TW201302727A - 吡唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於下式化合物：□其中R1氫或苯基，其視需要經鹵素、CN或低碳數烷氧基或經鹵素取代之低碳數烷氧基取代；R2氫或低碳數烷基；R3氫或低碳數烷基；或係苯基，其視需要經一或多個選自鹵素、氰基或經鹵素取代之低碳數烷氧基之取代基取代；或係吡啶基，其視需要經鹵素或經鹵素取代之低碳數烷基取代；或係嘧啶基，其視需要經被鹵素取代之低碳數烷基取代；或係吡嗪基，其視需要經鹵素、氰基或經鹵素取代之低碳數烷基取代；R4 氫、低碳數烷基或苯基；Z 鍵結、-CH2-或-O-；或其醫藥上適宜的酸加成鹽。現已發現式IA及IB化合物對痕量胺相關受體(TAAR)(特別係TAAR1)具有良好親和力。該等化合物係可用於治療抑鬱症、焦慮症、雙極症、注意力不足過動症(ADHD)、壓力相關症、精神病(例如，精神分裂症)、神經疾病(例如，帕金森氏症)、神經退化性疾病(例如，阿茲海默氏症)、癲癇、偏頭痛、高血壓、藥物濫用及代謝障礙，例如，進食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、血脂異常、能量消耗及同化失調症、體溫穩衡失調症及功能障礙、睡眠及晝夜節律障礙，及心血管異常。

Description

吡唑衍生物
本發明係關於下式化合物： 其中R1 係氫或苯基，其視需要經鹵素、CN或低碳數烷氧基或經鹵素取代之低碳數烷氧基取代；R2 係氫或低碳數烷基；R3 係氫或低碳數烷基；或係苯基，視需要經一或多個選自鹵素、氰基或經鹵素取代之低碳數烷氧基之取代基取代；或係吡啶基，其視需要經鹵素或經鹵素取代之低碳數烷基取代；或係嘧啶基，其視需要經被鹵素取代之低碳數烷基取代；或係吡嗪基，其視需要經鹵素、氰基或經鹵素取代之低碳數烷基取代；R4 係氫、低碳數烷基或苯基；Z 係鍵結、-CH2-或-O-；或關於一種其醫藥上適宜的酸加成鹽。
本發明包括所有外消旋混合物、所有其相應對映異構體及/或光學異構體。此外，本發明亦包含式IA及IB化合物 之所有互變異構形式。
現已發現式IA及IB化合物對痕量胺相關受體(TAAR)(特別係TAAR1)具有良好親和力。
該等化合物係可用於治療抑鬱症、焦慮症、雙極症、注意力不足過動症(ADHD)、壓力相關症、精神病(例如，精神分裂症)、神經疾病(例如，帕金森氏症)、神經退化性疾病(例如，阿茲海默氏症)、癲癇、偏頭痛、高血壓、藥物濫用及代謝障礙，例如，進食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、血脂異常、能量消耗及同化失調症、體溫穩衡失調症及功能障礙、睡眠及晝夜節律障礙，及心血管異常。
已報告有關可結合至腎上腺素受體(WO 02/076950、WO 97/12874或EP 0717037)之化合物之某些生理效應(即，心血管效應、低血壓、鎮靜引發)被認為係針對治療上述中樞神經系統疾病之藥物例中的不良副作用。因此，需要獲得對TAAR1受體而非腎上腺素受體具有選擇性之藥物。本發明目標顯示對TAAR1受體之選擇性超過對腎上腺素受體(特定言之對人類及大鼠α1及α2腎上腺素受體的良好選擇性)。
經典生物胺(血清胺、正腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、組織胺)作為神經遞質在中樞及周邊神經系統中具有重要作用[1]。其等合成及儲存與釋放後其等分解及再吸收係受到嚴格的調控。已知生物胺濃度失衡導致諸多病理狀 態下大腦功能改變[2-5]。第二類內源性胺化合物(所謂的痕量胺(TA))與經典生物胺在有關結構、新陳代謝及亞細胞域上顯著重疊。該等TA包括對-酪胺、β-苯乙胺、色胺及章魚胺，且其等存在於哺乳動物神經系統中且濃度通常低於經典生物胺[6]。
各種精神疾病(如精神分裂症及抑鬱症)[7]及其他病症(如，注意力不足過動症、偏頭痛、帕金森氏症、藥物濫用及進食障礙)[8,9]與其等失調有關。
長期以來，根據人類及其他哺乳動物CNS中解剖學上分散的高親和力TA結合位點已假定僅有TA特異性受體[10,11]。因此，據信TA之醫藥效應係透過已知經典生物胺機構介導，藉由觸發其等釋放、抑制其等再吸收或藉由與其等受體系統「交叉反應」[9,12,13]。隨著近期識別GPCR之新穎家族之若干成員，痕量胺相關受體(TAAR)，此觀點已顯著改變[7,14]。人類中存在9個TAAR基因(包括3個偽基因)及小鼠中存在16個基因(包括1個偽基因)。TAAR基因不含有插入序列(除1個例外，TAAR2含有1個插入序列)且係於相同染色體片段上相鄰定位。該等受體基因之親緣關係與深度GPCR藥效團相似性比較及藥理資料一致，說明此等受體形成三種不同亞家族[7,14]。TAAR1係人類與齧齒動物間高度保留的4個基因(TAAR1-4)之第一亞類。TA經Gα活化TAAR1。已顯示TA失調促成各種疾病(例如抑鬱症、精神病、注意力不足過動症、藥物濫用、帕金森氏症、偏頭痛、進食障礙、代謝障礙)之病因且因 此TAAR1配體對治療此等疾病具有高度潛力。
因此，對增加有關痕量胺相關受體的知識有著廣泛的興趣。
使用的參考文獻：
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本發明之目標係新穎的式IA及IB化合物及其等醫藥上可接受的鹽；其等用於製造供治療有關痕量胺相關受體之生物功能之疾病用之藥物之用途；其等製造及基於本發明化合物在控制及預防下列疾病中之藥物：(例如)抑鬱症、焦慮症、雙極症、注意力不足過動症、壓力相關症、精神病(例如，精神分裂症)、神經疾病(例如，帕金森氏症)、神經退化性疾病(例如，阿茲海默氏症)、癲癇、偏頭痛、藥物濫用及代謝障礙，例如，進食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、血脂異常、能量消耗及同化失調症、體溫穩衡失調症及功能障礙、睡眠及晝夜節律障礙，及心血管異常。
使用本發明化合物之較佳適應症係抑鬱症、精神病、帕金森氏症、焦慮症及注意力不足過動症(ADHD)及糖尿病。
如文中所使用，術語「低碳數烷基」指含有1至7個碳原子之飽和直鏈或分支鏈基團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基及類似基團。較佳烷基係具有1至4個碳原子之基團。
如文中所使用，術語「低碳數烷氧基」指其中烷基殘基係如以上定義且經氧原子附接之基團。
術語「鹵素」指氯、碘、氟及溴。
如文中所使用，術語「經鹵素取代之低碳數烷氧基」指如上定義且其中至少一個氫原子係經鹵素置換之烷氧基基 團。
術語「醫藥上可接受的酸加成鹽」包括與下列無機酸及有機酸之鹽：(例如)鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及類似物。
本發明之一實施例係式IA-1化合物： 其中R 係氫、鹵素、CN或低碳數烷氧基或經鹵素取代之低碳數烷氧基；R2 係氫或低碳數烷基；R3 係氫或低碳數烷基；Z 係鍵結、-CH2-或-O-；N 係1或2；如果n=2，則各R之定義係彼此分別獨立；或其醫藥上適宜的酸加成鹽，例如下列化合物：(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；(S)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；(S)-5-(3-氰基苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯 胺；(S)-5-(3-氰基苯基)-4-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(S)-5-(5-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(S)-5-(3-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；或(S)-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
本發明之另一實施例係式IB-1化合物： 其中R 係氫、鹵素、CN或低碳數烷氧基或經鹵素取代之低碳數烷氧基；R2 係氫或低碳數烷基；R4 係氫或低碳數烷基；Z 係鍵結、-CH2-或-O-；n 係1或2；如果n係2，則各R之定義係彼此分別獨立；或其醫藥上適宜的酸加成鹽，例如下列化合物： (S)-3-(3-氯苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(4-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-4-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(2-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(2-甲氧基苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(2-氯苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(R)-3-(4-氯苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(R)-3-(2-氯苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺； (S)-3-(4-氯苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(R)-3-(3-氯苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(3-氯苯基)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(R)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(4-氰基苯基)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(3-氰基苯基)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(3-氰基苯基)-1-乙基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(4-氰基苯基)-1-乙基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(3-氰基苯基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺； (R)-3-(3-氰基苯基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(消旋性)3-(3-氰基苯基)-N-(4-(吡咯啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(3-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；或(S)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺。
本發明之一實施例係式IA-2化合物： R1 係氫；R2 係氫或低碳數烷基；R3 係苯基，其視需要經一或多個選自鹵素、氰基或經鹵素取代之低碳數烷氧基之取代基取代；或係吡啶基，其視需要經鹵素或經鹵素取代之低碳數烷基取 代；或係嘧啶基，其視需要經被鹵素取代之低碳數烷基取代；或係吡嗪基，其視需要經鹵素、氰基或經鹵素取代之低碳數烷基取代；Z 係鍵結、-CH2-或-O-；或其醫藥上適宜的酸加成鹽，例如下列化合物：(S)-1-(4-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(R)-1-(4-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(S)-1-(4-氰基苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(R)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(R)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(S)-1-(6-氯吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3- 甲醯胺；(S)-1-(3-氯吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(S)-1-(5-氯吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(S)-1-(5-氰基吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；或(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
本發明之另一實施例係式IB-2化合物： 其中R1 係氫；R2 係氫或低碳數烷基；R4 係氫、低碳數烷基或苯基；Z 係鍵結、-CH2-或-O-； 或其醫藥上適宜的酸加成鹽，例如下列化合物：(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-5-甲醯胺。
可藉由該項技術中已知之方法來製備式IA及IB化合物及其醫藥上可接受的鹽，例如藉由下文所述之方法，其包括：a)自下式化合物裂解N-保護基： 以獲得下式化合物： 其中PG係選自-C(O)O-第三丁基之N-保護基及其他定義係如上述，且如果需要，將獲得的化合物轉化成醫藥上可接受的酸加 成鹽。
本發明式IA及IB化合物之製備可以連續或收斂型合成途徑進行。本發明化合物之合成係顯示於以下方案1至3中及54個具體實例之描述中。進行所得產物之反應及純化所需要之技術為熟習此項技術者已知。除非指明為相反，否則在該等方法之以下描述中所使用的取代基及下標具有前文中所指定之意義。
更詳細而言，可藉由以下所述的方法、實例中所提供的方法或類似方法來製造式IA及IB化合物。個別反應步驟之適當反應條件為熟習此項技術者已知。反應順序係不受方案1至3中所示的順序限制，而係可根據初始材料及其各自的反應性自由改變反應步驟之順序。初始材料係可購得或可藉由類似於下述方法之方法、藉由發明說明或實例中所引用的參考文獻中所描述的方法或藉由此項技術中已知的方法而製得。
一般製程
該等取代基係如上所述。
步驟A ：可藉由於鹵化溶劑(例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或醚類溶劑(例如，二乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME)中於有機鹼(例如，三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)存在下使胺2與醯基氯化合物3-A-2偶合反應來完成形成醯胺。適當胺2之實例包括N-受保護的嗎啉衍生物(例如，2-a[CAS 1002726-96-6])、哌啶衍生物(例如，2-b[CAS 875798-79-1])、吡咯啶衍生物(例如，2-c[CAS 908334-28-1])。
較佳條件係於室溫下在於THF中之三乙胺中反應18小時。
或者可藉由於偶合試劑(例如，DCC、EDC、TBTU、HBTU或HATU)及於有機鹼(例如，三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉)存在下於鹵化溶劑(例如，DMF、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或醚類溶劑(例如，二乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME)中使胺2與羧酸3-A-1偶合反應來完成形成醯胺。
較佳條件係：於60℃下之於DMF中之N-甲基嗎啉中與HBTU反應18小時。
步驟B ：可在0至80℃下於溶劑(例如，CH2Cl2、CHCl3、THF、二噁烷、MeOH、EtOH或H2O)中與無機酸(例如，HCl、H2SO4或H3PO4)或有機酸(例如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸)作用來移除BOC N-保護基。
較佳條件係：於60℃下於二噁烷中與HCl反應1至20小時。
該等方法條件係與方案1中所述相同。
其中Y係鹵素，R2係氫或低碳數烷基；R3係苯基，其視需要經一或多個選自鹵素、氰基或經鹵素取代之低碳數烷氧基之取代基取代；或係吡啶基，其視需要經鹵素或經鹵素取代之低碳數烷基取代；或係嘧啶基，其視需要經被鹵素取代之低碳數烷基取代；或係吡嗪基，其視需要經鹵素、氰基或經鹵素取代之低碳數烷基取代；及Z係鍵結、-CH2- 或-O-； 步驟A ：可藉由於0℃至50℃之溫度下使用選擇性偶合劑(例如，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物)於溶劑(例如甲醇、乙醇或異丙醇)中使胺2與1H-吡唑-3-羧酸5偶合反應1小時至24小時來完成形成醯胺6。
較佳條件係於0℃下使用含於甲醇中之4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物反應1小時且接著於室溫下攪拌18小時。
適當胺2之實例包括N-受保護的嗎啉衍生物(例如，2-a[CAS 1002726-96-6])、哌啶衍生物(例如，2-b[CAS 875798-79-1])、吡咯啶衍生物(例如，2-c[CAS 908334-28-1])。
步驟B ：可藉由於高溫下，於鈀或銅催化劑、配體及鹼存在下，於溶劑(例如，二噁烷、DME、THF、甲苯、DMF及DMSO)中，使用吡唑6處理芳基鹵化物7或雜芳基鹵化物7(例如使用鈀催化的Buchwald-Hartwig反應)來完成C-N鍵之形成。
較佳條件係根據修改van Leeuwen及同事之製程(Tetrahedron.Lett.1999,40,3789-3790)，將催化性參(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿錯合物、催化性9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸(氧雜蒽膦(xantphos))及碳酸銫，於二噁烷中，於密封試管中，於100℃下加熱過夜。
當拉電子取代基存在(較佳為三氟甲基基團存在)時，會激活芳基鹵化物7或雜芳基鹵化物7而進行親核性取代，因 此其與吡唑6之偶合法係由此等化合物於鹼(例如，二異丙基乙胺、三乙胺、碳酸鉀或氫化鈉)存在下，於溶劑(例如異丙醇、二噁烷、二甲基亞碸、二甲基乙醯胺或二甲基甲醯胺)中，於50℃至140℃之溫度下反應1小時至24小時。
較佳條件係由6及7之混合物與碳酸鉀於二甲基乙醯胺中，於120℃下加熱20小時。
步驟C ：可藉由於鹵化溶劑(例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或醚類溶劑(例如，乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME)中，於有機鹼(例如，三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)存在下，使胺2與醯基氯化合物8a之間進行偶合反應，形成醯胺。
較佳條件係：於室溫下，使用三乙胺，於THF中反應18小時。
或者可由胺2與羧酸8b，於偶合試劑(例如，DCC、EDC、TBTU、HBTU或HATU)存在下，於有機鹼(例如，三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉)存在下，於鹵化溶劑(例如，DMF、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或醚類溶劑(例如，二乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME)中進行偶合反應，形成醯胺。
較佳條件係：於60℃下在於DMF中之N-甲基嗎啉及HBTU中反應18小時。
步驟D ：可在0至80℃下於溶劑(例如，CH2Cl2、CHCl3、THF、二噁烷、MeOH、EtOH或H2O)中與無機酸(例如，HCl、H2SO4或H3PO4)或有機酸(例如CF3COOH、 CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸)作用來移除BOC N-保護基。
較佳條件係於60℃下於二噁烷中與HCl反應1至20小時。
如方案3中所述之相同一般製程可用於製備式IB-2化合物。
該等化合物之單離及純化
如果需要，可藉由任何下列適宜分離或純化步驟來實施文中所述之該等化合物及中間物之單離及純化：例如，如過濾、萃取、結晶、管柱層析法、薄層層析法、厚層層析法、製備低壓或高壓液相層析法或此等步驟之組合。可參考下文製法及實例來具體闡釋適宜分離及單離步驟。然而，當然亦可使用其他等效分離或單離步驟。可使用掌性HPLC分離式I掌性化合物之外消旋混合物。
式IA及IB化合物之鹽
式IA及IB化合物係鹼性且可轉化成對應酸加成鹽。藉由使用下列至少一種化學當量的適當酸(例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物，及有機酸(例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及類似物))進行處理來完成轉化。通常，將游離鹼溶解於惰性有機溶劑(例如，二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇及類似物)中且將該酸添加於相同溶劑中。溫度係維持在0℃至50℃。所得之鹽自然沉澱或可使用極性較低的溶 劑自溶液取得。
式IA及IB鹼性化合物之酸加成鹽可藉由以至少一種化學當量的適宜鹼(例如，氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨及類似物)處理而轉化成對應游離鹼。
實例1 (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
a)(S)-2-(4-(5-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯
在25 mL圓底燒瓶中，以DMF(3.75 ml)將(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(100 mg，359 μmol，1.00當量)、3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸(87.9 mg，467 μmol，1.3當量)(CAS-1134-49-2)、N-甲基嗎啉(109 mg，118 μl，1.08 mmol，3當量)及HBTU(204 mg，539 μmol，1.5當量)組合。於60℃下將反應混合物攪拌16.5小時。將混合物傾倒至水(10 ml)中且用EtOAc萃取兩次。藉由鹽水沖洗有機層，於MgSO4上乾燥，過濾並於真空中濃縮。藉由管柱層析法(6 g矽膠(63-200A)，洗脫液：庚烷/EtOAc 2：1)純化粗物質，以獲得呈白色固體之標題化合物(120 mg，74.5%)。MS(ISP)：449.5([M+H]+)。
b)(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
將於二噁烷(1.00 ml，4.01 mmol，15當量)中之4 M-HCl添加至於二噁烷(0.5 ml)中之(S)-2-(4-(5-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(120 mg，268 μmol，1.00當量)溶液。於60℃下將反應混合物攪拌2小時。然後將10 ml二噁烷添加至該混合物並過濾掉懸浮液，用醚沖洗並於高真空下乾燥，以獲得呈白色固體之目標化合物(82.3 mg，79.9%)。MS(ISP)：349.2([M+H]+)。
(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯之製法：步驟a)(S)-2-(4-溴苯基)嗎啉：
使用正庚烷/乙醇(1：11)+0.1% DEA於Chiralpak IA(8x32 cm)上分離2.27 g(RS)-2-(4-溴-苯基)-嗎啉(CAS-1131220-82-0)。
(S)-2-(4-溴-苯基)-嗎啉：收集7.6分鐘至9.4分鐘。
產量0.97 g(42.9%)，其中ee值係97.4%。
(R)-2-(4-溴-苯基)-嗎啉：收集9.8分鐘至13.9分鐘。
產量0.99 g(43.6%)，其中ee值係97.4%。
步驟b)(S)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯
藉由二碳酸二第三丁酯(39.3 g，180 mmol)處理於THF(360 ml)中之(S)-2-(4-溴-苯基)-嗎啉(36.3 g，150 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(23.3 g，31.4 ml，180 mmol)。於室溫下將反應混合物攪拌17小時，於真空中濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用1 M檸檬酸(2x100 ml)沖洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾並於真空中濃縮。自己烷結晶該粗物質以獲得47.1 g(92%)呈灰白色固體之(S)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-羧酸 第三丁酯。MS(ISP)：344.1([M+H]+)。
步驟c)(S)-2-(4-(二苯基亞甲基胺基)苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯：
於氬氣下將(S)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(47 g,137 mmol)、二苯基甲亞胺(29.9 g，165 mmol)、BINAP(6.41 g，10.3 mmol)及Pd2(dba)3(3.14 g，3.43 mmol)溶解於乾燥脫氣甲苯(940 ml)中並用第三丁醇鈉(18.5 g，192 mmol)處理。於90℃下將茶褐色混合物攪拌18小時。藉由甲苯(700 ml)稀釋該黃色/棕色反應混合物，冷卻至室溫並用水萃取兩次。分離有機層，於硫酸鎂上乾燥並於真空中濃縮。藉由300 ml己烷稀釋該粗產物，攪拌1小時並過濾掉，產生橙色固體(68 g)，藉由管柱層析法(1.3 Kg矽膠，20%乙酸乙酯/庚烷)純化。合併且濃縮的部分係懸浮於己烷中，攪拌17小時，過濾掉並於高真空中乾燥，以產出54.1 g(89%)黃色固體。MS(ISP)：443.3([M+H]+)。
步驟d)(S)-2-(4-(胺基苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯：
於60℃下將於甲醇(930 ml)中之(S)-2-(4-(二苯基亞甲基胺基)苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(54.1 g，122 mmol)、甲酸銨(116 g，1.83 mol)及Pd/C 5%(6.5 g，3.06 mmol)之懸浮液攪拌2小時。過濾並濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯及水中。藉由0.5 M HCl萃取有機相兩次。使用2 M-NaOH鹼化合併的水相並用DCM萃取兩次。於硫酸鎂上乾燥有機相，過濾並於真空中乾燥，以產出31.95 g灰白色固體。MS(ISP)：279.1([M+H]+)。
實例2 (S)-3-(3-氯苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
使用5-(3-氯-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(CAS-595610-50-7)代替5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：383.12([M+H]+)。
實例3 (S)-3-(4-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
使用5-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(CAS-870704-22-6)代替5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：367.15([M+H]+)。
實例4 (S)-3-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
使用5-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(CAS-834868-54-1)代替5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：379.17([M+H]+)。
實例5 (S)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
使用1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸(CAS-10250-64-3)代替5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：363.18([M+H]+)。
實例6 (S)-4-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
使用4-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-羧酸(CAS-879770-33-9)代替5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
灰白色固體。MS(ISP)：363.5([M+H]+)。
實例7 (S)-3-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
使用5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸(CAS-27069-16-5)代替5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：379.4([M+H]+)。
實例8 (S)-3-(2-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯 胺鹽酸鹽
使用5-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸(CAS-859155-87-6)代替3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：367.1([M+H]+)。
實例9 (S)-3-(2-甲氧基苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
使用5-(2-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸(CAS-834868-54-1)代替3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：379.4([M+H]+)。
實例10 (S)-3-(2-氯苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
使用3-(2-氯苯基)-1H-吡唑-5-羧酸(CAS-890621-13-3)代替3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：383.2([M+H]+)。
實例11 (S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
使用5-(3,4-二甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸(CAS-909857-88-1)代替3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
灰白色固體。MS(ISP)：409.3([M+H]+)。
實例12 (R)-3-(4-氯苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
使用(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯及3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-羧酸(CAS-54006-63-2)代替3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
灰白色固體。MS(ISP)：383.1([M+H]+)。
(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯之製法：步驟a)(R)-2-(4-溴苯基)嗎啉：
使用正庚烷/乙醇(1：11)+0.1% DEA於Chiralpak IA(8x32 cm)上分離2.27 g(RS)-2-(4-溴-苯基)-嗎啉(CAS-1131220-82-0)。
(S)-2-(4-溴-苯基)-嗎啉：收集7.6分鐘至9.4分鐘。
產量0.97 g(42.9%)，其中ee值係97.4%。
(R)-2-(4-溴-苯基)-嗎啉：收集9.8分鐘至13.9分鐘。
產量0.99 g(43.6%)，其中ee值係97.4%。
步驟b)(R)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯
藉由二碳酸二第三丁酯(6.49 g，29.7 mmol)處理於THF(60 ml)中之(R)-2-(4-溴苯基)-嗎啉(6 g，24.8 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.84 g，5.19 ml，29.7 mmol)。於室溫下將反應混合物攪拌17小時，於真空中濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用1 M檸檬酸沖洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾並於真空中濃縮。自庚烷/乙酸乙酯結晶該粗物質以獲得8.48 g(87%)呈白色固體之(R)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯。MS(ISP)：344.1([M+H]+)。
步驟c)(R)-2-(4-(二苯基亞甲基胺基)苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯：
於氬氣下使(R)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(5.4 g，15.8 mmol)、二苯基甲亞胺(3.43 g，3.17 ml，18.9 mmol)、BINAP(737 mg，1.18 mmol)及Pd2(dba)3(361 mg，0.39 mmol)溶解於乾燥脫氣甲苯(108 ml)中並用第三丁醇鈉(2.12 g，22.1 mmol)處理。於90℃下將茶褐色混合物攪拌18小時。藉由甲苯(100 ml)稀釋該黃色/棕色反應混 合物，冷卻至室溫並用水萃取兩次。分離有機層，於硫酸鎂上乾燥並於真空中濃縮。藉由50 ml己烷稀釋該粗產物，攪拌1小時並過濾掉，產生黃色固體(7.4 g)，藉由管柱層析法(50 g矽膠，5%至15%的乙酸乙酯/庚烷)純化。合併且濃縮的部分係懸浮於己烷中，攪拌17小時，過濾掉並於高真空中乾燥，以產出6.15 g(86%)黃色固體。MS(ISP)：443.4([M+H]+)。
步驟d)(R)-2-(4-(胺基苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯：
於60℃下將於甲醇(103 ml)中之(R)-2-(4-(二苯基亞甲基胺基)苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(6 g，13.6 mmol)、甲酸銨(12.8 g，203 mol)及Pd/C 5%(721 mg，0.339 mmol)之懸浮液攪拌2小時。過濾並濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯及水中。藉由0.5 M HCl萃取有機相兩次。使用2 M-NaOH鹼化合併的水相並用DCM萃取兩次。於硫酸鎂上乾燥有機相，過濾並於真空中乾燥，以產出3.04 g灰白色固體。MS(ISP)：279.1([M+H]+)。
實例13 (R)-3-(2-氯苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
使用(R)-2-(4-(胺基苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(實例12中 製得)代替(S)-2-(4-(胺基苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯及3-(2-氯苯基)-1H-吡唑-5-羧酸(CAS-890621-13-3)代替3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
淡棕色固體。MS(ISP)：383.1([M+H]+)。
實例14 (S)-3-(4-氯苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
使用3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-羧酸(CAS-54006-63-2)代替3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
灰白色固體。MS(ISP)：383.1([M+H]+)。
實例15 (R)-3-(3-氯苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
使用(R)-2-(4-(胺基苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(實例12中製得)代替(S)-2-(4-(胺基苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯及3-(3- 氯苯基)-1H-吡唑-5-羧酸(CAS-595610-50-7)代替3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：383.1([M+H]+)。
實例16 (R)-3-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
使用(R)-2-(4-(胺基苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(實例12中製得)代替(S)-2-(4-(胺基苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯及3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸(CAS-890591-64-7)代替3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：379.2([M+H]+)。
實例17 (S)-3-(3-氯苯基)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
使用5-(3-氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(CAS-93618-32-7)代替3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：397.1([M+H]+)。
實例18 (S)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
使用1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸(CAS-10199-53-8)代替3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
灰白色固體。MS(ISP)：363.2([M+H]+)。
實例19 (R)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
使用(R)-2-(4-(胺基苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(實例12中製得)代替(S)-2-(4-(胺基苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯及1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸(CAS-10250-64-3)代替3-苯基- 1H-吡唑-5-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：363.3([M+H]+)。
實例20 (S)-5-(3-氰基苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
使用5-(3-氰基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(CAS-1242427-10-6)代替3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
淡棕色固體。MS(ISP)：374.0([M+H]+)。
實例21 (S)-3-(4-氰基苯基)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
使用3-(4-氰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸代替3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
淡棕色固體。MS(ISP)：388.0([M+H]+)。
3-(4-氰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸之製法：步驟a)(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羥基-4-氧代丁-2-烯乙酯
在一乾燥燒瓶中，於氬氣氛下，將鈉(317 mg，13.8 mmol，1.00當量)逐份添加至乙醇(9.0 ml)中。(溫度增加至60℃)。將反應混合物冷卻至0℃。然後，逐滴添加草酸二乙酯(2.01 g，1.87 ml，13.8 mmol，1.00當量)且接著添加於乙醇(3.00 ml)中之4-乙醯苄腈(2 g，13.8 mmol，1.00當量)。出現白色固體。使用機械攪拌機攪拌反應過夜並藉由TLC監測。然後於真空中濃縮反應混合物。使殘餘物冷卻至0℃並將水添加至燒瓶中。將1 M HCl添加至此溶液(pH=3)，然後，藉由EtOAc萃取該溶液兩次。使用20 mL鹽水沖洗有機層三次。於MgSO4上乾燥所得有機層，過濾並於真空中濃縮，以獲得灰白色固體。於0℃下將此灰白色固體與醚混合。過濾該懸浮液以獲得白色固體(2.082 g，61.6%)。
步驟b)3-(4-氰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯：
在氬氣氛下，於室溫下，將(Z)-4-(4-氰基苯基)-2-羥基-4-氧代丁-2-烯乙酯(500 mg，2.04 mmol，1.00當量)溶解於乙醇(10 ml)中。逐滴添加甲基肼(95.9 mg，110 μl，2.04 mmol，1.00當量)(溶液變成黃色)。於室溫下攪拌溶液過夜且接著於50℃下加熱6小時，冷卻至室溫並於真空中濃縮。藉由管柱層析法(20 g)庚烷/EtOAC：9/1直接純化殘餘物，以獲得呈白色固體之預期吡唑(173 mg，33.2%)。
MS(ISP)：256.3([M+H]+)。
步驟c)3-(4-氰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸：
將LiOH 1 M(548 μl，548 μmol，2當量)添加至於THF(5 ml)及MeOH(1.00 ml)中之3-(4-氰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(70 mg，274 μmol，1.00當量)之溶液。於室溫下將混合物攪拌約8小時，然後使用水及HCl 1 N(pH：3)處理。藉由乙酸乙酯萃取混合物兩次。將所得有機層合併，使用鹽水沖洗並於MgSO4上乾燥，過濾並濃縮，以獲得呈白色固體之所需化合物(55 mg，88.3%)。
MS(ISP)：228.2(M+1)。
實例22 (S)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
使用5-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(CAS-943863-70-5)代替3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
淡棕色固體。MS(ISP)：381.1([M+H]+)。
實例23 (S)-3-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
使用5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(CAS-1022575-47-8)代替3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
淡棕色固體。MS(ISP)：381.1([M+H]+)。
實例24 (S)-3-(3-氰基苯基)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
使用3-(3-氰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸代替3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
淡棕色固體。MS(ISP)：388.0([M+H]+)。
3-(3-氰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸之製法：
類似於3-(4-氰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸，描述於實例21中。
實例25 (S)-3-(3-氰基苯基)-1-乙基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
使用3-(3-氰基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-5-羧酸代替3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
灰白色固體。MS(ISP)：402.1([M+H]+)。
3-(3-氰基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-5-羧酸之製法：
類似於3-(4-氰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸，描述於實例21中。
實例26 (S)-3-(4-氰基苯基)-1-乙基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
使用3-(4-氰基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-5-羧酸代替3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
灰白色固體。MS(ISP)：402.1([M+H]+)。
3-(4-氰基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-5-羧酸之製法：
類似於3-(4-氰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸，描述於實例21中。
實例27 (S)-5-(3-氰基苯基)-4-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
使用5-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸代替3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
棕色固體。MS(ISP)：388.1([M+H]+)。
5-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸之製法：步驟a)(Z)-4-(3-氰基苯基)-1-乙氧基-3-甲基-1,4-二氧代丁-2-烯-2-醇鋰：
於氬氣氛下，於-78℃下將於Et2O(10.0 ml)中之3-丙醯苄腈(1.264 g，7.94 mmol，1.00當量)溶液逐滴添加至於THF 1 M(7.94 ml，7.94 mmol，1.00當量)/Et2O(50.0 ml)中之LiHMDS之磁性攪拌溶液。於相同溫度下再攪拌混合物45分鐘後，逐滴添加草酸二乙酯(1.22 g，1.13 ml，8.34 mmol，1.05當量)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌3天。藉由過濾收集形成的沉澱物，用二乙醚沖洗並於真空下乾燥，以獲得呈黃色固體之所需鋰鹽(929 mg，44.1%)。
步驟b)5-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯：
於室溫下，將鹽酸肼(113 mg，1.65 mmol，1.093當量) 添加至於乙醇(10 ml)中之(Z)-4-(3-氰基苯基)-1-乙氧基-3-甲基-1,4-二氧代丁-2-烯-2-醇鋰(400 mg，1.51 mmol，1.00當量)之溶液，獲得橙色溶液。於相同溫度下將所得混合物攪拌過夜。1天後，於減壓下移除溶劑並將鹽水添加至混合物。藉由AcOEt萃取溶液兩次，且於MgSO4上乾燥合併的有機層、過濾並濃縮，以獲得呈黃色膠狀所需化合物(114 mg，26.6%)。
MS(ISP)：256.0([M+H]+)。
步驟c)3-(3-氰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸：
將LiOH 1 M(2.35 ml，2.35 mmol，6當量)添加至於THF(5 ml)/MeOH(1.00 ml)中之5-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(100 mg，392 μmol，1.00當量)之溶液。攪拌混合物過夜。將水及HCl 1 N(pH：1)添加至殘餘物，藉由乙酸乙酯萃取該水相兩次，使所得有機層合併且用鹽水沖洗，於MgSO4上乾燥，過濾並於真空中濃縮，以獲得呈黃色固體之所需化合物(52 mg，52.6%)。
MS(ISP)：228.1(M+1)。
實例28 (S)-5-(5-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
使用5-(5-氰基-2-氟苯基)-1H-吡唑-3-羧酸代替3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
棕色固體。MS(ISP)：392.0([M+H]+)。
5-(5-氰基-2-氟苯基)-1H-吡唑-3-羧酸之製法：
類似於5-(3-氰基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸，描述於實例21中。
實例29 (S)-1-(4-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
使用於THF中之1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(CAS-1152535-34-6)代替於DMF中之3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：367.0([M+H]+)。
實例30 (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
使用1-苯基-1H-吡唑-5-羧酸(CAS-1133-77-3)代替3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：349.1([M+H]+)。
實例31 (R)-1-(4-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
使用(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯及1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(CAS-1152535-34-6)代替3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：367.0([M+H]+)。
實例32 (S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
使用2-溴-5-氯吡啶代替步驟b)中之2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶以類似於實例47的方式來獲得標題化合物。
灰白色固體。MS(ISP)：384.2([M+H]+)。
實例33 (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
使用2-溴-5-(三氟甲基)吡啶代替步驟b)中之2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶以類似於實例47的方式來獲得標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：418.2([M+H]+)。
實例34 (S)-1-(4-氰基苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
使用2-溴-苄腈代替步驟b)中之2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶以類似於實例47的方式來獲得標題化合物。
灰白色固體。MS(ISP)：374.3([M+H]+)。
實例35 (R)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
使用(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯及1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(CAS-1006962-72-6)代替3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：418.2([M+H]+)。
實例36 (S)-3-(3-氰基苯基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
使用5-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(CAS-1242427-10-6)代替3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：372.0([M+H]+)。
實例37 (R)-3-(3-氰基苯基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
使用(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯及5-(3-氰基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(CAS-1242427-10-6)代替3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：372.0([M+H]+)。
實例38 (消旋性)-3-(3-氰基苯基)-N-(4-(吡咯啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
使用3-(4-胺基-苯基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(CAS-908334-28-1)代替(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯及5-(3-氰基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(CAS-1242427-10-6)代替3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：357.8([M+H]+)。
實例39 (S)-5-(3-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
使用5-(3-氰基-4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(如下文所示的a-d來製備)代替3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：392.1([M+H]+)。
5-(3-氰基-4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸之製法：
a)(Z)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1-乙氧基-1,4-二氧代丁-2-烯-2- 醇鋰：於-78℃下將Et2O(31.2 ml)添加至於THF 1 M(9.22 ml，9.22 mmol，1當量)中之LiHMDS之磁性攪拌溶液，獲得黃色溶液。於氬氣氛下，將於Et2O(15.6 ml)中之1-(3-溴-4-氟苯基)乙酮(2 g，9.22 mmol，1.00當量)之溶液逐滴添加至此混合物。然後於相同溫度下再攪拌混合物45分鐘。接著逐滴添加草酸二乙酯(1.41 g，1.31 ml，9.68 mmol，1.05當量)。將反應混合物升溫至室溫並再攪拌2天。藉由過濾收集形成的沉澱物，用二乙醚沖洗並於真空下乾燥，以獲得呈淡黃色固體之所需鋰鹽(2.677 g，89.9%)。
b)5-(3-溴-4-氟苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯：於室溫下，將肼單水合物(139 mg，2.03 mmol，1.093當量)添加至於乙醇(25 ml)中之(Z)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1-乙氧基-1,4-二氧代丁-2-烯-2-醇鋰(600 mg，1.86 mmol，1.00當量)之溶液，獲得白色懸浮液，1小時後，該懸浮液變成溶液。攪拌所得混合物過夜。1天後，完成該反應。攪拌後，於減壓下移除溶劑並將鹽水添加至混合物，藉由AcOEt萃取溶液兩次，且於Na2SO4上乾燥合併的有機層、過濾並濃縮，以獲得呈白色固體之5-(3-溴-4-氟苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(460 mg，79.1%)。MS(ISP)：314.8([M+H]+)。
c)5-(3-氰基-4氟苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯：於160℃下，使用微波將5-(3-溴-4氟苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(300 mg，958 μmol，1.00當量)、氰化鋅(65.2 mg， 556 μmol，0.58當量)及Pd(PPh3)4(111 mg，95.8 μmol，0.1當量)之混合物於DMF(2 ml)(儲存於分子篩上)中加熱30分鐘。該混合物係分配於EtOAc(40 mL)及2 N NH4OH(40 mL)之間。藉由2 N NH4OH萃取有機相，用鹽水沖洗，於MgSO4上乾燥並於真空中濃縮。藉由管柱層析法(10 g)洗脫液：庚烷/EtOAc：95/5純化該粗混合物，以獲得呈白色結晶固體之所需腈化合物(180 mg，72.5%)。MS(ISP)：260.0([M+H]+)。
d)5-(3-氰基-4-氟苯基)-1H-吡唑-3-羧酸：將LiOH 1 M (4.17 ml，4.17 mmol，6當量)添加至於THF(5.00 ml)及MeOH(1 ml)中之5-(3-氰基-4-氟苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(180 mg，694 μmol，1.00當量)之溶液。攪拌混合物過夜。添加LiOH後，溶液變成橙色。將水及HCl 1 N(pH：1)添加至殘餘物，藉由乙酸乙酯萃取水相兩次；使所得有機層合併且用鹽水沖洗。然後於MgSO4上乾燥，過濾並濃縮，以獲得呈白色固體之所需化合物(45 mg，22.4%)。MS(ISP)：232.4([M+H]+)。
實例40 (S)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
使用5-(3-二氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸(如下文所示的a-c來製備)代替3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸以類似於實例1的方式來製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：415.2([M+H]+)。
5-(3-二氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸之製法：
a)5-(3-二氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸甲酯：於室溫下，將鹽酸肼(220 mg，3.21 mmol，1.093當量)添加至於乙醇(20 ml)中之(Z)-4-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基-4-氧代丁-2-烯甲酯(CAS-832741-03-4)(800 mg，2.94 mmol，1.00當量)之溶液，獲得橙色懸浮液。於相同溫度下攪拌所得混合物過夜。1天後，完成該反應。攪拌後，於減壓下移除溶劑並將鹽水添加至混合物。藉由AcOEt萃取溶液兩次，且於MgSO4上乾燥合併的有機層、過濾並濃縮，以獲得呈棕色固體之所需化合物(630 mg，79.9%)。MS(ISP)：269.0([M+H]+)。
b)5-(3-二氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸：將LiOH 1 M(13.9 ml，13.9 mmol，6當量)添加至於THF(10 ml)及MeOH(2.00 ml)中之5-(3-二氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑- 3-羧酸甲酯(620 mg，2.31 mmol，1.00當量)之溶液，獲得棕色溶液。攪拌混合物過夜。將水及HCl 1 N(pH：1)添加至殘餘物，藉由乙酸乙酯萃取水相兩次，使所得有機層合併且用鹽水沖洗。然後於MgSO4上乾燥，過濾並濃縮，以獲得呈淡黃色固體之所需化合物(510mg，86.8%)。MS(ISP)：255.0([M+H]+)。
實例41 (S)-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
a)(S)-2-(4-(3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯：在25 mL圓底燒瓶中，以DMF(2 ml)將3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-羧酸(515 mg，2.03 mmol，1.1當量)(實例40中所述之製法)、(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(513 mg，1.84 mmol，1.00當量)(實例1中所述之製法)、N-甲基嗎啉(559 mg，608 μl，5.53 mmol，3當量)及HBTU(1.05 g，2.76 mmol，1.5當量)組合，獲得黃色溶液。於60℃下將反應混合物攪拌過夜。將混合物傾 倒至水(10 ml)中且用EtOAc萃取兩次。藉由NaHCO3、鹽水沖洗有機層，於MgSO4上乾燥，過濾並於真空中濃縮，以獲得棕色粗混合物。藉由庚烷稀釋該混合物，攪拌15分鐘並過濾該懸浮液。藉由庚烷沖洗該所得固體若干次，以獲得呈棕色固體之所需化合物(550 mg，58.0%)。
b)(S)-2-(4-(5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯及(S)-2-(4-(3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯：將碘乙烷(25.5 mg，13.2 μl，163 μmol，1.2當量)添加至(S)-2-(4-(3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(70 mg，136 μmol，1.00當量)及於DMF(2 ml)中之碳酸鉀(41.4 mg，299 μmol，2.2當量)之混合物並於室溫下攪拌過夜。將水添加至所得混合物且用水及鹽水萃取有機相，然後於MgSO4上乾燥有機層、過濾掉並於真空中濃縮，以獲得呈異構體混合物之粗化合物，接著藉由管柱層析法(10 g濾芯)分離，以獲得：(S)-2-(4-(5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(17 mg，23.0%)及(S)-2-(4-(3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(27 mg，36.6%)。
c)(S)-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽：將於二噁烷(117 μl， 470 μmol，15當量)中之4 M-HCl添加至於二噁烷(40.8 μl)中之(S)-2-(4-(5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(17 mg)之溶液。於60℃下將反應混合物攪拌過夜。將2 ml二乙醚添加至混合物並於室溫下攪拌15分鐘。過濾混合物並於高真空中濃縮，以獲得呈白色固體之預期鹽酸鹽(9 mg，60.0%)。MS(ISP)：443.1([M+H]+)。
實例42 (S)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
將於二噁烷(117 μl，470 μmol，15當量)中之4 M-HCl添加至於二噁烷(40.8 μl)中之(S)-2-(4-(3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(27 mg)(於實例41、b中所製備)之溶液。於60℃下將反應混合物攪拌過夜。將2 ml二乙醚添加至混合物並於室溫下攪拌15分鐘。過濾該混合物並於高真空中濃縮，以獲得呈白色固體之預期鹽酸鹽(15 mg，63%)。MS(ISP)：443.1([M+H]+)。
實例43 (S)-3-(3-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
使用1-(3-溴-2-氟苯基)乙酮代替1-(3-溴-4-氟苯基)乙酮以類似於實例39的方式來製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：392.1([M+H]+)。
實例44 (S)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
使用甲基碘化物代替碘乙烷以類似於實例42的方式來製備標題化合物。
白色固體。MS(ISP)：429.1([M+H]+)。
實例45 (S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
a)2-氯-2-(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)亞肼基)乙酸乙酯
將4-(二氟甲氧基)苯胺(796 mg，5 mmol)溶解於四氟硼酸(2.38 g，1.7 ml，13.0 mmol)及水(2 ml)中。冷卻至0℃後，緩慢添加於水(0.75 ml)中之亞硝酸鈉(345 mg，5.0 mmol)溶液。將混合物攪拌30分鐘並藉由過濾收集粘稠沉澱物及使用二乙醚(約3 ml)沖洗。將淡紅色固體溶解於1.5 ml丙酮中並添加5 ml二乙醚。攪拌15分鐘後，冷卻，過濾白色固體，用二乙醚沖洗並於HV下乾燥15分鐘，以產出4-二氟甲氧基-重氮苯四氟硼酸鹽。
將重氮鹽(851 mg，3.3 mmol)添加至於吡啶(0.8 ml)及水(0.8 ml)中之2-氯-3-氧代丁酸乙酯(494 mg,420 μl,3 mmol)之溶液。於-5℃下將極粘稠的懸浮液攪拌30分鐘。過濾固體，使用冰冷水沖洗並於真空中乾燥，以產出橙色固體(0.67 g，76%)。MS(ISP)：293.1([{35Cl}M+H]+)，295.2([{37Cl}M+H]+)。
b)1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
將2-氯-2-(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)亞肼基)乙酸乙酯(585 mg，2 mmol)溶解於甲苯(4 ml)及2,5-降冰片二烯(906 mg，1 ml，9.83 mmol)且添加三乙胺(587 mg，808 μl，5.8 mmol)。於70℃下將反應混合物攪拌30分鐘並容許使反應混合物於室溫下攪拌過夜。過濾掉固體並用甲苯沖洗。蒸發有機餾分且將獲得的殘餘物溶解於二甲苯(12 ml)中並迴流2小時。蒸發溶劑並藉由管柱層析法(50 g矽膠，二氯甲烷)純化殘餘物，以產出387 mg(69%)淡黃色固體。MS(ISP)：283.1([M+H]+)。
c)1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸
將氫氧化鋰水合物(89 mg，3.72 mmol)添加至於THF(3.1 ml)、甲醇(1.6 ml)、水(1.6 ml)之混合物中之1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(350 mg，1.24 mmol)之溶液。將溶液加熱至80℃ 2小時。於減壓下移除大部分有機溶劑。添加碳酸氫鈉及乙酸乙酯並分離有機層。藉由添加25%的鹽酸水溶液使水層呈酸性並用乙酸乙酯萃取混合物2次。使有機層合併，乾燥(MgSO4)並蒸發。於真空中乾燥該產物且直接用於下一步驟。
d)(S)-2-(4-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯
以DMF(2 ml)將(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(110 mg，0.39 mmol)、1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(100 mg，0.39 mmol)、HBTU(167 mg，0.44 mmol)及N-甲基嗎啉(119 mg，130 μl，1.18 mmol)組合，獲得淡黃色溶液。於50℃下將反應混合物攪拌17小時。將反應混合物傾倒至25 ml水中且用乙酸乙酯萃取兩次。藉由鹽水 沖洗合併的有機層，於MgSO4上乾燥並於真空中濃縮。藉由急驟層析法(20 g矽膠，30至50%乙酸乙酯/庚烷)純化該粗物質，以產出呈灰白色固體(130 mg，64%)。MS(ISP)：459.4(100%，[M-tBu+H]+)，515.4(5%，[M+H]+)。
e)(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
將(S)-2-(4-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(130 mg，0.25 mmol)溶解於二噁烷(0.6 ml)中並添加於二噁烷(4 M，0.12 ml，3.8 mmol)中之HCl溶液。於60℃下將反應混合物攪拌過夜。經添加冷卻醚後，過濾掉固體，用醚沖洗並於真空中乾燥，以獲得呈灰白色固體之(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽(90 mg，79%)。MS(ISP)：415.4([M+H]+)。
實例46 (R)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
使用(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯代替步驟c)中之(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯以類似於實例45的方式來製備標題化合物。灰白色固體。MS(ISP)：415.4([M+H]+)。
實例47 (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
a)(S)-2-(4-(1H-吡唑-3-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯
將1H-吡唑-3-羧酸(560 mg，5 mmol)溶解於甲醇(62 ml)中並添加(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(1.39 g，5 mmol)。使溶液冷卻至0℃且將溶解於5 ml甲醇中之4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物(1.8 g，6.5 mmol)於1小時內逐滴添加至反應混合物中。於0℃下，將反應混合物攪拌2小時，然後於室溫下過夜。蒸發溶劑，將殘餘物溶解於二氯甲烷中並於矽膠上吸收。
藉由急驟層析法(矽膠，20 g，30%至50% EtOAc/庚烷)來純化該物質，以產出白色固體(1.61 g；86%)，用於下一步驟。
b)(S)-2-(4-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯
將(S)-2-(4-(1H-吡唑-3-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(33 mg，0.089 mmol)及2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(16.2 mg，0.089 mmol)溶解於DMSO(0.7 ml)中並添加碳酸鉀(24.5 mg，0.177 mmol)。於120℃下，將反應混合物放置 於Büchi振盪器上20小時。冷卻混合物後，添加水且接著用乙酸乙酯萃取兩次。於MgSO4上乾燥合併的有機層並蒸發。藉由急驟層析法(矽膠，5 g，25%至50% EtOAc/庚烷)來純化該粗物質，以產出灰白色固體(11 mg，24%)。 MS(ISP)：463.1(100%，[M-tBu+H]+)、519.3(10%，[M+H]+)。
c)(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
將(S)-2-(4-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(11 mg，21.2 μmol)溶解於二噁烷(80 μL)中並添加於二噁烷(79.6 μL，318 μmol)中之HCl溶液且於60℃下將反應混合物攪拌2小時。冷卻後，添加二乙醚且過濾固體並用二乙醚沖洗，以獲得呈灰白色固體之(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽(7 mg，70%)。MS(ISP)：419.3([M+H]+)。
實例48 (S)-1-(6-氯吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
使用2,6-二氯吡嗪代替步驟b)中之2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶以類似於實例47的方式來獲得標題化合物。黃色固體。 MS(ISP)：385.3([{35Cl}M+H]+)、387.3([{37Cl}M+H]+)。([M+H]+)。
實例49 (S)-1-(3-氯吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
a)(S)-2-(4-(1-(3-氯吡嗪-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯
將(S)-2-(4-(1H-吡唑-3-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(90 mg，0.24 mmol)及2,3-二氯吡嗪(43 mg，0.29 mmol)溶解於二甲基乙醯胺(2 ml)中並添加碳酸鉀(67 mg，0.48 mmol)。於80℃下，將反應混合物放置於Büchi振盪器上16小時。為完成反應，再添加2,3-二氯吡嗪量(10 mg)且於120℃下繼續再加熱2小時。冷卻混合物後，添加水且接著用乙酸乙酯萃取兩次。於MgSO4上乾燥合併的有機層並蒸發。藉由急驟層析法(矽膠，10 g，25%至50% EtOAc/庚烷)來純化該粗物質，以產出灰白色膠狀物(48 mg，42%)。MS(ISP)：429.3(100%，[M-tBu+H]+)、485.4(10%，[M+H]+)。
b)(S)-1-(3-氯吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
將(S)-2-(4-(1-(3-氯吡嗪-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(44 mg，90.7 μmol)溶解於二噁烷(0.35 ml)中並添加於二噁烷(340 μl，1.36 mmol)中之HCl溶液且於60℃下將反應混合物攪拌90分鐘。蒸發溶劑並自乙酸乙酯及乙醇之混合物重結晶該殘餘物，以產出淡黃色固體(27 mg，70%)。MS(ISP)：385.2([{35Cl}M+H]+)、387.2([{37Cl}M+H]+)。([M+H]+)。
實例50 (S)-1-(5-氯吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
使用2,5-二氯吡嗪代替步驟a)中之2,3-二氯吡嗪以類似於實例49的方式來獲得標題化合物。灰白色固體。MS(ISP)：385.2([{35Cl}M+H]+)、387.2([{37Cl}M+H]+)。([M+H]+)。
實例51 (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
使用4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶代替步驟a)中之2,3-二氯吡 嗪以類似於實例49的方式來獲得標題化合物。白色固體。MS(ISP)：419.2([M+H]+)。
實例52 (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
使用4-碘-6-(三氟甲基)吡嗪代替步驟a)中之2,3-二氯吡嗪以類似於實例49的方式來獲得標題化合物。淡黃色固體。MS(ISP)：419.2([M+H]+)。
實例53 (S)-1-(5-氰基吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
使用5-溴吡嗪-2-甲腈代替步驟a)中之2,3-二氯吡嗪以類似於實例49的方式來獲得標題化合物。淡黃色固體。MS(ISP)：376.3([M+H]+)。
實例54 (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H- 吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
使用4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶代替步驟a)中之2,3-二氯吡嗪以類似於實例49的方式來獲得標題化合物。淡綠色固體。MS(ISP)：419.2([M+H]+)。
式I化合物及其等醫藥上可使用的加成鹽具有醫藥價值特性。具體而言，已發現本發明化合物對痕量胺相關受體(TAAR)(特別係TAAR1)具有良好親和力。
根據下文提供的試驗研究該等化合物。
材料及方法 建構TAAR表現質體及經穩定轉染的細胞株
為建構表現質體，基本上Lindemann等人所述[14]，自基因組DNA擴增人類、大鼠及小鼠TAAR1之編碼序列。採用高保真PCR系統(The Expand High Fidelity PCR System)(Roche Diagnostics)，根據製造商的操作說明使用1.5 mM Mg2+，且選殖經純化的PCR產物至pCR2.1-TOPO選殖載體(Invitrogen)中。將PCR產物次選殖至pIRESneo2載體(BD Clontech,Palo Alto,California)中且在表現載體被引入細胞株中之前先進行定序。
基本上如Lindemann等人(2005)所述來培養HEK293細胞 (ATCC # CRL-1573)。為生成經穩定轉染的細胞株，藉由含有TAAR編碼序列(如上所述)之pIRESneo2表現質體及Lipofectamine 2000(Invitrogen)根據製造商的操作說明來轉染HEK293細胞，且在轉染後24小時，藉由1 mg/ml G418(Sigma,Buchs,Switzerland)補充該培養基。培養約10天後，單離、擴增純系並依序使用製造商提供的cAMP Biotrak酶免疫分析(EIA)系統(Amersham)及非乙醯化EIA步驟測試其對痕量胺(所有化合物係購自Sigma)之反應性。15次繼代培養後，取顯示穩定EC50之單株細胞株用於所有後續研究。
對大鼠TAAR1之放射性配體結合分析 膜製備及放射性配體結合
於37℃ C及5% CO2下，將穩定表現大鼠TAAR1之HEK-293細胞維持在DMEM高葡萄糖培養基中，其含有胎牛血清(10%，於56℃下熱滅活30分鐘)、青黴素/鏈黴素(1%)及375 μg/ml遺傳黴素(Gibco)。使用胰蛋白酶/EDTA自培養瓶釋離細胞，收集，藉由冰冷PBS(不含Ca2+及Mg2+)沖洗兩次，於4℃下以1'000 rpm離心成集結粒5分鐘，冷凍並於-80℃下儲存。取冷凍集結粒懸浮於20 ml含有10 mM EDTA之HEPES-NaOH(20 mM，pH 7.4)中且經Polytron(PT 6000,Kinematica)以14'000 rpm均質化20秒。於4℃下將均質物以48'000 x g離心30分鐘。然後，移除並棄除上清液，且使用Polytron(14'000 rpm，20秒)使集結粒重新懸浮於含有0.1 mM EDTA之20 ml HEPES-NaOH(20 mM，pH 7.4)中。重複此步驟且最終集結粒懸浮於含有0.1 mM EDTA之HEPES-NaOH中並使用Polytron均質化。通常，2 ml膜部分等分試樣儲存於-80℃下。就各新膜批料而言，經飽和曲線測定解離常數(Kd)。以與計算的Kd值(通常約2.3 nM)相等之濃度使用TAAR1放射性配體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(描述於WO 2008/098857中)，導致約0.2%的放射性配體結合及占總結合約85%的特異性結合。非特異性結合係定義為於10 μM未標記的配體存在下，3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺量。以寬範圍濃度(10 pM至10 μM)重複測試所有化合物。將試驗化合物(20 μl/孔)轉移至96深孔盤(TreffLab)中，添加含有MgCl2(10 mM)及CaCl2(2 mM)之180 μl HEPES-NaOH(20 mM,pH 7.4)(結合緩衝液)、300 μl濃度為3.3 x Kd/nM之放射性配體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺及500 μl膜(以50 μg蛋白質/ml重新懸浮)。將該96深孔盤於4℃下培養1小時。藉由快速過濾通過於聚次乙亞胺(0.3%)中預浸漬1小時之Unifilter-96盤(Packard Instrument Company)及玻璃過濾器GF/C(Perkin Elmer)並用1 ml冷結合緩衝液沖洗三次來終止培養。添加45 μl Microscint 40(PerkinElmer)後，密封該Unifilter-96盤且經1小時後，使用TopCount微量盤閃爍計數器(Packard Instrument Company)計數放射活性。
對小鼠TAAR1之放射性配體結合分析 膜製備及放射性配體結合
於37℃及5% CO2下，將穩定表現小鼠TAAR1之HEK-293細胞維持在DMEM高葡萄糖培養基中，其含有胎牛血清(10%，於56℃下熱不活化30分鐘)、青黴素/鏈黴素(1%)及375 μg/ml遺傳黴素(Gibco)。使用胰蛋白酶/EDTA自培養瓶釋離細胞，收集，藉由冰冷PBS(不含Ca2+及Mg2+)沖洗兩次，於4℃下以1'000 rpm形成集結粒5分鐘，冷凍並於-80℃下儲存。冷凍集結粒係懸浮於20 ml含有10 mM EDTA之HEPES-NaOH(20 mM,pH 7.4)中且經Polytron(PT 6000,Kinematica)以14'000 rpm均質化20秒。於4℃下將均質物以48'000 x g離心30分鐘。然後，移除並棄除上清液，且使用Polytron(14'000 rpm，20秒)使集結粒重新懸浮於含有0.1 mM EDTA之20 ml HEPES-NaOH(20 mM,pH 7.4)中。重複此步驟且該最終集結粒懸浮於含有0.1 mM EDTA之HEPES-NaOH中並使用Polytron均質化。通常，2 ml膜部分等分試樣儲存於-80℃下。就各新膜批料而言，經飽和曲線測定解離常數(Kd)。以與計算的Kd值(通常約0.7 nM)相等之濃度使用TAAR1放射性配體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(描述於WO 2008/098857中)，導致約0.5%的放射性配體結合及占總結合約70%的特異性結合。非特異性結合係定義為於10 μM未標記的配體存在下3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺量。以寬範圍濃度(10 pM至10 μM)重複測試所有化合物。將試驗化合物(20 μl/孔)轉移至96深孔盤(TreffLab) 中，添加含有MgCl2(10 mM)及CaCl2(2 mM)之180 μl HEPES-NaOH(20 mM，pH 7.4)(結合緩衝液)、300 μl濃度為3.3 x Kd/nM之放射性配體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺及500 μl膜(以60 μg蛋白質/ml重新懸浮)。將該96深孔盤於4℃下培養1小時。藉由快速過濾通過於聚次乙亞胺(0.3%)中預浸漬1小時之Unifilter-96盤(Packard Instrument Company)及玻璃過濾器GF/C(Perkin Elmer)並用1 ml冷結合緩衝液沖洗三次來終止培養。添加45 μl Microscint 40(PerkinElmer)後，密封該Unifilter-96盤且經1小時後，使用TopCount微量盤閃爍計數器(Packard Instrument Company)計數放射活性。
如下表所示，該等化合物在小鼠或大鼠中顯示對TAAR1之Ki值(μM)<0.1 μM。
式IA及IB化合物與式IA及IB化合物之醫藥上可接受的鹽可用作(例如)呈醫藥製劑形式之藥物。該等醫藥製劑可以口服，例如呈錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式。然而，亦可經直腸給藥(例如呈栓劑形式)，或非經腸給藥(例如呈注射液形式)。
可藉由用於製造醫藥製劑之醫藥上惰性之無機或有機載劑處理式IA及IB化合物。可使用(例如)乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及類似物作為用於錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑及硬明膠膠囊之該等載劑。適用於軟明膠膠囊之載劑係(例如)植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及類似物。然而根據活性物質之特性，軟明膠膠囊通常不需要任何載劑。適用於製造溶液及糖漿之載劑係 (例如)水、多元醇、甘油、植物油及類似物。適用於栓劑之載劑係(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇及類似物。
此外，該等醫藥製劑可包含防腐劑、增溶劑、安定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、遮味劑或抗氧化劑。其等亦可包含其他有治療上有價值之物質。
包含式IA或IB化合物或其醫藥上可接受的鹽及治療上惰性載劑之藥物及用於製造其等之方法亦係本發明之目標，該方法包括使一或多種式IA或IB化合物及/或其醫藥上可接受的酸加成鹽及(若需要)一或多種其他治療上有價值之物質與一或多種治療上惰性載劑一起形成蓋倫投藥形式。
本發明之最佳適應症係彼等包括中樞神經系統失調症者，例如治療或預防抑鬱症、精神病、帕金森氏症、焦慮症及注意力不足過動症(ADHD)及糖尿病。
劑量可在寬廣範圍內變化且當然將改變以適應於各特定情況下之個別要求。在口服例中，成人劑量可自每天約0.01 mg至約1000 mg之通式I化合物或對應量之其醫藥上可接受的鹽變化。可以單劑量或分劑量投與該日劑量且，此外，當發現可作治療之用時，亦可超出該上限。
錠劑調配物(濕式製粒)
製造步驟
1.將項目1、2、3及4混合並藉由純水製粒。
2.於50℃下乾燥該等顆粒。
3.使該等顆粒通過適宜研磨設備。
4.添加項目5並混合三分鐘；於適宜壓力機上壓錠。
膠囊調配物
製造步驟
1.於適宜混合器中將項目1、2及3混合30分鐘。
2.添加項目4及5並混合3分鐘。
3.填充至適宜膠囊中。

Claims (16)

  1. 一種下式化合物： 其中R1 係氫或苯基，其視需要經鹵素、CN或低碳數烷氧基或經鹵素取代之低碳數烷氧基取代；R2 係氫或低碳數烷基；R3 係氫或低碳數烷基；或係苯基，其視需要經一或多個選自鹵素、氰基或經鹵素取代之低碳數烷氧基之取代基取代；或係吡啶基，其視需要經鹵素或經鹵素取代之低碳數烷基取代；或係嘧啶基，其視需要經被鹵素取代之低碳數烷基取代；或係吡嗪基，其視需要經鹵素、氰基或經鹵素取代之低碳數烷基取代；R4 係氫、低碳數烷基或苯基；Z 係鍵結、-CH2-或-O-；或其醫藥上適宜的酸加成鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其係式IA-1： 其中R 係氫、鹵素、CN或低碳數烷氧基或經鹵素取代之低碳數烷氧基；R2 係氫或低碳數烷基；R3 係氫或低碳數烷基；Z 係鍵結、-CH2-或-O-；N 係1或2；如果n=2，則各R之定義係彼此分別獨立；或其醫藥上適宜的酸加成鹽。
  3. 如請求項1或2中任一項之式IA-1化合物，其中該等化合物係：(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；(S)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；(S)-5-(3-氰基苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(S)-5-(3-氰基苯基)-4-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(S)-5-(5-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； (S)-5-(3-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；或(S)-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
  4. 如請求項1之化合物，其係式IB-1： 其中R 係氫、鹵素、CN或低碳數烷氧基或經鹵素取代之低碳數烷氧基；R2 係氫或低碳數烷基；R4 係氫或低碳數烷基；Z 係鍵結、-CH2-或-O-；N 係1或2；如果n係2，則各R之定義係彼此分別獨立；或其醫藥上適宜的酸加成鹽。
  5. 如請求項1或4中任一項之式IB-1化合物，其中該等化合物係：(S)-3-(3-氯苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(4-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺； (S)-3-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲醯胺(S)-4-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(2-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(2-甲氧基苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(2-氯苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(R)-3-(4-氯苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(R)-3-(2-氯苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(4-氯苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(R)-3-(3-氯苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺； (R)-3-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(3-氯苯基)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(R)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(4-氰基苯基)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(3-氰基苯基)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(3-氰基苯基)-1-乙基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(4-氰基苯基)-1-乙基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(3-氰基苯基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(R)-3-(3-氰基苯基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(消旋性)3-(3-氰基苯基)-N-(4-(吡咯啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺； (S)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；(S)-3-(3-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；或(S)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺。
  6. 如請求項1之化合物，其係式IA-2： R1 係氫；R2 係氫或低碳數烷基；R3 係苯基，其視需要經一或多個選自鹵素、氰基或經鹵素取代之低碳數烷氧基之取代基取代；或係吡啶基，其視需要經鹵素或經鹵素取代之低碳數烷基取代；或係嘧啶基，其視需要經被鹵素取代之低碳數烷基取代；或係吡嗪基，其視需要經鹵素、氰基或經鹵素取代之低碳數烷基取代；Z 係鍵結、-CH2-或-O-；或其醫藥上適宜的酸加成鹽。
  7. 如請求項1或6中任一項之式IA-2化合物，其中該等化合物係：(S)-1-(4-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(R)-1-(4-氟苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(S)-1-(4-氰基苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(R)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(R)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(S)-1-(6-氯吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(S)-1-(3-氯吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； (S)-1-(5-氯吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(S)-1-(5-氰基吡嗪-2-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；或(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
  8. 如請求項1之化合物，其係式IB-2： 其中R1 係氫；R2 係氫或低碳數烷基；R4 係氫、低碳數烷基或苯基；Z 係鍵結、-CH2-或-O-；或其醫藥上適宜的酸加成鹽。
  9. 如請求項1或8中任一項之化合物，其中該化合物係：(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-5-甲醯胺。
  10. 一種用於製造如請求項1至9中任一項中所定義之式IA或IB化合物，該方法包括：a)自下式化合物裂解N-保護基： 獲得下式化合物： 其中PG係選自-C(O)O-第三丁基之N-保護基，及其他定義係如請求項1中所述，且如果需要，將獲得的化合物轉化成醫藥上可接受的酸加成鹽。
  11. 如請求項1、2、4、6及8中任一項之化合物，其藉由如請求項10之方法製造。
  12. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之化合物及醫藥上可接受的載劑及/或佐劑。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之化合物及醫藥上可接受的載劑及/或佐劑，其用於治療抑鬱症、焦慮症、雙極症、注意力不足過動症(ADHD)、壓力相關症、精神病、精神分裂症、神經疾病、帕金森氏症、神經退化性疾病、阿茲海默氏症、癲癇、偏頭痛、高血壓、藥物濫用、代謝障礙、進食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、血脂異常、能量消耗及同化失調症、體溫穩衡失調症及功能障礙、睡眠及晝夜節律障礙，及心血管異常。
  14. 如請求項1、2、4、6及8中任一項之化合物，其係用作治療活性成分。
  15. 如請求項1、2、4、6及8中任一項之化合物，其係用作治療下列疾病中之治療活性成分：抑鬱症、焦慮症、雙極症、注意力不足過動症(ADHD)、壓力相關症、精神病、精神分裂症、神經疾病、帕金森氏症、神經退化性疾病、阿茲海默氏症、癲癇、偏頭痛、高血壓、藥物濫用、代謝障礙、進食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、血脂異常、能量消耗及同化失調症、體溫穩衡失調症及功能障礙、睡眠及晝夜節律障礙，及心血管異常。
  16. 一種如請求項1至9中任一項之化合物用於製備供治療性及/或預防性治療下列疾病用之藥物之用途：抑鬱症、焦慮症、雙極症、注意力不足過動症(ADHD)、壓力相關症、精神病、精神分裂症、神經疾病、帕金森氏症、神 經退化性疾病、阿茲海默氏症、癲癇、偏頭痛、高血壓、藥物濫用、代謝障礙、進食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、血脂異常、能量消耗及同化失調症、體溫穩衡失調症及功能障礙、睡眠及晝夜節律障礙，及心血管異常。
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