CN112752755A - 用于治疗自身免疫性疾病的杂环基化合物 - Google Patents

用于治疗自身免疫性疾病的杂环基化合物 Download PDF

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CN112752755A CN201980062774.8A CN201980062774A CN112752755A CN 112752755 A CN112752755 A CN 112752755A CN 201980062774 A CN201980062774 A CN 201980062774A CN 112752755 A CN112752755 A CN 112752755A
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，

Description

用于治疗自身免疫性疾病的杂环基化合物
技术领域
本发明涉及用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，尤其涉及用于治疗系统性红斑狼疮或狼疮肾炎的TLR7和/或TLR8和/或TLR9的拮抗剂。
背景技术
自身免疫性结缔组织病(Connective Tissue Disease,CTD)包括典型的自身免疫综合症，诸如系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)、原发性干燥综合征(Primary
Figure BDA0002990999550000011
Syndrome,pSjS)、混合性结缔组织病(Mixed Connective TissueDisease,MCTD)、皮肌炎/多发性肌炎(Dermatomyositis/Polymyositis,DM/PM)、类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)，和系统性硬化症(Systemic Sclerosis,SSc)。除RA以外，对患者来说，没有真正有效且安全的疗法。SLE代表典型的CTD，其患病率为20-150/100,000，并在不同器官引起广泛的炎症和组织损伤，从皮肤和关节的常见症状到肾、肺或心力衰竭。传统上，针对SLE已使用非特异性抗炎药物或免疫抑制药物治疗。但是，长期使用免疫抑制药物，例如，皮质类固醇仅部分有效，并伴有不良的毒性和副作用。贝利木单抗是过去50年中唯一获得FDA批准的用于狼疮的药物，尽管仅对部分SLE患者具有适度延迟的疗效(Navarra，S.V.等人柳叶刀2011，377，721.)。其他生物制剂，诸如抗CD20 mAb、抗特定细胞因子的mAb或特定细胞因子的可溶受体，在大多数临床研究中都失败了。因此，需要新型疗法，其在更大比例的患者群组中提供持续改善，并且对于许多自身免疫性和自身炎症性疾病的长期使用更安全。
Toll样受体(Toll Like Receptors,TLR)是模式识别受体(Pattern RecognitionReceptors,PRR)的重要家族，可以在多种免疫细胞中起始广泛的免疫应答。核内体TLR7、TLR8和TLR9作为天然的宿主防御传感器，可以识别衍生自病毒、细菌的核酸；具体地，TLR7/TLR8和TLR9分别识别单链RNA(Single-stranded RNA,ssRNA)和单链CpG-DNA。然而，TLR7、TLR8、TLR9的异常核酸传感被认为是广泛的自身免疫性和自身炎症性疾病的关键节点(Krieg，A.M.等人Immunol.版本.2007，220，251。Jiménez-Dalmaroni、M.J.等人Autoimmun版本.2016，15，1。Chen，J.Q.等人Clinical Reviews in Allergy&Immunology 2016，50，1)。抗RNA和抗DNA抗体是SLE的公认诊断标志物，这些抗体可以将自身RNA和自身DNA传递至核内体。自身RNA复合物可以被TLR7和TLR8识别，而自身DNA复合物可以触发TLR9活化。实际上，在SLE(Systemic Lupus Erythematosus，系统性红斑狼疮)患者中，自身RNA和自身DNA从血液和/或组织的清除缺陷明显。已有报道表明TLR7和TLR9在SLE组织中被上调，并分别与狼疮肾炎的长期性和活性有关。在SLE患者的B细胞中，TLR7表达与抗RNP抗体产生相关，而TLR9表达与IL-6和抗dsDNA抗体水平相关。同样地，在狼疮小鼠模型中，抗RNA抗体需要TLR7，而抗核小体抗体则需要TLR9。另一方面，小鼠中TLR7或人TLR8的过度表达会促进自身免疫和自身炎症。此外，TLR8活化特别有助于mDC/巨噬细胞的炎性细胞因子分泌、嗜中性粒细胞胞外捕网过程(NETosis)、Th17细胞的诱导和Treg细胞的抑制。除了所述的TLR9在促进B细胞自身抗体产生中的作用外，pDC中自身DNA导致的TLR9活化还导致诱导I型IFN和其他炎症细胞因子。考虑到pDC和B细胞中TLR9的这些作用，二者均是自身免疫性疾病发病机理的关键因素，并且在许多自身免疫性疾病患者中广泛存在的自身DNA复合物可以很容易地活化TLR9，因此在抑制TLR7和TLR8通路的基础上，这对于进一步阻断自身DNA介导的TLR9通路可能具有额外益处。总而言之，TLR7、8和9通路代表了治疗自身免疫性疾病和自身炎症性疾病的新治疗靶点，对于这些疾病，尚无有效的不含类固醇和无细胞毒性的口服药物，并且从最上游抑制所有这些通路可能会产生令人满意的治疗效果。同样的，我们发明了靶向和抑制TLR7、TLR8和TLR9的口服化合物，用于治疗自身免疫性疾病和自身炎症性疾病。
发明内容
本发明涉及式(I)或(Ia)的新型化合物，
Figure BDA0002990999550000031
其中
R1为
Figure BDA0002990999550000032
Figure BDA0002990999550000033
Figure BDA0002990999550000034
其中R4为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤素、硝基或氰基；R4a为H或氘；R4b为H、氘或C1-6烷基；R4c为C1-6烷基或C3-7环烷基；R5为H或卤素；
R2为((C1-6烷基)2氨基)C1-6烷氧基；
(C1-6烷氧基吡咯烷基)氨基；
(氰基吡咯烷基)氨基；
被羟基取代的1,4-二氮杂环庚烷基；
1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基；
2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基；
被C1-6烷基取代的2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基；
3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；
3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基；
5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷基；
氨基C1-6烷基；
氨基氧氮杂环庚烷基；
被独立地选自氨基和C1-6烷基的取代基取代一次或两次的氮杂环丁烷基；
氮杂环丁烷基氨基；
卤代吡咯烷基氨基；
未被取代或被C1-6烷基取代的吗啉基；
吗啉基C1-6烷基；
未被取代或被C1-6烷基、羟基C1-6烷基、吡咯烷基羰基、((C1-6烷基)2氨基)C1-6烷基羰基或氮杂环丁烷基羰基取代的哌嗪基；
未被取代或被独立地选自氨基、卤素和C1-6烷氧基的取代基取代一次或两次的哌啶基；或
被独立地选自氨基、卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代一次、两次或三次的吡咯烷基；
R3为C1-6烷基；
A为氮杂环丁烷基、羟基氮杂环丁烷基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或氰基哌啶基；
Q为未被取代或被卤素取代的苯基；
吡嗪基；
哒嗪基；
未被取代或被C1-6烷基取代的吡啶基；
未被取代或被独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基的取代基取代一次或两次的嘧啶基；或
喹唑啉基；
或其药用盐。
本发明的另一目的涉及式(I)或(Ia)的新型化合物、其生产、基于根据本发明化合物的药物及其制备以及式(I)或(Ia)的化合物作为TLR7和/或TLR8和/或TLR9拮抗剂的用途，及用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮肾炎的用途。式(I)或(Ia)化合物显示出优异的TLR7和TLR8和TLR9拮抗活性。另外，式(I)或(Ia)的化合物还显示出良好的细胞毒性、溶解性、hPBMC、人微粒体稳定性和SDPK特征，以及低CYP抑制作用。
具体实施方式
定义
术语“C1-6烷基”表示含有1至6个，特别是1至4个碳原子的饱和、直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。特别地，“C1-6烷基”基团是甲基、乙基和正丙基。
术语“卤素”和“卤代”在本文可互换使用，表示氟、氯、溴或碘。
分子结构中所示的字母“D”表示“氘”。
术语“卤代C1-6烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子已被相同或不同的卤素原子，特别是氟原子取代。卤代C1-6烷基的实例包括单氟-、二氟-或三氟甲基、-乙基或-丙基、例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和三氟乙基。
术语“卤代吡咯烷基”表示被卤素取代一次、两次或三次的吡咯烷基。卤代吡咯烷基的实例包括但不限于氟吡咯烷基和二氟吡咯烷基。
术语“卤代哌啶基”表示被卤素取代一次、两次或三次的卤代哌啶基。卤代哌啶基的实例包括但不限于氟哌啶基和二氟哌啶基。
术语“LG”表示离去基团，其是在杂原子键裂解中与一对电子分开的分子片段。离去基团可以是阴离子或中性分子，但是在任何一种情况下，重要的是离去基团能够稳定由于键异裂而产生的额外电子密度。常见的阴离子离去基团是卤化物和磺酸酯，例如OTf、OT和OM。
术语“PG”表示保护基，通过官能团的化学修饰将保护基引入分子中，以在随后的化学反应中获得化学选择性。典型的保护基是Boc、Cbz和Bn。
术语“顺式异构体”和“反式异构体”表示分子或部分的相对立体化学。例如：作为“顺式异构体”的N-(顺式-5-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002990999550000061
是指
Figure BDA0002990999550000062
的混合物；类似地，作为“反式异构体”的反式-(4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002990999550000063
是指
Figure BDA0002990999550000064
的混合物。显示相对立体化学的方式也适用于最终化合物。
术语“药用盐”表示在生物学上或其他方面不是不期望的盐。药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。
术语“药用酸加成盐”表示与无机酸和有机酸形成的那些药用盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，所述有机酸选自脂肪族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、亚甲基双氢萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。
术语“药用碱加成盐”表示与有机或无机碱形成的那些药用盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自药用的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨丁三醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和多胺树脂)的盐。
术语“药物活性代谢物”表示通过特定化合物或其盐在体内的代谢产生的药理活性产物。进入人体后，大多数药物均是化学反应的底物，可能改变其物理性质和生物学效应。这些通常影响本发明化合物极性的代谢转化改变了药物在体内分布和从体内排泄的方式。然而，在某些情况下，药物代谢是治疗效果所必需的。
术语“治疗有效量”是指本发明的化合物或分子施用于受试者时的量：(i)治疗或预防特定疾病、病症或疾患，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作。治疗有效量取决于化合物、治疗的疾病状态、治疗疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、施用途径和形式、主治医师或兽医的判断、以及其他因素。
术语“药物组合物”表示包含治疗有效量的活性药物成分和一起施用于哺乳动物(例如需要其的人)的药用赋形剂的混合物或溶液。
TLR7和/或TLR8和/或TLR9的拮抗剂
本发明涉及(i)，其是式(I)的化合物，
Figure BDA0002990999550000071
其中
R1为
Figure BDA0002990999550000081
Figure BDA0002990999550000082
Figure BDA0002990999550000083
其中R4为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤素、硝基或氰基；R4a为H或氘；R4b为H、氘或C1-6烷基；R4c为C1-6烷基或C3-7环烷基；R5为H或卤素；
R2为((C1-6烷基)2氨基)C1-6烷氧基；
(C1-6烷氧基吡咯烷基)氨基；
(氰基吡咯烷基)氨基；
被羟基取代的1,4-二氮杂环庚烷基；
1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基；
2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基；
被C1-6烷基取代的2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基；
3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；
3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基；
5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷基；
氨基C1-6烷基；
氨基氧氮杂环庚烷基；
被独立地选自氨基和C1-6烷基的取代基取代一次或两次的氮杂环丁烷基；
氮杂环丁烷基氨基；
卤代吡咯烷基氨基；
未被取代或被C1-6烷基取代的吗啉基；
吗啉基C1-6烷基；
未被取代或被C1-6烷基、羟基C1-6烷基、吡咯烷基羰基、((C1-6烷基)2氨基)C1-6烷基羰基或氮杂环丁烷基羰基取代的哌嗪基；
未被取代或被独立地选自氨基、卤素和C1-6烷氧基的取代基取代一次或两次的哌啶基；或
被独立地选自氨基、卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代一次、两次或三次的吡咯烷基；
R3为C1-6烷基；
A为氮杂环丁烷基、羟基氮杂环丁烷基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或氰基哌啶基；
Q为未被取代或被卤素取代的苯基；
吡嗪基；
哒嗪基；
未被取代或被C1-6烷基取代的吡啶基；
未被取代或被独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基的取代基取代一次或两次的嘧啶基；或
喹唑啉基；
或其药用盐。
本发明的另一个实施例是(ii)具有式(Ia)的化合物，
Figure BDA0002990999550000091
其中
R1为
Figure BDA0002990999550000101
Figure BDA0002990999550000102
Figure BDA0002990999550000103
其中R4为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤素、硝基或氰基；R4a为H或氘；R4b为H、氘或C1-6烷基；R4c为C1-6烷基或C3-7环烷基；R5为H或卤素；
R2为((C1-6烷基)2氨基)C1-6烷氧基；
(C1-6烷氧基吡咯烷基)氨基；
(氰基吡咯烷基)氨基；
被羟基取代的1,4-二氮杂环庚烷基；
1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基；
2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基；
被C1-6烷基取代的2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基；
3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；
3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基；
5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷基；
氨基C1-6烷基；
氨基氧氮杂环庚烷基；
被独立地选自氨基和C1-6烷基的取代基取代一次或两次的氮杂环丁烷基；
氮杂环丁烷基氨基；
卤代吡咯烷基氨基；
未被取代或被C1-6烷基取代的吗啉基；
吗啉基C1-6烷基；
未被取代或被C1-6烷基、羟基C1-6烷基、吡咯烷基羰基、((C1-6烷基)2氨基)C1-6烷基羰基或氮杂环丁烷基羰基取代的哌嗪基；
未被取代或被独立地选自氨基、卤素和C1-6烷氧基的取代基取代一次或两次的哌啶基；或
被独立地选自氨基、卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代一次、两次或三次的吡咯烷基；
R3为C1-6烷基；
A为氮杂环丁烷基、羟基氮杂环丁烷基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或氰基哌啶基；
Q为未被取代或被卤素取代的苯基；
吡嗪基；
哒嗪基；
未被取代或被C1-6烷基取代的吡啶基；
未被取代或被独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基的取代基取代一次或两次的嘧啶基；或
喹唑啉基；
或其药用盐。
本发明的另一实施例是(iii)，其是根据(i)或(ii)所述的式(I)或(Ia)化合物或其药用盐，其中
R1为
Figure BDA0002990999550000121
Figure BDA0002990999550000122
其中R4为C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氰基；R4a为H或氘；R4b为H或氘；R4c为C1-6烷基；R5为H或卤素。
本发明的另一个实施例是(iv)，其是根据(i)至(iii)中任一项所述的式(I)或(Ia)化合物，其中R4为甲基、三氟甲基或氰基；R4a为H或氘；R4b为H或氘；R4c为甲基；R5为H或氟。
本发明的另一个实施例是(v)，其是根据(i)至(iv)中任一项所述的式(I)或(Ia)化合物或其药用盐，其中R2为(((C1-6烷基)2氨基)C1-6烷基羰基)哌嗪基；((C1-6烷基)2氨基)C1-6烷氧基；(氮杂环丁烷基羰基)哌嗪基；(C1-6烷氧基吡咯烷基)氨基；(C1-6烷基)吗啉基；(氰基吡咯烷基)氨基；(羟基C1-6烷基)哌嗪基；(吡咯烷基羰基)哌嗪基；1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基；2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基；3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基；5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷基；氨基(C1-6烷氧基)哌啶基；氨基(C1-6烷氧基)吡咯烷基；氨基(C1-6烷基)氮杂环丁烷基；氨基(羟基)(C1-6烷基)吡咯烷基；氨基氮杂环丁烷基；氨基C1-6烷基；氨基卤代哌啶基；氨基卤代吡咯烷基；氨基氧氮杂环庚烷基；氨基哌啶基；氮杂环丁烷基氨基；C1-6烷基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基；C1-6烷基哌嗪基；卤代吡咯烷基氨基；羟基-1,4-二氮杂环庚烷；吗啉基；吗啉基C1-6烷基；哌嗪基或哌啶基。
本发明的另一个实施例是(vi)，其是根据(i)至(v)中任一项所述的式(I)或(Ia)化合物或其药用盐，其中R2为(1-羟基-1-甲基-乙基)哌嗪-1-基；(2-吡咯烷基羰基)哌嗪-1-基；(4-氰基吡咯烷-3-基)氨基；(4-氟吡咯烷-3-基)氨基；(4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基；(二甲基氨基)乙氧基；1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基；2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基；2-甲基吗啉-2-基；2-吗啉-2-基；3-(羟甲基)哌嗪-1-基；3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基；3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基；3-氨基-4-氟-1-哌啶基；3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基；3-氨基-4-甲氧基-1-哌啶基；3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基；3-氨基-5-氟-1-哌啶基；3-氨基氮杂环丁烷-1-基；3-甲基哌嗪-1-基；3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基；4-(氮杂环丁烷基-2-羰基)哌嗪-1-基；4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-基；4-氨基-1-哌啶基；4-氨基-3,3-二氟-1-哌啶基；4-氨基-3,3-二氟-吡咯烷-1-基；4-氨基-3-氟-1-哌啶基；4-氨基-3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基；4-氨基-3-甲氧基-1-哌啶基；4-甲基哌嗪-1-基；4-哌啶基；5-氨基-3,3-二氟-1-哌啶基；5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基；5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-基；6-氨基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基；6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基；6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基；氨基甲基；氮杂环丁烷-3-基氨基；吗啉-2-基；吗啉-2-基甲基或哌嗪-1-基。
本发明的另一个实施例是(vii)，其是根据(i)至(vi)中任一项所述的式(I)或(Ia)化合物或其药用盐，其中A为
Figure BDA0002990999550000131
Figure BDA0002990999550000132
本发明的另一个实施例是(viii)，其是根据(i)至(vii)中任一项所述的式(I)或(Ia)化合物或其药用盐，其中Q为苯基、氟苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、甲基吡啶基、嘧啶基、氰基嘧啶基、氟嘧啶基、甲氧基嘧啶基、甲基嘧啶基、二甲基嘧啶基或喹唑啉基。
本发明的另一个实施例是(ix)，其是根据(i)至(viii)中任一项所述的式(I)或(Ia)化合物或其药用盐，其中R3为甲基。
本发明的另一个实施例是(x)，其是根据(i)至(ix)中任一项所述的式(I)或(Ia)化合物或其药用盐，其中R1为
Figure BDA0002990999550000141
Figure BDA0002990999550000142
其中R4为C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氰基；R4a和R4b同时为H或氘；R5为H或卤素。
本发明的另一个实施例是(xi)，其是根据(i)至(x)中任一项所述的式(I)或(Ia)化合物或其药用盐，其中R4为甲基、三氟甲基或氰基；R4a和R4b同时为H或氘；R5为H或氟。
本发明的另一个实施例是(xii)，其是根据(i)至(xi)中任一项所述的式(I)或(Ia)化合物或其药用盐，其中R2为3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷基；氨基(C1-6烷氧基)吡咯烷基；氨基(C1-6烷基)氮杂环丁烷基；氨基氮杂环丁烷基；氨基哌啶基；C1-6烷基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基；卤代吡咯烷基氨基；吗啉基；吗啉基C1-6烷基或哌嗪基。
本发明的另一个实施例是(xiii)，其是根据(i)至(xii)中任一项所述的式(I)或(Ia)化合物或其药用盐，其中R2为(4-氟吡咯烷-3-基)氨基；3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基；3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基；3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基；3-氨基氮杂环丁烷-1-基；4-氨基-1-哌啶基；5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基；6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基；吗啉-2-基；吗啉-2-基甲基或哌嗪-1-基。
本发明的另一个实施例是(xiv)，其是根据(i)至(xiii)中任一项所述的式(I)或(Ia)化合物或其药用盐，其中A为
Figure BDA0002990999550000143
本发明的另一个实施例是(xv)，其是根据(i)至(xiv)中任一项所述的式(I)或(Ia)化合物或其药用盐，其中Q为苯基、吡啶基、嘧啶基或C1-6烷基嘧啶基。
本发明的另一个实施例是(xvi)，其是根据(i)至(xv)中任一项所述的式(I)或(Ia)化合物或其药用盐，其中Q为苯基、吡啶基、嘧啶基或甲基嘧啶基。
本发明的另一个实施例是(xvii)，其是根据(i)至(xvi)中任一项所述的式(I)或(Ia)化合物，其中
R1为
Figure BDA0002990999550000151
其中R4为C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氰基；R4a和R4b同时为H或氘；R5为H或卤素；
R2为3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷基；氨基(C1-6烷氧基)吡咯烷基；氨基(C1-6烷基)氮杂环丁烷基；氨基氮杂环丁烷基；氨基哌啶基；C1-6烷基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基；卤代吡咯烷基氨基；吗啉基；吗啉基C1-6烷基或哌嗪基；
R3为C1-6烷基；
A为
Figure BDA0002990999550000152
Q为苯基、吡啶基、嘧啶基或C1-6烷基嘧啶基；
或其药用盐。
本发明的进一步实施例是(xviii)，其是根据(i)至(xi)中任一项的式(I)或(Ia)化合物，其中
R1为
Figure BDA0002990999550000161
其中R4为甲基、三氟甲基或氰基；R4a和R4b同时为H或氘；R5为H或氟；
R2为(4-氟吡咯烷-3-基)氨基；3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基；3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基；3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基；3-氨基氮杂环丁烷-1-基；4-氨基-1-哌啶基；5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基；6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基；吗啉-2-基；吗啉-2-基甲基或哌嗪-1-基；
R3为甲基；
A为
Figure BDA0002990999550000162
Q为苯基、吡啶基、嘧啶基或甲基嘧啶基；
或其药用盐。
本发明涉及(i')，其是式(I)的化合物，
Figure BDA0002990999550000163
其中
R1选自
Figure BDA0002990999550000171
Figure BDA0002990999550000172
其中R4选自卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C2-6炔基；R5为卤素；
R2选自(((C1-6烷基)2氨基)C1-6烷基羰基)哌嗪基；((C1-6烷基)2氨基)C1-6烷氧基；(氮杂环丁烷基羰基)哌嗪基；(C1-6烷氧基吡咯烷基)氨基；(氰基吡咯烷基)氨基；(羟基C1-6烷基)哌嗪基；(吡咯烷基羰基)哌嗪基；3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基；5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷基；氨基(C1-6烷氧基)哌啶基；氨基氮杂环丁烷基；氨基C1-6烷基；氨基卤代哌啶基；氨基卤代吡咯烷基；氨基氧氮杂环庚烷基；氨基哌啶基；氮杂环丁烷基氨基；C1-6烷基哌嗪基；卤代吡咯烷基氨基；羟基二氮杂环庚烷基；吗啉基；哌嗪基和哌啶基；
R3为C1-6烷基；
A选自氮杂环丁烷基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基和氰基哌啶基(caynopiperidinyl)；
Q选自苯基；
吡嗪基；
哒嗪基；
吡啶基；
嘧啶基，所述嘧啶基未被取代或被独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基的取代基取代一次或两次；和
喹唑啉基；
或其药用盐。
本发明的另一个实施例是(ii')具有式(Ia)的化合物，
Figure BDA0002990999550000181
其中
R1选自
Figure BDA0002990999550000182
Figure BDA0002990999550000183
其中R4选自卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C2-6炔基；R5为卤素；
R2选自(((C1-6烷基)2氨基)C1-6烷基羰基)哌嗪基；((C1-6烷基)2氨基)C1-6烷氧基；(氮杂环丁烷基羰基)哌嗪基；(C1-6烷氧基吡咯烷基)氨基；(氰基吡咯烷基)氨基；(羟基C1-6烷基)哌嗪基；(吡咯烷基羰基)哌嗪基；3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基；5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷基；氨基(C1-6烷氧基)哌啶基；氨基氮杂环丁烷基；氨基C1-6烷基；氨基卤代哌啶基；氨基卤代吡咯烷基；氨基氧氮杂环庚烷基；氨基哌啶基；氮杂环丁烷基氨基；C1-6烷基哌嗪基；卤代吡咯烷基氨基；羟基二氮杂环庚烷基；吗啉基；哌嗪基和哌啶基；
R3为C1-6烷基；
A选自氮杂环丁烷基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基和氰基哌啶基(caynopiperidinyl)；
Q选自苯基；
吡嗪基；
哒嗪基；
吡啶基；
嘧啶基，所述嘧啶基未被取代或被独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基的取代基取代一次或两次；和
喹唑啉基；
或其药用盐。
本发明的进一步实施例是(iii')，其是根据(i)或(ii)所述的式(I)或(Ia)化合物或其药用盐，其中R1为
Figure BDA0002990999550000191
R4为氰基。
本发明的另一个实施例是(iv')，其是根据(i')至(iii')中任一项所述的式(I)或(Ia)化合物或其药用盐，其中A为哌嗪基。
本发明的另一个实施例是(v')，其是根据(i')至(iv')中任一项所述的式(I)或(Ia)化合物或其药用盐，其中Q为嘧啶基，所述嘧啶基未被取代或被C1-6烷基取代。
本发明的另一个实施例是(vi')，其是根据(i')至(v')中任一项所述的式(I)或(Ia)化合物或其药用盐，其中R2选自氨基(C1-6烷氧基)吡咯烷基、氨基哌啶基和哌嗪基。
本发明的另一个实施例是(vii')，其是根据(i')至(vi')中任一项所述的式(I)或(Ia)化合物或其药用盐，其中R2选自氨基(甲氧基)吡咯烷基、氨基哌啶基和哌嗪基。
本发明的进一步实施例是(viii')，其是根据(i')至(vii')中任一项所述的式(I)或(Ia)化合物，其中
R1选自
Figure BDA0002990999550000201
其中R4为氰基；
R2选自氨基(C1-6烷氧基)吡咯烷基、氨基哌啶基和哌嗪基；
R3为C1-6烷基；
A为哌嗪基；
Q为嘧啶基，所述嘧啶基未被取代或被C1-6烷基取代；
或其药用盐。
本发明的另一个实施例是(ix')，其是根据(i')至(viii')中任一项所述的式(I)或(Ia)化合物，其中
R1选自
Figure BDA0002990999550000202
其中R4为氰基；
R2选自氨基(甲氧基)吡咯烷基、氨基哌啶基和哌嗪基；
R3为甲基；
A为哌嗪基；
Q为嘧啶基，所述嘧啶基未被取代或被甲基取代；
或其药用盐。
可以将以上实施例中的任何一个组合。
本发明的另一实施例是(x)，其是选自以下的式(I)或(Ia)化合物：
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[3-(3-哌嗪-1-基苯基)吡咯烷-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[3-(4-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[3-(4-哌嗪-1-基苯基)氮杂环丁烷-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[3-(3-哌嗪-1-基苯基)氮杂环丁烷-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[4-(氨基甲基)苯基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5-哌嗪-1-基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5-哌嗪-1-基-3-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(4-哌嗪-1-基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(6-哌嗪-1-基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-氰基-4-(4-哌嗪-1-基苯基)-1-哌啶基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(4-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(2-哌嗪-1-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(6-哌嗪-1-基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(6-哌嗪-1-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[4-[(2R)-吗啉-2-基]苯基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[4-[(2S)-吗啉-2-基]苯基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[[(3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-反式-(3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(4-氨基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[2-[4-[(2S)-吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[4-(氮杂环丁烷-2-羰基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[[(3S,4S)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(4-氨基-1-哌啶基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[[(3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(4-氨基-1-哌啶基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[[(3R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2[[4-[6-[(3R,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-(5-氟-2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-(5,6-二甲基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(6-甲基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-(5-甲氧基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(2-哌嗪-1-基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-(5-氰基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-(5-氰基-4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4R)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(6-氨基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(4-氰基吡咯烷-3-基)氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[(1R,5R)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[反式-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[顺式-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-(5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基l]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(3-吗啉-2-基苯基)哌嗪-1-基]甲基]-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(4-氨基-3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(6-甲基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(6-甲基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-4-[8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基]吗啉；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
3-氟-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(6-甲基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-反式-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[[(3R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[[(3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[[(3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[顺式-3-氨基-5-氟-1-哌啶基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[反式-3-氨基-5-氟-1-哌啶基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[[(3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,5R)-3-氨基-5-氟-1-哌啶基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4R)-4-氨基-3-氟-1-哌啶基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4R)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(5-氨基-3,3-二氟-1-哌啶基)-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)哌嗪-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4R)-4-氨基-3-氟-1-哌啶基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[(3S,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基]-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[(3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(4-氨基-3,3-二氟-1-哌啶基)-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(2-吗啉-2-基苯基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲氧基-1-哌啶基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-(6-甲氧基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-(5-氟-4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4R)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4R)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5-甲基-4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2,3-二氘代-喹喔啉-5-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(3-氨基-4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4S)-4-氨基-3-氟-1-哌啶基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4R)-4-氨基-3-氟-1-哌啶基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3R,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
(2R,6S)-2-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)-6-[[4-(4-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉；
(2R,6S)-2-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)-6-[[4-(2-哌嗪-1-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3R,4R)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3S,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3R,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2,3-二氘代-喹喔啉-5-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3R,4R)-4-氨基-3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
2-[4-[4-[[(2S,6R)-6-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)吗啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷；
(2R,6S)-2-甲基l-6-[[4-[2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)吗啉；
(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)吗啉；
(4aR,7aR)-6-[4-[4-[[(2S,6R)-6-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)吗啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪；
1-[4-[4-[[(2S,6R)-6-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)吗啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-胺；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[4-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[4-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[3-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[5-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[3-[4-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[3-[4-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[5-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-3-甲基-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[3-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[3-[6-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-4-甲基-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[5-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
4-[(2S,6R)-2-[[4-[5-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[3-[6-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[(3S,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
2-氘代-5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
2-氘代-5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-(5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
2-氘代-5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[(1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
4-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[3-[4-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)苯基]-3-羟基-氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
4-[(2S,6R)-2-[[3-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
4-[(2S,6R)-2-[[3-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[3-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
4-[(2S,6R)-2-[[3-[4-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
2-氘代-5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
2-氘代-5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[[(3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
4-[(2S,6R)-2-[[3-[4-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
4-[(2S,6R)-2-[[3-[6-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
4-[(2S,6R)-2-[[3-[6-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
4-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
3-氟-4-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[[(3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
4-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
3-氟-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-(5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
3-氟-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
1-甲基-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[3-(4-哌嗪-1-基苯基)氮杂环丁烷-1-基]甲基]吗啉-4-基]-1,8-萘啶-2-酮；
4-[(2S,6R)-2-[[3-[4-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-1-甲基-1,8-萘啶-2-酮；
1-甲基-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[3-[4-(5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]吗啉-4-基]-1,8-萘啶-2-酮；
4-[(2S,6R)-2-[[3-[4-[(3R,4R)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-1-甲基-1,8-萘啶-2-酮；
4-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[(3R,4R)-4-氨基-3-氟-1-哌啶基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
4-[(2S,6R)-2-[[3-[4-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-1-甲基-1,8-萘啶-2-酮；
3-氟-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[4-[(2R)-吗啉-2-基]苯基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
3-氟-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-(5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-基)-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
4-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
1-甲基-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[3-[4-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]吗啉-4-基]-1,8-萘啶-2-酮；
4-[(2S,6R)-2-[[3-[4-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-1-甲基-1,8-萘啶-2-酮；
3-氟-4-[(2S,6R)-2-[[4-[2-氟-4-[(2S)-吗啉-2-基]苯基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
3-氟-4-[(2S,6R)-2-[[4-[3-氟-4-[(2R)-吗啉-2-基]苯基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
3-氟-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[4-(2-甲基吗啉-2-基)苯基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；和
3-氟-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[4-[[(2R)-吗啉-2-基]甲基]苯基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
或其药用盐。
在另一个实施方例中，本文给出的式或化合物的一个或多个原子被其同位素取代。可并入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。
专利US20150105370中公开了多种用作本文参比的化合物，其显示了表1中汇总的TLR7和TLR9效能数据(未获得TLR8数据)。表1中的所有化合物均在末端位置具有芳香环(苯基或吡啶基)。然而，根据公开的效能数据，表1中仅一些化合物显示出良好的TLR7效能，而所有这些化合物均缺乏TLR9效能。US20150105370中公开的具有相同结构特征的更多实例证实了这种趋势，这表明末端芳基/杂芳基环不利于TLR9活性。
同时，合成了US20150105370中公开的化合物的更多类似物，诸如在末端芳基环上带有一些取代基的化合物R1、化合物R2，以确认SAR(结构-活性-关系)。但是表2中所示的化合物R1和R2的效力表明，末端芳基环上的取代基不一定能提高TLR9的效力。因此，本领域技术人员不会从US20150105370公开的信息中获得任何启发来进一步优化这种化学结构。
令人惊讶地，本发明的化合物显著改善了TLR9效能(与ER-888286相比＞8倍)，同时保持了优异的TLR7和TLR8效能。在另一实施例中，与来自US20150105370的参考化合物以及本文合成的参考化合物R1和R2相比，hERG特征和安全性比大大提高(参见表3)。式(I)或(Ia)的化合物还显示出良好hPBMC、细胞毒性、溶解性、人微粒体稳定性和SDPK特征，以及低CYP抑制作用。
表1.US20150105370中公开的化合物的TLR7和TLR9效能
Figure BDA0002990999550000341
Figure BDA0002990999550000351
合成
本发明的化合物可以通过任何常规方法制备。在以下方案和实施例中提供了合成这些化合物及其原料的合适方法。除非另有说明，否则所有取代基，特别是R1至R3、A和Q如上所定义。此外，除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩写和符号均具有有机化学领域普通技术人员众所周知的含义。
制备式(I)或(Ia)化合物的一般合成路线如下所示。
方案1
Figure BDA0002990999550000361
其中X为卤素；LG为离去基团，诸如OTf、OT和OM；PG为保护基团，诸如Boc和Cbz。
式(II)化合物与R1-X的偶联可以通过在碱(诸如DIPEA或K2CO3)存在的情况下或在Buchwald-Hartwig胺化条件下实现(参见：Acc.Chem.Res.1998,31,805-818；Chem.Rev.2016,116,12564-12649；Topics in Current Chemistry,2002,219,131-209；和其中引用的参考文献)，使用催化剂(诸如RuPhos Pd G2)和碱(诸如Cs2CO3)而直接偶联实现，以提供式(III)的化合物。随后，在碱性条件(诸如DIPEA、TEA、K2CO3和2,6-二甲基吡啶)下使用Tf2O、TsCl或MsCl，将式(III)化合物的羟基转变为离去基团(诸如OTf、OT和OM)。式(V)化合物与式(VI)化合物的偶联可以在碱(诸如DIPEA或K2CO3)存在的情况下或在Buchwald-Hartwig胺化条件下实现(参见：Acc.Chem.Res.1998,31,805-818；Chem.Rev.2016,116,12564-12649；Topics in Current Chemistry,2002,219,131-209；以及其中引用的参考文献)，使用催化剂(诸如tBuXPhos Pd G3、RuPhos Pd G2、BrettPhos PdG3、XPhos Pd G3、Pd2(dba)3/BINAP和Pd2(dba)3/XantPhos)和碱(诸如Cs2CO3或t-BuONa)直接偶联而实现，以提供式(VII)化合物。式(VII)化合物的保护基可以在高温下或在酸性条件下(诸如TFA)，或在氢化条件下，使用催化剂(诸如Pd/C和Pd(OH)2/C)除去。在碱(诸如K2CO3、DIPEA或Cs2CO3)存在的情况下，式(VIII)化合物进一步被式(IV)化合物取代以得到式(I)化合物。另一方面，式(IV)化合物可以在碱(诸如K2CO3、DIPEA和Cs2CO3)存在的情况下与(IX)反应以得到式(X)化合物。可以在高温或在酸性条件(诸如TFA)下，或在氢化条件下，使用催化剂(诸如Pd/C或Pd(OH)2/C)除去式(X)化合物的保护基以得到式(XI)化合物，其可以进一步在碱(诸如DIPEA或K2CO3)的存在下，或在Buchwald-Hartwig胺化条件下(参考：Acc.Chem.Res.1998,31,805-818；Chem.Rev.2016,116,12564-12649；Topics in CurrentChemistry,2002,219,131-209；和其中引用的参考文献)，使用催化剂(诸如tBuXPhos PdG3和Ruphos Pd G2)和碱(诸如Cs2CO3)与式(XII)化合物偶联，以提供式(XIII)化合物。式(VI)化合物与式(XIII)化合物的偶联可以通过在碱(诸如DIPEA或K2CO3)存在的情况下或在Buchwald-Hartwig胺化条件下(参见：Acc.Chem.Res.1998,31,805-818；Chem.Rev.2016,116,12564-12649；Topics in Current Chemistry,2002,219,131-209；以及其中引用的参考文献)，使用催化剂(诸如tBuXPhos Pd G3、RuPhos Pd G2、BrettPhos Pd G3、XPhos PdG3、Pd2(dba)3/BINAP或Pd2(dba)3/XantPhos)和碱(诸如Cs2CO3和t-BuONa)实现，以提供式(I)化合物。在一些实施例中，式(VIII)和(IV)化合物或式(XIII)和(VI)化合物的偶联可以得到源自(VIII)或(VI)的含有保护基的产物，例如，Boc或Cbz，其将在获得最终的式(I)化合物之前被除去。
本发明的化合物可以以非对映体或对映体的混合物形式获得，它们可以通过本领域熟知的方法分离，例如(手性)HPLC或SFC。在另一个实施例中，式(Ia)化合物可以根据上述方案通过使用相应的手性原料获得。
本发明还涉及制备式(I)或(Ia)的化合物的方法，所述方法包括以下任何步骤：
a)将式(IV)化合物，
Figure BDA0002990999550000381
用式(VIII)化合物，
Figure BDA0002990999550000382
在碱存在下取代；
b)将式(XIII)化合物，
Figure BDA0002990999550000383
与式(VI)化合物在碱存在下或在Buchwald-Hartwig胺化条件下偶联；
其中
在步骤a)和b)中，碱可以为，例如，K2CO3、DIPEA或Cs2CO3；
在步骤b)中，Buchwald-Hartwig胺化条件包括催化剂和碱，其中催化剂可以为例如tBuXPhos Pd G3、RuPhos Pd G2、BrettPhos Pd G3、XPhos Pd G3、Pd2(dba)3/BINAP和Pd2(dba)3/XantPhos；碱可以为例如Cs2CO3和t-BuONa；
根据上述方法生产的式(I)或(Ia)的化合物也是本发明的目的。
适应症和治疗方法
本发明提供了可以用作TLR7和/或TLR8和/或TLR9拮抗剂的化合物，其通过TLR7和/或TLR8和/或TLR9以及相应的下游生物学事件，包括但不限于通过产生所有类型的细胞因子和各种形式的自身抗体介导的先天性和适应性免疫应答抑制通路的活化。因此，本发明的化合物可用于在表达此类受体的所有类型的细胞中阻断TLR7和/或TLR8和/或TLR9，该细胞包括但不限于浆细胞样树突细胞、B细胞、T细胞、巨噬细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞、角质形成细胞、上皮细胞。如此，该化合物可用作系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的治疗剂或预防剂。
本发明在有需要的患者中提供了系统性红斑狼疮和狼疮肾炎治疗或预防的方法。
另一个实施例包括在需要这种治疗的哺乳动物中治疗或预防系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的方法，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)或(Ia)化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药用盐。
实例
参照以下实例将更充分地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。
缩写
参照以下实例将更充分地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。
本文使用的缩写如下：
ACN： 乙腈
BINAP: (2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘基)
BrettPhos Pd G3：[(2-二-环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)甲磺酸盐
t-BuXPhosPd G3： [(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲磺酸钯(II)
DCM： 二氯甲烷
DIPEA: N,N-二异丙基乙胺
EtOAc or EA： 乙酸乙酯
HLM 人肝微粒体
IC50： 半数抑制浓度
IPA: 异丙醇
LCMS 液相色谱-质谱
MS: 质谱
NMP： N-甲基吡咯烷-2-酮
Boc2O： 二碳酸二叔丁酯
Pd2(dba)3： 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PE： 石油醚
Prep-HPLC： 制备型高效液相色谱
prep-TLC: 制备型薄层色谱
Rf： 保留因子
rt： 室温
RuPhos Pd G2： 氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-
(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)第二代
SFC： 超临界流体色谱
TEA: 三甲胺
TFA： 三氟乙酸
Tf2O： 三氟甲磺酸酐
XantPhos： 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
XPhos： 2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
一般实验条件
使用以下一种仪器通过快速色谱法纯化中间体和最终化合物：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge模块，ii)ISCO combi-flash色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL
Figure BDA0002990999550000401
粒径：40-60μm；ii)CAS注册号：硅胶：63231-67-4，粒径：47-60微米硅胶；iii)ZCX来自Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd，孔：200-300或300-400。
中间体和最终化合物使用XBridgeTM Prep-C18(5μm,OBDTM 30×100mm)色谱柱、SunFireTM Prep-C18(5μm,OBDTM 30×100mm)色谱柱、Phenomenex Synergi-C18(10μm,25×150mm)或Phenomenex Gemini-C18(10μm,25×150mm)在反相色谱柱上通过制备型HPLC纯化。Waters AutoP纯化系统(样品管理器2767，泵2525，检测器：Micromass ZQ和UV 2487，溶剂系统：乙腈和0.1％氢氧化铵在水中的溶液；乙腈和0.1％FA在水中的溶液，或乙腈和0.1％TFA在水中的溶液)。或Gilson-281纯化系统(泵322，检测器：UV 156，溶剂系统：乙腈和0.05％氢氧化铵在水中的溶液；乙腈和0.225％FA在水中的溶液；乙腈和0.05％HCl在水中的溶液；乙腈和0.075％TFA在水中的溶液；或乙腈和水)。
为了进行SFC手性分离，中间体分离通过手性柱(Daicel chiralpak IC,5μm,30×250mm)、AS(10μm,30×250mm)或AD(10μm,30×250mm)，使用Mettler Toledo MultigramIII系统SFC、Waters 80Q制备型SFC或Thar 80制备型SFC，溶剂系统：CO2和IPA(0.5％TEA在IPA中的溶液)或CO2和MeOH(0.1％NH3·H2O在MeOH中的溶液)，背压100bar，检测UV@254或220nm。
使用LC/MS(WatersTM Alliance 2795-Micromass ZQ、Shimadzu Alliance 2020-Micromass ZQ或Agilent Alliance 6110-Micromass ZQ)获得化合物的LC/MS光谱，LC/MS条件如下(运行时间3或1.5分钟)：
酸性条件I：A：0.1％TFA在H2O中的溶液；B:0.1％TFA在乙腈中的溶液；
酸性条件II：A：0.0375％TFA在H2O中的溶液；B:0.01875％TFA在乙腈中的溶液；
碱性条件I：A：0.1％NH3·H2O在H2O中的溶液；B：乙腈；
碱性条件II：A：0.025％NH3·H2O在H2O中的溶液；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报告表示母体质量的离子，除非另有说明，否则所引用的质量离子为正质量离子(MH)+。
使用Bruker Avance 400MHz获得NMR谱。
微波辅助反应在Biotage Initiator Sixty微波合成仪中进行。所有涉及对空气敏感的试剂的反应均在氩气或氮气气氛下进行。除非另有说明，否则试剂按从商业供应商获得的原样使用，未经进一步纯化。
制备实例
以下实例旨在说明本发明的含义，但绝不代表对本发明含义的限制：
中间体A
[(2R,6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯
Figure BDA0002990999550000421
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002990999550000422
步骤1：制备[(2R,6R)-6-甲基吗啉-2-基]甲醇；2,2,2-三氟乙酸(化合物A1)
向(2R,6R)-2-(羟甲基)-6-甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯(CAS：1700609-48-8，供应商：WuXi Apptec，1.35g，5.84mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入TFA(2.66g，23.30mmol)。在rt下搅拌3小时后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物化合物A1(1.43g)，其直接用于下一步。MS：calc'd 132(MH+)，测得的132(MH+)。
步骤2：制备5-[(2R,6R)-2-(羟甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈(化合物A3)
5-溴喹啉-8-腈(化合物A2，CAS：507476-70-2，供应商：BePharm，1.50g，6.42mmol)、[(2R,6R)-6-甲基吗啉-2-基]甲醇；2,2,2-三氟乙酸(化合物A1，1.43g，5.83mmol)、RuPhos Pd G2(136mg，175μmol)和Cs2CO3(5.70g，17.50mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物充入N2，并加热至90℃过夜。冷却后，将固体滤出并用EA(10mL)洗涤两次。浓缩滤液并将残余物通过硅胶色谱纯化(EA/PE＝0至100％)，得到化合物A3(709mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 284(MH+)，测得的284(MH+)。
步骤3：制备[(2R,6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体A)
向烧瓶中加入5-[(2R,6R)-2-(羟甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈(化合物A3，709mg，2.50mmol)、DCM(10mL)和2,6-二甲基吡啶(536mg，577μL，5.00mmol)。然后将反应混合物用冰浴冷却，并逐滴加入三氟甲磺酸酐(1.06g，634μL，3.75mmol)。搅拌2小时后，将混合物浓缩并通过硅胶色谱纯化(EA/PE＝0至40％)，得到中间体A(720mg)，为黄色固体。MS：calc'd 416(MH+)，测得的416(MH+)。
中间体C
[(2R,6R)-4-(8-氰基喹喔啉-5-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯
Figure BDA0002990999550000431
与中间体A的制备类似，标题化合物通过使用8-溴喹啉-5-腈(合成参考US20170174653 A1)代替5-溴喹啉-8-腈(化合物A2)进行制备。获得中间体C(825mg)，为灰白色固体。MS：calc'd 417(MH+)，测得的417(MH+)。
中间体D
[(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯
Figure BDA0002990999550000441
与中间体A的制备类似，标题化合物通过使用4-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(CAS:1268520-74-6，供应商：PharmaBlock)代替5-溴喹啉-8-腈(化合物A2)进行制备。获得中间体D(166mg)，为白色固体。MS：calc'd405(MH+)，测得的405(MH+)。
中间体E
[(2R,6R)-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯
Figure BDA0002990999550000442
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002990999550000443
步骤1：制备4-氯-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(化合物E1)
向4-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(CAS：1268520-74-6，供应商：Pharmablock，600mg，3.38mmol)在乙腈(50mL)中的溶液加入SelectFluor(2.39g，6.76mmol)。在rt下搅拌24小时后，将混合物浓缩并用水(30mL)稀释，用DCM(30mL)萃取两次。有机层用饱和NH4Cl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥和浓缩，以得到粗产物，其通过硅胶色谱纯化，以得到化合物E1(419mg)，为浅黄色粉末。MS：calc'd 196(MH+)，测得的196(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.17(d,J＝3.5Hz,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝7.7Hz,1H)。
步骤2：制备3-氟-4-[(2R,6R)-2-(羟甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(化合物E2)
在N2下，向4-氯-3-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(化合物E1，419mg，2.14mmol)、[(2R,6R)-6-甲基吗啉-2-基]甲醇；2,2,2-三氟乙酸(化合物A1，526mg，2.14mmol)和Cs2CO3(2.79g，8.57mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液加入RuPhos Pd G2(116mg，0.15mmol)。将反应混合物在90℃加热2小时。冷却后，将混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到棕色油状物，将其通过硅胶色谱纯化，得到化合物E2(325mg)，为黄色油状物。MS：calc'd 291(MH+)，测得的291(MH+)。
步骤3：制备(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体E)
在rt，向3-氟-4-[(2R,6R)-2-(羟甲基)-6-甲基-吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(化合物E2，325mg，1.12mmol)在DCM(3mL)中的溶液加入2,6-二甲基吡啶(240mg，258μL，2.24mmol)和Tf2O(474mg，284μL，1.68mmol)。搅拌1.5小时后，将混合物用DCM稀释，用sat.NH4Cl和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱纯化，得到中间体E(180mg)，为黄色固体。MS：calc'd 423(MH+)，测得的423(MH+)。
中间体G
[(2R,6R)-6-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯
Figure BDA0002990999550000461
与制备中间体A类似，标题化合物通过使用5-溴-8-甲基-喹喔啉(CAS:1360599-43-4，供应商：Bepharm)代替5-溴喹啉-8-腈(化合物A2)，在Buchwald-Hartwig胺化反应中将RuPhos Pd G2和Cs2CO3取代为Pd2(dba)3、BINAP和t-BuONa进行制备。获得中间体G(200mg)，为棕色固体。MS：calc'd 406(MH+)，测得的406(MH+)。
中间体K
[(2R,6R)-4-(8-氰基-2,3-二氘代-喹喔啉-5-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯
Figure BDA0002990999550000462
类似于中间体A的制备，标题化合物通过使用8-溴-2,3-二氘代-喹喔啉-5-腈(化合物K8)替代5-溴喹啉-8-腈(化合物A2)进行制备。获得中间体K(200mg)，为黄色固体。MS：calc'd 419(MH+)，测得的419(MH+)。
根据以下方案制备化合物K8：
Figure BDA0002990999550000471
步骤1：制备5-甲基喹喔啉-2,3-二醇(化合物K1)
向2,3-二氨基甲苯(CAS：2687-25-4，供应商：Aldrich，150g，1228mmol)和氯化氢(4N，3750mL)的溶液中加入草酸(221g，2456mmol)。将混合物在100℃搅拌3小时。冷却后，将混合物倒入3000mL冰水中。出现黑色固体。将混合物过滤，并将湿饼用500mL水洗涤，并在真空下干燥，得到化合物K1(230g)，为黑色固体。MS calc'd 177(MH+)，测得的177(MH+)。
步骤2：制备2,3-二氯-5-甲基-喹喔啉(化合物K2)
向5-甲基喹喔啉-2,3-二醇(化合物K1，220g，1249mmol)在1,2-二氯乙烷(500mL)中的溶液加入亚硫酰氯(500mL，2498mmol)和DMF(0.97mL，12.49mmol)。将最终混合物在80℃搅拌6小时。冷却后，将混合物浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱(PE/EA＝5/1)纯化，得到化合物K2(152g)，为黄色固体。MS calc'd 213(MH+)，测得的213(MH+)。
步骤3：制备2,3-二氘代-5-甲基-喹喔啉(化合物K3)
向2,3-二氯-5-甲基-喹喔啉(化合物K2，46g，215.90mmol)在1,4-二噁烷(760mL)和氧化氘(160mL)的溶液中加入2N NaOH在D2O中的水溶液(215.9mL，431.80mmol)和Pd/C(10wt.％，9200mg)。将混合物在氘气氛下于r.t.搅拌3小时。然后将混合物过滤并用800mL水稀释，用250mL EA萃取三次。合并的有机层用300mL水洗涤两次，并用200mL盐水洗涤一次。经Na2SO4干燥后，浓缩有机层，得到粗产物，将其通过硅胶色谱(PE/EA＝10/1)纯化，得到化合物K3(16g)，为棕色油状物。MS calc'd 147(MH+)，测得的147(MH+)。
步骤4：制备5-溴-2,3-二氘代-8-甲基-喹喔啉(化合物K4)
在80℃将2,3-二氢-5-甲基-喹喔啉(化合物K3，10g，58.14mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(20697mg，116.29mmol)在ACN(250mL)中的溶液搅拌18小时。冷却后，将溶液浓缩，得到粗固体，将其用300mL水洗涤。粗产物通过硅胶色谱(PE/EA＝5/1)纯化，得到化合物K4(8500mg)，为浅黄色固体。MS calc'd 225(MH+)，测得的225(MH+)。
步骤5：制备5-溴-2,3-二氘代-8-(二溴甲基)喹喔啉(化合物K5)
将5-溴-2,3-二氘代-8-甲基-喹喔啉(化合物K4，8500mg，37.76mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(26886mg，151.06mmol)、2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(1240mg，7.55mmol)在四氯化碳(250mL)中的溶液在80℃搅拌18小时。冷却后，将混合物浓缩，得到油状物，将其用300mL水稀释。将混合物搅拌1h并过滤。湿饼通过硅胶色谱(PE/EA＝10/1)纯化，得到化合物K5(10g)，为黄色固体。MS calc'd 381(MH+)，测得的381(MH+)。
步骤6：制备8-溴-2,3-二氘代-喹喔啉-5-甲醛(化合物K6)
将硝酸银(17.8g，104.47mmol)在水(200mL)中的溶液加入5-溴-2,3-二氘代-8-(二溴甲基)喹喔啉(化合物K5，10000mg，26.12mmol)在乙醇(400mL)中的溶液。在rt搅拌2小时后，将混合物浓缩至约300mL并过滤。将滤液用500mL水稀释，并用200mL EA萃取三次。合并的有机层用200mL水洗涤两次，并用100mL盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物(批次1)。将湿饼在500mL DCM中搅拌1h，过滤，并将湿饼用100mL DCM洗涤两次。浓缩滤液，得到粗产物，为油状物(批次2)。将两批次合并，得到化合物K6(5.5g)，为黄色固体。MScalc'd 239(MH+)，测得的239(MH+)。
步骤7：制备(5E)-8-溴-2,3-二氘代-喹喔啉-5-甲醛肟(化合物K7)
将8-溴-2,3-二氘代-喹喔啉-5-甲醛(化合物K6，5.5g，23.01mmol)、盐酸羟胺(2.1g，29.91mmol)、乙酸钠(4.15g，50.61mmol)在乙醇(250mL)中的溶液在70℃搅拌16小时。冷却后，将溶液浓缩，得到残余物，将其用300mL水处理并搅拌0.5h。过滤悬浮液，并将湿饼用300mL MeCN处理。浓缩后，获得为化合物K7(4.5g)，为黄色固体。MS calc'd 254(MH+)，测得的254(MH+)。
步骤8：制备8-溴-2,3-二氘代-喹喔啉-5-腈(化合物K8)
将(5E)-8-溴-2,3-二氘代-喹喔啉-5-甲醛肟(化合物K7，4.5g，17.71mmol)、乙酸铜(II)(965mg，5.31mmol)、乙酸(1.38g，23.02mmol)在乙腈(120mL)中的溶液在80℃搅拌18小时。冷却后，将溶液浓缩，得到油状物，将其溶于500mL DCM中。将悬浮液搅拌1h，过滤，并将湿饼用100mL DCM洗涤两次。浓缩滤液并通过硅胶色谱(PE/EA/DCM＝3/1/1)纯化，得到化合物K8(2.6g)，为黄色固体。MS calc'd 236(MH+)，测得的236(MH+)。
中间体L
[(2R,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯
Figure BDA0002990999550000491
根据以下方案制备化合物L：
Figure BDA0002990999550000501
步骤1：制备N-(2-溴-5-氟-苯基)-3,3-二甲氧基-丙酰胺(化合物L1)
在0℃，向2-溴-5-氟苯胺(CAS：1003-99-2，供应商：TCI，50g，263.14mmol)和甲基3,3-二甲氧基丙酸酯(CAS：7424-91-1，供应商：Accela，45mL，315.77mmol)在THF(150mL)中的溶液逐滴加入在THF中的NaHMDS(1M，394mL，394.72mmol)。在0℃搅拌10min后，将混合物温热至15℃并搅拌18小时。通过加入100mL sat.NH4Cl猝灭反应并浓缩至约300mL。将溶液用500mL水稀释，并用200mL EA萃取三次。合并的有机层用200mL水洗涤两次，并用100mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物L1(100g)，为棕色油状物。MS calc'd321(MH+)，测得的321(MH+)。
步骤2：制备8-溴-5-氟-1H-喹啉-2-酮(化合物L2)
在0℃，将N-(2-溴-5-氟-苯基)-3,3-二甲氧基-丙酰胺(化合物L1，100g，238.46mmol)在DCM(500mL)中的溶液加入浓硫酸(300mL)。在15℃搅拌2小时后，将混合物缓慢倒入2000mL冰水中，出现黄色沉淀。过滤混合物，并将湿饼用500mL水，200mL异丙醇和300mL PE洗涤。真空干燥固体，得到化合物L2(50g)，为黄色固体。MS calc'd 242(MH+)，测得的242(MH+)。
步骤3：制备5-氟-2-氧代-1H-喹啉-8-腈(化合物L3)
将8-溴-5-氟-1H-喹啉-2-酮(化合物L2，50g，206.58mmol)、氰化锌(48.50g，413.15mmol)、Pd(PPh3)4(24.29g，21.02mmol)在DMF(1000mL)中的溶液在120℃搅拌5小时。冷却后，将反应混合物用300mL饱和的NH4Cl淬灭，用2000mL水稀释，并用500mL DCM萃取三次。合并的有机层用500mL水洗涤两次，并用200mL盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱(PE/EA＝3/1)纯化，得到化合物L3(29g)，为黄色固体。MS calc'd 189(MH+)，测得的189(MH+)。
步骤4：制备(8-氰基-5-氟-2-喹啉基)三氟甲磺酸盐(化合物L4)
在0℃，向5-氟-2-氧代-1H-喹啉-8-腈(化合物L3，17000mg，90.35mmol)、2,6-二甲基吡啶(38705mg，361.39mmol)在DCM(500mL)中的溶液加入三氟甲磺酸酐(50975mg，180.70mmol)。在0℃下搅拌1h后，将混合物用500mL水稀释并用200mL DCM萃取三次。合并的有机层用200mL水洗涤两次，并用100mL盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱(PE/EA＝5/1)纯化，得到化合物L4(23000mg)，为黄色固体。MS calc'd 321(MH+)，测得的321(MH+)。
步骤5：制备2-氘代-5-氟-喹啉-8-腈(化合物L5)
向(8-氰基-5-氟-2-喹啉基)三氟甲磺酸盐(化合物L4，23g，71.83mmol)在THF(230mL)和氧化氘(100mL)中的溶液加入碳酸钾(19.8g，1.44mol)和Pd/C(10wt.％，6g)。将混合物在氘气氛下于40℃搅拌5小时。然后将混合物过滤并浓缩滤液并通过硅胶色谱(PE/EA＝5/1)纯化，得到化合物L5(11.4g)，为浅黄色固体。MS calc'd 174(MH+)，测得的174(MH+)。
步骤6：制备5-((2R,6R)-2-(羟甲基)-6-甲基吗啉基)喹啉-8-腈-2-d(化合物L7)
将5-氟喹啉-8-腈-2-d(化合物L5，611mg，3.53mmol)，((2R,6R)-6-甲基吗啉-2-基)甲醇盐酸盐(化合物L6，710mg，4.23mmol)，N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(1.37g，10.6mmol)在DMSO(3mL)中的混合物在120℃搅拌16小时。然后将溶液用EA稀释，用水和盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(EA/PE从20％至80％)纯化，得到5-((2R,6R)-2-(羟甲基)-6-甲基吗啉基)喹啉-8-腈-2-d(化合物L7，990mg)，为黄色固体。MS：calc'd 285(MH+)，测得的285(MH+)。
步骤7：制备((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基-2-d)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体L)
在0℃，向5-((2R,6R)-2-(羟甲基)-6-甲基吗啉基)喹啉-8-腈-2-d(化合物L7，3g)和2,6-二甲基吡啶(3.39g，3.77ml，31.7mmol)在CH2Cl2(20ml)中的溶液滴加三氟甲磺酸酐(4.47g，2.67ml，15.8mmol)。将混合物在0℃搅拌1h。将混合物用DCM稀释，用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(EA/PE从20％至60％)纯化，得到((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基-2-d)-6-甲基-吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体L，4.087g)，为黄色固体。MS：calc'd417(MH+)，测得的417(MH+)。
中间体M
[(2R,6R)-6-甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1,8-萘啶-4-基)吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯
Figure BDA0002990999550000521
与中间体A的制备类似，标题化合物通过使用4-溴-1-甲基-1,8-萘啶-2-酮(化合物M1)代替5-溴喹啉-8-腈(化合物A2)进行制备。获得中间体M(140mg)，为黄色固体。MS：calc'd 422(MH+)，测得的422(MH+)。
根据以下方案制备化合物M1：
Figure BDA0002990999550000531
制备4-溴-1-甲基-1,8-萘啶-2-酮(化合物M1)
向4-溴-1,8-萘啶-2(1H)-酮(CAS：72235-36-0，供应商：Accela，370mg，1.64mmol)在DMF(15mL)中的溶液加入碘甲烷(2.33g，16.40mmol)和Cs2CO3(1.07g，3.29mmol)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。冷却后，用冰水(30mL)淬灭反应。通过过滤收集固体，得到粗化合物M1(419mg)，其直接用于下一步。MS calc'd 239(MH+)，测得的239(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.72(dd,J＝1.7,4.7Hz,1H),8.39(dd,J＝1.7,7.9Hz,1H),7.43(dd,J＝4.7,8.0Hz,1H),7.20(s,1H),3.83(s,3H)。
参比化合物R1
5-[(2S,6R)-2-[[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000532
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002990999550000533
向烧瓶中加入[(2R,6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体A,30mg,72μmol)、1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(CAS：38212-30-5，供应商：Accela，21mg，108μmol)、碳酸钾(30mg，217μmol)和乙腈(4mL)。在85℃搅拌2小时后，将混合物通过硅藻土过滤，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物R1(22mg)，为黄色固体。MS：calc'd 458(MH+)，测得的458(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.00(dd,J＝1.7,4.2Hz,1H),8.67(dd,J＝1.7,8.6Hz,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.66(dd,J＝4.3,8.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),7.05-6.98(m,2H),6.93-6.85(m,2H),4.55-4.46(m,1H),4.26-4.16(m,1H),3.89-3.56(m,7H),3.50-3.37(m,6H),3.25-3.00(m,2H),2.84-2.71(m,2H),1.33(d,J＝6.2Hz,3H)。
参比化合物R2
5-[(2S,6R)-2-[[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000541
与化合物R1的制备类似，标题化合物通过使用1-(4-氯苯基)哌嗪(CAS:38212-33-8，供应商：BePharm)代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪进行制备。获得化合物R2(24mg)，为黄色固体。MS：calc'd 462(MH+)，测得的462(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.00(dd,J＝1.6,4.3Hz,1H),8.67(dd,J＝1.7,8.6Hz,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.66(dd,J＝4.3,8.6Hz,1H),7.34-7.26(m,3H),7.07-6.98(m,2H),4.55-4.47(m,1H),4.25-4.15(m,1H),3.99-3.55(m,3H),3.55-3.32(m,7H),3.28-3.04(m,2H),2.85-2.71(m,2H),1.33(d,J＝6.2Hz,3H)。
实例1
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[3-(3-哌嗪-1-基苯基)吡咯烷-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000542
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002990999550000551
步骤1：制备(3Z)-3-(对甲苯磺酰基亚肼基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(化合物1b)
向4-甲基苯磺酰肼(2.8g，15.05mmol)在乙醇(30mL)中的溶液加入3-氧吡咯烷-1-甲酸苄酯(化合物1a，2.56mL，13mmol)。将反应在25℃搅拌3小时。将固体过滤，用EtOH(50mL)洗涤，干燥，得到所需的化合物1b(4.0g)，为黄色固体。MS calc'd 388(MH+)，测得的388(MH+)。
步骤2：制备3-(3-溴苯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(化合物1d)
向3-溴苯基硼酸(化合物1c，777mg，4mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液加入(3Z)-3-(对甲苯磺酰基亚肼基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(化合物1b，1.0g，2.58mmol)和碳酸铯(1.26g，3.87mmol)。将反应混合物在N2下在115℃搅拌16小时，然后过滤并将滤液在减压下浓缩。残余物通过柱(PE/EA＝3/1，Rf＝0.6)纯化，得到化合物1d(300mg)，为黄色固体。MScalc'd 360(MH+)，测得的360(MH+)。
步骤3：制备4-[3-(1-苄氧基羰基吡咯烷-3-基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1e)
向1-Boc-哌嗪(201.6mg，1.08mmol)在甲苯(5mL)中的溶液加入3-(3-溴苯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(化合物1d，300mg，0.83mmol)，叔丁醇钠(200mg，2.08mmol)，(R)-binap(103mg，0.17mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(48mg，0.08mmol)。将反应在110℃搅拌18小时。将混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩并且将残余物通过硅胶色谱(PE/EA＝3/1，Rf＝0.3)纯化，得到化合物1e(200mg)，为黄色固体。MS calc'd 466.3(MH+)，测得的466.3(MH+)。
步骤4：制备4-异吲哚-5-基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1f)
将4-[3-(1-苄氧基羰基吡咯烷-3-基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1e，180mg，0.41mmol)和Pd(OH)2/C(18mg，0.41mmol)在2-丙醇(2mL)中的溶液在25℃在H2球气氛下搅拌3小时。过滤混合物，浓缩滤液，得到化合物1f(50mg)，为黄色油状物。MS calc'd332.2(MH+)，测得的332.2(MH+)。
步骤5：制备4-[3-[1-[[(2S,6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]甲基]吡咯烷-3-基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1g)
向4-(3-吡咯烷-3-基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1f，50mg，0.15mmol)在ACN(1mL)中的溶液加入碳酸钾(52mg，0.38mmol)和[(2R,6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体A，75mg，0.18mmol)。将混合物在55℃搅拌3小时，然后过滤并将滤液在浓缩。残余物通过制备型TLC(EA:PE＝1:1，Rf＝0.5)纯化，得到化合物1g(50mg)，为黄色油状物。MS calc'd 597.4(MH+)，测得的597.4(MH+)。
步骤6：制备5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[3-(3-哌嗪-1-基苯基)吡咯烷-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例1)
向4-[3-[1-[[(2S,6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]甲基]吡咯烷-3-基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1g，50mg，0.080mmol)在DCM(2mL)中的溶液在冰浴下加入三氟乙酸(1.0mL，12.98mmol)。在rt搅拌3小时后，将混合物真空浓缩得到黄色油状物，将该黄色油状物经制备型HPLC纯化得到实例1(24mg)，为黄色固体。MS calc'd 497.3(MH+)，测得的497.3(MH+)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ:ppm 9.02(br s,1H),8.64-8.73(m,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(br d,J＝4.1Hz,1H),7.28-7.39(m,2H),6.94-7.08(m,3H),4.43(br s,1H),4.20(br s,1H),3.57-4.14(m,4H),3.36-3.55(m,13H),2.71-2.86(m,2H),2.56(br s,1H),2.17-2.38(m,1H),1.34(br d,J＝6.1Hz,3H)。
实例2
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[3-(4-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000571
类似于实例1的制备，使用4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯和[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)苯基]硼酸代替3-氧代吡咯烷-1-羧酸苄酯(化合物1a)和3-溴苯基硼酸(化合物1c)制备标题化合物。获得实例2(14mg)，为黄色固体。MS：calc'd 510(MH+)，测得的510(MH+)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.01(dd,J＝1.5,4.1Hz,1H),8.69(dd,J＝1.6,8.6Hz,1H),8.18(d,J＝7.9Hz,1H),7.67(dd,J＝4.3,8.5Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.16(m,3H),4.58-4.49(m,1H),4.25-4.15(m,1H),3.85(br d,J＝4.9Hz,2H),3.53(br d,J＝12.7Hz,2H),3.45(br d,J＝11.5Hz,2H),3.39-3.35(m,2H),3.29-3.11(m,4H),3.00-2.88(m,2H),2.84-2.71(m,2H),2.22-1.89(m,8H),1.34(d,J＝6.3Hz,3H)。
实例3
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[3-(4-哌嗪-1-基苯基)氮杂环丁烷-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000572
类似于实例1的制备，使用2-(3-氧杂氮杂环丁烷-1-基)乙酸苄酯和4-溴苯基硼酸代替3-氧代吡咯烷-1-羧酸苄酯(化合物1a)和3-溴苯基硼酸(化合物1c)制备标题化合物。获得实例3(5mg)，为黄色固体。MS：calc'd 483(MH+)，测得的483(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.01(d,J＝4.0Hz,1H),8.68(d,J＝8.8Hz,1H),8.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(dd,J＝4.3,8.5Hz,1H),7.38-7.36(m,2H),7.29(d,J＝8Hz,1H),7.10–7.08(m,2H),4.62-4.16(m,7H),3.52–3.39(m,12H),2.82-2.70(m,2H),1.33-1.31(d,J＝6.0Hz,3H)。
实例4
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[3-(3-哌嗪-1-基苯基)氮杂环丁烷-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000581
类似于实例1的制备，使用2-(3-氧杂氮杂环丁烷-1-基)乙酸苄酯代替3-氧代吡咯烷-1-羧酸苄酯(化合物1a)制备标题化合物。获得实例4(26mg)，为黄色固体。MS：calc'd483(MH+)，测得的483(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.01(dd,J＝4.3,1.5Hz,1H),8.67(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(dd,J＝8.5,4.3Hz,1H),7.37(br t,J＝8.3Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),6.99-7.13(m,3H),4.12-4.67(m,7H),3.37-3.55(m,12H),2.68-2.86(m,2H),1.33(br d,J＝6.1Hz,3H)。
实例5
5-[(2S,6R)-2-[[4-[4-(氨基甲基)苯基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000582
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002990999550000591
将[(2R,6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体A，40mg，0.1mmol)、4-(哌嗪-1-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(化合物5a，60mg，0.2mmol)和K2CO3(44mg，0.3mmol)在ACN(3mL)中的溶液在50℃搅拌2小时。将反应混合物用EA(20mL)稀释并用H2O(20mL)洗涤。将有机层干燥并在真空下浓缩。残余物通过TLC(EA/PE＝1/1，Rf＝0.5)纯化，得到化合物5b(30mg)。MS calc'd 557(MH+)；测得的557(MH+)。
向N-[[4-[4-[[(2S,6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(化合物5b，30mg)在DCM(2mL)中的溶液加入TFA(1mL)。在20℃搅拌0.5小时后，将混合物真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到实例5(4mg)，为黄色固体。MS calc'd457(MH+)；测得的440(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.01(d,J＝2.8Hz,1H),8.69(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.68(dd,J＝4.3,8.5Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,2H),4.54(br s,1H),4.32-4.18(m,1H),4.06(s,2H),3.88-3.34(m,12H),2.93-2.69(m,2H),1.34(d,J＝6.3Hz,3H)。
实例6
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5-哌嗪-1-基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000601
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002990999550000602
步骤1：制备5-[(2S,6R)-2-[[4-(5-溴吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈(化合物6b)
向管中加入2-溴-5-(哌嗪-1-基)吡嗪(化合物6a，29mg，120μmol)、[(2R,6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体A，50mg，120μmol)、K2CO3(166mg，1.2mmol)和ACN(10mL)，形成悬浮液。将混合物加热至回流4小时，然后用一些ACN稀释并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩并用EA稀释。将溶液用水洗涤。浓缩有机层，残余物通过硅胶色谱法纯化，得到化合物6b(45mg)。MS calc'd 509(MH+)，测得的509(MH+)。
步骤2：制备5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5-哌嗪-1-基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例6)
将5-[(2S,6R)-2-[[4-(5-溴吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈(化合物6b，30mg，60μmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12mg，60μmol)、t-BuXPhos Pd G3(5mg)和叔丁醇钠(17mg，180μmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在N2气氛下在90℃加热过夜。冷却后，将固体滤出并用EA(20mL)洗涤。将滤液浓缩为粗中间体。
将中间体溶解在5mL DCM中，然后加入0.5mL TFA。在rt搅拌3小时后，将混合物真空浓缩得到黄色油状物，将该黄色油状物经制备型HPLC纯化。获得实例6(2mg)，为黄色固体。MS：calc'd 514(MH+)，测得的514(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.02(dd,J＝1.6,4.3Hz,1H),8.69(dd,J＝1.7,8.6Hz,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),8.08-7.99(m,2H),7.68(dd,J＝4.3,8.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),4.60-4.48(m,1H),4.32-4.14(m,2H),3.87-3.67(m,5H),3.54-3.37(m,9H),3.30-3.20(m,5H),2.88-2.69(m,2H),1.35(d,J＝6.2Hz,3H)。
实例7
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5-哌嗪-1-基-3-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000611
类似于实例6的制备，使用1-(5-溴-3-吡啶基)哌嗪代替2-溴-5-(哌嗪-1-基)吡嗪(化合物6a)制备标题化合物。获得实例7(8mg)，为黄色固体。MS：calc'd 513(MH+)，测得的513(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.02(dd,J＝1.6,4.3Hz,1H),8.69(dd,J＝1.7,8.6Hz,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),8.02(t,J＝2.7Hz,2H),7.67(dd,J＝4.2,8.6Hz,1H),7.52(t,J＝2.1Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),4.65-4.49(m,1H),4.27-4.14(m,1H),3.94-3.57(m,11H),3.50-3.39(m,8H),2.86-2.67(m,3H),1.34(d,J＝6.2Hz,3H)。
实例8
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000621
类似于实例6的制备，使用1-(5-溴-2-吡啶基)哌嗪代替2-溴-5-(哌嗪-1-基)吡嗪(化合物6a)制备标题化合物。获得实例8(11mg)，为黄色固体。MS：calc'd 513(MH+)，测得的513(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.01(dd,J＝1.7,4.2Hz,1H),8.68(dd,J＝1.6,8.6Hz,1H),8.18(d,J＝7.9Hz,1H),7.93(d,J＝2.8Hz,1H),7.72-7.61(m,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.12(d,J＝9.3Hz,1H),4.61-4.49(m,1H),4.29-4.17(m,1H),3.97-3.76(m,4H),3.70-3.53(m,4H),3.49-3.36(m,12H),2.87-2.70(m,2H),1.34(d,J＝6.2Hz,3H)。
实例9
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(4-哌嗪-1-基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000622
类似于实例6的制备，使用1-(4-溴-2-吡啶基)哌嗪代替2-溴-5-(哌嗪-1-基)吡嗪(化合物6a)制备标题化合物。获得实例9(8mg)，为黄色固体。MS：calc'd 513(MH+)，测得的513(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.01(dd,J＝1.7,4.2Hz,1H),8.68(dd,J＝1.6,8.6Hz,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(dd,J＝4.3,8.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),6.84(dd,J＝2.4,7.5Hz,1H),6.46(d,J＝2.3Hz,1H),4.61-4.46(m,1H),4.25-4.15(m,1H),4.03-3.85(m,8H),3.72-3.56(m,4H),3.52-3.39(m,8H),2.84-2.71(m,2H),1.33(d,J＝6.2Hz,3H)。
实例10
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(6-哌嗪-1-基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000631
类似于实例6的制备，使用1-(6-溴-2-吡啶基)哌嗪代替2-溴-5-(哌嗪-1-基)吡嗪(化合物6a)制备标题化合物。获得实例10(3mg)，为黄色固体。MS：calc'd 513(MH+)，测得的513(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.02(dd,J＝1.7,4.2Hz,1H),8.69(dd,J＝1.6,8.6Hz,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.67(dd,J＝4.3,8.6Hz,1H),7.53(t,J＝8.1Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),6.35(dd,J＝4.6,8.1Hz,2H),4.60-4.45(m,2H),4.31-4.15(m,2H),3.87-3.74(m,5H),3.56-3.38(m,12H),2.88-2.69(m,3H),1.34(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例11
5-[(2S,6R)-2-[[4-氰基-4-(4-哌嗪-1-基苯基)-1-哌啶基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000632
类似于实例6的制备，使用4-(4-溴苯基)哌啶-4-腈代替2-溴-5-(哌嗪-1-基)吡嗪(化合物6a)制备标题化合物。获得实例11(6mg)，为黄色固体。MS：calc'd 536(MH+)，测得的536(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.01(dd,J＝1.6,4.3Hz,1H),8.69(dd,J＝1.6,8.6Hz,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.67(dd,J＝4.3,8.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H),7.15(d,J＝8.9Hz,2H),4.64-4.46(m,1H),4.27-4.15(m,1H),4.07-3.87(m,2H),3.67-3.37(m,14H),2.86-2.70(m,2H),2.62-2.44(m,4H),1.34(d,J＝6.2Hz,3H)。
实例12
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000641
类似于实例6的制备，使用2-氯-5-哌嗪-1-基-嘧啶代替2-溴-5-(哌嗪-1-基)吡嗪(化合物6a)制备标题化合物。获得实例12(8mg)，为黄色固体。MS：calc'd 514(MH+)，测得的514(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.87(dd,J＝1.5,4.2Hz,1H),8.55(dd,J＝1.6,8.6Hz,1H),8.12(s,2H),8.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(dd,J＝4.3,8.6Hz,1H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),4.17-4.05(m,1H),4.03-3.92(m,1H),3.87-3.78(m,4H),3.43-3.26(m,2H),3.16-2.97(m,8H),2.79-2.39(m,8H),1.16(d,J＝6.2Hz,3H)。
实例13
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000651
类似于实例6的制备，使用1-(6-溴-3-吡啶基)哌嗪代替2-溴-5-(哌嗪-1-基)吡嗪(化合物6a)制备标题化合物。获得实例13(10mg)，为黄色固体。MS：calc'd 513(MH+)，测得的513(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.02(dd,J＝1.6,4.3Hz,1H),8.69(dd,J＝1.7,8.6Hz,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.99(d,J＝2.9Hz,1H),7.68(dd,J＝4.3,8.6Hz,1H),7.54(dd,J＝2.9,9.2Hz,1H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H),7.00(d,J＝9.3Hz,1H),4.62-4.45(m,1H),4.29-4.16(m,1H),3.90-3.41(m,14H),3.30-3.20(m,5H),2.90-2.65(m,3H),1.34(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例14
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(4-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000652
类似于实例6的制备，使用4-氯-2-哌嗪-1-基-嘧啶代替2-溴-5-(哌嗪-1-基)吡嗪(化合物6a)制备标题化合物。获得实例14(26mg)，为黄色固体。MS：calc'd 514(MH+)，测得的514(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.02(dd,J＝1.7,4.3Hz,1H),8.68(dd,J＝1.6,8.6Hz,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),8.01(d,J＝6.8Hz,1H),7.67(dd,J＝4.3,8.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),6.53(d,J＝7.0Hz,1H),4.59-4.46(m,1H),4.32-4.15(m,2H),4.15-3.95(m,6H),3.64-3.36(m,13H),2.88-2.70(m,2H),1.34(d,J＝6.2Hz,3H)。
实例15
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(2-哌嗪-1-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000661
类似于实例6的制备，使用2-氯-4-哌嗪-1-基-嘧啶代替2-溴-5-(哌嗪-1-基)吡嗪(化合物6a)制备标题化合物。获得实例15(21mg)，为黄色固体。MS：calc'd 514(MH+)，测得的514(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.02(dd,J＝1.6,4.3Hz,1H),8.68(dd,J＝1.7,8.6Hz,1H),8.19(d,J＝8.1Hz,1H),8.00(d,J＝6.8Hz,1H),7.67(dd,J＝4.3,8.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),6.57(d,J＝7.0Hz,1H),4.61-4.46(m,1H),4.28-3.97(m,10H),3.64-3.38(m,11H),2.88-2.69(m,2H),1.34(d,J＝6.2Hz,3H)。
实例16
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(6-哌嗪-1-基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000662
类似于实例6的制备，使用3-溴-6-哌嗪-1-基-哒嗪代替2-溴-5-(哌嗪-1-基)吡嗪(化合物6a)制备标题化合物。获得实例16(2mg)，为黄色固体。MS：calc'd 514(MH+)，测得的514(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.08-8.97(m,1H),8.69(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(d,J＝8.1Hz,1H),7.74-7.61(m,3H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),4.61-4.47(m,1H),4.30-4.16(m,1H),4.07-3.75(m,8H),3.73-3.37(m,12H),2.87-2.70(m,2H),1.34(d,J＝6.2Hz,3H)。
实例17
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000671
类似于实例6的制备，使用2-氯-5-哌嗪-1-基-嘧啶代替2-溴-5-(哌嗪-1-基)吡嗪(化合物6a)制备标题化合物。获得实例17(2mg)，为黄色固体。MS：calc'd 514(MH+)，测得的514(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.00(dd,J＝1.6,4.3Hz,1H),8.69(dd,J＝1.5,8.6Hz,1H),8.22-8.11(m,3H),7.66(dd,J＝4.2,8.5Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),4.29-4.04(m,2H),3.75(t,J＝5.0Hz,4H),3.54-3.36(m,4H),3.05(br d,J＝1.8Hz,6H),2.80-2.40(m,8H),1.36-1.19(m,3H)。
实例18
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(6-哌嗪-1-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000672
类似于实例6的制备，使用4-氯-6-哌嗪-1-基-嘧啶代替2-溴-5-(哌嗪-1-基)吡嗪(化合物6a)制备标题化合物。获得实例18(5mg)，为黄色固体。MS：calc'd 514(MH+)，测得的514(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.02(dd,J＝1.6,4.3Hz,1H),8.69(dd,J＝1.6,8.6Hz,1H),8.30-8.15(m,2H),7.68(dd,J＝4.3,8.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),6.18(s,1H),4.61-4.46(m,1H),4.27-4.15(m,1H),3.99-3.87(m,5H),3.64-3.37(m,10H),3.31-3.20(m,5H),2.90-2.66(m,2H),1.35(d,J＝6.2Hz,3H)。
实例19
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[4-[(2R)-吗啉-2-基]苯基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000681
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002990999550000682
步骤1：制备(2R)-2-[4-(4-苄氧羰基哌嗪-1-基)苯基]吗啉-4-羧酸叔丁酯(化合物19a)
向管中加入哌嗪-1-甲酸苄酯(77.2mg，351μmol)、(R)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(WO 2012168260，100mg，292μmol)、Cs2CO3(190mg，584μmol)和二噁烷(4mL)。将该悬浮液用N2鼓泡5分钟，并加入Ruphos Pd G2(22.7mg，29.2μmol)。将混合物在90℃加热并搅拌2小时。将混合物冷却并过滤。浓缩滤液，得到油状物。粗产物通过硅胶色谱纯化，浓缩洗脱液，得到化合物19a(100mg)，为油状物。MS calc'd 482(MH+)；测得的482(MH+)。
步骤2：制备(2R)-2-(4-哌嗪-1-基苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(化合物19b)
将油状物(化合物19a，100mg，207μmol)溶于MeOH(4mL)中，然后加入Pd(OH)2(碳上20％，带有50％H2O)(10mg，71.2μmol)。在H2气氛下在rt搅拌2小时后，将混合物过滤，浓缩滤液，得到化合物19b(70mg)，为油状物。MS calc'd 348(MH+)；测得的348(MH+)。
步骤3：制备5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[4-[(2R)-吗啉-2-基]苯基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例19)
向烧瓶中加入((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体A，30mg，72.2μmol)、(2R)-2-(4-哌嗪-1-基苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(化合物19b，32.6mg，93.9μmol)、碳酸钾(29.9mg，217μmol)和ACN(4mL)。将所得混合物加热至85℃保持2小时，然后通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到粗油状物，将其溶解于DCM(2mL)中，然后加入TFA(1.48g，1mL，13mmol)。将混合物在rt搅拌1小时。将混合物直接浓缩，得到油状物，其通过制备型HPLC纯化。获得实例19(29.5mg)，为浅黄色粉末。MS：calc'd 513(MH+)，测得的513(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.02(dd,J＝1.6,4.3Hz,1H),8.69(dd,J＝1.6,8.6Hz,1H),8.20(d,J＝8.1Hz,1H),7.68(dd,J＝4.2,8.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),4.71(dd,J＝2.3,11.2Hz,1H),4.57-4.49(m,1H),4.27-4.17(m,2H),3.99(dt,J＝2.9,12.5Hz,1H),3.95-3.69(m,3H),3.49-3.42(m,5H),3.42-3.34(m,6H),3.30-3.24(m,1H),3.16-3.09(m,1H),2.86-2.73(m,2H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例20
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[4-[(2S)-吗啉-2-基]苯基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000691
类似于实例19的制备，使用(S)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯代替(R)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯制备标题化合物。获得实例20(36.7mg)，为浅黄色粉末。MS：calc'd 513(MH+)，测得的513(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝9.01(dd,J＝1.6,4.3Hz,1H),8.68(dd,J＝1.6,8.6Hz,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.67(dd,J＝4.2,8.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),4.71(dd,J＝2.3,11.2Hz,1H),4.58-4.50(m,1H),4.27-4.17(m,2H),4.04-3.95(m,1H),3.94-3.56(m,4H),3.49-3.42(m,5H),3.41-3.34(m,4H),3.32-3.18(m,2H),3.12(dd,J＝11.4,12.7Hz,1H),2.86-2.72(m,2H),1.34(d,J＝6.2Hz,3H)。
实例21
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000701
类似于实例6的制备，使用4-氯-6-哌嗪-1-基-嘧啶和1-甲基哌嗪代替2-溴-5-(哌嗪-1-基)吡嗪(化合物6a)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。获得实例21(3mg)，为黄色固体。MS：calc'd 528(MH+)，测得的528(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.99(dd,J＝1.7,4.2Hz,1H),8.66(dd,J＝1.7,8.6Hz,1H),8.26(s,1H),8.16(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(dd,J＝4.3,8.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),6.20(s,1H),4.57-4.42(m,2H),4.28-4.10(m,2H),3.72-3.33(m,13H),3.25-3.10(m,5H),2.96(s,3H),2.83-2.63(m,2H),1.32(d,J＝6.2Hz,3H)。
实例22
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000702
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002990999550000711
步骤1：5-((2S,6R)-2-((4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基吗啉基)喹啉-8-腈(实例22b)
将2-氯-4-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(化合物22a，420mg，1.78mmol)和K2CO3(710mg，5.1mmol)在ACN(8mL)中的悬浮液加热至50℃并保持1小时。然后加入((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体A，706mg，1.7mmol)。将反应混合物加热至90℃持续3小时。然后将混合物过滤并将滤液浓缩并通过硅胶色谱纯化，得到化合物22b(245mg，528μmol)，为黄色固体。MS：calc'd 464(MH+)，测得的464(MH+)。
步骤2：5-((2R,6S)-2-甲基-6-((4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)吗啉基)喹啉-8-腈(实例22)
将5-((2S,6R)-2-((4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基吗啉基)喹啉-8-腈(化合物22b，46mg，99.1μmol)、1-甲基哌嗪(29mg，297μmol)和K2CO3(41mg，297μmol)在ACN(2mL)中的悬浮液在微波下于110℃加热2小时。然后将混合物冷却至室温并过滤。浓缩滤液，并通过制备型HPLC纯化，得到实例22(44mg)，为橙色固体。MS：calc'd 528(MH+)，测得的528(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.01(dd,1H,J＝1.6,4.3Hz),8.68(dd,1H,J＝1.6,8.6Hz),8.18(d,1H,J＝7.9Hz),8.00(d,1H,J＝7.2Hz),7.67(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.30(d,1H,J＝8.1Hz),6.67(d,1H,J＝7.2Hz),4.5-4.6(m,1H),3.9-4.4(m,8H),3.4-3.8(m,13H),3.00(s,3H),2.7-2.9(m,2H),1.33(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例23
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000721
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002990999550000722
将5-((2S,6R)-2-((4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基吗啉基)喹啉-8-腈(化合物22b，22mg，47.4μmol)、氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物23c，25mg，142μmol)、Ruphos Pd G2(7mg，8.62μmol)和K2CO3(20mg，142μmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的悬浮液在氮气氛围下加热至100℃并保持12小时。将反应混合物冷却至室温并且过滤。浓缩滤液，得到中间体(MS：calc'd 600(MH+)，测得的600(MH+))，将其溶于5mL DCM中，然后加入0.5mL TFA。将反应混合物在rt搅拌2小时，然后浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到实例23(4mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 500(MH+)，测得的500(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.89(dd,1H,J＝1.6,4.3Hz),8.56(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.07(d,1H,J＝7.9Hz),7.78(d,1H,J＝7.1Hz),7.55(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.18(d,1H,J＝8.1Hz),6.39(d,1H,J＝7.1Hz),4.43(dd,2H,J＝6.7,9.8Hz),4.30(br s,1H),4.0-4.2(m,4H),3.90(brs,3H),3.3-3.4(m,2H),3.1-3.1(m,2H),2.9-3.0(m,2H),2.6-2.7(m,2H),1.93(s,3H),1.20(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例24
5-[(2S,6R)2-[[4-[2-[[(3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000731
类似于实例23的制备，使用(3S,4R)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(Pharmablock，PB07374，CAS：1174020-30-4)代替氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物23c)制备标题化合物。获得实例24(12mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 532(MH+)，测得的532(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.02(dd,1H,J＝1.7,4.2Hz),8.68(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.19(d,1H,J＝7.9Hz),7.92(d,1H,J＝7.5Hz),7.67(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.31(d,1H,J＝8.1Hz),6.63(d,1H,J＝7.3Hz),5.3-5.5(m,1H),4.9-5.2(m,2H),4.48(br s,1H),4.0-4.3(m,4H),3.7-4.0(m,3H),3.4-3.5(m,6H),3.28(br d,3H,J＝6.4Hz),2.7-2.8(m,2H),1.33(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例25
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000732
类似于实例23的制备，使用6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(WuxiApptec，WX604354，CAS：956317-40-1)代替氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物23c)制备标题化合物。获得实例25(13mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 544(MH+)，测得的544(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.02(dd,1H,J＝1.5,4.2Hz),8.68(dd,1H,J＝1.6,8.7Hz),8.19(d,1H,J＝7.9Hz),7.93(d,1H,J＝7.2Hz),7.67(dd,1H,J＝4.2,8.6Hz),7.31(d,1H,J＝7.9Hz),6.67(d,1H,J＝7.5Hz),4.53(br s,1H),4.4-4.5(m,1H),3.9-4.3(m,8H),3.78(s,1H),3.47(br s,13H),2.7-2.9(m,2H),1.34(d,3H,J＝6.4Hz)。
实例26
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-反式-(3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000741
类似于实例23的制备，使用反式-(4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯代替氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物23c)制备标题化合物。获得实例26(4.4mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 544(MH+)，测得的544(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.88(dd,1H,J＝1.6,4.2Hz),8.56(d,1H,J＝10.3Hz),8.05(d,1H,J＝8.1Hz),7.70(d,1H,J＝6.4Hz),7.54(dd,1H,J＝4.2,8.7Hz),7.16(d,1H,J＝8.1Hz),5.97(d,1H,J＝6.4Hz),3.9-4.2(m,2H),3.5-3.8(m,7H),3.3-3.5(m,9H),3.0-3.1(m,1H),2.4-2.7(m,8H),1.16(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例27
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(4-氨基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000742
类似于实例23的制备，使用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯代替氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物23c)制备标题化合物。获得实例27(15.5mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd528(MH+)，测得的528(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.02(dd,1H,J＝1.7,4.3Hz),8.68(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.19(d,1H,J＝8.1Hz),7.90(d,1H,J＝7.5Hz),7.67(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.31(d,1H,J＝8.1Hz),6.62(d,1H,J＝7.5Hz),4.5-4.6(m,3H),4.0-4.3(m,4H),3.4-3.6(m,8H),3.4-3.4(m,2H),3.1-3.2(m,2H),2.7-2.9(m,2H),2.1-2.2(m,2H),1.6-1.8(m,2H),1.34(d,3H,J＝6.4Hz)。
实例28
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000751
类似于实例23的制备，使用3-氨基氮杂环丁烷-1-氨基甲酸叔丁酯代替氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物23c)制备标题化合物。获得实例28(9.0mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 500(MH+)，测得的500(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.02(dd,1H,J＝1.5,4.2Hz),8.68(d,1H,J＝8.7Hz),8.19(d,1H,J＝7.9Hz),7.92(d,1H,J＝7.3Hz),7.67(dd,1H,J＝4.3,8.5Hz),7.31(d,1H,J＝8.1Hz),6.64(d,1H,J＝7.5Hz),4.6-4.7(m,1H),4.4-4.6(m,2H),4.3-4.4(m,2H),4.2-4.2(m,2H),3.5-3.6(m,3H),3.4-3.5(m,2H),3.4-3.4(m,1H),2.7-2.9(m,2H),2.05(s,6H),1.33(dd,3H,J＝1.0,6.2Hz)。
实例29
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000761
类似于实例23的制备，使用(R)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Bepharm，B32231，CAS：169448-87-7)代替氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物23c)制备标题化合物。获得实例29(20.9mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 544(MH+)，测得的544(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.02(dd,1H,J＝1.7,4.2Hz),8.68(dd,1H,J＝1.6,8.7Hz),8.2-8.2(m,1H),8.02(d,1H,J＝6.8Hz),7.67(dd,1H,J＝4.2,8.6Hz),7.31(d,1H,J＝7.9Hz),6.51(d,1H,J＝6.7Hz),4.5-4.7(m,4H),4.20(br d,2H,J＝10.3Hz),4.10(br s,3H),3.7-3.9(m,3H),3.4-3.6(m,12H),2.7-2.9(m,2H),1.34(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例30
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000762
类似于实例23的制备，使用2-(二甲氨基)乙-1-醇代替氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物23c)制备标题化合物。获得实例30(17.8mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 517(MH+)，测得的517(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.9-8.9(m,1H),8.82(d,1H,J＝8.7Hz),8.0-8.0(m,2H),7.4-7.6(m,2H),7.3-7.4(m,2H),6.97(d,1H,J＝9.2Hz),6.88(d,1H,J＝8.6Hz),4.05(dd,1H,J＝7.0,9.5Hz),3.8-3.9(m,3H),3.7-3.8(m,4H),3.4-3.6(m,7H),3.1-3.3(m,5H),2.4-2.6(m,1H),2.2-2.3(m,1H),1.3-1.3(m,3H)。
实例31
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[2-[4-[(2S)-吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000771
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002990999550000772
步骤1：4-(4-(4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物31b)
将5-((2S,6R)-2-((4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基吗啉基)喹啉-8-腈(化合物22b，92mg，198μmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物31a，44mg，238μmol)在ACN(2mL)中的悬浮液在微波下于110℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。浓缩滤液，得到化合物31b(120mg)，为黄色固体。MS：calc'd 614(MH+)，测得的614(MH+)。
步骤2：5-((2R,6S)-2-甲基-6-((4-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)吗啉基)喹啉-8-腈(化合物31c)
将4-(4-(4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物31b，120mg，196μmol)在六氟异丙醇(2mL)中的溶液微波下于110℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。浓缩滤液，得到化合物31c(90mg)，为黄色固体。MS：calc'd 514(MH+)，测得的514(MH+)。
步骤3：5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[2-[4-[(2S)-吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例31)
将5-((2R,6S)-2-甲基-6-((4-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)吗啉基)喹啉-8-腈(化合物31c，30mg，58.4μmol)、(叔丁氧羰基)-D-脯氨酸(化合物31d，14mg，64.2μmol)和Et3N(18mg，24.4μl，175μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液在rt搅拌2小时.将反应混合物用EA(10mL)稀释，用水洗涤。浓缩有机层，并通过硅胶色谱纯化，得到(R)-2-(4-(4-(4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(20mg)，为无色油状物。MS：calc'd 711(MH+)，测得的711(MH+)。
在0℃，向(R)-2-(4-(4-(4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(20mg，28.1μmol)在DCM(2mL)中的溶液加入TFA(9.62mg，84.4μmol)。将反应混合物在rt搅拌2小时。然后浓缩，并通过制备型HPLC(TFA/ACN)纯化，得到实例31(11.7mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 611(MH+)，测得的611(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.02(dd,1H,J＝1.7,4.3Hz),8.68(dd,1H,J＝1.6,8.7Hz),8.19(d,1H,J＝7.9Hz),7.94(d,1H,J＝7.2Hz),7.67(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.31(d,1H,J＝8.1Hz),6.62(d,1H,J＝7.3Hz),4.7-4.8(m,1H),4.52(br s,1H),4.20(brd,5H,J＝6.2Hz),3.7-4.0(m,9H),3.4-3.6(m,9H),2.7-2.9(m,2H),2.5-2.6(m,1H),2.0-2.2(m,3H),1.34(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例32
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000791
类似于实例31的制备，使用二甲基甘氨酸代替(叔丁氧羰基)-D-脯氨酸(化合物31d)制备标题化合物。获得实例32(8.8mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 599(MH+)，测得的599(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.02(dd,1H,J＝1.6,4.3Hz),8.68(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.19(d,1H,J＝8.1Hz),7.93(d,1H,J＝7.2Hz),7.67(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.30(d,1H,J＝8.1Hz),6.58(d,1H,J＝7.2Hz),4.50(br s,1H),4.34(s,2H),4.0-4.3(m,5H),3.8-3.9(m,6H),3.6-3.7(m,2H),3.4-3.6(m,7H),2.99(s,6H),2.7-2.8(m,2H),1.33(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例33
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000792
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002990999550000801
步骤1：5-((2S,6R)-2-((4-(6-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基吗啉基)喹啉-8-腈(化合物33b)
将((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体A，831mg，2mmol)和1-(6-溴吡啶-2-基)哌嗪(化合物33a，489mg，2.02mmol)和K2CO3(553mg，4mmol)在ACN(8mL)中的悬浮液在90℃加热3小时。然后将混合物过滤，将滤液浓缩并通过硅胶色谱纯化，得到化合物33b(652.6mg)，为黄色固体。MS：calc'd 508(MH+)，测得的508(MH+)。
步骤2：5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例33)
将5-((2S,6R)-2-((4-(6-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基吗啉基)喹啉-8-腈(化合物33b，40mg，78.8μmol)、1-甲基哌嗪(10mg，94.6μmol)、XPhos PalladacycleGen.2(7mg，7.88μmol)和碳酸铯(52mg，158μmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的悬浮液在氮气氛围下在100℃加热12小时。然后将混合物过滤。浓缩滤液，并通过制备型HPLC纯化，得到实例33(5.8mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 527(MH+)，测得的527(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.01(dd,1H,J＝1.6,4.3Hz),8.68(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.18(d,1H,J＝7.9Hz),7.67(dd,1H,J＝4.3,8.7Hz),7.53(t,1H,J＝8.1Hz),7.30(d,1H,J＝8.1Hz),6.35(dd,2H,J＝3.6,8.1Hz),4.48(br d,4H,J＝9.7Hz),4.0-4.3(m,2H),3.7-3.9(m,2H),3.5-3.7(m,3H),3.4-3.5(m,6H),3.0-3.3(m,5H),2.97(s,3H),2.7-2.9(m,2H),1.34(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例34
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[4-(氮杂环丁烷-2-羰基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000811
类似于实例31的制备，使用氮杂环丁烷-2-羧酸代替(叔丁氧羰基)-D-脯氨酸(化合物31d)制备标题化合物。获得实例34(8.8mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 597(MH+)，测得的597(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.90(dd,1H,J＝1.6,4.3Hz),8.56(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.07(d,1H,J＝7.9Hz),7.81(d,1H,J＝7.2Hz),7.55(dd,1H,J＝4.2,8.6Hz),7.19(d,1H,J＝8.1Hz),6.47(d,1H,J＝7.2Hz),5.36(t,1H,J＝8.8Hz),4.39(br s,2H),4.0-4.1(m,6H),3.6-3.9(m,7H),3.3-3.5(m,9H),2.8-2.9(m,1H),2.6-2.7(m,2H),2.5-2.6(m,1H),1.21(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例35
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[[(3S,4S)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000821
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002990999550000822
将5-((2S,6R)-2-((4-(6-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基吗啉基)喹啉-8-腈(化合物33b，40mg，78.8μmol)、(3S,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物35a，18mg，86.7μmol)、碳酸铯(52mg，158μmol)和XPhos Palladacycle Gen.2(6.2mg，7.88μmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的悬浮液在氮气氛围在100℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温并且过滤。将滤液浓缩以得到粗中间体。MS：calc'd 631(MH+)，测得的631(MH+)。
将中间体溶解在5mL DCM中。然后将0.5mL TFA加入至溶液。在rt将混合物搅拌3小时后。将混合物真空浓缩得到黄色油状物，将该黄色油状物经制备型HPLC纯化。获得实例35(5.4mg)，为黄色油状物。MS：calc'd 531(MH+)，测得的531(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.0-9.0(m,1H),8.68(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.17(d,1H,J＝7.9Hz),7.66(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.4-7.5(m,1H),7.29(d,1H,J＝8.1Hz),6.24(d,1H,J＝8.1Hz),6.08(d,1H,J＝7.9Hz),5.3-5.5(m,1H),4.69(br dd,1H,J＝4.1,13.5Hz),4.53(br dd,1H,J＝2.8,7.4Hz),4.44(br s,1H),4.1-4.3(m,1H),3.43(br s,13H),3.1-3.3(m,2H),2.7-2.9(m,2H),1.34(d,3H,J＝6.4Hz)。
实例36
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(4-氨基-1-哌啶基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000831
类似于实例35的制备，使用Boc-4-氨基哌啶代替(3S,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物35a)制备标题化合物。获得实例36(3.3mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd527(MH+)，测得的527(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.01(dd,1H,J＝1.6,4.3Hz),8.68(dd,1H,J＝1.6,8.6Hz),8.18(d,1H,J＝7.9Hz),7.67(dd,1H,J＝4.2,8.6Hz),7.4-7.5(m,1H),7.30(d,1H,J＝8.1Hz),6.30(d,1H,J＝8.2Hz),6.24(d,1H,J＝8.1Hz),4.3-4.6(m,4H),4.2-4.3(m,1H),3.4-4.0(m,10H),3.1-3.3(m,2H),2.9-3.0(m,2H),2.7-2.9(m,2H),2.0-2.1(m,2H),1.62(dq,2H,J＝4.2,12.2Hz),1.34(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例37
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[[(3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000832
类似于实例35的制备，使用(3S,4R)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(CAS：1174020-30-4)代替(3S,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物35a)制备标题化合物。获得实例37(11.3mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 531(MH+)，测得的531(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.00(br d,1H,J＝2.8Hz),8.67(br d,1H,J＝8.6Hz),8.17(dd,1H,J＝3.7,8.0Hz),7.66(ddd,1H,J＝2.1,4.2,8.6Hz),7.38(t,1H,J＝4.0Hz),7.29(dd,1H,J＝3.3,8.1Hz),6.19(d,1H,J＝8.1Hz),6.12(d,1H,J＝8.1Hz),5.41(t,1H,J＝3.1Hz),5.28(br s,1H),4.9-5.0(m,2H),4.8-4.9(m,1H),4.5-4.6(m,1H),4.39(br s,1H),4.2-4.3(m,1H),3.7-3.9(m,4H),3.3-3.5(m,6H),3.19(t,2H,J＝11.2Hz),2.7-2.9(m,2H),1.34(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例38
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(4-氨基-1-哌啶基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000841
类似于实例35的制备，使用1-BOC-3-(氨基)氮杂环丁烷代替(3S,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物35a)制备标题化合物。获得实例38(8.7mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 499(MH+)，测得的499(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.01(dd,1H,J＝1.7,4.2Hz),8.68(dd,1H,J＝1.6,8.6Hz),8.18(d,1H,J＝7.9Hz),7.67(dd,1H,J＝4.2,8.6Hz),7.47(t,1H,J＝4.0Hz),7.30(d,1H,J＝8.1Hz),6.28(d,1H,J＝8.2Hz),5.93(d,1H,J＝7.9Hz),4.4-4.7(m,3H),4.1-4.4(m,5H),3.99(dd,2H,J＝4.3,9.4Hz),3.4-3.9(m,9H),2.7-2.9(m,2H),1.34(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例39
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[[(3R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000842
类似于实例35的制备，使用(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(PharmaBlock，PBXA3109，CAS：1400562-12-0)代替(3S,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物35a)制备标题化合物。获得实例39(16.2mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 543(MH+)，测得的543(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.88(dd,1H,J＝1.7,4.2Hz),8.55(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.05(d,1H,J＝7.9Hz),7.54(dd,1H,J＝4.2,8.6Hz),7.3-7.3(m,1H),7.17(d,1H,J＝8.1Hz),6.1-6.1(m,1H),5.95(d,1H,J＝8.1Hz),4.4-4.5(m,2H),4.2-4.3(m,1H),3.9-4.2(m,3H),3.5-3.8(m,4H),3.2-3.5(m,13H),2.6-2.7(m,2H),1.22(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例40
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000851
类似于实例35的制备，使用N-(4-氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯代替(3S,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物35a)制备标题化合物。获得实例40(14.8mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 531(MH+)，测得的531(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.90(dd,1H,J＝1.7,4.2Hz),8.57(dd,1H,J＝1.6,8.6Hz),8.07(d,1H,J＝7.9Hz),7.55(dd,1H,J＝4.2,8.6Hz),7.3-7.4(m,1H),7.19(d,1H,J＝7.9Hz),6.15(d,1H,J＝8.1Hz),5.91(d,1H,J＝7.9Hz),5.2-5.4(m,1H),4.2-4.5(m,3H),4.0-4.2(m,3H),3.7-3.9(m,3H),3.5-3.7(m,4H),3.2-3.4(m,6H),2.66(ddd,2H,J＝10.3,12.0,18.8Hz),1.22(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例41
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000852
类似于实例35的制备，使用6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(WuxiApptec，WX604354，CAS：956317-40-1)代替(3S,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物35a)制备标题化合物。获得实例41(0.9mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 543(MH+)，测得的543(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.9-9.1(m,1H),8.68(dd,1H,J＝1.5,8.7Hz),8.18(d,1H,J＝7.9Hz),7.67(dd,1H,J＝4.2,8.6Hz),7.4-7.5(m,1H),7.30(d,1H,J＝7.9Hz),6.26(d,1H,J＝8.3Hz),6.2-6.2(m,1H),6.22(s,1H),4.5-4.6(m,1H),4.40(q,2H,J＝4.2Hz),4.1-4.3(m,2H),3.8-4.1(m,4H),3.74(br dd,3H,J＝4.2,14.9Hz),3.5-3.6(m,2H),3.4-3.5(m,5H),3.1-3.3(m,3H),2.7-2.9(m,2H),1.34(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例42
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[(3R,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000861
类似于实例35的制备，使用N-((3R,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(PharmaBlock，PBZ4729，CAS：1932508-77-4)代替(3S,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物35a)制备标题化合物。获得实例42(20.6mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 543(MH+)，测得的543(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.01(dd,1H,J＝1.6,4.3Hz),8.68(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.19(d,1H,J＝7.9Hz),7.67(dd,1H,J＝4.2,8.6Hz),7.46(quin,1H,J＝4.0Hz),7.30(d,1H,J＝8.1Hz),6.22(d,1H,J＝8.1Hz),5.98(d,1H,J＝8.1Hz),4.3-4.6(m,3H),4.1-4.3(m,3H),3.6-4.1(m,7H),3.4-3.6(m,9H),3.2-3.3(m,1H),2.78(ddd,2H,J＝10.3,12.0,19.3Hz),1.34(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例43
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000871
类似于实例33的制备，使用1-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪和N-(4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯代替1-(6-溴吡啶-2-基)哌嗪(化合物33a)和1-甲基哌嗪制备标题化合物。获得实例43(4.1mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 543(MH+)，测得的543(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.01(dd,1H,J＝1.6,4.3Hz),8.69(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.19(d,1H,J＝7.9Hz),7.93(dd,1H,J＝2.8,9.7Hz),7.6-7.8(m,2H),7.31(d,1H,J＝8.1Hz),7.03(d,1H,J＝9.5Hz),4.5-4.6(m,1H),4.3-4.4(m,1H),4.1-4.3(m,2H),4.0-4.1(m,1H),3.8-3.9(m,1H),3.7-3.8(m,2H),3.6-3.7(m,4H),3.53(s,3H),3.3-3.5(m,7H),3.0-3.2(m,1H),2.7-2.9(m,2H),1.34(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例44
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000872
类似于实例33的制备，使用1-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪和N-(4-氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯代替1-(6-溴吡啶-2-基)哌嗪(化合物33a)和1-甲基哌嗪制备标题化合物。获得实例44(2.0mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd531(MH+)，测得的531(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.88(d,1H,J＝4.5Hz),8.56(d,1H,J＝7.0Hz),8.05(d,1H,J＝7.9Hz),7.67(d,1H,J＝2.8Hz),7.5-7.5(m,1H),7.5-7.5(m,1H),7.53(s,1H),7.31(dd,1H,J＝2.8,9.1Hz),7.1-7.2(m,1H),6.44(d,1H,J＝8.9Hz),4.1-4.1(m,1H),3.9-4.0(m,1H),3.6-3.8(m,2H),3.5-3.6(m,3H),3.3-3.4(m,4H),2.97(s,3H),2.8-2.8(m,1H),2.7-2.7(m,1H),2.5-2.7(m,6H),1.16(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例45
5-[(2S,6R)2-[[4-(5-氟-2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000881
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002990999550000882
步骤1：4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45b)
将((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体A，800mg，1.93mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a，430mg，2.31mmol)和K2CO3(532mg，3.85mmol)在ACN(8mL)中的悬浮液在90℃加热3小时。然后将混合物过滤，将滤液浓缩并通过硅胶色谱纯化，得到4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45b，800mg)，为黄色固体。MS：calc'd 452(MH+)，测得的452(MH+)。
步骤2：5-((2R,6S)-2-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)吗啉)喹啉-8-腈2,2,2-三氟乙酸酯(化合物45c)
将4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45b，800mg，1.77mmol)和TFA(0.5mL)在DCM(6mL)中的溶液在rt搅拌2小时。然后将混合物浓缩，得到粗5-((2R,6S)-2-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)吗啉基)喹啉-8-腈2,2,2-三氟乙酸酯(化合物45c，800mg)，为黄色油状物。MS：calc'd 352(MH+)，测得的352(MH+)。
步骤3：5-((2S,6R)-2-((4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基吗啉基)喹啉-8-腈(化合物45e)
将2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d，63mg，376μmol)和5-((2R,6S)-2-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)吗啉基)喹啉-8-腈2,2,2-三氟乙酸酯(化合物45c，250mg，376μmol)在乙醇(6mL)中的溶液在室温搅拌12小时。然后将混合物浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到5-((2S,6R)-2-((4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基吗啉基)喹啉-8-腈(化合物45e，90mg)。MS：calc'd 482(MH+)，测得的482(MH+)。
步骤4：5-[(2S,6R)-2-[[4-(5-氟-2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈(化合物45)
将5-((2S,6R)-2-((4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基吗啉基)喹啉-8-腈(化合物45e，90mg，187μmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a，37mg，196μmol)、Ruphos Pd G2(15mg，18.7μmol)和K2CO3(52mg，373μmol)在二噁烷(10mL)中的悬浮液在氮气氛围下在100℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温并且过滤。浓缩滤液。然后将残余物通过硅胶纯化，得到粗中间体(4-(4-(4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)(60mg)。MS：calc'd 632(MH+)，测得的632(MH+)。
在0℃，向粗中间体4-(4-(4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg，95μmol)在DCM(2mL)中的溶液加入TFA(49mg，427μmol)。将反应混合物在rt搅拌2小时。然后将混合物浓缩，并通过制备型HPLC纯化，得到实例45(27.1mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 532(MH+)，测得的532(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.0-9.0(m,1H),8.6-8.7(m,1H),8.1-8.2(m,1H),8.0-8.1(m,1H),7.6-7.7(m,1H),7.2-7.3(m,1H),4.5-4.6(m,1H),4.3-4.3(m,1H),4.1-4.3(m,1H),4.1-4.1(m,1H),4.0-4.0(m,4H),3.7-3.7(m,1H),3.5-3.7(m,3H),3.4-3.5(m,4H),3.3-3.3(m,6H),2.7-2.8(m,2H),1.3-1.4(m,3H)。
实例46
5-[(2S,6R)-2-[[4-(5,6-二甲基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000901
类似于实例45的制备，使用2,4-二氯-5,6-二甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)制备标题化合物。获得实例46(18.1mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 542(MH+)，测得的542(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.9-9.0(m,1H),8.6-8.7(m,1H),8.1-8.2(m,1H),7.6-7.7(m,1H),7.2-7.3(m,1H),4.5-4.6(m,1H),4.11(br d,6H,J＝4.3Hz),3.8-4.1(m,2H),3.5-3.8(m,4H),3.3-3.5(m,9H),2.7-2.8(m,2H),2.4-2.5(m,3H),2.2-2.2(m,3H),1.3-1.4(m,3H)。
实例47
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(6-甲基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000911
类似于实例45的制备，使用2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)制备标题化合物。获得实例47(196.3mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 528(MH+)，测得的528(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.00(dd,1H,J＝1.6,4.3Hz),8.66(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.17(d,1H,J＝7.9Hz),7.65(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.28(d,1H,J＝8.1Hz),6.55(s,1H),4.5-4.6(m,1H),3.9-4.4(m,9H),3.58(br d,4H,J＝1.6Hz),3.3-3.5(m,8H),2.7-2.8(m,2H),2.43(s,3H),1.31(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例48
5-[(2S,6R)-2-[[4-(5-甲氧基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000912
类似于实例45的制备，使用2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)制备标题化合物。获得实例48(54.3mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 544(MH+)，测得的544(MH+)。1H NMR(甲醇L-d4,400MHz)δ9.01(dd,1H,J＝1.6,4.3Hz),8.68(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.18(d,1H,J＝8.1Hz),7.75(s,1H),7.67(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.30(d,1H,J＝8.1Hz),4.5-4.6(m,1H),4.2-4.3(m,2H),4.0-4.0(m,4H),3.88(s,3H),3.4-3.7(m,8H),3.3-3.4(m,7H),2.7-2.8(m,2H),1.33(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例49
5-[(2R,6S)2-甲基-6-[[4-(2-哌嗪-1-基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000921
类似于实例45的制备，使用2,4-二氯喹唑啉代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)制备标题化合物。获得实例49(10.3mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 564(MH+)，测得的564(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.02(dd,1H,J＝1.7,4.3Hz),8.69(dd,1H,J＝1.6,8.6Hz),8.20(d,1H,J＝8.1Hz),8.01(d,1H,J＝8.2Hz),7.8-7.8(m,1H),7.6-7.7(m,2H),7.4-7.5(m,1H),7.31(d,1H,J＝8.1Hz),4.5-4.6(m,1H),4.1-4.3(m,8H),3.6-3.7(m,4H),3.4-3.5(m,9H),2.7-2.9(m,2H),1.34(d,3H,J＝6.4Hz)。
实例50
5-[(2S,6R)-2-[[4-(5-氰基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000922
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002990999550000931
步骤1：4-(4-氯-5-氰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物50c)和4-(2-氯-5-氰基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物50d)
将2,4-二氯嘧啶-5-腈(174mg，1mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(186mg，1mmol)在乙醇(6mL)中的溶液在rt搅拌12小时。然后将混合物浓缩并用硅胶纯化，得到4-(4-氯-5-氰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物50c，100mg)和4-(2-氯-5-氰基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物50d，120mg)。
化合物50c，MS：calc'd 324(MH+)，测得的324(MH+)。1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.35(s,1H),3.7-3.9(m,4H),3.4-3.5(m,4H),1.42(s,9H)。
化合物50d，MS：calc'd 324(MH+)，测得的324(MH+)。1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.33(s,1H),3.9-4.0(m,4H),3.5-3.6(m,4H),1.42(s,9H)。
步骤2：4-(5-氰基-4-(4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物50e)
将5-((2R,6S)-2-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)吗啉基)喹啉-8-腈2,2,2-三氟乙酸酯(化合物45c，200mg，301μmol)、4-(4-氯-5-氰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物50c，100mg，309μmol)和K2CO3(83mg，602μmol)在ACN(6mL)中的溶液在90℃加热2小时。然后将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(10mL)稀释，并用水(5mL)洗涤。将有机层干燥并浓缩，得到4-(5-氰基-4-(4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物50e，140mg)，其无需纯化即可用于下一步。MS：calc'd 639(MH+)，测得的639(MH+)。
步骤3：5-[(2S,6R)-2-[[4-(5-氰基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例50)
在0℃，向4-(5-氰基-4-(4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物50e，140mg，219μmol)在DCM(2mL)中的溶液加入TFA(75mg，658μmol)。将反应混合物在rt搅拌2小时。然后将混合物浓缩，并通过制备型HPLC纯化，得到实例50(88.8mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 539(MH+)，测得的539(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.02(dd,1H,J＝1.7,4.3Hz),8.67(d,1H,J＝1.6Hz),8.45(s,1H),8.19(d,1H,J＝7.9Hz),7.67(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.30(d,1H,J＝8.1Hz),4.5-4.6(m,1H),4.2-4.3(m,2H),4.1-4.2(m,5H),3.5-3.7(m,4H),3.4-3.5(m,5H),3.3-3.3(m,5H),2.78(ddd,2H,J＝10.1,12.0,18.5Hz),1.34(d,3H,J＝6.2Hz).
实例51
5-[(2S,6R)-2-[[4-(5-氰基-4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000951
类似于实例50的制备，使用4-(2-氯-5-氰基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物50d)代替4-(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物50c)制备标题化合物。获得实例51(68mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 539(MH+)，测得的539(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.02(dd,1H,J＝1.7,4.2Hz),8.68(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.45(s,1H),8.19(d,1H,J＝8.1Hz),7.67(dd,1H,J＝4.2,8.6Hz),7.31(d,1H,J＝8.1Hz),4.5-4.6(m,1H),4.1-4.3(m,6H),3.3-3.9(m,15H),2.7-2.8(m,2H),1.34(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例52
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000952
类似于实例23的制备，使用N-[(3R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(PharmaBlock，PBZ4728，CAS：1932066-52-8)代替氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物23c)制备标题化合物。获得实例52(33.8mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 544(MH+)，测得的544(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.01(br d,1H,J＝3.3Hz),8.67(br d,1H,J＝7.8Hz),8.18(d,1H,J＝7.9Hz),7.91(d,1H,J＝7.3Hz),7.66(dd,1H,J＝4.2,8.6Hz),7.29(d,1H,J＝7.9Hz),6.67(d,1H,J＝7.5Hz),4.5-4.6(m,1H),4.1-4.3(m,6H),4.04(br s,4H),3.5-3.7(m,4H),3.50(s,3H),3.4-3.5(m,5H),2.7-2.9(m,2H),1.33(d,3H,J＝6.1Hz).
实例53
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000961
类似于实例23的制备，使用N[(3S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(PharmaBlock，PBZ4724，CAS：1627185-88-9)代替氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物23c)制备标题化合物。获得实例53(33.6mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 544(MH+)，测得的544(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.01(dd,1H,J＝1.2,4.2Hz),8.68(dd,1H,J＝1.2,8.4Hz),8.18(d,1H,J＝7.9Hz),7.91(d,1H,J＝7.5Hz),7.67(dd,1H,J＝4.2,8.6Hz),7.30(d,1H,J＝8.1Hz),6.67(d,1H,J＝7.6Hz),4.55(br s,1H),4.1-4.4(m,6H),4.0-4.1(m,4H),3.5-3.7(m,4H),3.50(s,3H),3.4-3.5(m,5H),2.7-2.9(m,2H),1.33(d,3H,J＝6.2Hz).
实例54
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4R)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000962
类似于实例45的制备，使用N-((3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(PharmaBlock，PB09204，CAS：1033718-91-0)和2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)制备标题化合物。获得实例54(69mg)，为橙色固体。MS：calc'd546(MH+)，测得的546(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.98(dd,1H,J＝1.6,4.3Hz),8.65(dd,1H,J＝1.6,8.6Hz),8.15(d,1H,J＝8.1Hz),7.64(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.27(d,1H,J＝8.1Hz),6.55(s,1H),5.4-5.6(m,1H),4.5-4.6(m,1H),3.9-4.4(m,9H),3.7-3.8(m,1H),3.5-3.7(m,4H),3.4-3.5(m,4H),2.7-2.8(m,2H),2.44(s,3H),1.31(d,3H,J＝6.2Hz).
实例55
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000971
类似于实例45的制备，使用N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯和2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)制备标题化合物。获得实例55(66mg)，为橙色固体。MS：calc'd 546(MH+)，测得的546(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.98(dd,1H,J＝1.5,4.3Hz),8.65(dd,1H,J＝1.5,8.6Hz),8.15(d,1H,J＝7.9Hz),7.64(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.27(d,1H,J＝8.1Hz),6.55(s,1H),5.4-5.6(m,1H),4.5-4.6(m,1H),3.9-4.4(m,9H),3.7-3.8(m,1H),3.5-3.7(m,4H),3.43(br d,4H,J＝3.1Hz),2.7-2.8(m,2H),2.44(s,3H),1.31(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例56
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(6-氨基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000972
类似于实例45的制备，使用N-(1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯(CAS：1782916-90-8)和2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)制备标题化合物。获得实例56(25.3mg)，为橙色固体。MS：calc'd 558(MH+)，测得的558(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.99(dd,1H,J＝1.6,4.3Hz),8.65(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.16(d,1H,J＝8.1Hz),7.64(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.28(d,1H,J＝8.1Hz),6.54(s,1H),4.4-4.6(m,2H),3.7-4.3(m,13H),3.59(br d,4H,J＝3.4Hz),3.4-3.5(m,4H),2.7-2.8(m,2H),2.44(s,3H),1.31(d,3H,J＝6.2Hz).
实例57
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(4-氰基吡咯烷-3-基)氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000981
类似于实例45的制备，使用3-氨基-4-氰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)制备标题化合物。获得实例57(53.7mg)，为橙色固体。MS：calc'd 558(MH+)，测得的558(MH+)。1HNMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.99(dd,1H,J＝1.5,4.2Hz),8.65(dd,1H,J＝1.5,8.6Hz),8.16(d,1H,J＝8.1Hz),7.64(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.28(d,1H,J＝8.1Hz),6.54(d,1H,J＝5.3Hz),5.2-5.3(m,1H),4.5-4.5(m,1H),3.9-4.4(m,5H),3.7-3.9(m,4H),3.4-3.7(m,9H),2.7-2.8(m,2H),2.4-2.4(m,3H),1.31(d,3H,J＝6.2Hz).
实例58
5-[(2R,6S)2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[(1R,5R)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000991
类似于实例45的制备，使用(1R,5R)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(PharmaBlock，PB07078，CAS：1251010-45-3)和2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)制备标题化合物。获得实例58(9.9mg)，为橙色固体。MS：calc'd 570(MH+)，测得的570(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.99(dd,1H,J＝1.6,4.3Hz),8.66(dd,1H,J＝1.5,8.6Hz),8.16(d,1H,J＝8.1Hz),7.65(dd,1H,J＝4.2,8.6Hz),7.28(d,1H,J＝7.9Hz),6.54(s,1H),4.9-5.1(m,2H),4.5-4.6(m,1H),4.0-4.3(m,8H),3.7-3.9(m,4H),3.58(br d,4H,J＝1.1Hz),3.4-3.5(m,4H),2.7-2.8(m,2H),2.44(s,3H),1.3-1.3(m,3H)。
实例59
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[反式-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550000992
类似于实例45的制备，使用N-(反式-4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯和2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)制备标题化合物。获得实例59(4.5mg)，为橙色固体。MS：calc'd 558(MH+)，测得的558(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.00(dd,1H,J＝1.6,4.3Hz),8.66(dd,1H,J＝1.6,8.7Hz),8.17(d,1H,J＝7.9Hz),7.65(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.28(d,1H,J＝8.1Hz),6.51(s,1H),4.4-4.5(m,1H),4.0-4.4(m,9H),3.6-4.0(m,3H),3.4-3.6(m,10H),2.7-2.8(m,2H),2.42(s,3H),1.31(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例60
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[顺式-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001001
类似于实例45的制备，使用N-(顺式-4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯和2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)制备标题化合物。获得实例59(6.2mg)，为橙色固体。MS：calc'd 558(MH+)，测得的558(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.99(dd,1H,J＝1.6,4.3Hz),8.66(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.16(d,1H,J＝7.9Hz),7.65(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.28(d,1H,J＝8.1Hz),6.53(s,1H),4.5-4.6(m,1H),4.0-4.4(m,8H),3.7-4.0(m,3H),3.5-3.7(m,4H),3.51(s,3H),3.4-3.5(m,4H),2.7-2.8(m,2H),2.43(s,3H),1.31(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例61
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-(5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基l]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001002
类似于实例45的制备，使用5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-羧酸叔丁酯和2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)制备标题化合物。获得实例61(55mg)，为橙色固体。MS：calc'd 570(MH+)，测得的570(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.98(dd,1H,J＝1.6,4.3Hz),8.64(dd,1H,J＝1.5,8.6Hz),8.14(d,1H,J＝8.1Hz),7.64(dd,1H,J＝4.2,8.6Hz),7.26(d,1H,J＝8.1Hz),6.49(s,1H),4.5-4.6(m,1H),4.3-4.4(m,2H),4.1-4.3(m,6H),4.0-4.0(m,2H),3.56(s,6H),3.41(br s,4H),3.3-3.4(m,1H),3.3-3.3(m,2H),2.7-2.8(m,2H),2.39(s,3H),1.31(d,3H,J＝6.2Hz).
实例62
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(3-吗啉-2-基苯基)哌嗪-1-基]甲基]-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001011
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002990999550001012
步骤1：制备N-[2-(3-溴苯基)-2-氧代-乙基]-N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物62c)
在-10℃，向2-氨基乙-1-醇(化合物62b，1.424mL，23.8mmol)在EtOH(60mL)中的溶液加入2-溴-1-(3-溴苯基)乙-1-酮(化合物62a，3.3g，11.9mmol)。然后在相同温度将N,N-二异丙基乙胺(6.2mL)缓慢加入到混合物中。将反应混合物在20℃搅拌40分钟。然后向混合物中加入Et3N和(Boc)2O，并在20℃搅拌30分钟。浓缩混合物，并将粗产物溶于DCM(100mL)。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(80mL)和H2O(80mL)洗涤。将有机层干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化，得到化合物62c(1.01g)。MS calc'd 358,360(MH+)，测得的358,360(MH+)。
步骤2：制备6-(3-溴苯基)-2,3-二氢-1,4-噁嗪-4-羧酸叔丁酯(化合物62d)
在0℃，向N-[2-(3-溴苯基)-2-氧代-乙基]-N-(2-羟乙基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物62c，358mg，1mmol)和Et3SiH(160μL，2mmol)在无水DCM(10mL)中加入InBr3。将混合物在20℃搅拌16小时。将混合物用DCM(15mL)稀释，并用H2O(10mL)洗涤。将有机层干燥并浓缩。残余物通过柱色谱纯化，得到化合物62d(270mg)。MS calc'd 341(MH+)，测得的341(MH+)。
步骤3：制备6-[3-(4-苄氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]-2,3-二氢-1,4-噁嗪-4-羧酸叔丁酯(化合物62f)
将6-(3-溴苯基)-2,3-二氢-1,4-噁嗪-4-羧酸叔丁酯(化合物62d，135mg，0.397mmol)、哌嗪-1-羧酸苄酯(化合物63e，131mg，0.595mmol)、tBuXPhos Pd G3(31.5mg，0.040mmol)和tBuONa(76.3mg，0.794mmol)在无水二噁烷(3mL)中的溶液在90℃搅拌2小时。将混合物用EA(20mL)稀释并通过Na2SO4过滤。将滤液用饱和NH4Cl水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥并在真空下浓缩。残余物通过柱色谱纯化，得到化合物62f(96mg)。MS calc'd 480(MH+)；测得的480(MH+)。
步骤4：制备2-(3-哌嗪-1-基苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(化合物62g)
将6-[3-(4-苄氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]-2,3-二氢-1,4-噁嗪-4-羧酸叔丁酯(化合物62f，96mg，0.2mmol)、Pd(OH)2(碳上20％，带有50％H2O)(11.2mg，0.04mmol)在MeOH(3.5mL)中的溶液在H2下在20℃搅拌20小时。过滤混合物，浓缩滤液，得到化合物62g(69mg)。MS calc'd 348(MH+)；测得的348(MH+)。
步骤5：制备2-[3-[4-[[(2S,6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]苯基]吗啉-4-羧酸叔丁酯(化合物62h)
向管中加入2-(3-(哌嗪-1-基)苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(化合物62g，69mg，200μmol)、[(2R,6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体A，100mg，240μmol)、K2CO3(55mg，400μmol)和ACN(6mL)。将混合物在80℃搅拌2小时。将混合物用一些ACN稀释，并通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到黄色油状物，将其通过制备型HPLC纯化，得到化合物62h(35mg)，为黄色固体。MS calc'd 613(MH+)，测得的613(MH+)。
步骤6：制备5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(3-吗啉-2-基苯基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例62)
向2-[3-[4-[[(2S,6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]苯基]吗啉-4-羧酸叔丁酯(化合物62h，7mg，0.011mmol)在EA(3mL)中的溶液加入在EA(1M)中的HCl(1.0mL，1mmol)。在rt搅拌过夜后，将混合物真空浓缩，得到实例62(7mg)，为棕色固体。MS calc'd513(MH+)，测得的513(MH+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:ppm 9.01(d,J＝3.8Hz,1H),8.71(br d,J＝8.3Hz,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.68(dd,J＝4.3,8.4Hz,1H),7.38-7.28(m,2H),7.13(s,1H),7.06(br d,J＝8.1Hz,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),4.78-4.74(m,1H),4.60-4.50(m,1H),4.29-4.16(m,2H),4.06-3.96(m,1H),3.95-3.76(m,4H),3.50-3.36(m,9H),3.26-3.19(m,2H),3.13-3.06(m,1H),2.84-2.71(m,2H),1.33(d,J＝6.0Hz,3H)。
实例63
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(4-氨基-3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001031
类似于实例45的制备，使用N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(CAS：1434141-95-3)和2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)制备标题化合物。获得实例63(17.8mg)，为橙色固体。MS：calc'd 564(MH+)，测得的564(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.99(dd,1H,J＝1.7,4.2Hz),8.66(dd,1H,J＝1.6,8.6Hz),8.16(d,1H,J＝7.9Hz),7.65(dd,1H,J＝4.3,8.7Hz),7.28(d,1H,J＝8.1Hz),6.56(s,1H),4.4-4.6(m,2H),4.1-4.4(m,7H),3.8-4.0(m,2H),3.5-3.7(m,4H),3.4-3.5(m,4H),2.7-2.8(m,2H),2.43(s,3H),1.31(d,3H,J＝6.2Hz).
实例64
8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(6-甲基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002990999550001041
类似于实例45的制备，使用2,4-二氯-6-甲基嘧啶和((2R,6R)-4-(8-氰基喹喔啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(化合物64a)代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体A)制备标题化合物。获得实例64(18.8mg)，为橙色固体。MS：calc'd 529(MH+)，测得的529(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.97(d,1H,J＝1.7Hz),8.89(d,1H,J＝1.7Hz),8.15(d,1H,J＝8.4Hz),7.26(d,1H,J＝8.3Hz),6.47(s,1H),4.4-4.5(m,1H),4.2-4.4(m,1H),4.0-4.2(m,9H),3.4-3.6(m,4H),3.3-3.4(m,7H),2.8-2.9(m,2H),2.39(s,3H),1.32(d,3H,J＝6.1Hz)。
制备((2R,6R)-4-(8-氰基喹喔啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(化合物64a)
类似中间体A的制备，使用8-溴喹啉-5-腈代替5-溴喹啉-8-腈(化合物A2)制备化合物64a。
实例65
(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(6-甲基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-4-[8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基]吗啉
Figure BDA0002990999550001051
类似于实例45的制备，使用2,4-二氯-6-甲基嘧啶和((2R,6R)-4-(8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(化合物65a)代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体A)制备标题化合物。获得实例65(17.6mg)，为橙色固体。MS：calc'd 572(MH+)，测得的572(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.95(d,1H,J＝1.8Hz),8.88(d,1H,J＝1.7Hz),8.1-8.1(m,1H),7.27(d,1H,J＝8.4Hz),6.44(s,1H),4.4-4.5(m,1H),4.0-4.2(m,10H),3.4-3.6(m,4H),3.3-3.4(m,7H),2.7-2.8(m,2H),2.38(s,3H),1.33(d,3H,J＝6.2Hz)。
制备((2R,6R)-4-(8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(化合物65a)
类似于中间体A的制备，使用5-溴-8-(三氟甲基)喹喔啉代替5-溴喹啉-8-腈(化合物A2)制备化合物65a。
实例66
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001052
类似于实例45的制备，使用6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(WuxiApptec，WX604354，CAS：956317-40-1)和2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)制备标题化合物。获得实例66(24.1mg)，为橙色固体。MS：calc'd558(MH+)，测得的558(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.0-9.1(m,1H),8.68(br d,1H,J＝8.4Hz),8.19(dd,1H,J＝1.7,7.8Hz),7.6-7.8(m,1H),7.31(br d,1H,J＝8.2Hz),6.53(s,1H),4.5-4.6(m,2H),4.4-4.5(m,1H),4.3-4.4(m,2H),4.1-4.2(m,4H),4.0-4.1(m,1H),3.8-3.9(m,2H),3.6-3.7(m,1H),3.4-3.6(m,10H),2.7-2.9(m,2H),2.43(s,3H),1.33(br d,3H,J＝6.1Hz)。
实例67
3-氟-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(6-甲基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈
Figure BDA0002990999550001061
类似于实例45的制备，使用2,4-二氯-6-甲基嘧啶和(2R,6R)-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(化合物67a)代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体A)制备标题化合物。获得实例67(28.6mg)，为橙色固体。MS：calc'd 535(MH+)，测得的535(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.03(br d,1H,J＝2.1Hz),7.46(dd,1H,J＝2.1,7.9Hz),6.57(dd,1H,J＝1.9,7.9Hz),6.48(s,1H),4.3-4.4(m,1H),4.09(br s,8H),3.6-3.7(m,3H),3.4-3.5(m,4H),3.38(br d,6H,J＝3.5Hz),2.7-2.8(m,2H),2.41(d,3H,J＝1.7Hz),1.32(dd,3H,J＝2.0,6.2Hz)。
制备(2R,6R)-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(化合物67a)
类似于中间体A的制备，使用4-溴-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈代替5-溴喹啉-8-腈(化合物A2)制备化合物67a。
实例68
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001071
类似于实例45的制备，使用2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)制备标题化合物。获得实例68(5.2mg)，为橙色固体。MS：calc'd 558(MH+)，测得的558(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.0-9.1(m,1H),8.7-8.7(m,1H),8.19(d,1H,J＝7.9Hz),7.67(dd,1H,J＝4.2,8.6Hz),7.31(d,1H,J＝7.9Hz),6.50(s,1H),4.5-4.6(m,2H),4.2-4.2(m,4H),4.09(br s,4H),3.57(br d,4H,J＝2.0Hz),3.4-3.5(m,8H),2.7-2.9(m,2H),2.42(s,3H),1.33(br d,3H,J＝6.2Hz)。
实例69A和69B
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈和5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001072
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002990999550001081
步骤1：5-((2S,6R)-2-((4-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基吗啉基)喹啉-8-腈(化合物69b)
将2,4-二氯-6-甲基嘧啶(化合物69a，350mg，2.15mmol)和5-((2R,6S)-2-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)吗啉基)喹啉-8-腈2,2,2-三氟乙酸酯(化合物45c，2g，2.15mmol)在乙醇(10mL)中的溶液在室温搅拌12小时。然后将反应混合物浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到5-((2S,6R)-2-((4-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基吗啉基)喹啉-8-腈(化合物69b，1g)，为浅黄色固体。MS：calc'd 478(MH+)，测得的478(MH+)。
步骤2：5-((2S,6R)-2-((4-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基吗啉基)喹啉-8-腈(化合物69d)
将5-((2S,6R)-2-((4-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基吗啉基)喹啉-8-腈(化合物69b、240mg，502μmol)、N-(反式-4-甲氧基吡咯烷基-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物69c，119mg，552μmol)、Ruphos Pd G2(39mg，50.2μmol)和K2CO3(139mg，1mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的悬浮液在氮气氛围下加热至100℃并保持12小时。将混合物冷却至rt，然后用水(5mL)稀释，并用EtOAc(10mL)萃取混合物三次。将合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到(反式-1-(4-(4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯产物(160mg)。然后将其通过SFC-HPLC(Daicel AD-H色谱柱上甲醇中的40％CO2/0.5％NH3作为洗脱液)纯化，得到((3S,4R)-1-(4-(4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯和((3R,4S)-1-(4-(4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物69d-A，较快洗脱，76mg和化合物69d-B，较慢洗脱，77mg)。MS：calc'd 658(MH+)，测得的658(MH+)。
步骤3：制备实例69A和实例69B
在0℃，向((3S,4S)-1-(4-(4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯和((3R,4R)-1-(4-(4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物69d-A，76mg或化合物69d-B，77mg)在DCM(2mL)中的溶液加入氯化氢(在二噁烷中4M，0.5mL)。将反应混合物在rt搅拌2小时。然后将混合物浓缩，并通过制备型HPLC纯化，得到实例69A和实例69B：5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈和5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈。
获得实例69A(44.2mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 558(MH+)，测得的558(MH+)。1HNMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.04(dd,1H,J＝1.7,4.3Hz),8.77(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.22(d,1H,J＝7.9Hz),7.72(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.33(d,1H,J＝8.1Hz),6.59(s,1H),5.0-5.2(m,1H),4.6-4.7(m,1H),4.3-4.5(m,1H),4.2-4.3(m,2H),3.8-4.2(m,8H),3.6-3.7(m,1H),3.52(s,9H),2.7-2.9(m,2H),2.48(s,3H),1.35(d,3H,J＝6.2Hz)。
获得实例69B(48mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 558(MH+)，测得的558(MH+)。1HNMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.05(dd,1H,J＝1.6,4.4Hz),8.80(dd,1H,J＝1.5,8.6Hz),8.23(d,1H,J＝7.9Hz),7.75(dd,1H,J＝4.4,8.6Hz),7.35(d,1H,J＝8.1Hz),6.59(s,1H),5.0-5.2(m,1H),4.61(br t,1H,J＝9.7Hz),4.3-4.5(m,1H),4.2-4.3(m,2H),4.0-4.2(m,3H),3.7-4.0(m,5H),3.4-3.5(m,9H),2.81(ddd,2H,J＝10.0,12.1,17.5Hz),2.48(s,3H),1.35(d,4H,J＝6.2Hz)。
实例70
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[[(3R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001101
类似于实例47的制备，使用(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(CAS：1400562-12-0)和2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)制备标题化合物。获得实例70(19.5mg)，为橙色固体。MS：calc'd 558(MH+)，测得的558(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.8-8.9(m,1H),8.55(dd,1H,J＝1.2,8.6Hz),8.05(td,1H,J＝2.1,7.9Hz),7.54(br dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.1-7.2(m,1H),6.29(s,1H),4.6-4.6(m,1H),4.1-4.3(m,1H),4.0-4.1(m,1H),3.8-3.9(m,4H),3.6-3.7(m,1H),3.4-3.4(m,1H),3.4-3.4(m,3H),3.3-3.3(m,1H),3.3-3.3(m,1H),3.2-3.2(m,5H),2.8-2.9(m,4H),2.5-2.7(m,2H),2.23(s,3H),1.17(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例71
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[[(3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001111
类似于实例45的制备，使用(3R,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(Pharmablock，PB07375，CAS：1009075-48-2)和2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)制备标题化合物。获得实例71(10.7mg)，为橙色固体。MS：calc'd546(MH+)，测得的546(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.99(dd,1H,J＝1.6,4.3Hz),8.66(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.17(d,1H,J＝8.1Hz),7.65(dd,1H,J＝4.2,8.6Hz),7.28(d,1H,J＝8.1Hz),6.49(s,1H),5.3-5.5(m,1H),5.0-5.1(m,3H),4.4-4.5(m,1H),4.0-4.2(m,4H),3.79(s,3H),3.3-3.5(m,6H),3.2-3.3(m,2H),2.7-2.8(m,2H),2.38(s,3H),1.30(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例72
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001112
类似于实例45的制备，使用N-[(3S,4R)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(PharmaBlock，PBZ4730，CAS：1931911-57-7)和2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)制备标题化合物。获得实例72(31.3mg)，为橙色固体。MS：calc'd 558(MH+)，测得的558(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.99(dd,1H,J＝1.7,4.2Hz),8.66(dd,1H,J＝1.6,8.6Hz),8.16(d,1H,J＝8.1Hz),7.65(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.28(d,1H,J＝8.1Hz),6.53(s,1H),4.5-4.6(m,1H),3.9-4.4(m,9H),3.7-3.8(m,2H),3.5-3.7(m,4H),3.51(s,3H),3.4-3.5(m,4H),2.7-2.8(m,2H),2.43(s,3H),1.31(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例73
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[[(3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001121
类似于实例45的制备，使用(3S,4R)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)制备标题化合物。获得实例73(9.5mg)，为橙色固体。MS：calc'd 546(MH+)，测得的546(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.99(dd,1H,J＝1.7,4.2Hz),8.65(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.16(d,1H,J＝8.1Hz),7.65(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.28(d,1H,J＝8.1Hz),6.49(s,1H),5.3-5.5(m,1H),4.4-4.5(m,1H),4.0-4.2(m,4H),3.6-3.9(m,4H),3.3-3.5(m,8H),3.23(br d,2H,J＝5.6Hz),2.7-2.9(m,2H),2.38(s,3H),1.30(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例74
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[顺式-3-氨基-5-氟-1-哌啶基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001122
类似于实例45的制备，使用N-(顺式-5-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(CAS:1363378-08-8)和2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)制备标题化合物。获得实例74(21.5mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd560(MH+)，测得的560(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.99(dd,1H,J＝1.6,4.3Hz),8.66(dd,1H,J＝1.6,8.6Hz),8.16(d,1H,J＝7.9Hz),7.64(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.28(d,1H,J＝8.1Hz),6.55(s,1H),5.0-5.2(m,1H),4.8-4.8(m,2H),4.5-4.7(m,2H),4.1-4.3(m,4H),3.5-3.8(m,7H),3.4-3.5(m,4H),2.7-2.8(m,2H),2.44(s,3H),2.3-2.4(m,2H),1.31(d,3H,J＝6.4Hz)。
实例75
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[顺式-3-氨基-5-氟-1-哌啶基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001131
类似于实例45的制备，使用N-(反式-5-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯和2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)制备标题化合物。获得实例75(9.8mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 560(MH+)，测得的560(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.99(dd,1H,J＝1.5,4.2Hz),8.66(dd,1H,J＝1.5,8.6Hz),8.16(d,1H,J＝8.1Hz),7.65(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.28(d,1H,J＝8.1Hz),6.54(s,1H),5.0-5.2(m,2H),4.6-4.7(m,1H),4.5-4.6(m,1H),4.1-4.4(m,4H),3.41(s,11H),3.2-3.3(m,1H),2.7-2.8(m,2H),2.5-2.6(m,1H),2.43(s,3H),1.9-2.1(m,1H),1.31(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例76
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[[(3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001141
类似于实例45的制备，使用(3R,4R)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(CAS:1441392-27-3)和2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)制备标题化合物。获得实例76(14.6mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd546(MH+)，测得的546(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.99(dd,1H,J＝1.7,4.2Hz),8.65(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.15(d,1H,J＝7.9Hz),7.64(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.27(d,1H,J＝8.1Hz),6.53(s,1H),5.3-5.5(m,1H),4.92(br s,1H),4.5-4.6(m,1H),4.0-4.4(m,4H),3.9-3.9(m,1H),3.5-3.8(m,7H),3.4-3.5(m,4H),3.2-3.3(m,1H),2.7-2.9(m,2H),2.40(s,3H),1.3-1.3(m,3H)。
实例77
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,5R)-3-氨基-5-氟-1-哌啶基]-6-甲基嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001142
类似于实例45的制备，使用N-[(3S,5R)-5-氟哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(PharmaBlock，PBZS8178，CAS：1405128-38-2)和2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)制备标题化合物。获得实例77(12.8mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 560(MH+)，测得的560(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.99(dd,1H,J＝1.7,4.2Hz),8.66(dd,1H,J＝1.2,8.6Hz),8.16(d,1H,J＝8.1Hz),7.65(dd,1H,J＝4.3,8.7Hz),7.28(d,1H,J＝7.9Hz),6.57(d,1H,J＝19.6Hz),5.0-5.2(m,1H),4.9-4.9(m,1H),4.7-4.8(m,1H),4.5-4.6(m,2H),4.1-4.4(m,4H),3.5-3.8(m,7H),3.4-3.5(m,4H),2.7-2.8(m,2H),2.4-2.4(m,3H),2.3-2.4(m,2H),1.31(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例78
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4R)-4-氨基-3-氟-1-哌啶基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001151
类似于实例45的制备，使用N-[(3S,4R)-3-氟哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯和2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)制备标题化合物。获得实例78(17.4mg)，为淡黄色固体。Ms：calc'd 560(MH+)，测得的560(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.99(dd,1H,J＝1.5,4.2Hz),8.66(dd,1H,J＝1.6,8.6Hz),8.16(d,1H,J＝7.9Hz),7.65(dd,1H,J＝4.3,8.7Hz),7.28(d,1H,J＝8.1Hz),6.52(s,1H),4.9-5.0(m,1H),4.7-4.8(m,1H),4.5-4.7(m,3H),4.1-4.3(m,4H),3.5-3.7(m,5H),3.42(br d,4H,J＝11.9Hz),3.2-3.3(m,2H),2.7-2.8(m,2H),2.41(s,3H),2.2-2.3(m,1H),1.82(br s,1H),1.31(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例79
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4R)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001152
类似于实例45的制备，使用N-[(3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(CAS：2097061-04-4)和2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)制备标题化合物。获得实例79(39.1mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 546(MH+)，测得的546(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.01(dd,1H,J＝1.6,4.3Hz),8.68(dd,1H,J＝1.6,8.6Hz),8.18(d,1H,J＝8.1Hz),7.67(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.30(d,1H,J＝8.1Hz),6.57(s,1H),5.4-5.6(m,1H),4.5-4.6(m,1H),4.0-4.3(m,10H),3.5-3.6(m,4H),3.4-3.5(m,4H),2.7-2.9(m,2H),2.45(s,3H),1.33(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例80
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(5-氨基-3,3-二氟-1-哌啶基)-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001161
类似于实例45的制备，使用N-(5,5-氟二哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯和2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)制备标题化合物。获得实例80(14.3mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 578(MH+)，测得的578(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.00(dd,1H,J＝1.7,4.2Hz),8.66(dd,1H,J＝1.6,8.6Hz),8.17(d,1H,J＝8.1Hz),7.65(dd,1H,J＝4.2,8.6Hz),7.29(d,1H,J＝8.1Hz),6.39(s,1H),4.4-4.6(m,3H),4.3-4.4(m,1H),4.1-4.2(m,2H),4.0-4.1(m,3H),3.88(br dd,1H,J＝6.2,7.9Hz),3.66(br d,1H,J＝2.7Hz),3.39(br d,8H,J＝7.2Hz),2.7-2.8(m,2H),2.5-2.7(m,1H),2.3-2.4(m,4H),1.32(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例81
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)哌嗪-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001171
类似于实例45的制备，使用2-(哌嗪-2-基)丙-2-醇和2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)制备标题化合物。获得实例81(15.2mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 586(MH+)，测得的586(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.99(dd,1H,J＝1.7,4.2Hz),8.65(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.15(d,1H,J＝7.9Hz),7.64(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.27(d,1H,J＝8.1Hz),6.53(s,1H),5.3-5.5(m,1H),4.92(br s,1H),4.5-4.6(m,1H),4.0-4.4(m,4H),3.9-3.9(m,1H),3.5-3.8(m,7H),3.4-3.5(m,4H),3.2-3.3(m,1H),2.7-2.9(m,2H),2.40(s,3H),1.3-1.3(m,3H)。
实例82
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4R)-4-氨基-3-氟-1-哌啶基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001172
类似于实例45的制备，使用N-[(3R,4R)-3-氟哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(PharmaBlock，PB08067，CAS：1523530-29-1)和2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)制备标题化合物。获得实例82(9.5mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd560(MH+)，测得的560(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.0-9.0(m,1H),8.68(dd,1H,J＝1.2,8.6Hz),8.18(d,1H,J＝8.1Hz),7.67(dd,1H,J＝4.2,8.5Hz),7.30(d,1H,J＝8.1Hz),6.54(s,1H),5.0-5.2(m,3H),4.7-4.8(m,2H),4.5-4.6(m,1H),4.19(br d,4H,J＝6.6Hz),3.7-3.8(m,1H),3.5-3.6(m,4H),3.4-3.5(m,5H),2.7-2.9(m,2H),2.44(s,3H),2.0-2.1(m,2H),1.33(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例83
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[(3S,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基]-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001181
类似于实例45的制备，使用N-[顺式-4-氟哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯和2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)制备标题化合物。获得实例83(7.2mg)，为淡黄色固体。MS：calc’d 560(MH+)，测得的560(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.01(dd,1H,J＝1.7,4.2Hz),8.68(dd,1H,J＝1.5,8.6Hz),8.18(d,1H,J＝8.1Hz),7.67(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.30(d,1H,J＝7.9Hz),6.53(s,1H),5.1-5.3(m,1H),4.72(br d,1H,J＝9.4Hz),4.5-4.6(m,1H),4.0-4.4(m,6H),3.5-3.8(m,7H),3.4-3.5(m,4H),2.7-2.9(m,2H),2.4-2.5(m,3H),2.2-2.3(m,1H),2.0-2.2(m,1H),1.34(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例84
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[(3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001182
类似于实例45的制备，使用N-[反式-4-氟哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(CAS：1052713-46-8)和2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)制备标题化合物。获得实例84(21.8mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd560(MH+)，测得的560(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.01(dd,1H,J＝1.6,4.3Hz),8.68(dd,1H,J＝1.5,8.6Hz),8.18(d,1H,J＝8.1Hz),7.67(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.30(d,1H,J＝8.1Hz),6.53(s,1H),4.9-5.0(m,1H),4.7-4.8(m,1H),4.5-4.6(m,1H),4.4-4.5(m,1H),3.9-4.3(m,5H),3.5-3.7(m,5H),3.4-3.5(m,6H),2.7-2.9(m,2H),2.44(s,3H),2.3-2.4(m,1H),1.8-2.0(m,1H),1.34(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例85
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001191
类似于实例45的制备，使用1-BOC-3-(氨基)氮杂环丁烷和2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)制备标题化合物。获得实例85(19.2mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 514(MH+)，测得的514(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.01(dd,1H,J＝1.6,4.2Hz),8.67(dd,1H,J＝1.6,8.6Hz),8.17(d,1H,J＝7.9Hz),7.66(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.29(d,1H,J＝8.1Hz),6.52(s,1H),5.08(quin,1H,J＝7.6Hz),4.5-4.6(m,1H),4.4-4.5(m,2H),3.8-4.4(m,7H),3.60(br s,4H),3.4-3.5(m,4H),2.7-2.8(m,2H),2.41(s,3H),1.33(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例86
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(4-氨基-3,3-二氟-1-哌啶基)-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001201
类似于实例45的制备，使用4-(Boc-氨基)-3,3-二氟哌啶(CAS：1263180-22-8)和2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)制备标题化合物。获得实例86(8.3mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 578(MH+)，测得的578(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.01(br d,1H,J＝3.2Hz),8.6-8.7(m,1H),8.19(d,1H,J＝8.1Hz),7.67(dd,1H,J＝4.1,8.5Hz),7.30(d,1H,J＝8.1Hz),6.51(s,1H),5.1-5.2(m,1H),4.7-4.8(m,1H),4.53(br s,1H),4.0-4.3(m,6H),3.5-3.7(m,5H),3.4-3.5(m,5H),2.78(td,2H,J＝11.1,19.1Hz),2.42(s,3H),2.3-2.3(m,1H),1.9-2.0(m,1H),1.33(d,3H,J＝6.1Hz)。
实例87
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001202
类似于实例45的制备，使用3-N-boc-氨基氮杂环丁烷和2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)制备标题化合物。获得实例87(31mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 514(MH+)，测得的514(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.00(dd,1H,J＝1.3,4.2Hz),8.67(dd,1H,J＝1.2,8.6Hz),8.17(d,1H,J＝8.1Hz),7.66(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.29(d,1H,J＝8.1Hz),6.53(s,1H),4.64(br dd,2H,J＝7.2,10.0Hz),4.54(br t,1H,J＝9.2Hz),4.34(s,4H),4.0-4.2(m,4H),3.5-3.7(m,4H),3.4-3.5(m,4H),2.7-2.9(m,2H),2.41(s,3H),1.33(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例88
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001211
类似于实例45的制备，使用N-[(3R,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(CAS：1932508-77-4)和2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)制备标题化合物。获得实例88(106.9mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 558(MH+)，测得的558(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.01(dd,1H,J＝1.5,4.2Hz),8.67(dd,1H,J＝1.4,8.6Hz),8.18(d,1H,J＝8.1Hz),7.67(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.30(d,1H,J＝8.1Hz),6.55(s,1H),4.5-4.6(m,1H),4.13(br s,8H),3.9-4.0(m,1H),3.7-3.9(m,2H),3.6-3.7(m,4H),3.53(s,3H),3.43(br s,4H),2.7-2.9(m,2H),2.45(s,3H),1.33(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例89
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(2-吗啉-2-基苯基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001212
标类似于实例62的制备，使用2-溴-1-(2-溴苯基)乙酮代替2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮(化合物62a)制备标题化合物。获得实例89(14mg)，为黄色固体。MS：calc'd 513(MH+)，测得的513(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.1-9.2(m,2H),8.37(d,1H,J＝8.1Hz),7.98(ddd,1H,J＝2.1,5.0,8.3Hz),7.57(dd,1H,J＝1.2,7.7Hz),7.47(d,1H,J＝8.2Hz),7.4-7.4(m,1H),7.4-7.4(m,1H),7.3-7.3(m,1H),5.4-5.5(m,1H),4.6-4.7(m,1H),4.2-4.3(m,3H),3.9-4.0(m,1H),3.7-3.9(m,4H),3.3-3.6(m,9H),3.2-3.3(m,1H),3.1-3.2(m,1H),2.8-3.0(m,2H),1.36(dd,3H,J＝1.5,6.2Hz)。
实例90
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲氧基-1-哌啶基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001221
类似于实例45的制备，使用N-[(3R,4R)-3-甲氧基哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯半草酸盐(PharmaBlock，PB07428-1，CAS：907544-19-8)和2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)制备标题化合物。获得实例90(7mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 572(MH+)，测得的572(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.90(dd,1H,J＝1.7,4.2Hz),8.56(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.07(d,1H,J＝8.1Hz),7.55(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.18(d,1H,J＝8.1Hz),6.39(s,1H),4.8-4.9(m,1H),4.8-4.8(m,1H),4.5-4.6(m,1H),4.3-4.4(m,1H),3.9-4.2(m,4H),3.46(s,3H),3.3-3.4(m,6H),3.2-3.3(m,3H),3.1-3.2(m,1H),3.0-3.1(m,1H),2.7-2.9(m,1H),2.6-2.7(m,2H),2.31(s,3H),2.0-2.1(m,1H),1.6-1.7(m,1H),1.21(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例91
5-[(2S,6R)-2-[[4-(6-甲氧基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001231
类似于实例45的制备，使用2,4-氟-6-甲氧基-嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)制备标题化合物。获得实例91(58mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 544(MH+)，测得的544(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.00(dd,1H,J＝1.6,4.3Hz),8.67(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.17(d,1H,J＝7.9Hz),7.66(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.29(d,1H,J＝8.1Hz),4.3-4.8(m,3H),4.1-4.2(m,1H),3.9-4.1(m,5H),3.89(s,3H),3.5-3.8(m,3H),3.4-3.5(m,5H),3.3-3.4(m,2H),3.1-3.3(m,4H),2.77(ddd,2H,J＝10.3,12.0,18.6Hz),1.33(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例92
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001232
类似于实例23的制备，使用N-[(3S,4R)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物23c)制备标题化合物。获得实例92(13mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 544(MH+)，测得的544(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.02(dd,1H,J＝1.6,4.3Hz),8.68(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.19(d,1H,J＝8.1Hz),7.91(d,1H,J＝7.5Hz),7.67(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.31(d,1H,J＝8.1Hz),6.63(d,1H,J＝7.5Hz),4.4-4.5(m,1H),3.9-4.4(m,9H),3.8-3.8(m,1H),3.6-3.8(m,1H),3.53(s,3H),3.4-3.5(m,6H),3.37(br s,2H),2.7-2.8(m,2H),1.33(d,3H,J＝6.4Hz)。
实例93
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001241
类似于实例23的制备，使用N-[(3R,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物23c)制备标题化合物。获得实例93(10mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 544(MH+)，测得的544(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.01(dd,1H,J＝1.6,4.3Hz),8.68(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.18(d,1H,J＝8.1Hz),7.91(d,1H,J＝7.5Hz),7.67(dd,1H,J＝4.2,8.6Hz),7.30(d,1H,J＝8.1Hz),6.67(d,1H,J＝7.6Hz),4.5-4.6(m,1H),3.9-4.5(m,9H),3.8-3.9(m,2H),3.5-3.7(m,4H),3.5-3.5(m,3H),3.4-3.5(m,4H),2.7-2.8(m,2H),1.33(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例94
5-[(2S,6R)-2-[[4-(5-氟-4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001242
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002990999550001251
步骤1：制备4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物94a)
将2,4-二氯-5-氟嘧啶(CAS：2927-71-1，334mg，2mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(373mg，2mmol)在乙醇(6mL)中的溶液在室温搅拌12小时。然后浓缩混合物，并通过硅胶色谱纯化，得到化合物94a(500mg)，为白色固体。MS：calc'd 317(MH+)，测得的317(MH+)。
步骤2：制备4-(2-(4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物94b)
将5((2R,6S)-2-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)吗啉)喹啉-8-腈(化合物45c，80mg，228μmol)、4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物94a，72mg，228μmol)、RuphosPd G2(17.7mg，22.8μmol)和K2CO3(62mg，455μmol)在1,4-二噁烷(4ml)中的悬浮液在氮气氛围下在100℃加热12小时。将混合物冷却至室温，用水(5mL)稀释，并用EtOAC(10mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩溶液并将残余物通过硅胶色谱纯化(EA/PE从20％至80％)，得到化合物94b(35mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 632(MH+)，测得的632(MH+)。
步骤3：制备5-[(2S,6R)-2-[[4-(5-氟-4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例94)
在0℃，向4-(2-(4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物94b，35mg，55.4μmol)在DCM(2ml)中的溶液加入2,2,2-三氟乙酸(740mg，0.5ml，6.49mmol)。将反应混合物在r.t.搅拌2小时。然后将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到5-[(2S,6R)-2-[[4-(5-氟-4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例94，10mg)，为橙色固体。MScalc'd 532(MH+)，测得的532(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.01(dd,1H,J＝1.7,4.2Hz),8.68(dd,1H,J＝1.6,8.6Hz),8.18(d,1H,J＝8.1Hz),8.02(d,1H,J＝6.2Hz),7.67(dd,1H,J＝4.2,8.6Hz),7.30(d,1H,J＝8.1Hz),4.53(dtd,1H,J＝2.7,5.0,10.0Hz),4.2-4.3(m,1H),4.0-4.1(m,4H),3.4-3.9(m,9H),3.3-3.4(m,5H),3.2-3.3(m,1H),2.78(ddd,2H,J＝10.3,12.1,18.9Hz),1.34(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例95
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4R)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001261
类似于实例23的制备，使用N-[(3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物23c)制备标题化合物。获得实例95(14mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 532(MH+)，测得的532(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.02(dd,1H,J＝1.7,4.2Hz),8.68(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.19(d,1H,J＝7.9Hz),7.94(d,1H,J＝7.5Hz),7.67(dd,1H,J＝4.2,8.6Hz),7.30(d,1H,J＝8.1Hz),6.67(d,1H,J＝7.5Hz),5.4-5.7(m,1H),4.5-4.6(m,1H),3.9-4.4(m,9H),3.72(br t,1H,J＝10.5Hz),3.5-3.7(m,4H),3.43(br d,4H,J＝6.2Hz),2.7-2.9(m,2H),1.34(d,3H,J＝6.4Hz)。
实例96
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4R)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001271
类似于实例23的制备，使用N-[(3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物23c)制备标题化合物。获得实例96(14mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 532(MH+)，测得的532(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.99(dd,1H,J＝1.6,4.3Hz),8.65(dd,1H,J＝1.6,8.6Hz),8.16(d,1H,J＝7.9Hz),7.91(d,1H,J＝7.5Hz),7.64(dd,1H,J＝4.2,8.6Hz),7.28(d,1H,J＝8.1Hz),6.66(d,1H,J＝7.6Hz),5.4-5.6(m,1H),4.5-4.6(m,1H),3.8-4.4(m,10H),3.5-3.7(m,4H),3.4-3.5(m,4H),2.7-2.8(m,2H),1.31(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例97
5-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001272
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002990999550001281
步骤1：制备4-氯-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(化合物97b)
向4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物97a，600mg，2.01mmol)在DCM(4mL)中的溶液加入在二噁烷中的氯化氢溶液(2mL，4M)。将混合物在室温搅拌12小时后，将其浓缩以提供化合物97b(383mg)。MS：calc'd 199(MH+)，测得的199(MH+)。
步骤2：制备5-((2S,6R)-2-((4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基吗啉基)喹啉-8-腈(化合物97c)
将4-氯-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(化合物97b，383mg，1.63mmol)、((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体A，582mg，1.4mmol)和K2CO3(581mg，4.2mmol)在MeCN(8ml)中的悬浮液在室温搅拌3小时。将混合物冷却至室温，然后用水(5mL)稀释，并用EtOAc(10mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。然后将残余物通过硅胶色谱纯化(EA/PE从20％至80％)，得到化合物97c(492mg)，为黄色固体。MS：calc'd 464(MH+)，测得的464(MH+)。
步骤3：制备((3S,4S)-1-(2-(4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物97e)
将5-((2S,6R)-2-((4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基吗啉基)喹啉-8-腈(化合物97c，46mg，99.1μmol)、N-[(3S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物97d，23.6mg，109μmol)和K2CO3(41.1mg，297μmol)在MeCN(8ml)中的悬浮液在120℃搅拌12小时。将混合物冷却至室温，然后用水(5mL)稀释，并用EtOAc(10mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。然后将残余物通过硅胶色谱纯化(EA/PE从20％至80％)，得到化合物97e(60mg)，为黄色固体。MS：calc'd 644(MH+)，测得的644(MH+)。
步骤4：制备5-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例97)
在0℃，向((3S,4S)-1-(2-(4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物97e，60mg，93.2μmol)在DCM(4mL)中的溶液加入2,2,2-三氟乙酸(740mg，0.5ml，6.49mmol)。将反应混合物在r.t.搅拌2小时。然后将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4R)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例97，54mg)，为浅黄色固体。MS calc'd 544(MH+)，测得的544(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.01(dd,1H,J＝1.7,4.2Hz),8.67(dd,1H,J＝1.6,8.6Hz),8.18(d,1H,J＝7.9Hz),7.91(d,1H,J＝7.2Hz),7.66(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.30(d,1H,J＝8.1Hz),6.39(d,1H,J＝7.2Hz),4.5-4.6(m,1H),4.0-4.3(m,9H),3.7-3.9(m,2H),3.5-3.7(m,4H),3.50(s,3H),3.4-3.5(m,4H),2.7-2.8(m,2H),1.33(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例98
8-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002990999550001301
类似于实例23的制备，使用[(2R,6R)-4-(8-氰基喹喔啉-5-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体C)和N-[(3R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体A)和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物23c)，制备标题化合物。获得实例98(31mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 545(MH+)，测得的545(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.99(d,1H,J＝1.7Hz),8.91(d,1H,J＝1.7Hz),8.17(d,1H,J＝8.3Hz),7.91(d,1H,J＝7.5Hz),7.28(d,1H,J＝8.3Hz),6.65(d,1H,J＝7.5Hz),4.4-4.5(m,1H),4.0-4.4(m,11H),3.7-4.0(m,2H),3.55(br d,4H,J＝1.6Hz),3.5-3.5(m,3H),3.4-3.5(m,2H),2.8-2.9(m,2H),1.34(d,3H,J＝6.1Hz)。
实例99
8-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002990999550001302
类似于实例23的制备，使用[(2R,6R)-4-(8-氰基喹喔啉-5-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体C)和N-[(3S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体A)和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物23c)，制备标题化合物。获得实例99(18mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 545(MH+)，测得的545(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.99(d,1H,J＝1.8Hz),8.91(d,1H,J＝1.8Hz),8.17(d,1H,J＝8.3Hz),7.91(d,1H,J＝7.5Hz),7.28(d,1H,J＝8.3Hz),6.65(d,1H,J＝7.6Hz),4.4-4.5(m,1H),4.1-4.4(m,8H),4.0-4.1(m,3H),3.8-4.0(m,1H),3.7-3.8(m,1H),3.5-3.7(m,4H),3.50(s,3H),3.4-3.4(m,2H),2.8-2.9(m,2H),1.35(d,3H,J＝6.1Hz)。
实例101
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001311
类似于实例23的制备，使用N-[(3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物23c)制备标题化合物。获得实例101(9mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 532(MH+)，测得的532(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.88(dd,1H,J＝1.7,4.2Hz),8.55(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.05(d,1H,J＝8.1Hz),7.82(d,1H,J＝7.5Hz),7.54(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.17(d,1H,J＝7.9Hz),6.56(d,1H,J＝7.5Hz),5.3-5.5(m,1H),4.4-4.5(m,1H),3.8-4.3(m,9H),3.61(br t,1H,J＝10.3Hz),3.4-3.6(m,4H),3.31(br s,4H),2.6-2.7(m,2H),1.21(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例102
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5-甲基-4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001312
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002990999550001321
步骤1：制备4-(4-氯-5-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物102a)和4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物102b)
将2,4-二氯-5-甲基嘧啶(326mg，2mmol)和2,4-二氯-5-甲基嘧啶(326mg，2mmol)在乙醇(6mL)中的溶液在室温搅拌12小时。然后浓缩混合物，并通过硅胶色谱(EA/PE从20％至80％)纯化，得到化合物102a(100mg)，为白色固体。MS：calc'd 313(MH+)，测得的313(MH+)。
步骤2：制备4-(2-(4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物102c)
将5-((2R,6S)-2-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)吗啉基)喹啉-8-腈(化合物45c，35mg，99.6μmol)、4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物102b，31mg，99.6μmol)、Ruphos Pd G2(7mg，9.96μmol)和K2CO3(27mg，199μmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的悬浮液在氮气氛围下加热至100℃并保持12小时。将混合物冷却至室温，然后用水(5mL)稀释，并用EtOAC(10mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。所得残余物通过硅胶色谱(EA/PE从20％至80％)纯化，得到4-(2-(4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物102c，19mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 628(MH+)，测得的628(MH+)。
步骤3：制备5-[(2S,6R)-2-[[4-(5-氟-4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈(实例102)
在0℃，向4-(2-(4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物102c，19mg，30.3μmol)在DCM(4mL)中的溶液加入2,2,2-三氟乙酸(0.5mL)。将反应混合物在r.t.搅拌2小时。然后将混合物浓缩，并通过制备型HPLC(TFA/MeCN)纯化，得到实例102(27mg)，为浅黄色固体。MS calc'd 528(MH+)，测得的528(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.99(dd,1H,J＝1.7,4.2Hz),8.66(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.16(d,1H,J＝8.1Hz),7.88(d,1H,J＝0.9Hz),7.65(dd,1H,J＝4.2,8.6Hz),7.28(d,1H,J＝8.1Hz),4.5-4.6(m,1H),4.1-4.3(m,4H),4.0-4.0(m,4H),3.5-3.7(m,4H),3.4-3.5(m,8H),2.7-2.8(m,2H),2.28(s,3H),1.33(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例103
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001331
类似于实例23的制备，使用(4aR,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-羧酸叔丁酯(PharmaBlock，PBXA8123，CAS：1932337-68-2)代替氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物23c)制备标题化合物。获得实例101(2mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 556(MH+)，测得的556(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.0-9.0(m,1H),8.6-8.7(m,1H),8.17(d,1H,J＝8.1Hz),7.90(d,1H,J＝7.1Hz),7.65(dd,1H,J＝4.4,8.6Hz),7.28(d,1H,J＝8.1Hz),6.6-6.7(m,1H),4.5-4.5(m,2H),3.9-4.3(m,10H),3.4-3.6(m,12H),2.7-2.8(m,2H),1.31(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例104
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002990999550001341
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002990999550001342
步骤1：制备4-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物104a)和4-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物104b)
将2,4-二氯-6-甲基嘧啶(3.26g，20mmol)、Et3N(2.79mL，20mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.10g，22mmol)在乙醇(40mL)中的溶液在室温搅拌12小时。然后将混合物浓缩并用DCM(20mL)稀释，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤三次，并经Na2SO4干燥。所得残余物通过硅胶色谱纯化(PE/EtOAc从10％至60％)，得到4-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物104a，1g)和4-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物104b，4.35g)。MS：calc'd 313(MH+)，测得的313(MH+)。
步骤2：制备4-氯-6-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(化合物104c)
向4-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物104a，1g)在DCM(4mL)中的溶液加入在氯化氢/二噁烷(4mL，在二噁烷中4M)。将反应混合物在室温搅拌12小时后，将其浓缩以得到4-氯-6-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(化合物104c，756mg)。MS：calc'd 213(MH+)，测得的213(MH+)。
步骤3：制备8-[(2S,6R)-2-[[4-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈(化合物104d)
将4-氯-6-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(化合物104c，479mg，1.92mmol)、[(2R,6R)-4-(8-氰基喹喔啉-5-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体C，800mg，1.92mmol)和K2CO3(797mg，5.76mmol)在MeCN(8ml)中的悬浮液在室温搅拌3小时。将混合物冷却至室温，然后用水(5mL)稀释，并用EtOAc(10mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。然后将残余物通过硅胶色谱纯化(PE/EtOAc 20％至100％)，得到8-[(2S,6R)-2-[[4-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈(化合物104d，560mg)，为黄色固体。MS：calc'd 479(MH+)，测得的479(MH+)。
步骤4：制备((3S,4S)-1-(2-(4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹喔啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物104f)
将8-[(2S,6R)-2-[[4-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈(化合物104d，21mg，43.8μmol)、N-[(3S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物104e，10.4mg，48.2μmol)和K2CO3(18.2mg，132μmol)在MeCN(8mL)中的悬浮液在120℃搅拌12小时。将混合物冷却至室温，然后用水(5mL)稀释，并用EtOAc(10mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。然后残余物通过硅胶色谱(EA/PE从20％至80％)纯化，得到化合物((3S,4S)-1-(2-(4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹喔啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物104f，20mg)，为黄色固体。MS:calc'd 659(MH+)，测得的659(MH+)。
步骤5：制备8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈(化合物104)
在0℃，向((3S,4S)-1-(2-(4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹喔啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物104f，20mg，30.4μmol)在DCM(4mL)中的溶液加入HCl(0.2mL，二噁烷中4M)。将反应混合物在rt搅拌2小时。然后将混合物浓缩，得到实例104(13.1mg)，为浅黄色固体。MS calc'd 559(MH+)，测得的559(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.98(d,1H,J＝1.8Hz),8.90(d,1H,J＝1.7Hz),8.16(d,1H,J＝8.3Hz),7.27(d,1H,J＝8.3Hz),6.31(s,1H),4.6-4.8(m,1H),4.5-4.5(m,1H),4.3-4.3(m,1H),4.15(br d,8H,J＝2.0Hz),3.6-3.9(m,6H),3.5-3.5(m,1H),3.5-3.5(m,3H),3.4-3.5(m,2H),2.8-2.9(m,2H),2.46(s,3H),1.34(d,3H,J＝6.1Hz)。
实例105
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2,3-二氘代-喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002990999550001371
类似于实例104的制备，使用[(2R,6R)-4-(8-氰基-2,3-二氘代-喹喔啉-5-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体K)代替[(2R,6R)-4-(8-氰基喹喔啉-5-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体C)制备标题化合物。获得实例105(21mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 561(MH+)，测得的561(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.1-8.2(m,1H),7.26(d,1H,J＝8.3Hz),6.24(s,1H),4.4-4.5(m,1H),4.29(br d,1H,J＝12.1Hz),4.1-4.2(m,6H),3.9-4.1(m,4H),3.7-3.8(m,1H),3.5-3.6(m,4H),3.5-3.5(m,3H),3.4-3.4(m,2H),2.8-2.9(m,2H),2.41(s,3H),1.4-1.4(m,1H),1.3-1.3(m,3H).。
实例106
8-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002990999550001372
类似于实例45的制备，使用2,4-二氯-6-甲基-嘧啶和((2R,6R)-4-(8-氰基喹喔啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体C)和N-[(3S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体A)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)，制备标题化合物。获得实例106(41mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 559(MH+)，测得的559(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.98(d,1H,J＝1.8Hz),8.89(d,1H,J＝1.7Hz),8.16(d,1H,J＝8.3Hz),7.27(d,1H,J＝8.6Hz),6.54(s,1H),4.4-4.5(m,1H),4.0-4.3(m,10H),3.6-3.9(m,6H),3.5-3.6(m,2H),3.5-3.5(m,3H),3.5-3.5(m,1H),2.8-2.9(m,2H),2.44(s,3H),1.33(d,3H,J＝5.9Hz)。
实例107
8-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002990999550001381
类似于实例23的制备，使用((2R,6R)-4-(8-氰基喹喔啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体C)和N-[(3S,4S)-4-氟嘧啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体A)和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物23c)，制备标题化合物。获得实例107(50mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 533(MH+)，测得的533(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.00(d,1H,J＝1.7Hz),8.18(d,1H,J＝8.3Hz),7.94(d,1H,J＝7.5Hz),7.30(d,1H,J＝8.4Hz),6.74(d,1H,J＝7.6Hz),5.5-5.7(m,1H),5.16(br s,1H),4.4-4.6(m,2H),4.1-4.4(m,7H),3.6-4.1(m,6H),3.4-3.6(m,4H),2.8-2.9(m,2H),1.36(d,3H,J＝6.1Hz)。
实例108
8-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002990999550001382
类似于实例23的制备，使用((2R,6R)-4-(8-氰基喹喔啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体C)和N-[(3R,4S)-4-氟嘧啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体A)和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物23c)，制备标题化合物。获得实例108(27mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 533(MH+)，测得的533(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.84(d,1H,J＝1.7Hz),8.78(d,1H,J＝1.7Hz),8.01(d,1H,J＝8.3Hz),7.71(d,1H,J＝6.2Hz),7.10(d,1H,J＝8.4Hz),5.97(d,1H,J＝6.2Hz),4.8-5.0(m,1H),4.21(br d,1H,J＝12.2Hz),4.0-4.1(m,2H),3.8-4.0(m,2H),3.6-3.8(m,6H),3.3-3.5(m,1H),3.0-3.1(m,1H),2.6-2.7(m,4H),2.49(br d,4H,J＝7.0Hz),1.16(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例109
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(3-氨基-4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001391
类似于实例23的制备，使用N-(4-甲氧基-3-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(PharmaBlock，PBCS1406262，CAS：1262407-41-9)代替氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物23c)制备标题化合物。获得实例109(28mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 558(MH+)，测得的558(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.02(dd,1H,J＝1.7,4.2Hz),8.68(dd,1H,J＝1.6,8.6Hz),8.19(d,1H,J＝7.9Hz),7.93(d,1H,J＝7.3Hz),7.67(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.31(d,1H,J＝8.1Hz),6.64(d,1H,J＝7.3Hz),4.5-4.6(m,1H),4.41(br dd,1H,J＝3.4,13.2Hz),4.1-4.3(m,4H),3.84(br s,3H),3.5-3.7(m,6H),3.5-3.5(m,3H),3.4-3.5(m,5H),2.7-2.9(m,2H),2.1-2.2(m,1H),1.9-2.0(m,1H),1.34(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例110
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001401
类似于实例23的制备，使用N-[(3S,4S)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物23c)制备标题化合物。获得实例110(14mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 532(MH+)，测得的532(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.98(dd,1H,J＝1.6,4.2Hz),8.66(dd,1H,J＝1.6,8.6Hz),8.15(d,1H,J＝7.9Hz),7.81(d,1H,J＝6.2Hz),7.64(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.25(d,1H,J＝7.9Hz),6.07(d,1H,J＝6.4Hz),4.1-4.2(m,1H),4.1-4.1(m,1H),3.6-3.9(m,8H),3.4-3.6(m,6H),2.6-2.7(m,6H),1.25(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例111
8-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4S)-4-氨基-3-氟-1-哌啶基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002990999550001402
类似于实例23的制备，使用((2R,6R)-4-(8-氰基喹喔啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体C)和N-[(3R,4S)-3-氟-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(PharmaBlock，PBZS1007，CAS：1630815-57-4)代替((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体A)和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物23c)，制备标题化合物。获得实例111(21mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 547(MH+)，测得的547(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.99(d,1H,J＝1.8Hz),8.92(d,1H,J＝1.7Hz),8.17(d,1H,J＝8.3Hz),7.92(d,1H,J＝7.5Hz),7.29(d,1H,J＝8.3Hz),6.72(d,1H,J＝7.6Hz),5.1-5.3(m,2H),4.9-5.0(m,1H),4.6-4.7(m,1H),4.4-4.6(m,2H),4.3-4.3(m,1H),4.1-4.2(m,2H),3.54(s,11H),2.8-3.0(m,2H),2.0-2.2(m,2H),1.3-1.4(m,3H)。
实例112
8-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002990999550001411
类似于实例45的制备，使用2,4-二氯-6-甲基-嘧啶和((2R,6R)-4-(8-氰基喹喔啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体C)和N-(氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)和((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体A)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物45a)，制备标题化合物。获得实例112(20mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 515(MH+)，测得的515(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.99(d,1H,J＝1.7Hz),8.92(d,1H,J＝1.8Hz),8.17(d,1H,J＝8.3Hz),7.29(d,1H,J＝8.4Hz),6.56(s,1H),4.68(dd,2H,J＝7.6,10.3Hz),4.5-4.6(m,1H),4.3-4.4(m,4H),4.1-4.2(m,2H),3.4-4.0(m,10H),2.8-2.9(m,2H),2.44(s,3H),1.36(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例113
8-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4R)-4-氨基-3-氟-1-哌啶基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002990999550001412
类似于实例23的制备，使用((2R,6R)-4-(8-氰基喹喔啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体C)和N-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(PharmaBlock，PB08067，CAS：1523530-29-1)代替((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体A)和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物23c)，制备标题化合物。获得实例113(17mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 547(MH+)，测得的547(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.87(d,1H,J＝1.8Hz),8.79(d,1H,J＝1.7Hz),8.05(d,1H,J＝8.3Hz),7.83(d,1H,J＝7.3Hz),7.16(d,1H,J＝8.4Hz),6.54(d,1H,J＝7.3Hz),4.66(dt,1H,J＝5.0,9.7Hz),4.54(dt,1H,J＝5.3,9.8Hz),4.3-4.5(m,2H),4.2-4.2(m,1H),4.0-4.2(m,5H),3.4-3.6(m,5H),3.3-3.4(m,3H),3.1-3.2(m,2H),2.7-2.8(m,2H),2.1-2.2(m,1H),1.6-1.8(m,1H),1.23(d,3H,J＝6.1Hz)。
实例114
8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002990999550001421
类似于实例104的制备，使用哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替N-[(3S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物104e)制备标题化合物。获得实例114(13mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 529(MH+)，测得的529(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.98(d,1H,J＝1.8Hz),8.90(d,1H,J＝1.7Hz),8.16(d,1H,J＝8.3Hz),7.27(d,1H,J＝8.3Hz),6.31(s,1H),4.6-4.8(m,1H),4.5-4.5(m,1H),4.3-4.3(m,1H),4.15(br d,8H,J＝2.0Hz),3.6-3.9(m,6H),3.5-3.5(m,1H),3.5-3.5(m,3H),3.4-3.5(m,2H),2.8-2.9(m,2H),2.46(s,3H),1.34(d,3H,J＝6.1Hz)。
实例115
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3R,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002990999550001431
类似于实例104的制备，使用N-[(3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替N-[(3S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物104e)制备标题化合物。获得实例115(22mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 547(MH+)，测得的547(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.00(d,1H,J＝1.8Hz),8.92(d,1H,J＝1.7Hz),8.18(d,1H,J＝8.3Hz),7.30(d,1H,J＝8.3Hz),6.3-6.4(m,1H),5.5-5.7(m,1H),4.4-4.6(m,2H),4.19(br d,9H,J＝11.7Hz),3.6-3.8(m,4H),3.4-3.6(m,4H),2.8-2.9(m,2H),2.48(s,3H),1.36(d,3H,J＝6.1Hz)。
实例116
(2R,6S)-2-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)-6-[[4-(4-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉
Figure BDA0002990999550001432
类似于实例6的制备，使用[(2R,6R)-6-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体G)和4-氯-2-哌嗪-1-基-嘧啶代替[(2R,6R)-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体A)和2-溴-5-(哌嗪-1-基)吡嗪(化合物6a)制备标题化合物。获得实例116(16mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 504(MH+)，测得的504(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.87(d,1H,J＝1.7Hz),8.81(d,1H,J＝1.7Hz),7.84(d,1H,J＝7.5Hz),7.6-7.6(m,1H),7.40(d,1H,J＝7.8Hz),6.62(d,1H,J＝7.5Hz),4.5-4.6(m,2H),3.9-4.3(m,6H),3.5-3.9(m,6H),3.3-3.5(m,8H),2.8-2.9(m,2H),2.64(s,3H),1.25(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例117
(2R,6S)-2-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)-6-[[4-(2-哌嗪-1-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉
Figure BDA0002990999550001441
类似于实例23的制备，使用[(2R,6R)-6-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体G)和哌嗪-1-羧酸酯代替((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体A)和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物23c)，制备标题化合物。获得实例117(9mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 504(MH+)，测得的504(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.96(d,1H,J＝1.6Hz),8.90(d,1H,J＝1.6Hz),7.96(d,1H,J＝7.5Hz),7.7-7.7(m,1H),7.43(d,1H,J＝7.8Hz),6.75(d,1H,J＝7.5Hz),4.6-4.7(m,2H),4.2-4.3(m,1H),4.11(br s,5H),3.7-3.9(m,4H),3.4-3.6(m,9H),2.8-2.9(m,2H),2.75(s,3H),1.3-1.4(m,4H)。
实例118
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002990999550001442
类似于实例97的制备，使用((2R,6R)-4-(8-氰基喹喔啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体C)和N-(氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯代替((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体A)和N-[(3S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物97d)，制备标题化合物。获得实例118(30mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 501(MH+)，测得的501(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.98(d,1H,J＝1.8Hz),8.90(d,1H,J＝1.8Hz),8.15(d,1H,J＝8.3Hz),7.87(d,1H,J＝7.1Hz),7.26(d,1H,J＝8.3Hz),6.22(d,1H,J＝7.1Hz),4.6-4.7(m,2H),4.4-4.5(m,1H),4.3-4.4(m,4H),4.0-4.2(m,6H),3.5-3.7(m,4H),3.4-3.5(m,2H),2.8-2.9(m,2H),1.34(d,3H,J＝6.1Hz)。
实例119
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3R,4R)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002990999550001451
类似于实例97的制备，使用((2R,6R)-4-(8-氰基喹喔啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体C)和N-[(3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体A)和N-[(3S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物97d)，制备标题化合物。获得实例119(29mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 533(MH+)，测得的533(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.00(d,1H,J＝1.8Hz),8.91(d,1H,J＝1.7Hz),8.18(d,1H,J＝8.3Hz),7.97(d,1H,J＝6.8Hz),7.28(d,1H,J＝8.3Hz),6.31(d,1H,J＝6.8Hz),5.4-5.6(m,1H),4.4-4.5(m,1H),4.2-4.3(m,3H),3.9-4.2(m,9H),3.5-3.6(m,4H),3.4-3.4(m,2H),2.8-2.9(m,2H),1.35(d,3H,J＝6.1Hz)。
实例120
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3S,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002990999550001461
类似于实例104的制备，使用N-[(3S,4R)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替N-[(3S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物104e)制备标题化合物。获得实例120(18mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 559(MH+)，测得的559(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.99(d,1H,J＝1.8Hz),8.91(d,1H,J＝1.7Hz),8.17(d,1H,J＝8.3Hz),7.28(d,1H,J＝8.3Hz),6.28(br s,1H),4.4-4.5(m,1H),4.31(br d,2H,J＝11.9Hz),4.0-4.3(m,8H),3.8-4.0(m,1H),3.79(dd,1H,J＝4.3,13.1Hz),3.60(br s,5H),3.52(s,3H),3.4-3.5(m,2H),2.86(dt,2H,J＝10.8,12.8Hz),2.44(s,3H),1.34(d,3H,J＝6.1Hz)。
实例121
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002990999550001462
类似于实例104的制备，使用N-[(3R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替N-[(3S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物104e)制备标题化合物。获得实例121(19mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 559(MH+)，测得的559(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.00(d,1H,J＝1.7Hz),8.91(d,1H,J＝1.7Hz),8.17(d,1H,J＝8.3Hz),7.28(d,1H,J＝8.3Hz),6.27(s,1H),4.4-4.5(m,1H),4.31(br d,1H,J＝12.2Hz),4.1-4.3(m,6H),4.0-4.1(m,4H),3.7-3.9(m,2H),3.5-3.7(m,4H),3.50(s,3H),3.4-3.4(m,2H),2.8-2.9(m,2H),2.43(s,3H),1.35(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例122
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3R,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002990999550001471
类似于实例104的制备，使用N-[(3R,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替N-[(3S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物104e)制备标题化合物。获得实例122(19mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 559(MH+)，测得的559(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.98(d,1H,J＝1.5Hz),8.9-8.9(m,1H),8.15(dd,1H,J＝2.2,8.3Hz),7.26(d,1H,J＝8.3Hz),6.29(br s,1H),4.48(br t,1H,J＝9.8Hz),4.31(br d,2H,J＝12.0Hz),4.0-4.3(m,8H),3.91(br d,1H,J＝11.4Hz),3.7-3.8(m,2H),3.6-3.7(m,4H),3.52(s,3H),3.4-3.5(m,2H),2.8-2.9(m,2H),2.44(s,3H),1.34(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例123
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002990999550001472
类似于实例104的制备，使用N-(氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯代替N-[(3S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物104e)制备标题化合物。获得实例123(15mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 515(MH+)，测得的515(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.00(d,1H,J＝1.7Hz),8.91(d,1H,J＝1.8Hz),8.17(d,1H,J＝8.2Hz),7.28(d,1H,J＝8.3Hz),6.07(s,1H),4.6-4.6(m,2H),4.4-4.5(m,1H),4.3-4.4(m,4H),3.9-4.2(m,6H),3.5-3.6(m,4H),3.4-3.4(m,2H),2.8-2.9(m,2H),2.39(s,3H),1.34(d,3H,J＝6.1Hz)。
实例124
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2,3-二氘代-喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002990999550001481
类似于实例104的制备，使用[(2R,6R)-4-(8-氰基-2,3-二氘代喹喔啉-5-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体K)和N-(氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯代替((2R,6R)-4-(8-氰基喹喔啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体C)和N-[(3S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物104e)，制备标题化合物。获得实例124(18mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 517(MH+)，测得的517(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.12(d,1H,J＝8.4Hz),7.21(d,1H,J＝8.4Hz),5.57(s,1H),4.5-4.6(m,1H),4.1-4.4(m,5H),3.8-4.1(m,2H),3.6-3.8(m,6H),2.5-2.8(m,6H),2.17(s,3H),1.2-1.4(m,4H)。
实例125
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3R,4R)-4-氨基-3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈
Figure BDA0002990999550001482
类似于实例104的制备，使用N-[(3R,4R)-4-羟基-4-甲基-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替N-[(3S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物104e)制备标题化合物。获得实例125(11mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 559(MH+)，测得的559(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.99(d,1H,J＝1.8Hz),8.91(d,1H,J＝1.8Hz),8.17(d,1H,J＝8.3Hz),7.28(d,1H,J＝8.4Hz),6.2-6.3(m,1H),4.4-4.5(m,1H),4.3-4.3(m,1H),4.1-4.2(m,6H),3.6-3.8(m,3H),3.5-3.6(m,4H),3.4-3.5(m,3H),2.8-2.9(m,2H),2.4-2.4(m,3H),1.53(s,2H),1.4-1.4(m,2H),1.3-1.4(m,3H)。
实例126
2-[4-[4-[[(2S,6R)-6-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)吗啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷
Figure BDA0002990999550001491
类似于实例23的制备，使用[(2R,6R)-6-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体G)和5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-羧酸叔丁酯(PharmaBlock，PBN20111065，CAS：1251005-61-4)代替((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体A)和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物23c)，制备标题化合物。获得实例126(11mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 546(MH+)，测得的546(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.89(d,1H,J＝1.7Hz),8.83(d,1H,J＝1.8Hz),7.89(d,1H,J＝7.5Hz),7.6-7.6(m,1H),7.23(d,1H,J＝7.9Hz),6.62(d,1H,J＝7.5Hz),4.4-4.5(m,1H),4.37(d,2H,J＝10.3Hz),4.2-4.3(m,3H),4.1-4.2(m,3H),3.9-4.0(m,3H),3.78(brd,1H,J＝11.2Hz),3.69(br d,1H,J＝11.5Hz),3.5-3.6(m,6H),3.4-3.4(m,2H),3.3-3.3(m,2H),2.69(s,3H),2.63(dd,2H,J＝10.5,11.1Hz),1.31(d,3H,J＝6.4Hz)。
实例127
(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)吗啉
Figure BDA0002990999550001501
类似于实例23的制备，使用[(2R,6R)-6-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体G)和(2S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Bidepharm，BD12408，CAS：169447-70-5)代替((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体A)和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物23c)，制备标题化合物。获得实例127(9mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 518(MH+)，测得的518(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.89(d,1H,J＝1.7Hz),8.83(d,1H,J＝1.7Hz),7.98(d,1H,J＝7.1Hz),7.6-7.6(m,1H),7.23(d,1H,J＝7.8Hz),6.57(d,1H,J＝7.1Hz),4.5-4.7(m,3H),4.0-4.3(m,4H),3.78(brd,1H,J＝11.4Hz),3.69(br d,1H,J＝11.6Hz),3.3-3.7(m,10H),3.2-3.3(m,2H),2.69(s,3H),2.6-2.7(m,2H),1.41(d,3H,J＝6.6Hz),1.31(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例128
(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)吗啉
Figure BDA0002990999550001502
类似于实例23的制备，使用[(2R,6R)-6-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体G)和(2R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Accela ChemBio Inc，SY007943，CAS：170033-47-3)代替((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体A)和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物23c)，制备标题化合物。获得实例128(12mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 518(MH+)，测得的518(MH+)。1HNMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.89(d,1H,J＝1.8Hz),8.83(d,1H,J＝1.8Hz),7.97(d,1H,J＝7.2Hz),7.6-7.6(m,1H),7.23(d,1H,J＝7.8Hz),6.62(d,1H,J＝7.2Hz),4.5-4.6(m,3H),3.9-4.4(m,5H),3.78(br d,1H,J＝11.4Hz),3.69(br d,1H,J＝11.5Hz),3.4-3.7(m,9H),3.2-3.3(m,2H),2.69(s,3H),2.6-2.7(m,2H),1.41(d,3H,J＝6.5Hz),1.31(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例129
(4aR,7aR)-6-[4-[4-[[(2S,6R)-6-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)吗啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪
Figure BDA0002990999550001511
类似于实例23的制备，使用[(2R,6R)-6-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体G)和(4aR,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-羧酸叔丁酯(Pharmablock，PBXA8123，CAS：1932337-68-2)代替((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体A)和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物23c)，制备标题化合物获得实例129(10mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd546(MH+)，测得的546(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.89(d,1H,J＝1.7Hz),8.83(d,1H,J＝1.8Hz),7.91(d,1H,J＝7.5Hz),7.6-7.6(m,1H),7.23(d,1H,J＝7.8Hz),6.67(d,1H,J＝7.6Hz),4.5-4.5(m,1H),4.27(br dd,2H,J＝3.7,13.2Hz),4.1-4.2(m,5H),4.01(dt,2H,J＝2.5,12.7Hz),3.78(br d,1H,J＝11.4Hz),3.4-3.7(m,13H),2.69(s,3H),2.63(t,2H,J＝10.8Hz),1.31(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例130
1-[4-[4-[[(2S,6R)-6-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)吗啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-胺
Figure BDA0002990999550001521
类似于实例23的制备，使用[(2R,6R)-6-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体G)代替((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体A)，制备标题化合物。获得实例130(10mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd490(MH+)，测得的490(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.89(d,1H,J＝1.8Hz),8.83(d,1H,J＝1.8Hz),7.90(d,1H,J＝7.6Hz),7.60(d,1H,J＝7.8Hz),7.23(d,1H,J＝7.8Hz),6.63(d,1H,J＝7.5Hz),4.6-4.7(m,2H),4.5-4.5(m,1H),4.3-4.4(m,4H),4.0-4.3(m,4H),3.8-3.8(m,1H),3.7-3.7(m,1H),3.5-3.7(m,4H),3.4-3.4(m,2H),2.69(s,3H),2.63(t,2H,J＝10.8Hz),1.30(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例131
5-[(2S,6R)-2-[[4-[4-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001522
类似于实例104的制备，使用[(2R,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体L)和2,4-二氯-6-甲氧基-嘧啶和N-(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯代替[(2R,6R)-4-(8-氰基喹喔啉-5-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体C)和2,4-二氯-6-甲基嘧啶和N-[(3S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物104e)，制备标题化合物。获得实例131(29mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd545(MH+)，测得的545(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.66(d,1H,J＝8.7Hz),8.16(d,1H,J＝7.9Hz),7.65(d,1H,J＝8.7Hz),7.28(d,1H,J＝8.1Hz),4.5-4.5(m,1H),4.2-4.2(m,1H),4.1-4.1(m,2H),4.0-4.0(m,2H),3.85(s,3H),3.5-3.8(m,2H),3.4-3.5(m,5H),3.3-3.3(m,5H),3.2-3.3(m,1H),2.7-2.8(m,2H),1.66(s,3H),1.32(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例132
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001531
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002990999550001532
步骤1：2-氘代-5-[(2S,6R)-2-[[4-(6-溴-3-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈(化合物132b)
将1-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪(化合物132a，1.5g，6.2mmol)，((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基-2-d)-6-甲基吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体L，2.58g，6.2mmol)和DIPEA(2.4g，3.25mL)在CH2Cl2(20mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将混合物用DCM稀释，并用盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶色谱(EA/PE从0％至100％)纯化，得到2-氘代-5-[(2S,6R)-2-[[4-(6-溴-3-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈(化合物132b，2.96g)，为黄色固体。MS：calc'd 508(MH+)，测得的508(MH+)。
步骤2：N-[3-甲基-1-[5-[4-[[(2S,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物132d)
向2-氘代-5-[(2S,6R)-2-[[4-(6-溴-3-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈(化合物132b，2.4g，4.72mmol)在二噁烷(60mL)中的溶液，加入RuPhos-Pd-G2(367mg，472μmol)、(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物132c，1.32g，7.08mmol)和Cs2CO3(4.61g，14.2mmol)。将反应混合物在N2下在120℃搅拌16小时。然后将混合物过滤，并将滤液减压浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱纯化(MeOH/DCM，从2％至12％)，得到N-[3-甲基-1-[5-[4-[[(2S,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物132d，2.4g)，为浅黄色固体。MS：calc'd 614(MH+)，测得的614(MH+)。
步骤3：5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈(实例132)
在0℃，向N-[3-甲基-1-[5-[4-[[(2S,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物132d，360mg)在DCM(10mL)中的溶液加入TFA(2mL)。将反应混合物在r.t.搅拌2小时。然后将混合物浓缩得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到实例132(102mg)，为浅黄色固体。MS calc'd514(MH+)，测得的514(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.68(d,1H,J＝8.6Hz),8.18(d,1H,J＝8.1Hz),7.90(dd,1H,J＝2.7,9.4Hz),7.6-7.7(m,2H),7.30(d,1H,J＝8.1Hz),6.86(d,1H,J＝9.4Hz),4.5-4.6(m,1H),4.3-4.4(m,2H),4.2-4.3(m,3H),3.5-3.8(m,5H),3.4-3.5(m,6H),2.7-2.9(m,2H),1.73(s,3H),1.4-1.5(m,1H),1.33(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例133
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001551
类似于实例132的制备，使用1-(6-溴-4-甲基-3-吡啶基)哌嗪代替1-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪(化合物132a)制备标题化合物。获得实例133(3mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd528(MH+)，测得的528(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.67(d,1H,J＝8.6Hz),8.17(d,1H,J＝8.1Hz),7.75(s,1H),7.65(d,1H,J＝8.6Hz),7.29(d,1H,J＝8.1Hz),6.81(s,1H),4.52(dt,1H,J＝2.9,8.2Hz),4.40(d,2H,J＝9.9Hz),4.3-4.3(m,2H),4.1-4.2(m,1H),3.7-4.0(m,2H),3.4-3.5(m,6H),3.1-3.3(m,4H),2.7-2.8(m,2H),2.47(s,3H),1.72(s,3H),1.32(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例134
5-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001552
类似于实例104的制备，使用[(2R,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体L)代替[(2R,6R)-4-(8-氰基喹喔啉-5-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体C)制备标题化合物。获得实例134(100mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 559(MH+)，测得的559(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.67(d,1H,J＝8.6Hz),8.15(d,1H,J＝7.9Hz),7.64(d,1H,J＝8.7Hz),7.25(d,1H,J＝8.1Hz),5.70(s,1H),4.2-4.3(m,1H),4.0-4.1(m,1H),3.7-3.8(m,6H),3.6-3.7(m,1H),3.4-3.5(m,3H),3.40(s,3H),3.4-3.4(m,1H),2.5-2.7(m,9H),2.19(s,3H),1.26(d,3H,J＝6.4Hz)。
实例135
5-[(2S,6R)-2-[[4-[4-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001561
类似于实例104的制备，使用[(2R,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体L)和N-(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯代替[(2R,6R)-4-(8-氰基喹喔啉-5-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体C)和N-[(3S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物104e)，制备标题化合物。获得实例135(80mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 529(MH+)，测得的529(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.66(d,1H,J＝8.6Hz),8.15(d,1H,J＝7.9Hz),7.64(d,1H,J＝8.6Hz),7.25(d,1H,J＝8.1Hz),5.57(s,1H),4.2-4.2(m,1H),4.0-4.1(m,1H),3.8-3.9(m,2H),3.7-3.8(m,6H),3.46(br d,1H,J＝12.5Hz),3.38(br d,1H,J＝11.9Hz),2.5-2.7(m,8H),2.16(s,3H),1.46(s,3H),1.25(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例136
5-[(2S,6R)-2-[[4-[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001562
类似于实例104的制备，使用[(2R,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体L)和N-(氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯代替[(2R,6R)-4-(8-氰基喹喔啉-5-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体C)和N-[(3S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物104e)，制备标题化合物。获得实例136(73mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 515(MH+)，测得的515(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.66(d,1H,J＝8.6Hz),8.15(d,1H,J＝7.9Hz),7.64(d,1H,J＝8.7Hz),7.25(d,1H,J＝8.1Hz),5.56(s,1H),4.2-4.2(m,3H),4.0-4.1(m,1H),3.88(tt,1H,J＝5.3,7.3Hz),3.74(t,4H,J＝5.0Hz),3.67(dd,2H,J＝5.3,9.2Hz),3.4-3.5(m,1H),3.4-3.4(m,1H),2.6-2.7(m,4H),2.5-2.6(m,4H),2.16(s,3H),1.25(d,3H,J＝6.4Hz)。
实例137
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001571
类似于实例132的制备，使用1-(6-溴-2-甲基-3-吡啶基)哌嗪代替1-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪(化合物132a)制备标题化合物。获得实例132(33mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd528(MH+)，测得的528(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.66(d,1H,J＝8.6Hz),8.15(d,1H,J＝7.9Hz),7.97(d,1H,J＝9.3Hz),7.64(d,1H,J＝8.7Hz),7.28(d,1H,J＝8.1Hz),6.73(d,1H,J＝9.2Hz),4.5-4.6(m,1H),4.43(d,2H,J＝9.9Hz),4.3-4.4(m,2H),4.1-4.2(m,1H),3.7-3.9(m,2H),3.4-3.5(m,6H),3.1-3.3(m,4H),2.7-2.8(m,2H),2.57(s,3H),1.72(s,3H),1.31(d,3H,J＝6.4Hz)。
实例138
5-[(2S,6R)-2-[[3-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001581
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002990999550001582
步骤1：制备3-(6-氯吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(化合物138c)
在室温，向(6-氯吡啶基-3-基)硼酸(化合物138a，1.4g，8.9mmol)在2-丙醇(4mL)中的搅拌悬浮液加入3-碘氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(化合物138b，1.4g，4.95mmol)在2-丙醇(7mL)中的溶液。在氩气下，向混合物中加入在THF中的rac-(1R,2R)-2-氨基环己-1-醇盐酸盐(45mg，297μmol)，碘化镍(II)(92.7mg，297μmol)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(4.95mL，9.89mmol)。在r.t.将所得混合物搅拌10分钟后，将混合物在80℃在微波下加热1小时。将反应混合物倒入水和乙酸乙酯的溶液中。将水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc从10％至60％)纯化，得到3-(6-氯吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(化合物138c，842mg)，为无色固体。MS：calc'd 269(MH+)，测得的269(MH+)。
步骤2：制备5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-氯吡啶2,2,2-三氟乙酸酯(化合物138d)
在0℃，向3-(6-氯吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(化合物138c，842mg，2.69mmol)在DCM(4mL)中的溶液加入2,2,2-三氟乙酸(4mL)。将反应混合物在r.t.搅拌2小时。然后浓缩，得到浅黄色油状物的粗5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-氯吡啶2,2,2-三氟乙酸酯(化合物138d，750mg)，其无需纯化即可用于下一步。MS：calc'd 169(MH+)，测得的169(MH+)。
步骤3：制备5-((2S,6R)-2-((3-(6-氯吡啶基-3-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-甲基吗啉基)喹啉-8-腈-2-d(化合物138e)
将5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-氯吡啶2,2,2-三氟乙酸酯(化合物138d，377mg，1.15mmol)和((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基-2-d)-6-甲基-吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体L，400mg，961μmol)和TEA(1mL)在CH2Cl2(20mL)中的溶液在r.t.搅拌2小时。然后将混合物浓缩并通过硅胶色谱纯化(PE/EtOAC从40％至100％)，得到5-((2S,6R)-2-((3-(6-氯吡啶基-3-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-甲基吗啉基)喹啉-8-腈-2-d(化合物138e，320mg)，为黄色固体。MS：calc'd 435(MH+)，测得的435(MH+)。
步骤4：制备(1-(5-(1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基-2-d)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物138f)
向5-((2S,6R)-2-((3-(6-氯吡啶基-3-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-甲基吗啉基)喹啉-8-腈-2-d(化合物138e，80mg，184μmol)在二噁烷(4mL)中的溶液，加入(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物132c，41.1mg，221μmol)，RuPhos-Pd-G2(14.3mg，18.4μmol)和Cs2CO3(120mg，368μmol)。将反应混合物在N2下在120℃搅拌16小时。然后将混合物过滤，将滤液浓缩，并将粗油其通过硅胶色谱(MeOH/DCM，从2％至12％)纯化，得到(1-(5-(1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基-2-d)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物138f，79mg)。MS：calc'd585(MH+)，测得的585(MH+)。
步骤5：制备5-[(2S,6R)-2-[[3-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈(实例138)
在0℃，向(1-(5-(1-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基-2-d)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物138f，79mg，135μmol)在DCM(2mL)中的溶液加入2,2,2-三氟乙酸(740mg，0.5ml，6.49mmol)。将反应混合物在rt搅拌2小时。然后浓缩混合物，残余物通过制备型HPLC纯化，得到5-[(2S,6R)-2-[[3-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈(实例138，22mg)，为黄色固体。MS calc'd485(MH+)，测得的485(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.64(d,1H,J＝8.7Hz),8.14(d,1H,J＝8.1Hz),7.91(d,1H,J＝2.2Hz),7.63(br d,2H,J＝8.6Hz),7.24(d,1H,J＝8.1Hz),6.43(d,1H,J＝8.6Hz),4.0-4.1(m,2H),3.8-3.9(m,2H),3.7-3.8(m,4H),3.6-3.7(m,1H),3.3-3.4(m,2H),3.2-3.3(m,2H),2.6-2.8(m,4H),1.49(s,3H),1.24(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例139
5-[(2S,6R)-2-[[4-[5-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001601
类似于实例132的制备，使用1-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)哌嗪代替1-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪(化合物132a)制备标题化合物。获得实例139(8mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd528(MH+)，测得的528(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.69(d,1H,J＝8.6Hz),8.19(d,1H,J＝8.1Hz),7.68(d,1H,J＝8.6Hz),7.50(d,1H,J＝2.8Hz),7.31(d,1H,J＝8.1Hz),6.96(d,1H,J＝2.4Hz),4.4-4.6(m,1H),4.2-4.3(m,1H),4.0-4.1(m,2H),3.9-4.0(m,2H),3.7-3.9(m,2H),3.2-3.6(m,10H),2.7-2.9(m,2H),2.35(s,3H),1.69(s,3H),1.34(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例140
5-[(2S,6R)-2-[[3-[4-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001611
类似于实例132的制备，使用3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷和N-[(3S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替1-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪(化合物132a)和(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物132c)，制备标题化合物。获得实例140(1mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 514(MH+)，测得的514(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.68(d,1H,J＝8.7Hz),8.19(d,1H,J＝8.1Hz),7.6-7.8(m,1H),7.2-7.4(m,3H),6.73(d,2H,J＝8.8Hz),4.4-4.7(m,3H),4.1-4.4(m,6H),3.6-3.9(m,3H),3.4-3.5(m,7H),2.6-2.9(m,3H),1.2-1.4(m,3H)。
实例141
5-[(2S,6R)-2-[[3-[4-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001612
类似于实例132的制备，使用3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷代替1-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪(化合物132a)制备标题化合物。获得实例141(13mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 484(MH+)，测得的484(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.56(d,1H,J＝8.7Hz),8.06(d,1H,J＝7.9Hz),7.55(d,1H,J＝8.6Hz),7.18(t,3H,J＝7.7Hz),6.48(br d,2H,J＝8.3Hz),4.3-4.6(m,3H),4.0-4.3(m,4H),3.8-3.9(m,2H),3.7-3.8(m,2H),3.3-3.5(m,4H),2.5-2.8(m,2H),1.57(s,3H),1.20(d,3H,J＝6.1Hz)。
实例142
5-[(2S,6R)-2-[[4-[5-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-3-甲基-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001621
类似于实例132的制备，使用1-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)哌嗪和N-[(3R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替1-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪(化合物132a)和(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物132c)制备标题化合物。获得实例142(8mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd558(MH+)，测得的558(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.69(d,1H,J＝8.7Hz),8.20(d,1H,J＝7.9Hz),7.68(d,1H,J＝8.7Hz),7.61(d,1H,J＝2.8Hz),7.32(d,1H,J＝8.1Hz),7.13(d,1H,J＝2.7Hz),4.63(br d,1H,J＝7.5Hz),4.1-4.3(m,2H),3.8-4.0(m,3H),3.6-3.7(m,2H),3.2-3.5(m,15H),2.6-3.0(m,2H),2.38(s,3H),1.35(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例143
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001622
类似于实例132的制备，使用N-[(3R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物132c)制备标题化合物。获得实例143(52mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 544(MH+)，测得的544(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.64(d,1H,J＝8.7Hz),8.13(d,1H,J＝8.1Hz),8.06(dd,1H,J＝2.8,9.8Hz),7.63(d,1H,J＝8.7Hz),7.57(d,1H,J＝2.7Hz),7.25(d,1H,J＝8.1Hz),7.16(d,1H,J＝9.8Hz),4.5-4.6(m,1H),4.3-4.3(m,1H),4.1-4.2(m,1H),4.0-4.1(m,3H),3.5-3.9(m,7H),3.49(s,4H),3.3-3.5(m,5H),3.2-3.3(m,1H),2.7-2.8(m,2H),1.31(d,3H,J＝6.4Hz)。
实例144
5-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001631
类似于实例104的制备，使用[(2R,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体L)和N-[(3R,4R)-4-甲基氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替[(2R,6R)-4-(8-氰基喹喔啉-5-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体C)和N-[(3S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物104e)，制备标题化合物。获得实例144(43mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 559(MH+)，测得的559(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.55(d,1H,J＝8.6Hz),8.03(d,1H,J＝8.1Hz),7.53(d,1H,J＝8.6Hz),7.13(d,1H,J＝8.1Hz),5.59(s,1H),4.1-4.1(m,1H),3.9-4.0(m,1H),3.6-3.7(m,6H),3.4-3.6(m,2H),3.3-3.4(m,3H),3.3-3.3(m,3H),3.3-3.3(m,1H),2.5-2.6(m,4H),2.4-2.5(m,4H),2.09(s,3H),1.16(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例145
5-[(2S,6R)-2-[[3-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001641
类似于实例138的制备，使用(6-氟-4-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(6-氯吡啶-3-基)硼酸(化合物138a)制备标题化合物。获得实例145(1mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 499(MH+)，测得的499(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.65(d,1H,J＝8.6Hz),8.15(d,1H,J＝7.9Hz),7.81(s,1H),7.64(d,1H,J＝8.6Hz),7.24(d,1H,J＝7.9Hz),6.27(s,1H),4.0-4.1(m,2H),3.8-4.0(m,7H),3.3-3.4(m,4H),2.6-2.8(m,4H),2.16(s,3H),1.51(s,3H),1.2-1.3(m,3H)。
实例146
5-[(2S,6R)-2-[[3-[6-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-4-甲基-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001642
类似于实例138的制备，使用(6-氟-4-甲基吡啶-3-基)硼酸和((3R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯代替(6-氯吡啶-3-基)硼酸(化合物138a)和(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物132c)制备标题化合物。获得实例146(1mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 529(MH+)，测得的529(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.65(d,1H,J＝8.6Hz),8.15(d,1H,J＝7.9Hz),7.81(s,1H),7.64(d,1H,J＝8.6Hz),7.25(d,1H,J＝8.1Hz),6.3-6.4(m,1H),4.0-4.1(m,2H),3.9-4.0(m,2H),3.7-3.8(m,3H),3.6-3.7(m,1H),3.5-3.6(m,1H),3.3-3.4(m,7H),3.2-3.3(m,2H),2.6-2.8(m,4H),2.17(s,3H),1.25(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例147
5-[(2S,6R)-2-[[4-[5-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001651
类似于实例132的制备，使用1-(5-溴-6-甲基-2-吡啶基)哌嗪代替1-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪(化合物132a)制备标题化合物。获得实例147(4mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd528(MH+)，测得的528(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.57(d,1H,J＝8.7Hz),8.08(d,1H,J＝7.9Hz),7.56(d,1H,J＝8.7Hz),7.19(d,1H,J＝7.9Hz),6.96(d,1H,J＝8.8Hz),6.67(d,1H,J＝8.8Hz),4.3-4.5(m,1H),4.0-4.2(m,2H),3.7-3.9(m,4H),3.3-3.5(m,9H),2.8-3.0(m,1H),2.5-2.8(m,3H),2.26(s,3H),1.56(s,3H),1.22(d,3H,J＝6.4Hz)
实例148
4-[(2S,6R)-2-[[4-[5-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈
Figure BDA0002990999550001652
类似于实例132的制备，使用[(2R,6R)-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体E)和1-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)哌嗪代替[(2R,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体L)和1-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪(化合物132a)制备标题化合物。获得实例148(17mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 534(MH+)，测得的534(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.00(d,1H,J＝3.5Hz),7.47(d,1H,J＝2.8Hz),7.43(d,1H,J＝7.9Hz),7.06(d,1H,J＝2.4Hz),6.55(d,1H,J＝7.9Hz),4.3-4.4(m,1H),4.0-4.1(m,3H),3.95(d,2H,J＝8.4Hz),3.5-3.7(m,5H),3.3-3.5(m,7H),2.7-2.8(m,2H),2.34(s,3H),1.68(s,3H),1.3-1.3(m,3H)。
实例149
5-[(2S,6R)-2-[[3-[6-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001661
类似于实例138的制备，使用((3R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯代替(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物132c)制备标题化合物。获得实例149(4mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 515(MH+)，测得的515(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.65(d,1H,J＝8.6Hz),8.3-8.6(m,1H),8.16(d,1H,J＝7.9Hz),8.05(d,1H,J＝2.1Hz),7.73(br d,1H,J＝2.3Hz),7.64(d,1H,J＝8.6Hz),7.27(d,1H,J＝8.1Hz),6.63(d,1H,J＝8.7Hz),4.3-4.4(m,2H),4.2-4.3(m,1H),4.0-4.2(m,5H),3.8-3.9(m,3H),3.5-3.6(m,1H),3.5-3.5(m,1H),3.46(s,3H),3.41(br d,2H,J＝12.2Hz),3.2-3.3(m,1H),2.6-2.8(m,2H),1.28(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例150
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[(3S,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001662
类似于实例132的制备，使用N-[(3S,4S)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物132c)制备标题化合物。获得实例150(4mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 532(MH+)，测得的532(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.66(d,1H,J＝8.6Hz),8.3-8.4(m,1H),8.15(d,1H,J＝7.9Hz),7.82(d,1H,J＝2.8Hz),7.64(d,1H,J＝8.6Hz),7.45(dd,1H,J＝2.9,9.1Hz),7.26(d,1H,J＝8.1Hz),6.60(d,1H,J＝9.0Hz),5.1-5.3(m,1H),4.2-4.4(m,1H),4.1-4.2(m,1H),3.9-4.0(m,1H),3.8-3.9(m,1H),3.6-3.7(m,1H),3.5-3.6(m,1H),3.4-3.5(m,2H),3.1-3.2(m,4H),2.9-3.1(m,4H),2.6-2.9(m,4H),1.27(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例151
2-氘代-5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001671
类似于实例132的制备，使用(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(Bidepharm，BD30269，CAS：113451-59-5)代替(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物132c)制备标题化合物。获得实例151(5mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 526(MH+)，测得的526(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.67(d,1H,J＝8.7Hz),8.17(d,1H,J＝8.1Hz),7.77(d,1H,J＝2.7Hz),7.72(dd,1H,J＝2.9,9.4Hz),7.66(d,1H,J＝8.6Hz),7.29(d,1H,J＝8.1Hz),6.89(d,1H,J＝9.4Hz),4.97(s,1H),4.58(s,1H),4.5-4.5(m,1H),4.1-4.2(m,1H),3.7-3.8(m,3H),3.5-3.7(m,4H),3.4-3.5(m,8H),3.3-3.4(m,1H),2.7-2.8(m,2H),2.31(br d,1H,J＝10.9Hz),2.11(br d,1H,J＝11.5Hz),1.3-1.3(m,3H)。
实例152
2-氘代-5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-(5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001672
类似于实例132的制备，使用5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-羧酸叔丁酯代替(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物132c)制备标题化合物。获得实例152(10mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 556(MH+)，测得的556(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.65(d,1H,J＝8.6Hz),8.14(d,1H,J＝7.9Hz),7.99(dd,1H,J＝2.7,9.7Hz),7.64(d,1H,J＝8.6Hz),7.56(d,1H,J＝2.6Hz),7.27(d,1H,J＝8.1Hz),6.92(d,1H,J＝9.7Hz),4.5-4.7(m,2H),4.39(d,2H,J＝9.8Hz),4.27(d,2H,J＝9.7Hz),4.18(ddd,1H,J＝2.1,6.3,10.0Hz),4.0-4.1(m,2H),3.4-3.7(m,13H),3.3-3.3(m,2H),2.75(ddd,2H,J＝10.4,11.9,19.4Hz),1.31(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例153
2-氘代-5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[(1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001681
类似于实例132的制备，使用(1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(Pharmablock，PBN20120578，CAS：134003-84-2)代替(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物132c)制备标题化合物。获得实例153(3mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd526(MH+)，测得的526(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.7-8.7(m,1H),8.2-8.2(m,1H),7.8-7.8(m,1H),7.6-7.7(m,2H),7.29(d,1H,J＝8.1Hz),6.87(d,1H,J＝9.4Hz),4.9-5.0(m,1H),4.5-4.6(m,2H),4.1-4.3(m,1H),3.8-3.8(m,1H),3.7-3.9(m,2H),3.5-3.7(m,4H),3.4-3.5(m,8H),2.9-3.1(m,1H),2.7-2.8(m,3H),2.3-2.3(m,1H),2.1-2.1(m,1H),1.3-1.3(m,3H)。
实例154
4-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈
Figure BDA0002990999550001691
类似于实例132的制备，使用[(2R,6R)-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体E)代替[(2R,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体L)制备标题化合物。获得实例154(19mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 520(MH+)，测得的520(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.01(d,1H,J＝3.7Hz),7.97(dd,1H,J＝2.7,9.5Hz),7.63(d,1H,J＝2.6Hz),7.45(d,1H,J＝7.9Hz),6.92(d,1H,J＝9.5Hz),6.56(d,1H,J＝7.9Hz),4.3-4.4(m,5H),4.0-4.1(m,1H),3.5-3.9(m,7H),3.4-3.5(m,5H),2.7-2.8(m,2H),1.74(s,3H),1.32(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例155
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001692
类似于实例132的制备，使用1-(6-溴-2-吡啶基)哌嗪代替1-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪(化合物132a)制备标题化合物。获得实例155(5mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 514(MH+)，测得的514(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.68(d,1H,J＝8.7Hz),8.17(d,1H,J＝8.1Hz),7.66(d,1H,J＝8.6Hz),7.36(t,1H,J＝8.0Hz),7.27(d,1H,J＝8.1Hz),6.11(d,1H,J＝8.1Hz),5.79(d,1H,J＝7.8Hz),4.2-4.3(m,1H),4.0-4.1(m,1H),3.8-3.9(m,6H),3.4-3.6(m,6H),2.5-2.8(m,6H),1.56(s,3H),1.2-1.4(m,3H)。
实例156
5-[(2S,6R)-2-[[3-[4-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)苯基]-3-羟基-氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001701
类似于实例132的制备，使用3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-3-醇代替1-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪(化合物132a)制备标题化合物。获得实例156(7mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 500(MH+)，测得的500(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.66(d,1H,J＝8.7Hz),8.16(d,1H,J＝8.1Hz),7.64(d,1H,J＝8.7Hz),7.4-7.5(m,2H),7.26(d,1H,J＝8.1Hz),6.4-6.6(m,2H),4.0-4.1(m,2H),3.7-3.9(m,4H),3.6-3.7(m,2H),3.4-3.6(m,4H),2.6-2.9(m,3H),1.55(s,3H),1.26(d,4H,J＝6.2Hz)。
实例157
4-[(2S,6R)-2-[[3-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈
Figure BDA0002990999550001702
类似于实例138的制备，使用(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体D)代替[(2R,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体L)制备标题化合物。获得实例157(13mg)，为淡黄色固体。MS：calc'd 473(MH+)，测得的473(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.02(d,1H,J＝2.3Hz),7.91(d,1H,J＝2.2Hz),7.63(dd,1H,J＝2.4,8.6Hz),7.46(d,1H,J＝8.1Hz),6.86(d,1H,J＝2.4Hz),6.58(d,1H,J＝8.1Hz),6.44(d,1H,J＝8.7Hz),3.7-3.9(m,10H),3.6-3.7(m,1H),3.25(t,2H,J＝7.5Hz),2.6-2.7(m,4H),1.49(s,3H),1.24(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例158
4-[(2S,6R)-2-[[3-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈
Figure BDA0002990999550001711
类似于实例138的制备，使用[(2R,6R)-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体E)代替[(2R,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体L)制备标题化合物。获得实例158(23mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 491(MH+)，测得的491(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ7.99(d,1H,J＝3.7Hz),7.91(d,1H,J＝2.1Hz),7.63(dd,1H,J＝2.4,8.6Hz),7.41(d,1H,J＝7.9Hz),6.50(d,1H,J＝8.1Hz),6.44(d,1H,J＝8.6Hz),3.7-3.9(m,8H),3.5-3.7(m,3H),3.23(dt,2H,J＝3.6,7.5Hz),2.69(s,2H),2.6-2.7(m,2H),1.49(s,3H),1.23(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例159
5-[(2S,6R)-2-[[3-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001712
类似于实例132的制备，使用2-(氮杂环丁烷-3-基)-6-溴吡啶代替1-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪(化合物132a)制备标题化合物。获得实例159(2mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd485(MH+)，测得的485(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.64(d,1H,J＝8.6Hz),8.15(d,1H,J＝7.9Hz),7.64(d,1H,J＝8.6Hz),7.44(dd,1H,J＝7.4,8.1Hz),7.24(d,1H,J＝8.1Hz),6.58(d,1H,J＝7.3Hz),6.26(d,1H,J＝8.3Hz),4.5-4.7(m,1H),4.0-4.2(m,2H),3.7-4.0(m,6H),3.4-3.6(m,6H),2.57(br dd,4H,J＝2.6,3.5Hz),1.49(s,3H)。
实例160
4-[(2S,6R)-2-[[3-[4-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈
Figure BDA0002990999550001721
类似于实例132的制备，使用[(2R,6R)-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体E)和3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷代替[(2R,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体L)和1-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪(化合物132a)制备标题化合物。获得实例160(4mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 490(MH+)，测得的490(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ7.9-8.1(m,1H),7.44(d,1H,J＝7.9Hz),7.28(br d,2H,J＝8.2Hz),6.4-6.7(m,3H),4.3-4.7(m,2H),4.0-4.3(m,4H),3.8-4.0(m,4H),3.4-3.7(m,5H),2.6-2.8(m,2H),1.66(s,3H),1.29(d,3H,J＝6.4Hz)。
实例161
2-氘代-5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001722
类似于实例132的制备，使用2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷代替(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物132c)制备标题化合物。获得实例161(2mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 540(MH+)，测得的540(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.66(d,1H,J＝8.7Hz),8.15(d,1H,J＝8.1Hz),7.72(d,1H,J＝2.4Hz),7.63(d,1H,J＝8.6Hz),7.38(dd,1H,J＝2.9,9.0Hz),7.25(d,1H,J＝8.1Hz),6.42(d,1H,J＝8.7Hz),4.1-4.2(m,1H),4.0-4.1(m,1H),4.0-4.0(m,3H),3.5-3.5(m,1H),3.4-3.4(m,4H),3.4-3.4(m,1H),3.4-3.4(m,1H),3.06(t,3H,J＝5.0Hz),2.8-2.9(m,2H),2.7-2.7(m,3H),2.6-2.7(m,2H),2.5-2.6(m,1H),2.3-2.3(m,4H),1.25(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例162
2-氘代-5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[[(3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈
Figure BDA0002990999550001731
类似于实例132的制备，使用(3S,4R)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物132c)制备标题化合物。获得实例162(6mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 532(MH+)，测得的532(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.66(d,1H,J＝8.6Hz),8.15(d,1H,J＝8.1Hz),7.68(d,1H,J＝2.4Hz),7.64(d,1H,J＝8.7Hz),7.31(dd,1H,J＝2.9,9.1Hz),7.25(d,1H,J＝8.1Hz),6.62(d,1H,J＝9.0Hz),5.0-5.2(m,1H),4.2-4.4(m,1H),4.2-4.2(m,1H),4.0-4.1(m,1H),3.3-3.5(m,3H),3.2-3.3(m,1H),3.1-3.2(m,1H),3.0-3.1(m,4H),2.8-2.9(m,2H),2.5-2.8(m,7H),1.25(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例163
4-[(2S,6R)-2-[[3-[4-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈
Figure BDA0002990999550001732
类似于实例132的制备，使用[(2R,6R)-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体D)和3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷代替[(2R,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体L)和1-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪(化合物132a)制备标题化合物。获得实例163(12mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 472(MH+)，测得的472(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.04(d,1H,J＝2.3Hz),7.49(d,1H,J＝7.9Hz),7.29(br d,2H,J＝8.3Hz),6.90(d,1H,J＝2.4Hz),6.5-6.7(m,3H),4.64(s,3H),4.0-4.3(m,4H),3.97(d,3H,J＝8.3Hz),3.8-3.9(m,2H),3.7-3.8(m,2H),3.4-3.6(m,1H),2.6-2.8(m,2H),1.66(s,3H),1.31(br d,3H,J＝6.2Hz)
实例164
4-[(2S,6R)-2-[[3-[6-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈
Figure BDA0002990999550001741
类似于实例138的制备，使用[(2R,6R)-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体E)和((3R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯代替[(2R,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体L)和(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物132c)制备标题化合物。获得实例164(5mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 521(MH+)，测得的521(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.01(d,1H,J＝3.7Hz),7.95(d,1H,J＝2.2Hz),7.64(dd,1H,J＝2.4,8.7Hz),7.44(d,1H,J＝7.9Hz),6.5-6.6(m,2H),3.8-3.9(m,6H),3.6-3.7(m,2H),3.5-3.6(m,4H),3.43(s,3H),3.2-3.3(m,3H),2.7-2.8(m,2H),2.6-2.7(m,2H),1.25(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例165
4-[(2S,6R)-2-[[3-[6-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈
Figure BDA0002990999550001751
类似于实例138的制备，使用[(2R,6R)-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体E)和(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(Bidepharm，BD30269，CAS：113451-59-5)代替[(2R,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体L)和(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物132c)制备标题化合物。获得实例165(10mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 503(MH+)，测得的503(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.11(d,1H,J＝2.0Hz),8.07(dd,1H,J＝2.1,9.1Hz),8.02(d,1H,J＝3.5Hz),7.45(d,1H,J＝7.9Hz),7.06(br d,1H,J＝8.9Hz),6.56(d,1H,J＝7.9Hz),5.11(s,1H),4.66(s,1H),4.57(br t,2H,J＝9.2Hz),4.3-4.4(m,1H),4.2-4.3(m,1H),4.1-4.2(m,1H),3.9-4.0(m,1H),3.8-3.9(m,1H),3.7-3.8(m,1H),3.5-3.7(m,6H),3.23(d,1H,J＝7.3Hz),2.79(br t,1H,J＝11.2Hz),2.7-2.7(m,1H),2.36(br d,1H,J＝11.5Hz),2.19(br d,1H,J＝11.5Hz),1.30(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例166
4-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈
Figure BDA0002990999550001752
类似于实例132的制备，使用[(2R,6R)-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体E)和N-[(3R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯代替[(2R,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体L)和(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物132c)制备标题化合物。获得实例166(10mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 550(MH+)，测得的550(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ7.89(d,1H,J＝3.7Hz),7.65(d,1H,J＝2.7Hz),7.3-7.3(m,2H),6.4-6.4(m,2H),3.9-4.0(m,1H),3.80(ddd,1H,J＝2.3,6.4,10.1Hz),3.6-3.7(m,2H),3.5-3.6(m,2H),3.4-3.5(m,2H),3.3-3.3(m,4H),3.15(dd,1H,J＝3.2,10.1Hz),2.95(t,4H,J＝4.9Hz),2.6-2.7(m,2H),2.5-2.6(m,5H),2.4-2.5(m,1H),1.15(d,3H,J＝6.4Hz)。
实例167
3-氟-4-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[[(3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈
Figure BDA0002990999550001761
类似于实例132的制备，使用[(2R,6R)-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体E)和(3S,4R)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替[(2R,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体L)和(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物132c)制备标题化合物。获得实例167(32mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 538(MH+)，测得的538(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.10(dd,1H,J＝2.8,9.8Hz),8.04(d,1H,J＝3.7Hz),7.56(d,1H,J＝2.7Hz),7.47(d,1H,J＝7.9Hz),7.29(d,1H,J＝9.8Hz),6.60(d,1H,J＝8.1Hz),5.4-5.6(m,1H),4.4-4.4(m,1H),4.0-4.1(m,1H),3.7-4.0(m,7H),3.6-3.7(m,3H),3.4-3.5(m,5H),3.37(s,1H),3.2-3.3(m,1H),2.7-2.9(m,2H),1.34(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例168
4-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈
Figure BDA0002990999550001771
类似于实例132的制备，使用[(2R,6R)-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体E)和(4aR,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-羧酸叔丁酯代替[(2R,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体L)和(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物132c)制备标题化合物。获得实例168(12mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 562(MH+)，测得的562(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ7.89(d,1H,J＝3.7Hz),7.65(d,1H,J＝2.8Hz),7.3-7.3(m,2H),6.41(d,2H,J＝8.3Hz),3.9-4.0(m,1H),3.9-3.9(m,1H),3.8-3.8(m,1H),3.5-3.7(m,5H),3.4-3.5(m,1H),2.9-3.1(m,10H),2.7-2.7(m,2H),2.6-2.6(m,2H),2.5-2.6(m,3H),1.15(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例169
3-氟-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-(5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈
Figure BDA0002990999550001772
类似于实例132的制备，使用[(2R,6R)-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体E)和5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-羧酸叔丁酯代替[(2R,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体L)和(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物132c)制备标题化合物。获得实例169(14mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 562(MH+)，测得的562(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ7.88(d,1H,J＝3.4Hz),7.64(d,1H,J＝2.6Hz),7.2-7.4(m,2H),6.38(dd,2H,J＝8.6,11.2Hz),3.9-4.0(m,1H),3.8-3.9(m,3H),3.6-3.7(m,2H),3.5-3.6(m,3H),3.41(br d,1H,J＝11.9Hz),3.21(br s,2H),2.97(br t,3H,J＝4.5Hz),2.92(s,2H),2.6-2.8(m,4H),2.4-2.6(m,5H),1.15(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例170
3-氟-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈
Figure BDA0002990999550001781
类似于实例132的制备，使用[(2R,6R)-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体E)和2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷代替[(2R,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体L)和(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物132c)制备标题化合物。获得实例170(28mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 546(MH+)，测得的546(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.01(d,1H,J＝3.7Hz),7.74(d,1H,J＝2.6Hz),7.44(d,1H,J＝7.9Hz),7.40(dd,1H,J＝2.8,9.0Hz),6.53(d,1H,J＝8.1Hz),6.45(d,1H,J＝8.9Hz),4.0-4.1(m,1H),4.0-4.0(m,4H),3.92(ddd,1H,J＝2.3,6.2,10.1Hz),3.67(br d,1H,J＝12.2Hz),3.54(br d,1H,J＝12.0Hz),3.50(s,4H),3.08(t,4H,J＝4.9Hz),2.8-2.8(m,2H),2.6-2.7(m,5H),2.5-2.6(m,1H),2.37(s,3H),1.27(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例171
1-甲基-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[3-(4-哌嗪-1-基苯基)氮杂环丁烷-1-基]甲基]吗啉-4-基]-1,8-萘啶-2-酮
Figure BDA0002990999550001791
类似于实例132的制备，使用[(2R,6R)-6-甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1,8-萘啶-4-基)吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体M)和3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷和哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替[(2R,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体L)和1-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪(化合物132a)和(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物132c)制备标题化合物。获得实例171(10mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 489(MH+)，测得的489(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.65(dd,1H,J＝1.7,4.6Hz),8.26(dd,1H,J＝1.8,8.0Hz),7.3-7.4(m,3H),7.07(br d,2H,J＝8.6Hz),6.18(s,1H),4.4-4.7(m,3H),3.9-4.3(m,6H),3.77(s,3H),3.2-3.6(m,9H),2.5-2.7(m,3H),1.28(d,3H,J＝6.1Hz)。
实例172
4-[(2S,6R)-2-[[3-[4-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷基-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-1-甲基-1,8-萘啶-2-酮
Figure BDA0002990999550001792
类似于实例132的制备，使用[(2R,6R)-6-甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1,8-萘啶-4-基)吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体M)和3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷和N-[(3R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(CAS：1932066-52-8)代替[(2R,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体L)和1-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪(化合物132a)和(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物132c)制备标题化合物。获得实例172(10mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 519(MH+)，测得的519(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.65(dd,1H,J＝1.8,4.6Hz),8.26(dd,1H,J＝1.7,8.1Hz),7.2-7.4(m,3H),6.6-6.8(m,2H),6.18(s,1H),4.0-4.7(m,5H),3.8-3.9(m,3H),3.77(s,3H),3.5-3.6(m,4H),3.4-3.5(m,7H),2.48(br dd,2H,J＝8.5,11.6Hz),1.28(d,4H,J＝6.1Hz)。
实例173
1-甲基-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[3-[4-(5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]吗啉-4-基]-1,8-萘啶-2-酮
Figure BDA0002990999550001801
类似于实例132的制备，使用[(2R,6R)-6-甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1,8-萘啶-4-基)吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体M)和3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷和5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-羧酸叔丁酯代替[(2R,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体L)和1-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪(化合物132a)和(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物132c)制备标题化合物。获得实例173(15mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 531(MH+)，测得的531(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.65(dd,1H,J＝1.7,4.6Hz),8.26(dd,1H,J＝1.8,8.0Hz),7.2-7.4(m,3H),6.5-6.7(m,2H),6.18(s,1H),4.68(s,3H),4.1-4.3(m,3H),3.9-4.1(m,4H),3.6-3.8(m,7H),3.3-3.5(m,7H),2.5-2.8(m,2H),1.28(d,3H,J＝6.1Hz)。
实例174
4-[(2S,6R)-2-[[3-[4-[(3R,4R)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-1-甲基-1,8-萘啶-2-酮
Figure BDA0002990999550001802
类似于实例132的制备，使用[(2R,6R)-6-甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1,8-萘啶-4-基)吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体M)和3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷和N-[(3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(cas：2097061-04-4)代替[(2R,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体L)和1-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪(化合物132a)和(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物132c)制备标题化合物。获得实例174(9mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 507(MH+)，测得的507(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.65(dd,1H,J＝1.7,4.6Hz),8.26(dd,1H,J＝1.7,7.9Hz),7.32(dd,3H,J＝4.5,8.0Hz),6.73(br d,2H,J＝8.4Hz),6.18(s,1H),5.3-5.5(m,1H),4.74(br d,3H,J＝2.6Hz),4.0-4.3(m,4H),3.8-4.0(m,1H),3.7-3.8(m,4H),3.4-3.7(m,7H),2.4-2.8(m,2H),1.28(br d,3H,J＝6.2Hz)。
实例175
4-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[(3R,4R)-4-氨基-3-氟-1-哌啶基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈
Figure BDA0002990999550001811
类似于实例132的制备，使用[(2R,6R)-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体E)和((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(CAS：1523530-29-1)代替[(2R,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体L)和(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物132c)制备标题化合物。获得实例175(3mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 552(MH+)，测得的552(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ7.98(d,1H,J＝3.5Hz),7.83(d,1H,J＝2.8Hz),7.41(d,1H,J＝7.9Hz),7.36(dd,1H,J＝3.1,9.2Hz),6.85(d,1H,J＝9.2Hz),6.51(d,1H,J＝8.1Hz),4.2-4.4(m,2H),3.9-4.1(m,2H),3.9-3.9(m,1H),3.6-3.7(m,1H),3.5-3.6(m,1H),3.0-3.1(m,4H),2.9-3.0(m,1H),2.7-2.9(m,4H),2.5-2.7(m,6H),1.9-2.0(m,1H),1.50(dq,1H,J＝4.0,12.3Hz),1.24(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例176
4-[(2S,6R)-2-[[3-[4-(3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-1-甲基-1,8-萘啶-2-酮
Figure BDA0002990999550001812
类似于实例132的制备，使用[(2R,6R)-6-甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1,8-萘啶-4-基)吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体M)和3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷代替[(2R,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体L)和1-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪(化合物132a)制备标题化合物。获得实例176(6mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 489(MH+)，测得的489(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.65(dd,1H,J＝1.8,4.6Hz),8.26(dd,1H,J＝1.7,8.1Hz),7.2-7.4(m,3H),6.5-6.7(m,2H),6.18(s,1H),4.4-4.7(m,3H),4.0-4.4(m,5H),3.8-4.0(m,4H),3.77(s,3H),3.4-3.5(m,3H),2.5-2.8(m,2H),1.66(s,3H),1.28(d,3H,J＝6.1Hz)。
实例177
3-氟-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[4-[(2R)-吗啉-2-基]苯基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈
Figure BDA0002990999550001821
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0002990999550001831
步骤1：制备(R)-2-(4-(4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)苯基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯(化合物177b)
向(R)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(化合物177a，CAS：1312566-00-9，100mg，292μmol，合成参考WO2012126922A1)在二噁烷(2mL)中的溶液加入RuPhos-Pd-G2(22.7mg，29.2μmol)、哌嗪-1-羧酸苄酯(84mg，380μmol)和Cs2CO3(286mg，877μmol)。在反应混合物在N2下在120℃搅拌16小时后，将其过滤并将滤液在减压下浓缩。粗产物通过硅胶色谱(EtOAc/PE从0％至40％)纯化，得到(R)-2-(4-(4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(化合物177b，100mg)，为白色固体。MS：calc'd 482(MH+)，测得的482(MH+)。
步骤2：(R)-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(化合物177c)
向(R)-2-(4-(4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(化合物177b，100mg，208μmol)在MeOH(10ml)中的溶液加入PdOH/C(10mg)。然后在反应混合物中装入H2球，并在r.t.搅拌2小时。过滤混合物并浓缩，得到粗产物(R)-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(化合物177c，70mg)，其无需进一步纯化用于下一步。MS：calc'd 348(MH+)，测得的348(MH+)。
步骤3：(R)-2-(4-(4-(((2S,6R)-4-(7-氰基-3-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(化合物177d)
将(R)-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(化合物177c，70mg，201μmol)、Et3N(62mg，84.2μL，604μmol)和((2R,6R)-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-基)三氟甲磺酸甲酯(中间体E，85mg，201μmol)在乙腈(10mL)中的溶液在室温搅拌2小时。然后将混合物浓缩并通过硅胶色谱纯化(MeOH/DCM，从2％至10％)，得到(R)-2-(4-(4-(((2S,6R)-4-(7-氰基-3-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(化合物177d，80mg)，为黄色固体。MS：calc'd620(MH+)，测得的620(MH+)。
步骤4：(R)-2-(4-(4-(((2S,6R)-4-(7-氰基-3-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(实例177)
在0℃，向(R)-2-(4-(4-(((2S,6R)-4-(7-氰基-3-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(化合物177d，80mg)在DCM(2mL)中的溶液加入2,2,2-三氟乙酸(0.5mL)。将反应混合物在rt搅拌2小时。然后将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到3-氟-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[4-[(2R)-吗啉-2-基]苯基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈(实例177，22mg)，为浅黄色固体。MS calc'd 520(MH+)，测得的520(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ7.98(d,1H,J＝3.5Hz),7.4-7.5(m,1H),7.1-7.3(m,2H),6.94(br d,2H,J＝8.7Hz),6.50(d,1H,J＝7.9Hz),4.3-4.4(m,1H),3.9-4.1(m,3H),3.7-3.8(m,1H),3.6-3.7(m,1H),3.5-3.5(m,1H),3.1-3.2(m,4H),2.5-2.9(m,12H),1.2-1.3(m,3H)。
实例178
3-氟-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-(5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-基)-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈
Figure BDA0002990999550001851
类似于实例132的制备，使用[(2R,6R)-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体E)和5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(Pharmablock，PBN20111063，CAS：1251011-05-8)代替[(2R,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体L)和(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物132c)制备标题化合物。获得实例178(42mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 562(MH+)，测得的562(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ7.99(d,1H,J＝3.7Hz),7.87(dd,1H,J＝3.0,9.6Hz),7.78(d,1H,J＝2.9Hz),7.43(d,1H,J＝7.9Hz),7.26(d,1H,J＝9.5Hz),6.54(d,1H,J＝8.1Hz),4.3-4.4(m,1H),4.13(q,4H,J＝11.6Hz),4.0-4.1(m,1H),3.9-3.9(m,2H),3.81(s,2H),3.5-3.8(m,6H),3.3-3.5(m,7H),3.1-3.3(m,1H),2.7-2.8(m,2H),1.30(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例179
4-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈
Figure BDA0002990999550001852
类似于实例132的制备，使用[(2R,6R)-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体E)和1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-1-羧酸叔丁酯(Pharmablock，PBN2011926-02，CAS：1394319-56-2)代替[(2R,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体L)和(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物132c)制备标题化合物。获得实例179(19mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 532(MH+)，测得的532(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ7.99(d,1H,J＝3.7Hz),7.92(dd,1H,J＝2.8,9.5Hz),7.62(d,1H,J＝2.6Hz),7.43(d,1H,J＝7.9Hz),6.8-6.9(m,1H),6.54(d,1H,J＝7.9Hz),4.73(dd,2H,J＝1.4,10.6Hz),4.54(dd,2H,J＝1.3,10.7Hz),4.3-4.4(m,1H),4.0-4.1(m,3H),3.5-3.8(m,8H),3.4-3.5(m,4H),2.9-2.9(m,2H),2.7-2.8(m,2H),1.30(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例180
1-甲基-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[3-[4-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]吗啉-4-基]-1,8-萘啶-2-酮
Figure BDA0002990999550001861
类似于实例132的制备，使用[(2R,6R)-6-甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1,8-萘啶-4-基)吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体M)和3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷和2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]壬烷代替[(2R,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体L)和1-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪(化合物132a)和(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物132c)制备标题化合物。获得实例180(18mg)，为浅黄色固体。MS：calc'd 515(MH+)，测得的515(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.64(dd,1H,J＝1.7,4.6Hz),8.25(dd,1H,J＝1.6,7.9Hz),7.32(dd,1H,J＝4.6,7.9Hz),7.26(br d,2H,J＝8.3Hz),6.53(br d,2H,J＝8.3Hz),6.17(s,1H),4.4-4.6(m,4H),4.1-4.3(m,5H),4.0-4.1(m,5H),3.76(s,3H),3.3-3.7(m,5H),2.94(s,3H),2.5-2.7(m,2H),1.28(br d,3H,J＝6.1Hz)。
实例182
4-[(2S,6R)-2-[[3-[4-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-1-甲基-1,8-萘啶-2-酮
Figure BDA0002990999550001871
类似于实例132的制备，使用[(2R,6R)-6-甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1,8-萘啶-4-基)吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体M)和3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷和rac-(4aR,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-羧酸叔丁酯代替[(2R,6R)-4-(8-氰基-2-氘代-5-喹啉基)-6-甲基-吗啉-2-基]三氟甲磺酸甲酯(中间体L)和1-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪(化合物132a)和(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物132c)制备标题化合物。获得实例182(8mg)，为白色固体。MS：calc'd 531(MH+)，测得的531(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.63(dd,1H,J＝1.7,4.6Hz),8.24(dd,1H,J＝1.7,7.9Hz),7.31(dd,1H,J＝4.6,8.1Hz),7.13(d,2H,J＝8.6Hz),6.49(d,2H,J＝8.6Hz),6.14(s,1H),3.9-4.0(m,3H),3.7-3.9(m,6H),3.6-3.7(m,2H),3.50(dt,2H,J＝4.5,7.5Hz),3.3-3.4(m,2H),3.23(dt,2H,J＝4.6,7.8Hz),3.13(t,1H,J＝8.8Hz),2.9-3.1(m,4H),2.7-2.7(m,2H),2.5-2.6(m,2H),1.22(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例183
3-氟-4-[(2S,6R)-2-[[4-[2-氟-4-[(2S)-吗啉-2-基]苯基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈
Figure BDA0002990999550001872
类似于实例177的制备，使用(2S)-2-(4-溴-3-氟-苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(CAS：1447831-94-8，合成参考WO2012126922A1)代替(R)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(化合物177a)制备标题化合物。获得实例183(18mg)，为白色固体。MS：calc'd 538(MH+)，测得的538(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ7.98(d,1H,J＝3.7Hz),7.41(d,1H,J＝8.1Hz),7.30(t,1H,J＝8.6Hz),6.75(dd,1H,J＝2.4,8.7Hz),6.64(dd,1H,J＝2.3,13.9Hz),6.50(d,1H,J＝7.9Hz),4.67(dd,1H,J＝2.3,10.5Hz),4.0-4.1(m,1H),3.96(dd,1H,J＝2.6,11.6Hz),3.9-3.9(m,1H),3.75(dt,1H,J＝3.0,11.5Hz),3.65(br d,1H,J＝12.3Hz),3.52(br d,1H,J＝12.1Hz),3.21(t,4H,J＝5.1Hz),2.8-3.0(m,3H),2.7-2.8(m,3H),2.6-2.7(m,4H),2.6-2.6(m,1H),2.5-2.6(m,1H),1.24(d,3H,J＝6.2Hz)。
实例184
3-氟-4-[(2S,6R)-2-[[4-[3-氟-4-[(2R)-吗啉-2-基]苯基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈
Figure BDA0002990999550001881
类似于实例177的制备，使用(2R)-2-(4-溴-2-氟-苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(CAS：14400997-81-0，合成参考WO2012126922A1)代替(R)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(化合物177a)制备标题化合物。获得实例184(64mg)，为白色固体。MS：calc'd 538(MH+)，测得的538(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ7.99(d,1H,J＝3.7Hz),7.4-7.4(m,1H),7.0-7.1(m,3H),6.5-6.5(m,1H),4.40(dd,1H,J＝2.3,10.5Hz),3.9-4.1(m,3H),3.73(dt,1H,J＝3.4,11.3Hz),3.65(br d,1H,J＝12.2Hz),3.52(br d,1H,J＝12.0Hz),3.10(t,4H,J＝4.6Hz),2.9-3.0(m,1H),2.7-2.9(m,4H),2.6-2.7(m,6H),2.5-2.6(m,1H),1.25(d,3H,J＝6.4Hz)。
实例185
3-氟-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[4-(2-甲基吗啉-2-基)苯基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈
Figure BDA0002990999550001882
类似于实例177的制备，使用2-(4-溴苯基)-2-甲基-吗啉-4-羧酸叔丁酯(CAS：179821-59-1，合成参考WO 9618615 A1)代替(R)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(化合物177a)制备标题化合物。获得实例185(35mg)，为白色固体。MS：calc'd 534(MH+)，测得的534(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ7.99(d,1H,J＝3.5Hz),7.41(d,1H,J＝7.9Hz),7.31(d,2H,J＝8.8Hz),7.00(d,2H,J＝8.9Hz),6.51(d,1H,J＝7.9Hz),4.0-4.1(m,1H),3.9-3.9(m,1H),3.6-3.7(m,3H),3.5-3.5(m,1H),3.39(d,1H,J＝13.6Hz),3.20(t,4H,J＝5.0Hz),2.7-2.9(m,4H),2.6-2.7(m,4H),2.5-2.6(m,3H),1.3(s,3H),1.25(d,3H,J＝6.4Hz)。
实例186
3-氟-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[4-[[(2R)-吗啉-2-基]甲基]苯基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈
Figure BDA0002990999550001891
类似于实例177的制备，使用(2R)-2-[(4-溴苯基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯(化合物186a)代替(R)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(化合物177a)制备标题化合物。获得实例186(42mg)，为白色固体。MS：calc'd534(MH+)，测得的534(MH+)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ7.99(d,1H,J＝3.7Hz),7.42(d,1H,J＝7.9Hz),7.09(d,2H,J＝8.6Hz),6.90(d,2H,J＝8.7Hz),6.52(s,1H),4.0-4.1(m,1H),3.9-3.9(m,1H),3.81(br d,1H,J＝11.0Hz),3.5-3.7(m,4H),3.16(t,4H,J＝5.0Hz),2.7-2.8(m,5H),2.5-2.7(m,9H),1.25(d,3H,J＝6.2Hz)。
制备(2R)-2-[(4-溴苯基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯(化合物186a)
Figure BDA0002990999550001901
步骤1：制备(2R)-1-(4-溴苯基)-3-氯-丙烷-2-醇(化合物186c)
将镁(587mg，24.2mmol)放入装有Ar流的三颈烧瓶中。加入10mL的THF。将溶解在20mL的THF中的1,4-二溴苯(化合物186b，6g，25.4mmol)缓慢滴入烧瓶中。将反应混合物加热回流2小时，直到所有镁消失。将溶液冷却至0℃，并在10分钟内滴加溶解在10mL THF中的(R)-2-(氯甲基)环氧乙烷(2.35g，1.99mL，25.4mmol)。将反应混合物搅拌1小时后，加入饱和NH4Cl，溶液用EtOAC萃取两次。合并的有机层经MgSO4干燥并蒸发。然后将残余物通过硅胶色谱纯化(EA/PE从20％至80％)，得到化合物186c(3.9g)。MS：calc'd 249(MH+)，测得的249(MH+)。
步骤2：制备(2R)-2-[(4-溴苯基)甲基]吗啉(化合物186e)
将(2R)-1-(4-溴苯基)-3-氯-丙烷-2-醇(化合物186c，3.34g，13.4mmol)溶于甲醇(6.7mL)。加入溶于水(3.5mL)中的NaOH(3.21g，80.3mmol)以形成悬浮液。将反应混合物在r.t.再搅拌一小时，添加2-氨基乙醇硫酸氢酯(化合物186d，7.56g，53.5mmol)。将反应混合物在45℃加热2小时，并用甲苯(23mL)稀释，然后加入NaOH(3.37g，84.3mmol)。在65℃搅拌过夜后，将反应混合物冷却并用水稀释，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(EA/PE从20％至80％)，得到化合物186e(1.1g)。MS：calc'd256(MH+)，测得的256(MH+)。
步骤3：制备(2R)-2-[(4-溴苯基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯(化合物186a)
将(2R)-2-[(4-溴苯基)甲基]吗啉(化合物186e，1.042g，4.07mmol)溶于DCM(10mL)。然后加入二碳酸二叔丁酯(1.07g，4.88mmol)，将反应混合物在rt下搅拌1小时。在反应混合物浓缩后，将残余物通过硅胶色谱纯化(EA/PE从20％至80％)，得到化合物186a(1.4g)。MS：calc'd356(MH+)，测得的356(MH+)。
实例187
为了确定式(I)和(Ia)的化合物在HEK293-Blue-hTLR-7/8/9细胞测定中的活性，进行以下检测。
HEK293-Blue-hTLR-7细胞测定：
稳定的HEK293-Blue-hTLR-7细胞系购自InvivoGen(Cat.#:hkb-htlr7,SanDiego,California,USA)。这些细胞最初设计用于通过监测NF-κB活化来研究人TLR7刺激。将SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)报告基因置于与五个NF-κB和AP-1结合位点融合的IFN-β最小启动子的控制下。通过用TLR7配体刺激HEK-Blue hTLR7细胞激活NF-κB和AP-1来诱导SEAP。因此，在配体(诸如R848(Resiquimod))的刺激下孵育20小时，报告基因表达被TLR7拮抗剂降低。使用QUANTI-BlueTM试剂盒(Cat.#:rep-qb1,Invivogen,San Diego,Ca,USA)在640nm波长下测定细胞培养上清液SEAP报告基因的活性，在碱性磷酸酶下该检测培养基变成紫色或蓝色。
在含有4.5g/L葡萄糖、50U/mL青霉素、50mg/mL链霉素、100mg/mL Normocin、2mML-谷氨酰胺、10％(v/v)热灭活的胎牛血清的Dulbecco's Modified Eagle培养基(DMEM)的96孔板中以170μL的体积将HEK293-Blue-hTLR7细胞以
Figure BDA0002990999550001911
个细胞/mL的密度孵育，在上述DMEM中，在最终DMSO中以1％的最终稀释度添加20μL供试化合物和10μL的20uM R848，在37℃的CO2培养箱中进行20小时的培养。然后将每个孔中的20μL上清液与180μL Quanti-blue底物溶液在37℃下孵育2小时，并使用分光光度计在
Figure BDA0002990999550001912
下读取吸光度。TLR7激活导致下游NF-κB激活的信号传导途径已被广泛接受，因此对类似的报告基因检测方法进行了修改以评估TLR7拮抗剂。
HEK293-Blue-hTLR-8细胞测定：
稳定的HEK293-Blue-hTLR-8细胞系购自InvivoGen(Cat.#:hkb-htlr8,SanDiego,California,USA)。这些细胞最初设计用于通过监测NF-κB活化来研究人TLR8刺激。将SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)报告基因置于与五个NF-κB和AP-1结合位点融合的IFN-β最小启动子的控制下。通过用TLR8配体刺激HEK-Blue hTLR8细胞使NF-κB和AP-1活化以诱导SEAP。因此，在配体(诸如R848)的刺激下孵育20小时，报告基因表达被TLR8拮抗剂降低。使用QUANTI-BlueTM试剂盒(Cat.#:rep-qb1,Invivogen,San Diego,Ca,USA)在640nm波长下测定细胞培养上清液SEAP报告基因的活性，在碱性磷酸酶下该检测培养基变成紫色或蓝色。
在含有4.5g/L葡萄糖、50U/mL青霉素、50mg/mL链霉素、100mg/mL Normocin、2mML-谷氨酰胺、10％(v/v)热灭活的胎牛血清的Dulbecco's Modified Eagle培养基(DMEM)的96孔板中以170μL的体积将HEK293-Blue-hTLR8细胞以
Figure BDA0002990999550001922
个细胞/mL的密度孵育，在上述DMEM中，在最终DMSO中以1％的最终稀释度添加20μL供试化合物和10μL的60uM R848，在37℃的CO2培养箱中进行20小时的培养。然后将每个孔中的20μL上清液与180μL Quanti-blue底物溶液在37℃下孵育2小时，并使用分光光度计在
Figure BDA0002990999550001921
下读取吸光度。TLR8激活导致下游NF-κB激活的信号传导途径已被广泛接受，因此对类似的报告基因检测方法进行了修改以评估TLR8拮抗剂。
HEK293-Blue-hTLR-9细胞测定：
稳定的HEK293-Blue-hTLR-9细胞系购自InvivoGen(Cat.#:hkb-htlr9,SanDiego,California,USA)。这些细胞最初设计用于通过监测NF-κB活化来研究人TLR9刺激。将SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)报告基因置于与五个NF-κB和AP-1结合位点融合的IFN-β最小启动子的控制下。通过用TLR9配体刺激HEK-Blue hTLR9细胞使NF-κB和AP-1活化以诱导SEAP。因此，在配体(诸如ODN2006(Cat.#:tlrl-2006-1,Invivogen,San Diego,California,USA))的刺激下孵育20小时，报告基因表达被TLR9拮抗剂降低。使用QUANTI-BlueTM试剂盒(Cat.#:rep-qb1,Invivogen,San Diego,California,USA)在640nm波长下测定细胞培养上清液SEAP报告基因的活性，在碱性磷酸酶下该检测培养基变成紫色或蓝色。
在含有4.5g/L葡萄糖、50U/mL青霉素、50mg/mL链霉素、100mg/mL Normocin、2mML-谷氨酰胺、10％(v/v)热灭活的胎牛血清的Dulbecco's Modified Eagle培养基(DMEM)的96孔板中以170μL的体积将HEK293-Blue-hTLR9细胞以
Figure BDA0002990999550001933
个细胞/mL的密度孵育，在上述DMEM中，在最终DMSO中以1％的最终稀释度添加20μL供试化合物和10μL的20uM ODN2006，在37℃的CO2培养箱中进行20小时的培养。然后将每个孔中的20μL上清液与180μL Quanti-blue底物溶液在37℃孵育2小时，并使用分光光度计在
Figure BDA0002990999550001932
下读取吸光度。TLR9活化导致下游NF-κB活化的信号传导通路已被广泛接受，因此对类似的报告基因检测方法进行了修改以评估TLR9拮抗剂。
式(I)或(Ia)的化合物具有人TLR7和/或TLR8抑制活性(IC50值)<0.5μM。此外，某些化合物还具有人TLR9抑制活性<0.5μM。表2显示了本发明化合物的活性数据。
表2.本发明化合物在HEK293-Blue-hTLR-7/8/9细胞测定中的活性
Figure BDA0002990999550001931
Figure BDA0002990999550001941
Figure BDA0002990999550001951
Figure BDA0002990999550001961
Figure BDA0002990999550001971
Figure BDA0002990999550001981
实例188
hERG通道抑制测定：
hERG通道抑制测定是一种高度灵敏的测量方法，可鉴定显示出与体内心脏毒性相关的hERG抑制作用的化合物。将hERG K+通道克隆到人体内，并在CHO(中国仓鼠卵巢)细胞系中稳定表达。CHOhERG细胞用于膜片钳(电压钳、全细胞)实验。电压模式刺激细胞活化hERG通道并传导IKhERG电流(hERG通道的快速延迟向外整流钾电流)。细胞稳定几分钟后，以0.1Hz(6bpm)的刺激频率记录IKhERG的振幅和动力学。此后，将测试化合物以增加的浓度加入制剂中。对于每种浓度，均尝试达到稳态效果，通常在3-10分钟内达到此效果，然后再施加下一个最高浓度。记录IKhERG的振幅和动力学，并将其与对照值(取100％)进行比较。(参考文献：Redfern WS,Carlsson L,Davis AS,Lynch WG,MacKenzie I,Palethorpe S,Siegl PK,Strang I,Sullivan AT,Wallis R,Camm AJ,Hammond TG.2003；Relationships betweenpreclinical cardiac electrophysiology,clinical QT interval prolongation andtorsade de pointes for a broad range of drugs:evidence for a provisionalsafety margin in drug development.Cardiovasc.Res.58:32-45,Sanguinetti MC,Tristani-Firouzi M.2006；hERG potassium channels and cardiac arrhythmia.Nature440:463-469,Webster R,Leishman D,Walker D.2002；Towards a drug concentrationeffect relationship for QT prolongation and torsades depointes.Curr.Opin.Drug Discov.Devel.5:116-26)。
hERG的结果如表3所示。安全比(hERG IC20/EC50)>30表示通过抑制TLR7/8/9通路与潜在的hERG相关心脏毒性来区分药理学的充分窗口。根据hERG IC20/TLR7/8/9IC50的计算(以下作为评估hERG责任的早期选择性指标)，显然参比化合物ER-887258、ER-888285、ER-888286、R1和R2与本发明的化合物相比，具有更窄的安全窗。
表3.hERG和安全比结果
Figure BDA0002990999550001982
Figure BDA0002990999550001991
实例189
预期这些化合物具有最小DDI指标。因此，确定(Ia)的式(I)化合物对主要CYP亚型(例如，CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4)的影响。
CYP抑制测定
这是一种高通量筛选试验，用于评估早期发现阶段人肝微粒体(HLM)中供试化合物对CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4活性的可逆抑制。
表4.CYP抑制额定中使用的化学品和材料
Figure BDA0002990999550001992
Figure BDA0002990999550002001
程序
将供试化合物的10mM DMSO储备溶液在DMSO中稀释，以生成2mM中间储备溶液。将250nL中间储备溶液一式两份转移到3个单独的384孔微量滴定板(待测板)中。制备HLM和每种底物的混合物。然后将45μL HLM底物混合物转移到待测板的每个孔中并混合。阴性(溶剂)和阳性对照(每个CYP的标准抑制剂)包括在每个待测板中。将待测板在培养箱中温热至37℃放置10分钟。向每个培养孔中加入5μL预热的NADPH再生系统以开始反应。最终孵育体积为50μL。然后将测定板放回37℃的培养箱中。孵育5分钟(对于CYP2D6为10分钟)后，通过添加含有内标(400ng/mL 13C6-4'-OH-双氯芬酸，20ng/mL D3-右啡烷和20ng/mL D4-1'OH-咪达唑仑)的50μL的100％乙腈淬灭孵育。收集上清液用于RapidFire/MS/MS分析。
使用RapidFire在线固相萃取/样品进样系统(Agilent)偶联API4000三重四极杆质谱仪(AB Sciex)进行样品分析。流动相由乙腈和补充0.1％甲酸的水组成。使用C4固相萃取柱体进行样品分离。MS检测在阳离子MRM模式下完成。
数据分析
使用RapidFire积分器软件(版本3.6.12009.12296)确定底物、代谢物和内标的峰面积。然后计算代谢物和内标(稳定标记的代谢物)的峰面积比(PAR)。然后定义每个实验的测量窗：
PAR(0％活性)＝含有浓缩抑制剂的所有孵育的平均PAR；
Par(100％活性)＝不包含抑制剂的所有孵育的平均PAR(DMSO对照)；
活性％(供试抑制剂)＝[PAR(供试抑制剂)-PAR(0％活性)]/[PAR(100％活性)-PAR(0％活性)]；
抑制％(供试抑制剂)＝100-活性％(供试抑制剂)。
发现在上述测定中确定的本发明化合物对CYP2D6具有低CYP抑制作用。
表5.本发明化合物对CYP2D6的CYP抑制作用
Figure BDA0002990999550002011
Figure BDA0002990999550002021
ND：未检出；抑制百分比<0：不抑制或弱抑制。

Claims (30)

1.一种式(I)化合物，
Figure FDA0002990999540000011
其中
R1为
Figure FDA0002990999540000012
Figure FDA0002990999540000013
Figure FDA0002990999540000014
其中R4为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤素、硝基或氰基；R4a为H或氘；R4b为H、氘或C1-6烷基；R4c为C1-6烷基或C3-7环烷基；R5为H或卤素；
R2为((C1-6烷基)2氨基)C1-6烷氧基；
(C1-6烷氧基吡咯烷基)氨基；
(氰基吡咯烷基)氨基；
被羟基取代的1,4-二氮杂环庚烷基；
1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基；
2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基；
被C1-6烷基取代的2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基；
3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；
3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基；
5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷基；
氨基C1-6烷基；
氨基氧氮杂环庚烷基；
被独立地选自氨基和C1-6烷基的取代基取代一次或两次的氮杂环丁烷基；
氮杂环丁烷基氨基；
卤代吡咯烷基氨基；
未被取代或被C1-6烷基取代的吗啉基；
吗啉基C1-6烷基；
未被取代或被C1-6烷基、羟基C1-6烷基、吡咯烷基羰基、((C1-6烷基)2氨基)C1-6烷基羰基或氮杂环丁烷基羰基取代的哌嗪基；
未被取代或被独立地选自氨基、卤素和C1-6烷氧基的取代基取代一次或两次的哌啶基；或
被独立地选自氨基、卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代一次、两次或三次的吡咯烷基；
R3为C1-6烷基；
A为氮杂环丁烷基、羟基氮杂环丁烷基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或氰基哌啶基；
Q为未被取代或被卤素取代的苯基；
吡嗪基；
哒嗪基；
未被取代或被C1-6烷基取代的吡啶基；
未被取代或被独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基的取代基取代一次或两次的嘧啶基；或
喹唑啉基；
或其药用盐。
2.一种式(Ia)化合物，
Figure FDA0002990999540000031
其中
R1为
Figure FDA0002990999540000032
Figure FDA0002990999540000033
Figure FDA0002990999540000034
其中R4为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤素、硝基或氰基；R4a为H或氘；R4b为H、氘或C1-6烷基；R4c为C1-6烷基或C3-7环烷基；R5为H或卤素；
R2为((C1-6烷基)2氨基)C1-6烷氧基；
(C1-6烷氧基吡咯烷基)氨基；
(氰基吡咯烷基)氨基；
被羟基取代的1,4-二氮杂环庚烷基；
1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基；
2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基；
被C1-6烷基取代的2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基；
3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；
3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基；
5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷基；
氨基C1-6烷基；
氨基氧氮杂环庚烷基；
被独立地选自氨基和C1-6烷基的取代基取代一次或两次的氮杂环丁烷基；
氮杂环丁烷基氨基；
卤代吡咯烷基氨基；
未被取代或被C1-6烷基取代的吗啉基；
吗啉基C1-6烷基；
未被取代或被C1-6烷基、羟基C1-6烷基、吡咯烷基羰基、((C1-6烷基)2氨基)C1-6烷基羰基或氮杂环丁烷基羰基取代的哌嗪基；
未被取代或被独立地选自氨基、卤素和C1-6烷氧基的取代基取代一次或两次的哌啶基；或
被独立地选自氨基、卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代一次、两次或三次的吡咯烷基；
R3为C1-6烷基；
A为氮杂环丁烷基、羟基氮杂环丁烷基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或氰基哌啶基；
Q为未被取代或被卤素取代的苯基；
吡嗪基；
哒嗪基；
未被取代或被C1-6烷基取代的吡啶基；
未被取代或被独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基的取代基取代一次或两次的嘧啶基；或
喹唑啉基；
或其药用盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药用盐，其中
R1为
Figure FDA0002990999540000051
Figure FDA0002990999540000052
其中R4为C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氰基；R4a为H或氘；R4b为H或氘；R4c为C1-6烷基；R5为H或卤素。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药用盐，其中R4为甲基、三氟甲基或氰基；R4a为H或氘；R4b为H或氘；R4c为甲基；R5为H或氟。
5.根据权利要求3所述的化合物或其药用盐，其中R2为(((C1-6烷基)2氨基)C1-6烷基羰基)哌嗪基；((C1-6烷基)2氨基)C1-6烷氧基；(氮杂环丁烷基羰基)哌嗪基；(C1-6烷氧基吡咯烷基)氨基；(C1-6烷基)吗啉基；(氰基吡咯烷基)氨基；(羟基C1-6烷基)哌嗪基；(吡咯烷基羰基)哌嗪基；1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基；2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基；3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基；5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷基；氨基(C1-6烷氧基)哌啶基；氨基(C1-6烷氧基)吡咯烷基；氨基(C1-6烷基)氮杂环丁烷基；氨基(羟基)(C1-6烷基)吡咯烷基；氨基氮杂环丁烷基；氨基C1-6烷基；氨基卤代哌啶基；氨基卤代吡咯烷基；氨基氧氮杂环庚烷基；氨基哌啶基；氮杂环丁烷基氨基；C1-6烷基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基；C1-6烷基哌嗪基；卤代吡咯烷基氨基；羟基-1,4-二氮杂环庚烷基；吗啉基；吗啉基C1-6烷基；哌嗪基或哌啶基。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药用盐，其中R2为(1-羟基-1-甲基-乙基)哌嗪-1-基；(2-吡咯烷基羰基)哌嗪-1-基；(4-氰基吡咯烷-3-基)氨基；(4-氟吡咯烷-3-基)氨基；(4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基；(二甲基氨基)乙氧基；1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基；2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基；2-甲基吗啉-2-基；2-吗啉-2-基；3-(羟甲基)哌嗪-1-基；3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基；3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基；3-氨基-4-氟-1-哌啶基；3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基；3-氨基-4-甲氧基-1-哌啶基；3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基；3-氨基-5-氟-1-哌啶基；3-氨基氮杂环丁烷-1-基；3-甲基哌嗪-1-基；3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基；4-(氮杂环丁烷基-2-羰基)哌嗪-1-基；4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-基；4-氨基-1-哌啶基；4-氨基-3,3-二氟-1-哌啶基；4-氨基-3,3-二氟-吡咯烷-1-基；4-氨基-3-氟-1-哌啶基；4-氨基-3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基；4-氨基-3-甲氧基-1-哌啶基；4-甲基哌嗪-1-基；4-哌啶基；5-氨基-3,3-二氟-1-哌啶基；5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基；5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-基；6-氨基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基；6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基；6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基；氨基甲基；氮杂环丁烷-3-基氨基；吗啉-2-基；吗啉-2-基甲基或哌嗪-1-基。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药用盐，其中A为
Figure FDA0002990999540000061
8.根据权利要求7的所述化合物或其药用盐，其中Q为苯基、氟苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、甲基吡啶基、嘧啶基、氰基嘧啶基、氟嘧啶基、甲氧基嘧啶基、甲基嘧啶基、二甲基嘧啶基或喹唑啉基。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药用盐，其中R3为甲基。
10.根据权利要求1或2所述的化合物或其药用盐，其中
R1为
Figure FDA0002990999540000071
其中R4为C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氰基；R4a和R4b同时为H或氘；
R5为H或卤素。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药用盐，其中R4为甲基、三氟甲基或氰基；R4a和R4b同时为H或氘；R5为H或氟。
12.根据权利要求10所述的化合物或其药用盐，其中R2为3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷基；氨基(C1-6烷氧基)吡咯烷基；氨基(C1-6烷基)氮杂环丁烷基；氨基氮杂环丁烷基；氨基哌啶基；C1-6烷基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基；卤代吡咯烷基氨基；吗啉基；吗啉基C1-6烷基或哌嗪基。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药用盐，其中R2为(4-氟吡咯烷-3-基)氨基；3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基；3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基；3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基；3-氨基氮杂环丁烷-1-基；4-氨基-1-哌啶基；5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基；6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基；吗啉-2-基；吗啉-2-基甲基或哌嗪-1-基。
14.根据权利要求12所述的化合物或其药用盐，其中A为
Figure FDA0002990999540000072
15.根据权利要求14所述的化合物或其药用盐，其中Q为苯基、吡啶基、嘧啶基或C1-6烷基嘧啶基。
16.根据权利要求15所述的化合物或其药用盐，其中Q为苯基、吡啶基、嘧啶基或甲基嘧啶基。
17.根据权利要求3所述的化合物，其中
R1为
Figure FDA0002990999540000081
其中R4为C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氰基；R4a和R4b同时为H或氘；R5为H或卤素；
R2为3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷基；氨基(C1-6烷氧基)吡咯烷基；氨基(C1-6烷基)氮杂环丁烷基；氨基氮杂环丁烷基；氨基哌啶基；C1-6烷基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基；卤代吡咯烷基氨基；吗啉基；吗啉基C1-6烷基或哌嗪基；
R3为C1-6烷基；
A为
Figure FDA0002990999540000082
Q为苯基、吡啶基、嘧啶基或C1-6烷基嘧啶基；
或其药用盐。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中
R1为
Figure FDA0002990999540000083
其中R4为甲基、三氟甲基或氰基；R4a和R4b同时为H或氘；R5为H或氟；
R2为(4-氟吡咯烷-3-基)氨基；3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基；3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基；3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基；3-氨基氮杂环丁烷-1-基；4-氨基-1-哌啶基；5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基；6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基；吗啉-2-基；吗啉-2-基甲基或哌嗪-1-基；
R3为甲基；
A为
Figure FDA0002990999540000091
Q为苯基、吡啶基、嘧啶基或甲基嘧啶基；
或其药用盐。
19.一种化合物，其选自：
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[3-(3-哌嗪-1-基苯基)吡咯烷-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[3-(4-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[3-(4-哌嗪-1-基苯基)氮杂环丁烷-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[3-(3-哌嗪-1-基苯基)氮杂环丁烷-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[4-(氨基甲基)苯基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5-哌嗪-1-基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5-哌嗪-1-基-3-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(4-哌嗪-1-基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(6-哌嗪-1-基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-氰基-4-(4-哌嗪-1-基苯基)-1-哌啶基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(4-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(2-哌嗪-1-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(6-哌嗪-1-基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(6-哌嗪-1-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[4-[(2R)-吗啉-2-基]苯基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[4-[(2S)-吗啉-2-基]苯基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[[(3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-反式-(3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(4-氨基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[2-[4-[(2S)-吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[4-(氮杂环丁烷-2-羰基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[[(3S,4S)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(4-氨基-1-哌啶基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[[(3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(4-氨基-1-哌啶基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[[(3R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2[[4-[6-[(3R,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-(5-氟-2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-(5,6-二甲基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(6-甲基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-(5-甲氧基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(2-哌嗪-1-基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-(5-氰基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-(5-氰基-4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4R)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(6-氨基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(4-氰基吡咯烷-3-基)氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[(1R,5R)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[反式-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[顺式-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-(5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基l]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(3-吗啉-2-基苯基)哌嗪-1-基]甲基]-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(4-氨基-3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(6-甲基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(6-甲基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-4-[8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基]吗啉；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
3-氟-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(6-甲基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-反式-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[[(3R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[[(3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[[(3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[顺式-3-氨基-5-氟-1-哌啶基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[反式-3-氨基-5-氟-1-哌啶基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[[(3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,5R)-3-氨基-5-氟-1-哌啶基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4R)-4-氨基-3-氟-1-哌啶基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4R)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(5-氨基-3,3-二氟-1-哌啶基)-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)哌嗪-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4R)-4-氨基-3-氟-1-哌啶基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[(3S,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基]-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[(3R,4R)-3-氨基-4-氟-1-哌啶基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(4-氨基-3,3-二氟-1-哌啶基)-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(2-吗啉-2-基苯基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲氧基-1-哌啶基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-(6-甲氧基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-(5-氟-4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4R)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4R)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；8-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(5-甲基-4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2,3-二氘代-喹喔啉-5-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(3-氨基-4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4S)-4-氨基-3-氟-1-哌啶基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4R)-4-氨基-3-氟-1-哌啶基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3R,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
(2R,6S)-2-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)-6-[[4-(4-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉；
(2R,6S)-2-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)-6-[[4-(2-哌嗪-1-基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]甲基]吗啉；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3R,4R)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3S,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3R,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2,3-二氘代-喹喔啉-5-腈；
8-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3R,4R)-4-氨基-3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹喔啉-5-腈；
2-[4-[4-[[(2S,6R)-6-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)吗啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷；
(2R,6S)-2-甲基l-6-[[4-[2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)吗啉；
(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]甲基]-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)吗啉；
(4aR,7aR)-6-[4-[4-[[(2S,6R)-6-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)吗啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪；
1-[4-[4-[[(2S,6R)-6-甲基-4-(8-甲基喹喔啉-5-基)吗啉-2-基]甲基]哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-3-胺；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[4-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[4-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[3-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[5-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[3-[4-[(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[3-[4-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[5-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-3-甲基-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[4-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[3-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[3-[6-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-4-甲基-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[5-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
4-[(2S,6R)-2-[[4-[5-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[3-[6-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[(3S,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
2-氘代-5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
2-氘代-5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-(5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
2-氘代-5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[(1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
4-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[3-[4-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)苯基]-3-羟基-氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
4-[(2S,6R)-2-[[3-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
4-[(2S,6R)-2-[[3-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[3-[6-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-2-氘代-喹啉-8-腈；
4-[(2S,6R)-2-[[3-[4-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
2-氘代-5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
2-氘代-5-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[[(3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
4-[(2S,6R)-2-[[3-[4-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
4-[(2S,6R)-2-[[3-[6-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
4-[(2S,6R)-2-[[3-[6-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
4-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
3-氟-4-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[[(3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
4-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
3-氟-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-(5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
3-氟-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
1-甲基-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[3-(4-哌嗪-1-基苯基)氮杂环丁烷-1-基]甲基]吗啉-4-基]-1,8-萘啶-2-酮；
4-[(2S,6R)-2-[[3-[4-[(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-1-甲基-1,8-萘啶-2-酮；
1-甲基-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[3-[4-(5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]吗啉-4-基]-1,8-萘啶-2-酮；
4-[(2S,6R)-2-[[3-[4-[(3R,4R)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-1-甲基-1,8-萘啶-2-酮；
4-[(2S,6R)-2-[[4-[6-[(3R,4R)-4-氨基-3-氟-1-哌啶基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
4-[(2S,6R)-2-[[3-[4-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-1-甲基-1,8-萘啶-2-酮；
3-氟-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[4-[(2R)-吗啉-2-基]苯基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
3-氟-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[6-(5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-基)-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
4-[(2S,6R)-2-[[4-[6-(1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-3-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
1-甲基-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[3-[4-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]吗啉-4-基]-1,8-萘啶-2-酮；
4-[(2S,6R)-2-[[3-[4-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]苯基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]-1-甲基-1,8-萘啶-2-酮；
3-氟-4-[(2S,6R)-2-[[4-[2-氟-4-[(2S)-吗啉-2-基]苯基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
3-氟-4-[(2S,6R)-2-[[4-[3-氟-4-[(2R)-吗啉-2-基]苯基]哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
3-氟-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[4-(2-甲基吗啉-2-基)苯基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；和
3-氟-4-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[4-[4-[[(2R)-吗啉-2-基]甲基]苯基]哌嗪-1-基]甲基]吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-腈；
或其药用盐。
20.一种用于制备根据权利要求1至19中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括任何以下步骤：
a)将式(IV)化合物，
Figure FDA0002990999540000221
用式(VIII)化合物，
Figure FDA0002990999540000222
在碱存在下取代；
b)将式(XIII)化合物，
Figure FDA0002990999540000223
与式(VI)化合物在碱存在下或在Buchwald-Hartwig胺化条件下偶联；
其中步骤a)和b)中的所述碱选自K2CO3、DIPEA和Cs2CO3；步骤b)中的所述Buchwald-Hartwig胺化条件包括催化剂和碱，其中所述催化剂选自tBuXPhos Pd G3、RuPhos Pd G2、BrettPhos Pd G3、XPhos Pd G3、Pd2(dba)3/BINAP和Pd2(dba)3/XantPhos；所述碱为Cs2CO3或t-BuONa；LG为离去基团；R1、R2、R3、A、Q和X如权利要求1至18中任一项所定义。
21.一种根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或药用盐，其用作治疗活性物质。
22.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至19中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
23.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮肾炎的用途。
24.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物用于制备治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮肾炎的药物的用途。
25.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物作为TLR7或TLR8或TLR9拮抗剂的用途。
26.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物作为TLR7和TLR8拮抗剂的用途。
27.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物用于制备作为TLR7和TLR8和TLR9拮抗剂的药物的用途。
28.一种根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或药用盐、对映体或非对映体，其用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮肾炎。
29.一种根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或药用盐、对映体或非对映体，其根据权利要求20所述的方法制备。
30.一种用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮肾炎的方法，所述方法包括施用治疗有效量的如权利要求1至19中任一项所定义的化合物。
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