+).
Пример 4.
(З)-3-(3-Метоксифенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью 5-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (САЗ-834868-54-1) вместо 5-фенил-1Н-пиразол3-карбоновой кислоты.
Белое твердое вещество. МЗ (1ЗР): 379.17 ([М+Н]+).
Пример 5.
(З)-1-Метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью 1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (САЗ-10250-64-3) вместо 5-фенил-1Н-пиразол-3карбоновой кислоты.
Белое твердое вещество. МЗ (1ЗР): 363.18 ([М+Н]+).
Пример 6.
(З)-4-Метил-Х-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоксамид гидрохлорид
ΝΗ Н
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью
4-метил-5-фенил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (САЗ-879770-33-9) вместо 5-фенил-1Н-пиразол-3карбоновой кислоты.
Грязно-белое твердое вещество. МЗ (1ЗР): 363.5 ([М+Н]+).
Пример 7.
(З)-3-(4-метоксифенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид гидрохлорид
- 12 024648
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью
5-(4-метоксифенил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (СА8- 27069-16-5) вместо 5-фенил-1Н-пиразол-3карбоновой кислоты.
Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 379.4 ([М+Н]+).
Пример 8.
(8)-3-(2-Фторфенил)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью 5-(2-фторфенил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (СА8-859155-87-6) вместо 3-фенил-1Н-пиразол-5карбоновой кислоты.
Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 367.1 ([М+Н]+).
Пример 9.
^)-3-(2-Метоксифенил)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью 5-(2-метоксифенил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (ί',Άδ- 834868-54-1) вместо 3-фенил-1Н-пиразол5-карбоновой кислоты.
Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 379.4 ([М+Н]+).
Пример 10.
^)-3-(2-Хлорфенил)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью
3-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты ^Αδ-890621-13-3) вместо 3-фенил-1Н-пиразол-5карбоновой кислоты.
Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 383.2 ([М+Н]+).
Пример 11.
^)-3-(3,4-Диметоксифенил)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью 5-(3,4-диметоксифенил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (ί'.Άδ-909857-88-1) вместо 3-фенил-1Нпиразол-5-карбоновой кислоты.
Грязно-белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 409.3 ([Μ+НЦ).
Пример 12.
(К)-3-(4-Хлорфенил)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью (К)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата вместо ^)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата и 3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (ί'.Άδ-54006-63-2) вместо 3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты.
Грязно-белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 383.1 ([Μ+НЦ).
- 13 024648
Получение (К)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата.
Стадия а). (К)-2-(4-Бромфенил)морфолин.
2.27 г (К8)-2-(4-бромфенил)морфолин (СА8-1131220-82-0) разделяли на СЫга1рак ΙΑ (8x32 см) с помощью смеси н-гептан/этанол (1:11) + 0.1% ΌΕΑ.
(8)-2-(4-Бромфенил)морфолин: собирали от 7.6 до 9.4 мин. Выход 0.97 г (42.9%) с энантиомерным избытком 97.4%.
(К)-2-(4-Бромфенил)морфолин: собирали от 9.8 до 13.9 мин. Выход 0.99 г (43.6%) с энантиомерным избытком 97.4%.
Стадия Ь). (К)-трет-Бутил-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксилат.
(К)-2-(4-Бромфенил)морфолин (6 г, 24.8 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (3.84 г, 5.19 мл, 29.7 ммоль) в ТНР (60 мл) обрабатывали ди-трет-бутилдикарбонатом (6.49 г, 29.7ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при КТ, концентрировали в вакууме, разбавляли этилацетатом, промывали 1 М лимонной кислотой, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество кристаллизовали из смеси гептан/этилацетат с получением 8.48 г (87%) (К)-трет-бутил-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксилата в виде белого твердого вещества.
Μδ (ΙδΡ): 344.1 ([М+Н]+).
Стадия с). (К)-трет-Бутил-2-(4-(дифенилметиленамино)фенил)морфолин-4-карбоксилат.
(К)-трет-Бутил-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоксилат (5.4 г, 15.8 ммоль), дифенилметанимин (3.43 г, 3.17 мл, 18.9 ммоль), ΒΙΝΑΡ (737 мг, 1.18 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (361 мг, 0.39 ммоль) растворяли в атмосфере аргона в сухом и деаэрированном толуоле (108 мл) и обрабатывали трет-бутоксидом натрия (2.12 г, 22.1 ммоль). Полученную темно-коричневую смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Желто-коричневую реакционную смесь разбавляли толуолом (100 мл), охлаждали до КТ и экстрагировали дважды водой. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт разбавляли с помощью 50 мл гексана, перемешивали в течение 1 ч и отфильтровывали, с получением желтого твердого вещества (7.4 г) которое очищали хроматографией на колонке (50 г силикагеля, этилацетат/гептан от 5 до 15%). Объединенные и концентрировали фракции суспендировали в гексане, перемешивали в течение 17 ч, отфильтровывали и высушивали в высоком вакууме, с получением 6.15 г (86%) желтого твердого вещества.
Μδ (ΙδΡ): 443.4 ([М+Н]+).
Стадия б). (К)-трет-Бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилат.
Суспензию (К)-трет-бутил-2-(4-(дифенилметиленамино)фенил)морфолин-4-карбоксилата (6 г, 13.6 ммоль), формиата аммония (12.8 г, 203 ммоль) и Рб/С 5% (721 мг, 0.339 ммоль) в метаноле (103 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в этилацетате и воде. Органическую фазу экстрагировали дважды с помощью 0.5 М НС1. Объединенные водные фазы подщелачивали с помощью 2 М ΝαΟΗ и экстрагировали дважды с помощью ЭСМ. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и высушивали в вакууме, с получением 3.04 г грязно-белого твердого вещества.
Μδ (ΙδΡ): 279.1 ([М+Н]+).
Пример 13.
(К)-3-(2-Хлорфенил)^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью (К)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата (полученного в примере 12) вместо ^)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата и 3-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты ^Αδ-890621-13-3) вместо 3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты.
Светло-коричневое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 383.1 ([М+Н]+).
Пример 14.
^)-3-(4-Хлорфенил)-^(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью 3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (ί'.Άδ-54006-63-2) вместо 3-фенил-1Н-пиразол-5карбоновой кислоты.
Грязно-белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 383.1 ([М+Н]+).
- 14 024648
Пример 15.
(К)-3-(3-Хлорфенил)-И-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью (К)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата (полученного в примере 12) вместо (8)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата и 3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (СЛ8-595610-50-7) вместо 3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты.
Белое твердое вещество. М8 (Ι8Ρ): 383.1 ([М+Н]+).
Пример 16.
(К)-3-(3-Метоксифенил)-И-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью (К)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата (полученного в примере 12) вместо (8)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата и 3-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-5карбоновой кислоты (СА8-890591-64-7) вместо 3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты.
Белое твердое вещество. М8 (Ι8Ρ): 379.2 ([М+Н]+).
Пример 17.
(8)-3-(3-Хлорфенил)-1-метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид гидрохлорид
с примером 1 с (СА8-93618-32-7) помощью вместо
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии 5-(3-хлорфенил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты 3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты.
Белое твердое вещество. М8 (Ι8Ρ): 397.1 ([М+Н]+).
Пример 18.
(8)-1-Метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид гидрохлорид ίΓ0''Ο II '
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью 1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (СА8-10199-53-8) вместо 3-фенил-1Н-пиразол-5карбоновой кислоты.
Грязно-белое твердое вещество. М8 (Ι8Ρ): 363.2 ([М+Н]+).
Пример 19.
(К)-1-Метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоксамид гидрохлорид
N.. Н
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью (К)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата (полученного в примере 12) вместо (8)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата и 1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (СА8-10250-64-3) вместо 3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты.
Белое твердое вещество. М8 (Ι8Ρ): 363.3 ([М+Н]+).
- 15 024648
Пример 20.
(8)-5-(3-Цианофенил)-Н-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью 5-(3-цианофенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (СА8-1242427-10-6) вместо 3-фенил-1Н-пиразол-5карбоновой кислоты.
Светло-коричневое твердое вещество. Μδ (ΣδΡ): 374.0 ([М+Н]+).
Пример 21.
^)-3-(4-Цианофенил)-1-метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью
3- (4-цианофенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты вместо 3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты.
Светло-коричневое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 388.0 ([М+Н]+).
Получение 3 -(4-цианофенил)-1-метил-1Н-пиразол-5 -карбоновой кислоты.
Стадия а). (2)-Этил-4-(4-цианофенил)-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноат.
В сухой колбе в атмосфере аргона добавляли порциями натрий (317 мг, 13.8 ммоль, экв.: 1.00) к этанолу (9.0 мл). (Температура повышалась до 60°С). Реакционную смесь охлаждали при 0°С. После этого добавляли по каплям диэтилоксалат (2.01 г, 1.87 мл, 13.8 ммоль, экв.: 100), а затем
4- ацетилбензонитрил (2 г, 13.8 ммоль, экв.: 1.00) в этаноле (3.00 мл). Получали белое твердое вещество. Реакционную смесь перемешивали на магнитной мешалке в течение ночи и отслеживали ход реакции с помощью ТСХ. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток охлаждали при 0°С и в колбу добавляли воду. К этому раствору добавляли 1 М НС1 (рН 3), затем полученный раствор экстрагировали два раза с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали три раза с помощью 20 мл солевого раствора. Полученный органический слой высушивали над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением грязно-белого твердого вещества. Это грязно-белое твердое вещество смешивали с эфиром при 0°С. Суспензию фильтровали с получением белого твердого вещества (2.082 г, 61.6%).
Стадия Ь). Этил-3-(4-цианофенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат.
В атмосфере аргона растворяли (2)-этил-4-(4-цианофенил)-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноат (500 мг, 2.04 ммоль, экв.: 1.00) в этаноле (10 мл) при КТ. Добавляли по каплям метилгидразин (95.9 мг, 110 мкл, 2.04 ммоль, экв.: 1.00) (раствор становился желтым). Этот раствор перемешивали в течение ночи при КТ с последующим нагреванием 6 ч при 50°С, охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Остаток непосредственно очищали хроматографией на колонке (20 г) смесью гептан/ЕЮАс: 9/1 с получением желаемого пиразола (173 мг, 33.2%) в виде белого твердого вещества.
Μδ (ΙδΡ): 256.3 ([М+Н]+).
Стадия с). 3-(4-Цианофенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота.
К раствору этил-3-(4-цианофенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (70 мг, 274 мкмоль, экв.: 1.00) в ТНР (5 мл) и ΜеΟН (1.00 мл) добавляли 1М ЫОН (548 мкл, 548 мкмоль, экв.: 2). Эту смесь перемешивали в течение примерно 8 ч при КТ, затем обрабатывали водой и 1н. НС1 (рН 3). Эту смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Полученные органические слои объединяли, промывали солевым раствором и высушивали над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали с получением желаемого соединения (55мг, 88.3%) в виде белого твердого вещества.
Μδ (ΙδΡ): 228.2 (Μ+1).
Пример 22.
^)-3-(4-Фторфенил)-1-метил-Л-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью
5-(4-Фторфенил)-2-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (ί'Άδ-943863-70-5) вместо
3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты.
- 16 024648
Светло-коричневое твердое вещество. Μδ (ΣδΡ): 381.1 ([Μ+Н]4).
Пример 23.
^)-3-(3-Метоксифенил)-1-метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью 5-(3-метоксифенил)-2-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (САδ-1022575-47-8) вместо 3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты.
Светло-коричневое твердое вещество. Μδ (ΣδΡ): 381.1 ([Μ+НЦ).
Пример 24.
^)-3-(3-Цианофенил)-1-метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью 3-(3-цианофенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты вместо 3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты.
Светло-коричневое твердое вещество. Μδ (ΣδΡ): 388.0 ([Μ+НЦ).
Получение 3 -(3 -цианофенил)-1-метил-1Н-пиразол-5 -карбоновой кислоты.
По аналогии с 3-(4-цианофенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислотой, как описано в примере 21.
Пример 25.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью 3-(3-цианофенил)-1-этил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты вместо 3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты.
Грязно-белое твердое вещество. Μδ (ΣδΡ): 402.1 ([Μ+НЦ).
Получение 3-(3-цианофенил)-1-этил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты.
По аналогии с 3-(4-цианофенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислотой, как описано в примере 21.
Пример 26.
^)-3-(4-Цианофенил)-1-этил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью 3-(4-цианофенил)-1-этил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты вместо 3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты.
Грязно-белое твердое вещество. Μδ (ΣδΡ): 402.1 ([Μ+НЦ).
Получение 3-(4-цианофенил)-1-этил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты.
По аналогии с 3-(4-цианофенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислотой, как описано в примере 21.
- 17 024648
Пример 27.
(8)-5-(3-Цианофенил)-4-метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью 5-(3-цианофенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты вместо 3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты.
Коричневое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 388.1 ([М+Н]+).
Получение 5-(3-цианофенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.
Стадия а). (2)-4-(3-Цианофенил)-1-этокси-3-метил-1,4-диоксобут-2-ен-2-олат лития.
При перемешивании на магнитной мешалке к 1 М раствору ЫНМЭ§ в ТНР (7.94 мл, 7.94 ммоль, экв.: 1.00) в Εΐ20 (50 мл) при -78°С добавляли по каплям раствор 3-пропионилбензонитрила (1.264 г, 7.94 ммоль, экв.: 1.00) в Εΐ2Θ (10.0 мл) в атмосфере аргона. Перемешивали смесь при той же температуре еще в течение 45 мин, после чего добавляли по каплям диэтилоксалат (1.22 г, 1.13 мл, 8.34 ммоль, экв.: 1.05). Реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 3 суток. Образовавшийся преципитат собирали фильтрацией, промывали диэтиловым эфиром и высушивали в вакууме с получением желаемой литиевой соли в виде желтого твердого вещества (929 мг, 44.1%).
Стадия Ь). Этил-5-(3-цианофенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат.
К раствору (2)-4-(3-цианофенил)-1-этокси-3-метил-1,4-диоксобут-2-ен-2-олата лития (400 мг, 1.51 ммоль, экв.: 1.00) в этаноле (10 мл) добавляли гидразин гидрохлорид (113 мг, 1.65 ммоль, экв.: 1.093) при КТ с получением оранжевого раствора. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при этой же температуре. Через 1 сутки растворитель удаляли при пониженном давлении и к смеси добавляли солевой раствор. Этот раствор экстрагировали два раза с помощью АсОЕ! и объединенные органические слои высушивали над М§§04, фильтровали и концентрировали с получением желаемого соединения в виде желтой смолы (114 мг, 26.6%).
Μδ (ΙδΡ): 256.0 ([М+Н]+).
Стадия с). 3-(3-Цианофенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота.
К раствору этил-5-(3-цианофенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (100 мг, 392 мкмоль, экв.: 1.00) в ТНР (5 мл) в МеОН (1.00 мл) добавляли 1 М ЫОН (2.35 мл, 2.35 ммоль, экв.: 6). Эту смесь перемешивали в течение ночи. К полученному остатку добавляли воду и 1н. НС1 (рН 1), эту водную фазу экстрагировали два раза этилацетатом, полученные органические слои объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над М^О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого соединения (52мг, 52.6%) в виде желтого твердого вещества.
Μδ (ΙδΡ): 228.1 (М+1).
Пример 28.
^)-5-(5-Циано-2-фторфенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид гидрохлорид ίΓ0··Ό
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью 5-(5-циано-2-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты вместо 3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты.
Коричневое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 392.0 ([М+Н]+).
Получение 5-(5-циано-2-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.
По аналогии с 5-(3-цианофенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислотой, как описано в примере 21.
Пример 29.
^)-1-(4-Фторфенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид гидрохлорид юо
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью
- 18 024648
1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (СА8-1152535-34-6) в ТНР вместо 3-фенил-1Нпиразол-5-карбоновой кислоты в ΌΜΡ.
Белое твердое вещество. Μδ (ΣδΡ): 367.0 ([Μ+Н]9).
Пример 30.
^)-№(4-(Морфолин-2-ил)фенил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью 1-фенил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (САδ-1133-77-3) вместо 3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты.
Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 349.1 ([Μ+Н/).
Пример 31.
(К)-1-(4-Фторфенил)-Ч(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью (К)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата вместо ^)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата и 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (САδ-1152535-34-6) вместо 3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты.
Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 367.0 ([Μ+Н/).
Пример 32.
^)-1-(5-Хлорпиридин-2-ил)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 47 с помощью 2-бром-5-хлорпиридина вместо 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина на стадии Ь).
Грязно-белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 384.2 ([Μ+Н/).
Пример 33.
^)-№(4-(Морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 47 с помощью 2-бром-5-(трифторметил)пиридина вместо 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина на стадии Ь).
Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 418.2 ([Μ+Н/).
Пример 34.
^)-1-(4-Цианофенил)-Ч(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид гидрохлорид
ΟΝ
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 47 с помощью
2-бром-бензонитрила вместо 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина на стадии Ь).
- 19 024648
Грязно-белое твердое вещество. МЗ (1ЗР): 374.3 ([М+Н]+).
Пример 35.
(К)-Ы-(4-(Морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью (К)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата вместо (З)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата и 1-(5-трифторметил-пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (САЗ-1006962-72-6) вместо 3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты.
Белое твердое вещество. МЗ (1ЗР): 418.2 ([М+Н]+).
Пример 36.
(З)-3-(3-Цианофенил)-Ы-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью 5-(3-цианофенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (САЗ-1242427-10-6) вместо 3-фенил-1Н-пиразол-5карбоновой кислоты.
Белое твердое вещество. МЗ (1ЗР): 372.0 ([М+Н]+).
Пример 37.
(К)-3-(3-Цианофенил)-Ы-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью (К)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата вместо (З)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата и 5-(3-цианофенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (САЗ-1242427-10-6) вместо 3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты.
Белое твердое вещество. МЗ (1ЗР): 372.0 ([М+Н]+).
Пример 38.
(гас) 3-(3-Цианофенил)-Ы-(4-(пирролидин-3-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью трет-бутилового эфира 3-(4-аминофенил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты (САЗ-908334-28-1) вместо (З)-трет-бутил-2(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата и 5-(3-цианофенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (САЗ1242427-10-6) вместо 3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты.
Белое твердое вещество. МЗ (1ЗР): 357.8 ([М+Н]+).
- 20 024648
Пример 39.
^)-5-(3-Циано-4-фторфенил)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью 5-(3-циано-4фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (полученной, как указано ниже: а-ά) вместо 3-фенил-1Нпиразол-5-карбоновой кислоты.
Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 392.1 ([Μ+НЦ).
Получение 5-(3-циано-4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.
a) (2)-4-(3-Бром-4-фторфенил)-1-этокси-1,4-диоксобут-2-ен-2-олат лития.
При перемешивании на магнитной мешалке к 1 М раствору ΕίΜΜΌδ в ТНР (9.22 мл, 9.22 ммоль, экв.: 1) добавляли Εΐ2Ο (31.2 мл) при -78°С с получением желтого раствора. К этой смеси добавляли по каплям в атмосфере аргона раствор 1-(3-бром-4-фторфенил)этанона (2 г, 9.22 ммоль, экв.: 1.00) в Εΐ2Ο (15.6 мл). Эту смесь затем перемешивали при той же температуре еще в течение 45 мин, после чего добавляли по каплям диэтилоксалат (1.41 г, 1.31 мл, 9.68 ммоль, экв.: 1.05). Реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали еще в течение 2 суток. Образовавшийся преципитат собирали фильтрацией, промывали диэтиловым эфиром и высушивали в вакууме с получением желаемой литиевой соли в виде светло-желтого твердого вещества (2.677 г, 89.9%).
b) Этил-5-(3-бром-4-Фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат.
К раствору (2)-4-(3-бром-4-фторфенил)-1-этокси-1,4-диоксобут-2-ен-2-олата лития (600 мг, 1.86 ммоль, экв.: 1.00) в этаноле (25 мл) добавляли гидразин моногидрат (139 мг, 2.03 ммоль, экв.: 1.093) при КТ с получением белой суспензии, через 1 ч эта суспензия превращалась в раствор. Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Через 1 сутки реакция была завершена. После перемешивания растворитель удаляли при пониженном давлении и к смеси добавляли солевой раствор, этот раствор экстрагировали два раза с помощью АсОЕк и объединенные органические слои высушивали над Να2δΟ.4. фильтровали и концентрировали с получением этил-5-(3-бром-4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата в виде белого твердого вещества (460 мг, 79.1%).
Μδ (ΙδΡ): 314.8 ([Μ+Н]*).
c) Этил-5-(3-циано-4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат.
Смесь этил-5-(3-бром-4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (300 мг, 958 мкмоль, экв.: 1.00), цианида цинка (65.2 мг, 556 мкмоль, экв.: 0.58) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (111 мг, 95.8 мкмоль, экв.: 0.1) нагревали при 160°С в ΌΜΡ (2 мл) (держали над микрофильтром) в течение 30 мин в микроволновом шкафу. Эту смесь делили между ЕЮАс (40 мл) и 2н. NН4ΟН (40 мл). Органическую фазу экстрагировали с помощью 2н. ΝΉ^Ο^ промывали солевым раствором, высушивали над Μ§δΟ4 и концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали хроматографией на колонке (10 г), элюент:гептан/ЕЮАс: 95/5, с получением желаемого нитрильного соединения в виде белого кристаллического твердого вещества (180 мг, 72.5%).
Μδ (ΙδΡ): 260.0 ([Μ+НЦ).
ά) 5-(3-Циано-4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота.
К раствору этил-5-(3-циано-4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (180 мг, 694 мкмоль, экв.: 1.00) в ТНР (5.00 мл) и ΜеΟН (1 мл) добавляли 1 М ЬЮН (4.17 мл, 4.17 ммоль, экв.: 6). Эту смесь перемешивали в течение ночи. После добавления ЬЮН раствор становился оранжевым. К полученному остатку добавляли воду и 1н. НС1 (рН 1), эту водную фазу экстрагировали два раза этилацетатом; полученные органические слои объединяли и промывали солевым раствором. Затем высушивали над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали с получением желаемого соединения (45 мг, 22.4%) в виде белого твердого вещества.
Μδ (ΙδΡ): 232.4 ([Μ+НЦ).
Пример 40.
^)-3-(3-(Дифторметокси)фенил)-№(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 1 с помощью
- 21 024648
5-(3-дифторметоксифенил)-2Η-пиразол-3-карбоновой кислоты (полученной, как указано ниже: а-с) вместо 3-фенил-Ш-пиразол-5-карбоновой кислоты.
Белое твердое вещество. Μ8 (Ι8Ρ): 415.2 ([Μ+Η]+).
Получение 5-(3 -дифторметоксифенил)-2Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты.
a) Метиловый эфир 5-(3-дифторметоксифенил)-2Η-пиразол-3-карбоновой кислоты.
К раствору ^)-метил-4-(3-(дифторметокси)фенил)-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноата ^Α8-832741-03-4) (800 мг, 2.94 ммоль, экв.: 1.00) в этаноле (20 мл) добавляли гидразин гидрохлорид (220 мг, 3.21 ммоль, экв.: 1.093) при КТ с получением оранжевой суспензии. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при этой же температуре. Через 1 сутки реакция была завершена. После перемешивания растворитель удаляли при пониженном давлении и к этой смеси добавляли солевой раствор, этот раствор экстрагировали два раза с помощью Лс0Е1 и объединенные органические слои высушивали над Μ§804, фильтровали и концентрировали с получением желаемого соединения в виде светлокоричневого твердого вещества (630 мг, 79.9%).
Μ8 (Ι8Ρ): 269.0 ([Μ+Η]+).
b) 5-(3-Дифторметоксифенил)-2Η-пиразол-3-карбоновая кислота.
К раствору метилового эфира 5-(3-дифторметоксифенил)-2Η-пиразол-3-карбоновой кислоты (620 мг, 2.31 ммоль, экв.: 1.00) в ΤΗΡ (10 мл) и Μβ0Η (2.00 мл) добавляли 1 М 00Η (13.9 мл, 13.9 ммоль, экв.: 6) с получением коричневого раствора. Эту смесь перемешивали в течение ночи. После добавления 00Η этот раствор становился. К полученному остатку добавляли воду и 1н. ΗΟ (рН 1), эту водную фазу экстрагировали два раза этилацетатом, полученные органические слои объединяли и промывали солевым раствором. Затем высушивали над Μ§804, фильтровали и концентрировали с получением желаемого соединения (510 мг, 86.8%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Μ8 (Ι8Ρ): 255.0 ([Μ+Η]+).
Пример 41.
(8)-5-(3-(Дифторметокси)фенил)-1-этил-Н-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-Ш-пиразол-3-карбоксамид гидрохлорид
a) (8)-трет-Бутил-2-(4-(3-(3-(дифторметокси)фенил)-Ш-пиразол-5-карбоксамидо)фенил)морфолин4-карбоксилат.
В круглодонной колбе на 25 мл, 3-(3-(дифторметокси)фенил)-Ш-пиразол-5-карбоновую кислоту (515 мг, 2.03 ммоль, экв.: 1.1) (получение описано в примере 40), (8)-трет-бутил-2-(4аминофенил)морфолин-4-карбоксилат (513 мг, 1.84 ммоль, экв.: 1.00) (получение описано в примере 1), Ν-Метилморфолин (559 мг, 608 мкл, 5.53 ммоль, экв.: 3) и ΗΒΤυ (1.05 г, 2.76 ммоль, экв.: 1.5) объединяли с ΌΜΡ (2 мл) с получением желтого раствора. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Эту смесь вливали в воду (10 мл) и экстрагировали дважды с помощью Εΐ0Α^ Органические слои промывали с помощью NаΗС0з, солевого раствора, высушивали над Μ§804, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневой неочищенной смеси. Смесь разбавляли гептаном, перемешивали в течение 15 мин и эту суспензию фильтровали. Полученное твердое вещество промывали несколько раз гептаном с получением желаемого соединения в виде коричневого твердого вещества (550 мг, 58.0%).
b) (8)-трет-Бутил-2-(4-(5-(3 -(дифторметокси)фенил)-1 -этил-Ш-пиразол-3 -карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилат и (8)-Ίрет-бутил-2-(4-(3-(3-(дифторметокси)фенил)-1-этил-1Η-пиразол-5карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилат.
К смеси (8)-Ίрет-бутил-2-(4-(3-(3-(дифторметокси)фенил)-1Η-пиразол-5-карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилата (70 мг, 136 мкмоль, экв.: 1.00) и карбоната калия (41.4 мг, 299 мкмоль, экв.: 2.2) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли йодэтан (25.5 мг, 13.2 мкл, 163 мкмоль, экв.: 1.2) и перемешивали в течение ночи при КТ. К полученной смеси добавляли воду, органическую фазу экстрагировали водой и солевым раствором, затем органический слой высушивали над Μ§804, отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения в виде смеси изомеров, которую разделяли хроматографией на колонке (картридж на 10 г) с получением (8)-трет-бутил-2-(4-(5-(3-(дифторметокси)фенил)-1этил-Ш-пиразол-3-карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилата (17 мг, 23.0%) и (8)-трет-бутил-2-(4(3-(3-(дифторметокси)фенил)-1-этил-Ш-пиразол-5-карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилата (27мг, 36.6%).
- 22 024648
с) ^)-5-(3-Дифторметокси)фенил)-1-этил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид гидрохлорид.
К раствору ^)-трет-бутил-2-(4-(5-(3-(дифторметокси)фенил)-1-этил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилата (17 мг) в диоксане (40.8 мкл) добавляли 4 М НС1 в диоксане (117 мкл, 470 мкмоль, экв.: 15). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. К этой смеси добавляли 2 мл диэтилового эфира и перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Эту смесь фильтровали и концентрировали в высоком вакууме с получением желаемого гидрохлорида в виде белого твердого вещества (9 мг, 60.0%).
Μδ (ΣδΡ): 443.1 ((Μ+Π]+).
Пример 42.
^)-3-(3-(Дифторметокси)фенил)-1-этил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид гидрохлорид
К раствору ^)-трет-бутил-2-(4-(3 -(3 -(дифторметокси)фенил)-1 -этил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилата (27 мг) (полученного в примере 41, Ь)) в диоксане (40.8 мкл) добавляли 4 М НС1 в диоксане (117 мкл, 470 мкмоль, экв.: 15). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. К этой смеси добавляли 2 мл диэтилового эфира и перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Эту смесь фильтровали и концентрировали в высоком вакууме с получением желаемого гидрохлорида в виде белого твердого вещества (15 мг, 63%).
Μδ (ΣδΡ): 443.1 ([Μ+Π]+).
Пример 43.
^)-3-(3-Циано-2-фторфенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид гидрохлорид я-О-О
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 39 с помощью 1-(3-бром-2фторфенил)этанона вместо 1-(3-бром-4-фторфенил)этанона. Белое твердое вещество.
Μδ (ΣδΡ): 392.1 ([Μ+Π]+).
Пример 44.
^)-3-(3-(Дифторметокси)фенил)-1-метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 42 с помощью метилиодида вместо йодэтана.
Белое твердое вещество. Μδ (ΣδΡ): 429.1 ([Μ+НЦ).
Пример 45.
^)-1-(4-(Дифторметокси)фенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид гидрохлорид гО>· о
- 23 024648
a) Этил-2-хлор-2-(2-(4-(дифторметокси)фенил)гидразон)ацетат.
4-(Дифторметокси)анилин (796 мг, 5 ммоль) растворяли в тетрафторборной кислоте (2.38 г, 1.7 мл, 13.0 ммоль) и воде (2 мл). После охлаждения до 0°С медленно добавляли раствор нитрита натрия (345 мг, 5.0 ммоль) в воде (0.75 мл). Эту смесь перемешивали в течение 30 мин, собирали густой преципитат фильтрацией и промывали диэтиловым эфиром (около 3 мл). Полученное светло-розовое твердое вещество растворяли в 1.5 мл ацетона и добавляли 5 мл диэтилового эфира. После перемешивания в течение 15 мин с охлаждением полученное белое твердое вещество фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали в высоком вакууме в течение 15 мин с получением 4-дифторметоксифенилдиазония тетрафторбората.
Эту соль диазония (851 мг, 3.3 ммоль) добавляли к раствору этил-2-хлор-3-оксобутирата (494 мг, 420 мкл, 3 ммоль) в пиридине (0.8 мл) и воде (0.8 мл). Полученную очень густую суспензию перемешивали при -5°С в течение 30 мин.
Твердое вещество фильтровали, промывали ледяной водой и высушивали в вакууме с получением оранжевого твердого вещества (0.67 г, 76%).
М8 (Ι8Ρ): 293.1 ([{35С1}М+Н]+), 295.2 ([{37С1}М+Н]+).
b) Этил-1-(4-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат.
Этил-2-хлор-2-(2-(4-(дифторметокси)фенил)гидразон)ацетат (585 мг, 2 ммоль) растворяли в толуоле (4 мл) и добавляли 2,5-норборнадиен (906 мг, 1 мл, 9.83 ммоль) и триэтиламин (587 мг, 808 мкл, 5.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 30 мин и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали толуолом. Органическую фракцию выпаривали, полученный остаток растворяли в ксилоле (12 мл) и нагревали при температуре флегмы в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и полученный остаток очищали хроматографией на колонке (50 г силикагеля, дихлорметан) с получением 387 мг (69%) светложелтого твердого вещества.
М8 (Ι8Ρ): 283.1 ([М+Н]+).
c) 1-(4-Дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.
К раствору этил-1-(4-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (350 мг, 1.24 ммоль) в смеси ТНР (3.1 мл), метанола (1.6 мл) и воды (1.6 мл) добавляли гидроксид лития гидрат (89 мг, 3.72 ммоль). Этот раствор нагревали до 80°С в течение 2 ч. Большую часть органического растворителя удаляли при пониженном давлении. Добавляли раствор бикарбоната натрия и этилацетат, органический слой отделяли. Водный слой подкисляли добавлением 25% водной хлороводородной кислоты и эту смесь экстрагировали 2 раза этилацетатом. Органические слои объединяли, высушивали (М§804) и выпаривали. Полученный продукт высушивали в вакууме и непосредственно использовали на следующей стадии.
й) (8)-трет-Бутил-2-(4-( 1 -(4-(диФторметокси)Фенил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамидо)фенил)морфолин4-карбоксилат.
(8)-трет-Бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилат (110 мг, 0.39 ммоль), 1-(4-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (100 мг, 0.39 ммоль), НВТи (167 мг, 0.44 ммоль) и Ν-метилморфолин (119 мг, 130 мкл, 1.18 ммоль) объединяли с ЭМР (2 мл) с получением светло-желтого раствора. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 17 ч.
Реакционную смесь вливали в 25 мл воды и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над М§804 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (20 г силикагеля, этилацетат в гептане от 30 до 50%) с получением грязно-белого твердого вещества (130 мг, 64%). М8 (Ι8Ρ): 459.4 (100%, [М 1-Ви+Н]+), 515.4 (5%, [М+Н]+).
е) (8)-1-(4-Дифторметокси)фенил)-Ю(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид гидрохлорид.
(8)-трет-Бутил-2-(4-(1-(4-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)фенил)морфолин-4карбоксилат (130 мг, 0.25 ммоль) растворяли в диоксане (0.6 мл) и добавляли раствор НС1 в диоксане (4 М, 0.12 мл, 3.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. После охлаждения добавляли эфир, полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали эфиром и высушивали в вакууме с получением (8)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-Ю(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3карбоксамида гидрохлорида (90 мг, 79%) в виде грязно-белого твердого вещества.
М8 (Ι8Ρ): 415.4 ([М+Н]+).
- 24 024648
Пример 46.
(К)-1-(4-(Дифторметокси)фенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид гидрохлорид
с примером 45 с помощью (Ь)-трет-бутил-2 -(4 -амино фенил)Указанное в заголовке соединение получали по аналогии (К)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата вместо морфолин-4-карбоксилата на стадии с). Грязно-белое твердое вещество.
Μδ (ΙδΡ): 415.4 ((Μ+Π]+).
Пример 47.
^)-Ы-(4-(Морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид гидрохлорид
a) ^)-трет-Бутил-2-(4-(1Н-пиразол-3-карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилат.
1Н-Пиразол-3-карбоновую кислоту (560 мг, 5 ммоль) растворяли в метаноле (62 мл) и добавляли
^)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилат (1.39 г, 5 ммоль). Этот раствор охлаждали до 0°С и к реакционной смеси добавляли по каплям 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4метилморфолиний хлорид (1.8 г, 6.5 ммоль), растворенный в 5 мл метанола, в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, полученный остаток растворяли в дихлорметане и адсорбировали на силикагеле. Полученное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 20 г, ЕЮАс в гептане от 30 до 50%) с получением белого твердого вещества (1.61 г; 86%), которое использовали на следующей стадии.
b) ^)-трет-Бутил-2-(4-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилат.
^)-трет-Бутил-2-(4-(1Н-пиразол-3 -карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилат (3 3 мг,
0.089 ммоль) и 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин (16.2 мг, 0.089 ммоль) растворяли в ΌΜδΟ (0.7 мл) и добавляли карбонат калия (24.5 мг, 0.177 ммоль). Реакционную смесь помещали на шейкер ВисЫ на время 20 ч при 120°С. После охлаждения смеси добавляли воду с последующей двукратной экстракцией этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над Μ§δΟ4 и выпаривали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагеля, 5 г, ЕЮАс в гептане от 25 до 50%) с получением грязно-белого твердого вещества (11 мг, 24%).
Μδ (ΙδΡ): 463.1 (100%, [М 1-Ви+Н]+), 519.3 (10%, [Μ+Π]+).
c) ^)-Ы-(4-(Морфолин-2-ил)фенил)-1-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид гидрохлорид.
^)-трет-Бутил-2-(4-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-3карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилат (11 мг, 21.2 мкмоль) растворяли в диоксане (80 мкл), добавляли раствор НС1 в диоксане (79.6 мкл, 318 мкмоль) и эту реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения добавляли диэтиловый эфир, полученное твердое вещество фильтровали и промывали диэтиловым эфиром с получением ^)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(4(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида гидрохлорида (7 мг, 70%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Μδ (ΙδΡ): 419.3 ([Μ+Π]+).
Пример 48.
^)-1-(6-Хлорпиразин-2-ил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 47 с помощью 2,6дихлорпиразина вместо 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина на стадии Ь). Желтое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 385.3 ([{^1^+^+), 387.3 ([{^1^+^+). ([Μ+НЦ).
- 25 024648
Пример 49.
^)-1-(3-Хлорпиразин-2-ил)-^(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид гидрохлорид
a) ^)-трет-Бутил-2-(4-( 1 -(3 -хлорпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамидо)фенил)морфолин-4карбоксилат.
^)-трет-Бутил-2-(4-(1Н-пиразол-3-карбоксамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилат (90 мг,
0.24 ммоль) и 2,3-дихлорпиразин (43 мг, 0.29 ммоль) растворяли в диметилацетамиде (2 мл) и добавляли карбонат калия (67 мг, 0.48 ммоль). Реакционную смесь помещали на шейкер Βϋαίιί на время 16 ч при 80°С. Для завершения реакции вносили дополнительное количество 2,3-дихлорпиразина (10 мг) и продолжали нагревать еще в течение 2 ч при 120°С. После охлаждения смеси добавляли воду с последующей двукратной экстракцией этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над Μ§δΟ4 и выпаривали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 10 г, ЕЮАс в гептане от 25 до 50%) с получением грязно-белой смолы (48 мг, 42%).
Μδ (ΙδΡ): 429.3 (100%, [М Ши+Н]+), 485.4 (10%, [М+Н]+).
b) ^)-1-(3-Хлорпиразин-2-ил)-^(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид гидрохлорид.
^)-трет-Бутил-2-(4-(1-(3-хлорпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)фенил)морфолин-4карбоксилат (44 мг, 90.7 мкмоль) растворяли в диоксане (0.35 мл), добавляли раствор НС1 в диоксане (340 мкл, 1.36 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 90 мин. Этот растворитель выпаривали и полученный остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетата и этанола с получением светло-желтого твердого вещества (27 мг, 70%).
Μδ (ΙδΡ): 385.2 ([{35С1}М+Н]+), 387.2 ([{37С1}М+Н]+). ([М+Н]+).
Пример 50.
^)-1-(5-Хлорпиразин-2-ил)-^(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 49 с помощью 2,5-дихлорпиразина вместо 2,3-дихлорпиразина на стадии а).
Грязно-белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 385.2 ([{35С1}М+Н]+), 387.2 ([{37С1}М+Н]+). ([М+Н]+). Пример 51.
^)^-(4-(Морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 49 с помощью 4-хлор-6-(трифторметил)пиримидина вместо 2,3-дихлорпиразина на стадии а).
Белое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 419.2 ([М+Н]+).
Пример 52.
^)^-(4-(Морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 49 с помощью 2-йод-6-(трифторметил)пиразина вместо 2,3-дихлорпиразина на стадии а).
Светло-желтое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 419.2 ([М+Н]+).
- 26 024648
Пример 53.
^)-1-(5-Цианопиразин-2-ил)-Ч(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 49 с помощью 5-бромпиразин-2-карбонитрила вместо 2,3-дихлорпиразина на стадии а).
Светло-желтое твердое вещество. Μδ (ΙδΡ): 376.3 ([Μ+Π]+).
Пример 54.
^)-№(4-(Морфолин-2-ил)фенил)-1-(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 49 с помощью 4-хлор-2-(трифторметил)пиримидина вместо 2,3-дихлорпиразин на стадии а).
Светло-зеленое твердого вещества. Μδ (ΙδΡ): 419.2 ([Μ+Н/).
Соединения формулы Ι и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. В частности, было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают высоким сродством к рецепторам следовых аминов (ТЛЛР.5). в частности ТААК1.
Эти соединения исследовали в соответствии с тестом, приведенным ниже.
Материалы и методы.
Конструирование плазмид экспрессии ТААК и получение стабильно трансфицированных клеточных линий.
Для конструирования плазмид экспрессии кодирующие последовательности ТААК1 человека, крысы и мыши были амплифицированы из геномной ДНК, в целом, как описано в литературе (Ьшйетаип е1 а1. [14]). Использовали систему Ехрапй НщН РШеШу Ρί'Κ δу8ΐет (КосЬе И1адпо8Дс8) с 1.5 мМ Μ§2+ и очищенные продукты ПЦР клонировали в вектор клонирования μΟ^^^ΟΡΟ ДпуПгодеп) согласно инструкции производителя. Продукты ПЦР субклонировали в вектор ρΙΡΕδικο2 (ΒΌ ОоШесй Ρа1о АЙо, Калифорния), верифицировали векторы экспрессии по последовательности, после чего вводили их в клеточные линии.
Клетки НЕК-293 (АТСС # СКЬ-1573) культивировали в целом так, как описано в литературе (Ьшйетаип е1 а1. (2005)). Для получения стабильно трансфицированных клеточных линий НЕК-293 клетки трансфицировали с помощью плазмид экспрессии ρIКΕδηеο2, содержащих ТААК-кодирующие последовательности (описанные выше) с помощью ЫроГесКтип 2000 (Фуйгодеп) согласно инструкции производителя, и через 24 ч после трансфекции в культуральную среду добавляли 1 мг/мл 0418 Чдта, ВисЬз, Швейцария). По истечении примерно 10-дневного периода культивирования клоны выделяли, наращивали и тестировали на восприимчивость к следовым аминам (все соединения были заказаны в компании δί^ιη;·!) с помощью иммуноферментной системы (ИФА) сЛΜΡ Вюйак Еп/уте 1ттипоаз5ау (АтегзЬат), следуя процедуре ИФА без ацетилирования, рекомендованной производителем. Моноклональные линии клеток, которые демонстрировали стабильную ЕС50 на протяжении периода культивирования, составляющего 15 пассажей, были использованы во всех ниже описанных исследованиях.
Радиолигандный иммуноанализ на ТААК1 крысы.
Получение мембран и связывание радиолиганда.
Клетки НЕК-293, стабильно экспрессирующие крысиный ТААК1, выдерживали при 37°С и 5% СО2 в высокоглюкозной среде ^ΜΕΜ, содержащей фетальную сыворотку коровы (10%, термоинактивированную в течение 30 мин при 56°С), пенициллин/стрептомицин (1%) и 375 мкг/мл генетицин (01Ьсо). Клетки высвобождали из культуральных флаконов с помощью трипсина/ЕЭТА, собирали, промывали дважды ледяным ΡΒδ (без Са2+ и Μ§2+), осаждали при 1000 об/мин в течение 5 мин при 4°С, замораживали и хранили при -80°С. Замороженные гранулы суспендировали в 20 мл НΕΡΕδ-NаΟН (20 мМ, рН 7.4), содержащем 10 мМ ЕЭТА, и гомогенизировали с помощью ко1у1гоп (КТ 6000, Кшетайса) при 14000 об/мин в течение 20 с. Гомогенат центрифугировали при 48000/д в течение 30 мин при 4°С. Затем супернатант удаляли и отбрасывали, осадок ресуспендировали в 20 мл НΕΡΕδ-NаΟН (20 мМ, рН 7.4), содержащем 0.1 мМ ЕЭТА, с помощью Ρο1уί^οη (20 с при 14000 об/мин). Эту процедуру повторяли и конечный осадок ресуспендировали в НΕΡΕδ-NаΟН, содержащем 0.1 мМ ЕЭТА, и гомогенизировали с помощью ко1у1гоп. Как правило, аликвоты мембран по 2 мл хранили -80°С. Для каждой новой партии
- 27 024648 мембран определяли константу диссоциации (Кб) по кривой насыщения. Использовали радиолиганд ΤΑΑΚ1 3[Н]-(§)-4-[(этилфениламино)метил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламин (описанный в АО 2008/098857) в концентрации, равной вычисленной величине Кб, которая составляла обычно около 2.3 нМ, что давало конечное связывание около 0.2% радиолиганда и специфическое связывание, составляющее примерно 85% от общего связывания. Неспецифическое связывание определяли как количество 3[Н]-(§)-4-[(этилфениламино)метил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламина, связавшегося в присутствии 10 мкМ немеченного лиганда. Все соединения тестировали в широком диапазоне концентраций (от 10 пМ до 10 мкМ) в дупликатах. Тестовые соединения (20 мкл/на лунку) переносили на 96-луночный планшет с глубокими лунками (ТгейЬаЬ) и добавляли 180 мкл ΗΕΡΕδ-ΝαΟΗ (20 мМ, рН 7.4), содержащего МдС12 (10 мМ) и СаС12 (2 мМ) (связывающий буфер), 300 мкл радиолиганда 3[Н]-(§)-4-[(этилфениламино)метил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламина в концентрации 3.3хКб в нМ и 500 мкл мембран (ресуспендированных в концентрации 50 мкг белка на 1 мл). Проводили инкубацию в 96-луночных планшетах с глубокими лунками в течение 1 ч при 4°С. Инкубацию прерывали путем быстрой фильтрации через планшет ИтйЙег-96 (Раскагб йЩгитеШ Сотрапу) и стеклянные фильтры ОР/С (Регкш Е1тег), предварительно замоченные в течение 1 ч в полиэтиленимине (0.3%), промывали 3 раза по 1 мл холодным связывающим буфером. После добавления 45 мкл МюгохсиИ 40 (Регк1пЕ1тег) планшет итйЙег-96 закрывали пленкой и через 1 ч считывали радиоактивность с помощью сцинтилляционного счетчика для микропланшетов ТорСоип! (Раскагб йЩгитеШ Сотрапу).
Радиолигандный иммуноанализ на мышиных ΤΑΑΚ1.
Получение мембран и связывание радиолиганда.
Клетки НЕК-293, стабильно экспрессирующие мышиный ΤΑΑΚ1, выдерживали при 37°С и 5% СО2 в высокоглюкозной среде ИМЕМ, содержащей фетальную сыворотку коровы (10%, термоинактивированной в течение 30 мин при 56°С), пенициллин/стрептомицин (1%) и 375 мкг/мл генетицин (О1Ьсо). Клетки высвобождали из культуральных флаконов с помощью трипсина/Е^ΤΑ, собирали, промывали дважды ледяным РВ§ (без Са2+ и Мд2'), осаждали при 1000 об/мин в течение 5 мин при 4°С, замораживали и хранили при -80°С. Замороженные гранулы суспендировали в 20 мл НЕРЕ§-№ОН (20 мМ, рН 7.4), содержащем 10 мМ ЕЭТЛ, и гомогенизировали с помощью Ро1уйоп (РТ 6000, Кшетайса) при 14000 об/мин в течение 20 с. Гомогенат центрифугировали при 48000хд в течение 30 мин при 4°С. Затем супернатант удаляли и отбрасывали, осадок ресуспендировали в 20 мл НЕРЕ§-№ОН (20 мМ, рН 7.4), содержащем 0.1 мМ ΒΩΤΑ, с помощью Ро1уйоп (20 с при 14000 об/мин). Эту процедуру повторяли и конечный осадок ресуспендировали в НЕРЕ§-№ОН, содержащем 0.1 мМ ΞΩΤΑ, и гомогенизировали с помощью Ро1уйоп. Как правило, аликвоты мембран по 2 мл хранили -80°С. Для каждой новой партии мембран определяли константу диссоциации (Кб) по кривой насыщения. Использовали радиолиганд ΤΑΑΚ1 3[Н]-(§)-4-[(этилфениламино)метил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламин (описанный в АО 2008/098857) в концентрации, равной вычисленной величине Кб, которая составляла обычно около 0.7 нМ, что давало конечное связывание около 70% от общего связывания. Неспецифическое связывание определяли как количество 3[Н]-(§)-4-[(этилфениламино)метил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламина, связавшегося в присутствии 10 мкМ немечненого лиганда. Все соединения тестировали в широком диапазоне концентраций (от 10 пМ до 10 мкМ) в дупликатах. Тестовые соединения (20 мкл/на лунку) переносили на 96-луночный планшет с глубокими лунками (ΤγοΗΕη^ и добавляли 180 мкл НЕРЕ§-№ОН (20 мМ, рН 7.4), содержащего МдС12 (10 мМ) и СаС12 (2 мМ) (связывающий буфер), 300 мкл радиолиганда 3[Н]-(§)-4-[(этилфениламино)метил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламина в концентрации 3.3хКб в нМ и 500 мкл мембран (ресуспендированных в концентрации 60 мкг белка на 1 мл). Проводили инкубацию в 96-луночных планшетах с глубокими лунками в течение 1 ч при 4°С. Инкубацию прерывали быстрой фильтрацией через планшет ишйКег-96 (Раскагб йЩгитеШ Сотрапу) и стеклянные фильтры ОР/С (Регкш Е1тег), предварительно замоченные в течение 1 ч в полиэтиленимине (0.3%), промывали 3 раза по 1 мл холодным связывающим буфером. После добавления 45 мкл МюгохсиИ 40 (РегктЕ1тег) планшет ишйЙег-96 закрывали пленкой и через 1 ч считывали радиоактивность с помощью сцинтилляционного счетчика для микропланшетов ΤорСоиηΐ (Раскагб НШгитеШ Сотрапу).
Соединения характеризуются величинами К1 (мкМ) в мышиных или крысиных ΤΑΑΚ1 в диапазоне <0.01 мкМ, приведенными в нижеследующей таблице.
- 28 024648
Соединения формулы ΙΑ и ΙΒ и фармацевтически приемлемые соли соединений формулы ΙΑ и ΙΒ можно применять в качестве лекарственных средств, например в форме фармацевтических препаратов. Такие фармацевтические препараты можно вводить орально, например в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Кроме того, введение можно проводить также ректально, например в форме суппозиториев, или парентерально, например в форме растворов для инъекций.
Соединения формулы ΙΑ и ΙΒ можно процессировать совместно с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. В качестве таких носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул, например, можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновые кислоты или ее соли и т.п. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые вещества и жидкие полиолы и т.п. При этом в зависимости от природы действующего вещества в случае мягких желатиновых капсул носители, как правило, не требуются. Подходящими носителями для изготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительное масло и т.п.
- 29 024648
Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для варьирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать и другие терапевтически полезные вещества.
Лекарственные препараты, содержащие соединение формулы 1А и ΙΒ или его фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертный носитель, также являются объектом настоящего изобретения, равно как и способ их изготовления, включающий приведение одного или более соединений формулы 1А и ΙΒ и/или фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и, по желанию, одного или более других терапевтически полезных веществ в галеновую лекарственную форму совместно с одним или более терапевтически инертным носителем.
Наиболее предпочтительные показания к применению в соответствии с настоящим изобретением включают расстройства центральной нервной системы, например лечение или профилактика депрессии, психоза, болезни Паркинсона, тревожности и синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и диабета.
Дозировку можно варьировать в широких пределах, и, разумеется, ее следует адаптировать с учетом индивидуальных требований в каждом конкретном случае. При оральном введении дозировка для взрослых может варьироваться примерно от 0.01 до 1000 мг в сутки соединения общей формулы 1А и ΙΒ или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. Суточную дозу можно вводить в виде однократной дозы или нескольких раздельных доз, и, кроме того, верхний предел можно превышать, если для этого имеются показания.
Технология изготовления таблеток (влажная грануляция) № Ингредиенты мг/таблетку
5 мг 25 мг 100 мг 500 мг
Соединение формулы 1 5 25 100 500
Лактоза безводная ϋΤΘ 125 105 30 150
51а-Лх 1500 6 6 6 30
Микрокристаллическая целлюлоза 30 30 30 150
Магния стеарат 1 1 1 1
Всего 167 167 167 831
Процедура изготовления.
1. Смешать ингредиенты 1, 2, 3 и 4 и гранулировать с очищенной водой.
2. Высушить гранулы при 50°С.
3. Пропустить гранулы через подходящее помольное устройство.
4. Добавить ингредиент 5 и смешивать в течение 3 мин; спрессовать с помощью подходящего пресса.
Технология изготовления капсул
№ Ингредиенты мг/капсулу
5 мг 25 мг 100 мг 500
1. Соединение формулы I 5 25 100 500
2. Лактоза гцдрат 159 123 148
3. Кукурузный крахмал 25 35 40 70
4. Тальк 10 15 10 25
5. Магния стеарат 1 2 2 5
Всего 200 200 300 600
Процедура изготовления.
1. Смешать ингредиенты 1, 2 в 3 в подходящем смесителе в течение 30 мин.
2. Добавить ингредиенты 4 и 5 и смешивать в течение 3 мин.
3. Упаковать в подходящие капсулы.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы где К1 представляет собой водород или фенил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген, СИ или С1-4алкоксигруппу или С1-4алкоксигруппу, замещенную галогеном;
    К2 представляет собой водород или С1-4алкил;
    К3 представляет собой водород или С!-4алкил, или представляет собой фенил, возможно содержащий один или более заместителей, выбранных из следующих: галоген, цианогруппа или С1-4алкоксигруппа, замещенная галогеном, или представляет собой пиридинил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген или С1-4алкил, замещенный галогеном, или представляет собой пиримидинил, возможно содержащий в качестве заместителя С1-4алкил, замещенный галогеном, или представляет собой пиразинил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген, цианогруппу или С1-4алкил, замещенный галогеном;
    Ζ представляет собой связь, -СН2- или -0-, или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
  2. 2. Соединение формулы где К1 представляет собой водород или фенил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген, СИ или С1-4-алкоксигруппу или С1-4алкоксигруппу, замещенную галогеном;
    К2 представляет собой водород или С!-4алкил;
    К4 представляет собой водород, С1-4алкил или фенил;
    Ζ представляет собой связь, -СН2- или -О-, или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли
  3. 3. Соединение формулы ΙΑ-1 по п.1 где К представляет собой водород, галоген, СИ или С!-4алкоксигруппу или С!-4алкоксигруппу, замещенную галогеном;
    К2 представляет собой водород или С!-4алкил;
    К3 представляет собой водород или С!-4алкил;
    Ζ представляет собой связь, -СН2- или -О-;
    η равно 1 или 2, если п=2, каждый К может быть определен независимо от другого, или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
  4. 4. Соединение формулы ΙΑ-1 по п.1, причем такими соединениями являются следующие:
    ^)-И-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид,
    ^)-1-метил-И-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид,
    ^)-5-(3-цианофенил)-И-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид,
    ^)-5-(3-цианофенил)-4-метил-И-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид,
    ^)-5-(5-циано-2-фторфенил)-И-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид,
    ^)-5-(3-циано-4-фторфенил)-И-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид или
    - 31 024648
    ^)-5-(3-(дифторметокси)фенил)-1-этил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид.
  5. 5. Соединение формулы ΙΒ-1 по п.2 где К представляет собой водород, галоген, СN или С!-4алкоксигруппу или С!-4алкоксигруппу, замещенную галогеном;
    К2 представляет собой водород или С!-4алкил;
    К4 представляет собой водород или С!-4алкил;
    Ζ представляет собой связь, -СН2- или -О-;
    η равно 1 или 2, если п=2, то каждый К может быть определен независимо от другого, или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
  6. 6. Соединение формулы ΙΒ-1 по любому из пп.2 или 5, причем такими соединениями являются следующие:
    ^)-3-(3-хлорфенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,
    ^)-3-(4-фторфенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,
    ^)-3-(3-метоксифенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,
    ^)-1-метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоксамид,
    ^)-4-метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-3-фенил-1Н-пиразол-5-карбоксамид,
    ^)-3-(4-метоксифенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,
    ^)-3-(2-фторфенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,
    ^)-3-(2-метоксифенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,
    ^)-3-(2-хлорфенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,
    ^)-3-(3,4-диметоксифенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид, (К)-3-(4-хлорфенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид, (К)-3-(2-хлорфенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,
    ^)-3-(4-хлорфенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид, (К)-3-(3-хлорфенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид, (К)-3-(3-метоксифенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,
    ^)-3-(3-хлорфенил)-1-метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид, (К)-1 -метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-3 -фенил-1Н-пиразол-5-карбоксамид,
    ^)-3-(4-цианофенил)-1-метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,
    ^)-3-(4-фторфенил)-1-метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,
    ^)-3-(3-метоксифенил)-1-метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,
    ^)-3-(3-цианофенил)-1-метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид, (δ)-3 -(3 -цианофенил)-1-этил-И-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5 -карбоксамид, ^)-3-(4-цианофенил)-1-этил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид, ^)-3-(3-цианофенил)-Ы-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид, (К)-3-(3-цианофенил)-Ы-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид, (гас) 3-(3-цианофенил)-Ы-(4-(пирролидин-3-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид, ^)-3-(3-(дифторметокси)фенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид, ^)-3-(3-(дифторметокси)фенил)-1-этил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид, ^)-3-(3-циано-2-фторфенил)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид или ^)-3-(3-(дифторметокси)фенил)-1-метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
  7. 7. Соединение формулы ΙΑ-2 по п.1 где К1 представляет собой водород;
    К2 представляет собой водород или С!-4алкил;
    К3 представляет собой фенил, возможно содержащий один или более заместителей, выбранных из
    - 32 024648 следующих: галоген, цианогруппа или С1-4алкоксигруппа, замещенная галогеном, или представляет собой пиридинил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген или Ц-4алкил, замещенный галогеном, или представляет собой пиримидинил, возможно содержащий в качестве заместителя С1-4алкил, замещенный галогеном, или представляет собой пиразинил, возможно содержащий в качестве заместителя галоген, цианогруппу или С1-4-алкил, замещенный галогеном;
    Ζ представляет собой связь, -СН2- или -Ο-, или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
  8. 8. Соединение формулы [А-2 по любому из пп.1 или 7, причем такими соединениями являются следующие:
    ^)-1-(4-фторфенил)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид, (К)-1-(4-фторфенил)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид,
    ^)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид,
    ^)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид,
    ^)-1-(4-цианофенил)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид, (К)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид,
    ^)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид, (К)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид,
    ^)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид,
    ^)-1-(6-хлорпиразин-2-ил)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид,
    ^)-1-(3-хлорпиразин-2-ил)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид,
    ^)-1-(5-хлорпиразин-2-ил)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид,
    ^)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1 -(6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамид,
    ^)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1-(6-(трифторметил)пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид,
    ^)-1-(5-цианопиразин-2-ил)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид или
    ^)-№(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1 -(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамид.
  9. 9. Соединение формулы ΙΒ-2 по п.2 где К1 представляет собой водород;
    К2 представляет собой водород или С1-4алкил;
    К4 представляет собой водород, С1-4алкил или фенил;
    Ζ представляет собой связь, -СН2- или -Ο-, или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
  10. 10. Соединение по любому из пп.2 или 9, причем таким соединением является ^)-№(4-(морфолин2-ил)фенил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
  11. 11. Фармацевтическая композиция для связывания с ТААК1, включающая соединение по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.
  12. 12. Применение фармацевтической композиции, включающей соединение по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество для лечения психических расстройств, неврологических заболеваний, нейродегенеративных расстройств, метаболических расстройств и сердечно-сосудистых заболеваний.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-10 в качестве терапевтически активного вещества, связывающего ТААК1.
  14. 14. Применение соединения по любому из пп.1-10 в качестве терапевтически активного вещества в лечении психических расстройств, неврологических заболеваний, нейродегенеративных расстройств, метаболических расстройств и сердечно-сосудистых заболеваний.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-10 для изготовления лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения психических расстройств, неврологических заболеваний, нейродегенеративных расстройств, метаболических расстройств и сердечно-сосудистых заболеваний.
  16. 16. Применение по любому из пп.12, 14 или 15, где заболевание выбрано из депрессии, тревожного невроза, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, расстройств, связанных со стрессом, шизофрении, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертонии, наркотической зависимости и токсикомании, расстройств приема пищи, диабета, диабетических осложнений, тучности, дислипидемии, расстройств потребления и усвоения энергии, расстройств и нарушений функции гомеостаза температуры тела, расстройств сна и суточного биоритма.
EA201391787A 2011-06-09 2012-06-06 Производные пиразола EA024648B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11169217 2011-06-09
PCT/EP2012/060627 WO2012168260A1 (en) 2011-06-09 2012-06-06 Pyrazole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391787A1 EA201391787A1 (ru) 2014-04-30
EA024648B1 true EA024648B1 (ru) 2016-10-31

Family

ID=46298390

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391787A EA024648B1 (ru) 2011-06-09 2012-06-06 Производные пиразола

Country Status (32)

Country Link
US (1) US9073911B2 (ru)
EP (1) EP2717873B1 (ru)
JP (1) JP5914642B2 (ru)
KR (1) KR101574905B1 (ru)
CN (1) CN103596567B (ru)
AR (1) AR088741A1 (ru)
AU (1) AU2012266457B2 (ru)
BR (1) BR112013031324B1 (ru)
CA (1) CA2837255C (ru)
CL (1) CL2013003484A1 (ru)
CO (1) CO6801764A2 (ru)
CY (1) CY1116778T1 (ru)
DK (1) DK2717873T3 (ru)
EA (1) EA024648B1 (ru)
EC (1) ECSP13013072A (ru)
ES (1) ES2546438T3 (ru)
HK (1) HK1191862A1 (ru)
HR (1) HRP20151077T1 (ru)
IL (1) IL229549B (ru)
MA (1) MA35192B1 (ru)
MX (1) MX347239B (ru)
MY (1) MY162160A (ru)
PE (1) PE20140934A1 (ru)
PL (1) PL2717873T3 (ru)
PT (1) PT2717873E (ru)
RS (1) RS54183B1 (ru)
SG (1) SG195156A1 (ru)
SI (1) SI2717873T1 (ru)
TW (1) TWI440636B (ru)
UA (1) UA110525C2 (ru)
WO (1) WO2012168260A1 (ru)
ZA (1) ZA201308939B (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9029370B2 (en) 2011-06-10 2015-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamide derivatives
KR101631003B1 (ko) 2012-01-12 2016-06-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 미량 아민 결합 수용체(taar)로서 헤테로환형 유도체
HUE037689T2 (hu) 2012-09-14 2018-09-28 Hoffmann La Roche Pirazol-karboxamid származékok mint TAAR-modulátorok különféle rendellenességek, mint például depresszió, cukorbetegség és Parkinson-kór kezelésében történõ alkalmazásra
US9580407B2 (en) * 2012-12-07 2017-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Regioselective N-2 arylation of indazoles
WO2015165085A1 (en) * 2014-04-30 2015-11-05 F.Hoffmann-La Roche Ag Morpholin-pyridine derivatives
SG10201913878YA (en) * 2016-03-17 2020-03-30 Hoffmann La Roche 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar
IL270068B (en) 2017-04-24 2022-06-01 Tesaro Inc Manufacturing methods of Niraprib
CN112480005B (zh) * 2017-11-08 2022-08-19 北京嘉林药业股份有限公司 化合物及其治疗癌症的用途
CA3104053A1 (en) * 2018-06-18 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazole derivatives as malt1 inhibitors
KR102161787B1 (ko) * 2018-07-02 2020-10-06 한국기초과학지원연구원 수면 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN112752755A (zh) 2018-09-27 2021-05-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的杂环基化合物
KR102396602B1 (ko) * 2019-02-28 2022-05-11 주식회사 마더스제약 피라졸 아마이드 유도체 화합물 및 이의 용도
AU2020274645A1 (en) * 2019-05-14 2021-12-16 Metabomed Ltd ACSS2 inhibitors and methods of use thereof
WO2023283369A1 (en) * 2021-07-08 2023-01-12 Vibliome Therapeutics, Llc Modulators of protein kinases
WO2023183444A1 (en) * 2022-03-24 2023-09-28 Vibliome Therapeutics, Llc Modulators of protein kinases
WO2024033459A1 (en) * 2022-08-12 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions comprising 5-ethyl-4-methyl- n-[4-[(2 s) morpholin-2-yl]phenyl]-1h-pyrazole-3-carboxamide

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997012874A1 (en) * 1995-10-03 1997-04-10 Orion-Yhtymä Oy Imidazole derivatives having affinity for alpha2 receptors activity
WO2002076950A2 (en) * 2001-03-21 2002-10-03 Allergan, Inc. Imidiazole derivatives and their use as agonists selective at alpha 2b or 2b/2c adrenergic receptors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9425211D0 (en) 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
ES2216339T3 (es) 1997-12-04 2004-10-16 Allergan, Inc. Derivados sustituidos de imidazol que tienen actividad de tipo agonista hacia los receptores adrenergicos alfa 2b o 2b/2c.
CN101616902B (zh) 2007-02-15 2013-03-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为taar1配体的2-氨基*唑啉类化合物
US8354441B2 (en) 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
US9452980B2 (en) * 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
US9132136B2 (en) * 2010-08-02 2015-09-15 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical combination
US9029370B2 (en) * 2011-06-10 2015-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamide derivatives
CN102899314A (zh) 2011-07-29 2013-01-30 江汉大学 一种批量基因克隆的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997012874A1 (en) * 1995-10-03 1997-04-10 Orion-Yhtymä Oy Imidazole derivatives having affinity for alpha2 receptors activity
WO2002076950A2 (en) * 2001-03-21 2002-10-03 Allergan, Inc. Imidiazole derivatives and their use as agonists selective at alpha 2b or 2b/2c adrenergic receptors

Also Published As

Publication number Publication date
MX2013013853A (es) 2014-01-20
ECSP13013072A (es) 2014-01-31
MX347239B (es) 2017-04-20
BR112013031324B1 (pt) 2021-11-03
SG195156A1 (en) 2013-12-30
AU2012266457A1 (en) 2013-11-14
ZA201308939B (en) 2014-08-27
CL2013003484A1 (es) 2014-08-08
RS54183B1 (en) 2015-12-31
MA35192B1 (fr) 2014-06-02
KR20140029517A (ko) 2014-03-10
PE20140934A1 (es) 2014-08-06
JP5914642B2 (ja) 2016-05-11
US20120316172A1 (en) 2012-12-13
EP2717873A1 (en) 2014-04-16
MY162160A (en) 2017-05-31
HRP20151077T1 (hr) 2015-11-06
SI2717873T1 (sl) 2015-09-30
US9073911B2 (en) 2015-07-07
ES2546438T3 (es) 2015-09-23
CN103596567B (zh) 2016-03-16
TW201302727A (zh) 2013-01-16
CA2837255C (en) 2020-10-27
IL229549A0 (en) 2014-01-30
AU2012266457B2 (en) 2016-09-08
PL2717873T3 (pl) 2015-12-31
AR088741A1 (es) 2014-07-02
BR112013031324A2 (pt) 2016-11-29
DK2717873T3 (en) 2015-07-27
PT2717873E (pt) 2015-09-18
CO6801764A2 (es) 2013-11-29
TWI440636B (zh) 2014-06-11
NZ617350A (en) 2016-01-29
KR101574905B1 (ko) 2015-12-04
IL229549B (en) 2019-06-30
CY1116778T1 (el) 2017-03-15
UA110525C2 (ru) 2016-01-12
CA2837255A1 (en) 2012-12-13
CN103596567A (zh) 2014-02-19
EP2717873B1 (en) 2015-07-15
EA201391787A1 (ru) 2014-04-30
WO2012168260A1 (en) 2012-12-13
HK1191862A1 (zh) 2014-08-08
JP2014516066A (ja) 2014-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024648B1 (ru) Производные пиразола
EA022376B1 (ru) Замещенные производные бензамида
JP6529998B2 (ja) うつ病、糖尿病及びパーキンソン病のような幾つかの障害の処置において使用するためのｔａａｒ調節薬としてのピラゾールカルボキサミド誘導体
EP2802578A1 (en) Heterocyclic derivatives as trace amine associated receptors (taars)
RU2690154C2 (ru) Производные морфолин-пиридина
HUE033448T2 (en) Janus kinase inhibitor N-cyanomethylamides
TW202339720A (zh) 作為trpa1抑制劑之噠嗪酮化合物
NZ617350B2 (en) Pyrazole derivatives and their use for the treatment of diseases relating to TAARs, such as depression, psychosis, Parkinson&#39;s disease, ADHD and diabetes

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM