TW202024065A - 用於治療自體免疫疾病之雜環基化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式(I )化合物，
Figure 108134836-A0101-11-0001-1
， 其中R1 至R3 、A及Q係如本文所闡述；及其醫藥上可接受之鹽、其鏡像異構物或非鏡像異構物，及包括該等化合物之組合物以及使用該等化合物之方法。

Description

用於治療自體免疫疾病之雜環基化合物
本發明係關於可用於哺乳動物之療法及/或預防中的有機化合物，且具體而言可用於治療全身性紅斑狼瘡或狼瘡性腎炎之TLR7及/或TLR8及/或TLR9拮抗劑。
自體免疫結締組織疾病(CTD)包括典型自體免疫症候群，例如全身性紅斑狼瘡(SLE)、原發性薛格連氏症候群(primary Sjögren’s syndrome，pSjS)、混合性結締組織疾病(MCTD)、皮肌炎/多發性肌炎(DM/PM)、類風濕性關節炎(RA)及全身性硬化(SSc)。除RA外，無真正有效且安全的療法可用於患者。SLE代表典型CTD，盛行率為20-150/100,000，且在不同器官中引起廣泛發炎及組織損害，自皮膚及關節中通常觀察到之症狀至腎、肺或心臟衰竭。傳統上，用非特異性抗發炎或免疫抑制藥物治療SLE。然而，長期使用免疫抑制藥物(例如皮質類固醇)僅部分有效，且與不期望毒性及副作用相關聯。在過去50年中，貝利木單抗(Belimumab)係FDA批准之唯一用於狼瘡之藥物，但其在僅一部分SLE患者中具有中等且延遲之效能(Navarra, S. V.等人 Lancet 2011 ,377 , 721.)。其他生物劑(例如抗CD20 mAb、抗特異性細胞介素之可溶性受體的mAb或抗特異性細胞介素之可溶性受體)在大部分臨床研究中未通過。因此，需要提供較大比例之患者組之持續改良且對於長期用於許多自體免疫疾病以及自體反應疾病更安全的新穎療法。
類鐸受體(Toll Like Receptor，TLR)係可在眾多種免疫細胞中起始廣泛免疫反應之模式識別受體(PRR)的重要家族。作為天然宿主防禦感測器，胞內體TLR 7、8及9識別源自病毒、細菌之核酸；特定而言，TLR7/8及TLR9分別識別單鏈RNA (ssRNA)及單鏈CpG-DNA。然而，TRL7、8、9之異常核酸感測在多種自體免疫疾病及自體發炎性疾病中被視為關鍵節點(Krieg, A. M.等人Immunol. Rev. 2007 ,220 , 251. Jiménez-Dalmaroni, M. J.等人 Autoimmun Rev. 2016 , 15, 1. Chen, J. Q.等人Clinical Reviews in Allergy & Immunology 2016 , 50, 1.)。抗RNA及抗DNA抗體係SLE之充分確立之診斷標記物，且該等抗體可遞送自身RNA及自身DNA二者至胞內體。儘管自身RNA複合物可被TLR7及TLR8識別，但自身DNA複合物可觸發TLR9活化。實際上，自血液及/或組織之自身RNA及自身DNA之缺陷性清除率在SLE (全身性紅斑狼瘡)患者中明顯。已報導TLR7及TLR9在SLE組織中上調，且分別與狼瘡性腎炎之慢性及活性相關。在SLE患者之B細胞中，TLR7表現與抗RNP抗體產生相關，而TLR9表現與IL-6及抗dsDNA抗體含量相關。一致地，在狼瘡小鼠模型中，抗RNA抗體需要TLR7，且抗核小體抗體需要TLR9。另一方面，小鼠中TLR7或人類TLR8之過表現促進自體免疫性及自體發炎。此外，TLR8之活化尤其促使mDC/巨噬細胞之發炎性細胞介素分泌、嗜中性球NETosis、Th17細胞之誘導及Treg細胞之抑制。除了TLR9在促進B細胞之自體抗體產生中的所述作用之外，TLR9由pDC中之自身DNA活化亦導致I型IFN及其他發炎性細胞介素的誘導。鑒於TLR9在pDC及B細胞二者(二者作為自體免疫疾病之發病機制之關鍵促成因素)中之該等作用及廣泛存在可在患有自體免疫疾病之許多患者中容易地活化TLR9的自體DNA複合物，TLR9可具有在TLR7及TLR8路徑抑制之上之進一步阻斷自身DNA介導之TLR9路徑的額外益處。綜上所述，TLR7、8及9路徑代表用於治療自體免疫疾病及自體發炎性疾病之新的治療性靶標，對於該等疾病，不存在有效的不含類固醇及非細胞毒性經口藥物，且自最上游抑制所有該等路徑可遞送令人滿意之治療效應。因此，吾人發明靶向且抑制TLR7、TLR8及TLR9用於治療自體免疫疾病及自體發炎性疾病的經口化合物。
本發明係關於新穎式(I)或(Ia)化合物，
Figure 02_image006
其中 R1 係
Figure 02_image008
Figure 02_image010
Figure 02_image012
或
Figure 02_image014
；其中R4 係C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基、鹵素、硝基或氰基；R4a 係H或氘；R4b 係H、氘或C1-6 烷基；R4c 係C1-6 烷基或C3-7 環烷基；R5 係H或鹵素； R2 係((C1-6 烷基)2 胺基)C1-6 烷氧基； (C1-6 烷氧基吡咯啶基)胺基； (氰基吡咯啶基)胺基； 經羥基取代之1,4-二氮雜環庚基； 1,6-二氮雜螺[3.3]庚基； 2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基； 經C1-6 烷基取代之2,6-二氮雜螺[3.3]庚基； 3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基； 3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬基； 5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基； 胺基C1-6 烷基； 胺基氧氮雜環庚烷基； 氮雜環丁基，其經獨立地選自胺基及C1-6 烷基之取代基取代一次或兩次； 氮雜環丁基胺基； 鹵代吡咯啶基胺基； 未經取代或經C1-6 烷基取代之嗎啉基； 嗎啉基C1-6 烷基； 六氫吡嗪基，其未經取代或經C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、吡咯啶基羰基、((C1-6 烷基)2 胺基)C1-6 烷基羰基或氮雜環丁基羰基取代； 六氫吡啶基，其未經取代或經獨立地選自以下之取代基取代一次或兩次：胺基、鹵素及C1-6 烷氧基；或 吡咯啶基，其經獨立地選自以下之取代基取代一次、兩次或三次：胺基、鹵素、羥基、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基； R3 係C1-6 烷基； A係氮雜環丁基、羥基氮雜環丁基、六氫吡嗪基、吡咯啶基、六氫吡啶基或氰基六氫吡啶基； Q係未經取代或經鹵素取代之苯基； 吡嗪基； 嗒嗪基； 未經取代或經C1-6 烷基取代之吡啶基； 嘧啶基，其未經取代或經獨立地選自以下之取代基取代一次或兩次：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基及氰基；或 喹唑啉基； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一目標係關於新穎式(I)或(Ia)化合物、其製造、基於本發明化合物之藥劑及其製造、以及式(I)或(Ia)化合物作為TLR7及/或TLR8及/或TLR9拮抗劑及用於治療或預防全身性紅斑狼瘡或狼瘡性腎炎的用途。式(I)或(Ia)化合物顯示優異TLR7及TLR8及TLR9拮抗活性。另外，式(I)或(Ia)化合物亦顯示良好細胞毒性、溶解性、hPBMC、人類微粒體穩定性及SDPK特性以及低CYP抑制。
定義 如本文所使用術語「C1-6 烷基」表示含有1至6個、尤其1至4個碳原子之飽和、直鏈或具支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基及諸如此類。特定「C1-6 烷基」係甲基、乙基及正丙基。
術語「鹵素」及「鹵基」在本文中可互換使用且表示氟、氯、溴或碘。
分子結構中所示之字母「D」表示「氘」。
術語「鹵代C1-6 烷基」表示烷基之至少一個氫原子經相同或不同鹵素原子(尤其氟原子)置換的烷基。鹵代C1-6 烷基之實例包括單氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、二氟乙基、三氟甲基及三氟乙基。
術語「鹵代吡咯啶基」表示經鹵素取代一次、兩次或三次之吡咯啶基。鹵代吡咯啶基之實例包括(但不限於)氟吡咯啶基及二氟吡咯啶基。
術語「鹵代六氫吡啶基」表示經鹵素取代一次、兩次或三次之六氫吡啶基。鹵代六氫吡啶基之實例包括(但不限於)氟六氫吡啶基及二氟六氫吡啶基。
術語「LG」表示脫離基，其係在雜原子鍵裂解中脫離一對電子的分子片段。脫離基可為陰離子或中性分子，但在任一情形下，重要的是脫離基能夠穩定由鍵異裂所產生之額外電子密度。常見陰離子脫離基係鹵化物及磺酸酯，例如OTf、OTs及OMs。
術語「PG」表示保護基團，藉由官能基之化學修飾將其引入分子中以在後續化學反應中獲得化學選擇性。典型保護基團係Boc、Cbz及Bn。
術語「順式 - 異構物」及「反式 - 異構物」表示分子或部分之相對立體化學。舉例而言：N -(順式 - 5-氟六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(
Figure 02_image016
)作為「順式 - 異構物」係指
Figure 02_image018
及
Figure 02_image020
之混合物；類似地，反式 -( 4-甲氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(
Figure 02_image022
)作為「反式 - 異構物」係指
Figure 02_image024
及
Figure 02_image026
之混合物。顯示相對立體化學之方式亦適用於最終化合物。
術語「醫藥上可接受之鹽」表示並非生物上或其他方面不期望之鹽。醫藥上可接受之鹽包括酸及鹼加成鹽二者。
術語「醫藥上可接受之酸加成鹽」表示彼等利用無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸)及選自以下之有機酸形成之醫藥上可接受之鹽：諸如以下有機酸之脂肪族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸及硫酸類別：甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、天門冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺基苯甲酸、苯甲酸、桂皮酸、苦杏仁酸、雙羥萘酸、苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸及柳酸。
術語「醫藥上可接受之鹼加成鹽」表示彼等利用有機鹼或無機鹼形成之醫藥上可接受之鹽。可接受之無機鹼之實例包括鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽及鋁鹽。衍生自醫藥上可接受之有機無毒性鹼之鹽包括以下之鹽：一級、二級及三級胺；經取代胺，包括天然經取代胺、環狀胺及鹼性離子交換樹脂，例如異丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二乙基胺基乙醇、三甲胺、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因(procaine)、哈胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼(theobromine)、嘌呤、六氫吡嗪、六氫吡啶、N-乙基六氫吡啶及聚胺樹脂。
術語「醫藥活性代謝物」表示經由指定化合物或其鹽在體內代謝產生之藥理學活性產物。在進入體內後，大部分藥物係可改變其物理性質及生物效應之化學反應的受質。通常影響本發明化合物之極性之該等代謝轉化改變藥物在體內分佈及自體內分泌之方式。然而，在一些情形下，治療效應需要藥物之代謝。
術語「治療有效量」表示本發明之化合物或分子在投與個體時(i) 治療或預防特定疾病、病況或病症，(ii) 減弱、改善或消除特定疾病、病況或病症之一或多種症狀，或(iii) 預防或延遲本文所述之特定疾病、病況或病症之一或多種症狀發作的量。治療有效量將端視化合物、所治療之疾病狀態、所治療疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、投與途徑及形式、主治醫師或獸醫從業人員之判斷及其他因素而變化。
術語「醫藥組合物」表示欲投與有需要之哺乳動物(例如人類)之包含治療有效量之活性醫藥成分以及醫藥上可接受之賦形劑的混合物或溶液。
TLR7 及 / 或 TLR8 及 / 或 TLR9 之拮抗劑 本發明係關於(i) 式(I)化合物，
Figure 02_image028
其中 R1 係
Figure 02_image030
Figure 02_image032
Figure 02_image034
或
Figure 02_image036
；其中R4 係C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基、鹵素、硝基或氰基；R4a 係H或氘；R4b 係H、氘或C1-6 烷基；R4c 係C1-6 烷基或C3-7 環烷基；R5 係H或鹵素； R2 係((C1-6 烷基)2 胺基)C1-6 烷氧基； (C1-6 烷氧基吡咯啶基)胺基； (氰基吡咯啶基)胺基； 經羥基取代之1,4-二氮雜環庚基； 1,6-二氮雜螺[3.3]庚基； 2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基； 經C1-6 烷基取代之2,6-二氮雜螺[3.3]庚基； 3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基； 3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬基； 5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基； 胺基C1-6 烷基； 胺基氧氮雜環庚烷基； 氮雜環丁基，其經獨立地選自胺基及C1-6 烷基之取代基取代一次或兩次； 氮雜環丁基胺基； 鹵代吡咯啶基胺基； 未經取代或經C1-6 烷基取代之嗎啉基； 嗎啉基C1-6 烷基； 六氫吡嗪基，其未經取代或經C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、吡咯啶基羰基、((C1-6 烷基)2 胺基)C1-6 烷基羰基或氮雜環丁基羰基取代； 六氫吡啶基，其未經取代或經獨立地選自以下之取代基取代一次或兩次：胺基、鹵素及C1-6 烷氧基；或 吡咯啶基，其經獨立地選自以下之取代基取代一次、兩次或三次：胺基、鹵素、羥基、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基； R3 係C1-6 烷基； A係氮雜環丁基、羥基氮雜環丁基、六氫吡嗪基、吡咯啶基、六氫吡啶基或氰基六氫吡啶基； Q係未經取代或經鹵素取代之苯基； 吡嗪基； 嗒嗪基； 未經取代或經C1-6 烷基取代之吡啶基； 嘧啶基，其未經取代或經獨立地選自以下之取代基取代一次或兩次：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基及氰基；或 喹唑啉基； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係(ii) 式(Ia)化合物，
Figure 02_image038
其中 R1 係
Figure 02_image040
Figure 02_image042
Figure 02_image044
或
Figure 02_image046
；其中R4 係C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基、鹵素、硝基或氰基；R4a 係H或氘；R4b 係H、氘或C1-6 烷基；R4c 係C1-6 烷基或C3-7 環烷基；R5 係H或鹵素； R2 係((C1-6 烷基)2 胺基)C1-6 烷氧基； (C1-6 烷氧基吡咯啶基)胺基； (氰基吡咯啶基)胺基； 經羥基取代之1,4-二氮雜環庚基； 1,6-二氮雜螺[3.3]庚基； 2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基； 經C1-6 烷基取代之2,6-二氮雜螺[3.3]庚基； 3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基； 3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬基； 5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基； 胺基C1-6 烷基； 胺基氧氮雜環庚烷基； 氮雜環丁基，其經獨立地選自胺基及C1-6 烷基之取代基取代一次或兩次； 氮雜環丁基胺基； 鹵代吡咯啶基胺基； 未經取代或經C1-6 烷基取代之嗎啉基； 嗎啉基C1-6 烷基； 六氫吡嗪基，其未經取代或經C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、吡咯啶基羰基、((C1-6 烷基)2 胺基)C1-6 烷基羰基或氮雜環丁基羰基取代； 六氫吡啶基，其未經取代或經獨立地選自以下之取代基取代一次或兩次：胺基、鹵素及C1-6 烷氧基；或 吡咯啶基，其經獨立地選自以下之取代基取代一次、兩次或三次：胺基、鹵素、羥基、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基； R3 係C1-6 烷基； A係氮雜環丁基、羥基氮雜環丁基、六氫吡嗪基、吡咯啶基、六氫吡啶基或氰基六氫吡啶基； Q係未經取代或經鹵素取代之苯基； 吡嗪基； 嗒嗪基； 未經取代或經C1-6 烷基取代之吡啶基； 嘧啶基，其未經取代或經獨立地選自以下之取代基取代一次或兩次：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基及氰基；或 喹唑啉基； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之又一實施例係(iii) 根據(i)或(ii)之式(I)或(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R1 係
Figure 02_image048
或
Figure 02_image050
；其中R4 係C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基或氰基；R4a 係H或氘；R4b 係H或氘；R4c 係C1-6 烷基；R5 係H或鹵素。
本發明之又一實施例係(iv) 根據(i)至(iii)中之任一者之式(I)或(Ia)化合物，其中R4 係甲基、三氟甲基或氰基；R4a 係H或氘；R4b 係H或氘；R4c 係甲基；R5 係H或氟。
本發明之又一實施例係(v) 根據(i)至(iv)中之任一者之式(I)或(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係(((C1-6 烷基)2 胺基)C1-6 烷基羰基)六氫吡嗪基；((C1-6 烷基)2 胺基)C1-6 烷氧基；(氮雜環丁基羰基)六氫吡嗪基；(C1-6 烷氧基吡咯啶基)胺基；(C1-6 烷基)嗎啉基；(氰基吡咯啶基)胺基；(羥基C1-6 烷基)六氫吡嗪基；(吡咯啶基羰基)六氫吡嗪基；1,6-二氮雜螺[3.3]庚基；2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；胺基(C1-6 烷氧基)六氫吡啶基；胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基；胺基(羥基)(C1-6 烷基)吡咯啶基；胺基氮雜環丁基；胺基C1-6 烷基；胺基鹵代六氫吡啶基；胺基鹵代吡咯啶基；胺基氧氮雜環庚烷基；胺基六氫吡啶基；氮雜環丁基胺基；C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚基；C1-6 烷基六氫吡嗪基；鹵代吡咯啶基胺基；羥基-1,4-二氮雜環庚基；嗎啉基；嗎啉基C1-6 烷基；六氫吡嗪基或六氫吡啶基。
本發明之又一實施例係(vi) 根據(i)至(v)中之任一者之式(I)或(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係(1-羥基-1-甲基-乙基)六氫吡嗪-1-基；(2-吡咯啶基羰基)六氫吡嗪-1-基；(4-氰基吡咯啶-3-基)胺基；(4-氟吡咯啶-3-基)胺基；(4-甲氧基吡咯啶-3-基)胺基；(二甲基胺基)乙氧基；1,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基；2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基；2-甲基嗎啉-2-基；2-嗎啉-2-基；3-(羥基甲基)六氫吡嗪-1-基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基；3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基；3-胺基-4-氟-1-六氫吡啶基；3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基；3-胺基-4-甲氧基-1-六氫吡啶基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基；3-胺基-5-氟-1-六氫吡啶基；3-胺基氮雜環丁-1-基；3-甲基六氫吡嗪-1-基；3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬-7-基；4-(氮雜環丁基-2-羰基)六氫吡嗪-1-基；4-[2-(二甲基胺基)乙醯基]六氫吡嗪-1-基；4-胺基-1-六氫吡啶基；4-胺基-3,3-二氟-1-六氫吡啶基；4-胺基-3,3-二氟-吡咯啶-1-基；4-胺基-3-氟-1-六氫吡啶基；4-胺基-3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基；4-胺基-3-甲氧基-1-六氫吡啶基；4-甲基六氫吡嗪-1-基；4-六氫吡啶基；5-胺基-3,3-二氟-1-六氫吡啶基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基；6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基；6-羥基-1,4-二氮雜環庚-1-基；6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基；胺基甲基；氮雜環丁-3-基胺基；嗎啉-2-基；嗎啉-2-基甲基或六氫吡嗪-1-基。
本發明之又一實施例係(vii) 根據(i)至(vi)中之任一者之式(I)或(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係
Figure 02_image052
本發明之又一實施例係(viii) 根據(i)至(vii)中之任一者之式(I)或(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Q係苯基、氟苯基、吡嗪基、嗒嗪基、吡啶基、甲基吡啶基、嘧啶基、氰基嘧啶基、氟嘧啶基、甲氧基嘧啶基、甲基嘧啶基、二甲基嘧啶基或喹唑啉基。
本發明之又一實施例係(ix) 根據(i)至(viii)中之任一者之式(I)或(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 係甲基。
本發明之又一實施例係(x) 根據(i)至(ix)中之任一者之式(I)或(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係
Figure 02_image054
或
Figure 02_image056
；其中R4 係C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基或氰基；R4a 及R4b 同時係H或氘；R5 係H或鹵素。
本發明之又一實施例係(xi) 根據(i)至(x)中之任一者之式(I)或(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 係甲基、三氟甲基或氰基；R4a 及R4b 同時係H或氘；R5 係H或氟。
本發明之又一實施例係(xii) 根據(i)至(xi)中之任一者之式(I)或(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基；胺基氮雜環丁基；胺基六氫吡啶基；C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚基；鹵代吡咯啶基胺基；嗎啉基；嗎啉基C1-6 烷基或六氫吡嗪基。
本發明之又一實施例係(xiii) 根據(i)至(xii)中之任一者之式(I)或(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係(4-氟吡咯啶-3-基)胺基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基；3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基；3-胺基氮雜環丁-1-基；4-胺基-1-六氫吡啶基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基；6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基；嗎啉-2-基；嗎啉-2-基甲基或六氫吡嗪-1-基。
本發明之又一實施例係(xiv) 根據(i)至(xiii)中之任一者之式(I)或(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係
Figure 02_image058
。
本發明之又一實施例係(xv) 根據(i)至(xiv)中之任一者之式(I)或(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Q係苯基、吡啶基、嘧啶基或C1-6 烷基嘧啶基。
本發明之又一實施例係(xvi) 根據(i)至(xv)中之任一者之式(I)或(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Q係苯基、吡啶基、嘧啶基或甲基嘧啶基。
本發明之又一實施例係(xvii) 根據(i)至(xvi)中之任一者之式(I)或(Ia)化合物，其中 R1 係
Figure 02_image060
或
Figure 02_image062
；其中R4 係C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基或氰基；R4a 及R4b 同時係H或氘；R5 係H或鹵素； R2 係3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基；胺基氮雜環丁基；胺基六氫吡啶基；C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚基；鹵代吡咯啶基胺基；嗎啉基；嗎啉基C1-6 烷基或六氫吡嗪基； R3 係C1-6 烷基； A係
Figure 02_image064
； Q係苯基、吡啶基、嘧啶基或C1-6 烷基嘧啶基； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之又一實施例係(xviii) 根據(i)至(xvii)中之任一者之式(I)或(Ia)化合物，其中 R1 係
Figure 02_image066
或
Figure 02_image068
；其中R4 係甲基、三氟甲基或氰基；R4a 及R4b 同時係H或氘；R5 係H或氟； R2 係(4-氟吡咯啶-3-基)胺基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基；3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基；3-胺基氮雜環丁-1-基；4-胺基-1-六氫吡啶基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基；6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基；嗎啉-2-基；嗎啉-2-基甲基或六氫吡嗪-1-基； R3 係甲基； A係
Figure 02_image070
； Q係苯基、吡啶基、嘧啶基或甲基嘧啶基； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明係關於(i’) 式(I)化合物，
Figure 02_image072
其中 R1 選自
Figure 02_image074
及
Figure 02_image076
；其中R4 選自鹵素、氰基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基及C2-6 炔基；R5 係鹵素； R2 選自(((C1-6 烷基)2 胺基)C1-6 烷基羰基)六氫吡嗪基；((C1-6 烷基)2 胺基)C1-6 烷氧基；(氮雜環丁基羰基)六氫吡嗪基；(C1-6 烷氧基吡咯啶基)胺基；(氰基吡咯啶基)胺基；(羥基C1-6 烷基)六氫吡嗪基；(吡咯啶基羰基)六氫吡嗪基；3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基氮雜環丁基；胺基C1-6 烷基；胺基鹵代六氫吡啶基；胺基鹵代吡咯啶基；胺基氧氮雜環庚烷基；胺基六氫吡啶基；氮雜環丁基胺基；C1-6 烷基六氫吡嗪基；鹵代吡咯啶基胺基；羥基二氮雜環庚烷基；嗎啉基；六氫吡嗪基及六氫吡啶基； R3 係C1-6 烷基； A選自氮雜環丁基、六氫吡嗪基、吡咯啶基、六氫吡啶基及氰基六氫吡啶基； Q選自苯基； 吡嗪基； 嗒嗪基； 吡啶基； 嘧啶基，該嘧啶基未經取代或經獨立地選自以下之取代基取代一次或兩次：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基及氰基；及 喹唑啉基； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係(ii’) 式(Ia)化合物，
Figure 02_image078
其中 R1 選自
Figure 02_image080
及
Figure 02_image082
；其中R4 選自鹵素、氰基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基及C2-6 炔基；R5 係鹵素； R2 選自(((C1-6 烷基)2 胺基)C1-6 烷基羰基)六氫吡嗪基；((C1-6 烷基)2 胺基)C1-6 烷氧基；(氮雜環丁基羰基)六氫吡嗪基；(C1-6 烷氧基吡咯啶基)胺基；(氰基吡咯啶基)胺基；(羥基C1-6 烷基)六氫吡嗪基；(吡咯啶基羰基)六氫吡嗪基；3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基氮雜環丁基；胺基C1-6 烷基；胺基鹵代六氫吡啶基；胺基鹵代吡咯啶基；胺基氧氮雜環庚烷基；胺基六氫吡啶基；氮雜環丁基胺基；C1-6 烷基六氫吡嗪基；鹵代吡咯啶基胺基；羥基二氮雜環庚烷基；嗎啉基；六氫吡嗪基及六氫吡啶基； R3 係C1-6 烷基； A選自氮雜環丁基、六氫吡嗪基、吡咯啶基、六氫吡啶基及氰基六氫吡啶基； Q選自苯基； 吡嗪基； 嗒嗪基； 吡啶基； 嘧啶基，該嘧啶基未經取代或經獨立地選自以下之取代基取代一次或兩次：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基及氰基；及 喹唑啉基； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之又一實施例係(iii’) 根據(i)或(ii)之式(I)或(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係
Figure 02_image084
；其中R4 係氰基。
本發明之又一實施例係(iv’) 根據(i’)至(iii’)中之任一者之式(I)或(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係六氫吡嗪基。
本發明之又一實施例係(v’)根據(i’)至(iv’)中之任一者之式(I)或(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Q係嘧啶基，該嘧啶基未經取代或經C1-6 烷基取代。
本發明之又一實施例係(vi’) 根據(i’)至(v’)中之任一者之式(I)或(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 選自胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基、胺基六氫吡啶基及六氫吡嗪基。
本發明之又一實施例係(vii’) 根據(i’)至(vi’)中之任一者之式(I)或(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 選自胺基(甲氧基)吡咯啶基、胺基六氫吡啶基及六氫吡嗪基。
本發明之又一實施例係(viii’) 根據(i’)至(vii’)中之任一者之式(I)或(Ia)化合物，其中 R1 選自
Figure 02_image086
；其中R4 係氰基； R2 選自胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基、胺基六氫吡啶基及六氫吡嗪基； R3 係C1-6 烷基； A係六氫吡嗪基； Q係嘧啶基，該嘧啶基未經取代或經C1-6 烷基取代； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之又一實施例係(ix’) 根據(i’)至(viii’)中之任一者之式(I)或(Ia)化合物，其中 R1 選自
Figure 02_image088
；其中R4 係氰基； R2 選自胺基(甲氧基)吡咯啶基、胺基六氫吡啶基及六氫吡嗪基； R3 係甲基； A係六氫吡嗪基； Q係嘧啶基，該嘧啶基未經取代或經甲基取代； 或其醫藥上可接受之鹽。
可組合上述實施例中之任一者。
本發明之另一實施例係(x) 選自以下之式(I)或(Ia)化合物： 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[3-(3-六氫吡嗪-1-基苯基)吡咯啶-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[3-(4-六氫吡啶基)苯基]-1-六氫吡啶基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[3-(4-六氫吡嗪-1-基苯基)氮雜環丁-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[3-(3-六氫吡嗪-1-基苯基)氮雜環丁-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[4-(胺基甲基)苯基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(5-六氫吡嗪-1-基吡嗪-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(5-六氫吡嗪-1-基-3-吡啶基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(5-六氫吡嗪-1-基-2-吡啶基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(4-六氫吡嗪-1-基-2-吡啶基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(6-六氫吡嗪-1-基-2-吡啶基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-氰基-4-(4-六氫吡嗪-1-基苯基)-1-六氫吡啶基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(2-六氫吡嗪-1-基嘧啶-5-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(6-六氫吡嗪-1-基-3-吡啶基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(4-六氫吡嗪-1-基嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(2-六氫吡嗪-1-基嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(6-六氫吡嗪-1-基嗒嗪-3-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(5-六氫吡嗪-1-基嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(6-六氫吡嗪-1-基嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[4-[(2R )-嗎啉-2-基]苯基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[4-[(2S )-嗎啉-2-基]苯基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[6-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-(3-胺基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-(3-胺基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[[(3S ,4R )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-(6-羥基-1,4-二氮雜環庚-1-基)嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-反式 -( 3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-(4-胺基-1-六氫吡啶基)嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-(氮雜環丁-3-基胺基)嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[(3R )-3-(羥基甲基)六氫吡嗪-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[2-[4-[(2S )-吡咯啶-2-羰基]六氫吡嗪-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[4-[2-(二甲基胺基)乙醯基]六氫吡嗪-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[6-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-2-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-[4-(氮雜環丁烷-2-羰基)六氫吡嗪-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[6-[[(3S ,4S )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-2-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[6-(4-胺基-1-六氫吡啶基)-2-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[6-[[(3S,4R )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-2-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[6-(4-胺基-1-六氫吡啶基)-2-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[6-[[(3R,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基]-2-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[6-(3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基)-2-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[6-(6-羥基-1,4-二氮雜環庚-1-基)-2-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[6-[(3R,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-2-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[6-(3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基)-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[6-(3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基)-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-(5-氟-2-六氫吡嗪-1-基-嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-(5,6-二甲基-2-六氫吡嗪-1-基-嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(6-甲基-2-六氫吡嗪-1-基-嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-(5-甲氧基-2-六氫吡嗪-1-基-嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(2-六氫吡嗪-1-基喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R)-2-[[4-(5-氰基-2-六氫吡嗪-1-基-嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-(5-氰基-4-六氫吡嗪-1-基-嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-[(3S,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-[(3S,4R )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[(3R ,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-(6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[(4-氰基吡咯啶-3-基)胺基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[(1R ,5R )-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[反式-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[順式 - 3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(3-嗎啉-2-基苯基)六氫吡嗪-1-基]甲基]-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-(4-胺基-3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(6-甲基-2-六氫吡嗪-1-基-嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； (2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(6-甲基-2-六氫吡嗪-1-基-嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]-4-[8-(三氟甲基)喹喏啉-5-基]嗎啉； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-(6-羥基-1,4-二氮雜環庚-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 3-氟-4-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(6-甲基-2-六氫吡嗪-1-基-嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(4-甲基-6-六氫吡嗪-1-基-嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-反式 - 3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4S)-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4R)-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[[(3R ,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[[(3R ,4S) -4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[(3S ,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[[(3S ,4R )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[順式 - 3-胺基-5-氟-1-六氫吡啶基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[反式 - 3-胺基-5-氟-1-六氫吡啶基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[[(3R ,4R )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[(3S ,5R )-3-胺基-5-氟-1-六氫吡啶基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[(3S ,4R )-4-胺基-3-氟-1-六氫吡啶基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S, 6R )-2-[[4-[2-[(3R ,4R )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(5-胺基-3,3-二氟-1-六氫吡啶基)-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)六氫吡嗪-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-[(3R,4R )-4-胺基-3-氟-1-六氫吡啶基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[(3S ,4R )-3-胺基-4-氟-1-六氫吡啶基]-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[(3R,4R )-3-胺基-4-氟-1-六氫吡啶基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-(氮雜環丁-3-基胺基)-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-(4-胺基-3,3-二氟-1-六氫吡啶基)-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-(3-胺基氮雜環丁-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-[(3R,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(2-嗎啉-2-基苯基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3S,4S )-4-胺基-3-甲氧基-1-六氫吡啶基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-(6-甲氧基-2-六氫吡嗪-1-基-嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3S,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3R,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-(5-氟-4-六氫吡嗪-1-基-嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3S,4R )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3R,4R )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3S,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3S,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3R,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(5-甲基-4-六氫吡嗪-1-基-嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(4aR ,7aR )-3,4,4a ,5,7,7a -六氫-2H -吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3S,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3S,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2,3-二氘-喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3S,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3S,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3R,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[2-(3-胺基-4-甲氧基-1-六氫吡啶基)嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3S,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3R,4S )-4-胺基-3-氟-1-六氫吡啶基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[2-(3-胺基氮雜環丁-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3R,4R )-4-胺基-3-氟-1-六氫吡啶基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(4-甲基-6-六氫吡嗪-1-基-嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3R,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； (2R,6S )-2-甲基-4-(8-甲基喹喏啉-5-基)-6-[[4-(4-六氫吡嗪-1-基嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉； (2R,6S )-2-甲基-4-(8-甲基喹喏啉-5-基)-6-[[4-(2-六氫吡嗪-1-基嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-(3-胺基氮雜環丁-1-基)嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3R,4R )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3S,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3R,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-(3-胺基氮雜環丁-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-(3-胺基氮雜環丁-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2,3-二氘-喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3R,4R )-4-胺基-3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 2-[4-[4-[[(2S,6R) -6-甲基-4-(8-甲基喹喏啉-5-基)嗎啉-2-基]甲基]六氫吡嗪-1-基]嘧啶-2-基]-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷； (2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[2-[(3S)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-4-(8-甲基喹喏啉-5-基)嗎啉； (2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[2-[(3R )-3-甲基六氫吡嗪-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-4-(8-甲基喹喏啉-5-基)嗎啉； (4aR,7aR )-6-[4-[4-[[(2S,6R) -6-甲基-4-(8-甲基喹喏啉-5-基)嗎啉-2-基]甲基]六氫吡嗪-1-基]嘧啶-2-基]-3,4,4a,5,7,7a -六氫-2H -吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪； 1-[4-[4-[[(2S,6R) -6-甲基-4-(8-甲基喹喏啉-5-基)嗎啉-2-基]甲基]六氫吡嗪-1-基]嘧啶-2-基]氮雜環丁-3-胺； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[4-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-4-甲基-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3S,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[4-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[4-(3-胺基氮雜環丁-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-2-甲基-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[3-[6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-3-吡啶基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[5-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-3-甲基-2-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[3-[4-[(3S,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]苯基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[3-[4-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)苯基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[5-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-3-甲基-2-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[6-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[3-[6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-4-甲基-3-吡啶基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[3-[6-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3-吡啶基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[5-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-6-甲基-2-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 4-[(2S,6R) -2-[[4-[5-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-3-甲基-2-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[3-[6-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[6-[(3S,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 2-氘-5-[(2S,6R) -2-[[4-[6-[(1S,4S)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 2-氘-5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[6-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 2-氘-5-[(2S,6R) -2-[[4-[6-[(1R,4R)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 4-[(2S,6R) -2-[[4-[6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-2-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[3-[4-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)苯基]-3-羥基-氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 4-[(2S,6R) -2-[[3-[6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-3-吡啶基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(2S,6R) -2-[[3-[6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-3-吡啶基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[3-[6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-2-吡啶基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 4-[(2S,6R) -2-[[3-[4-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)苯基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 2-氘-5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[6-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 2-氘-5-[(2S,6R) -2-[[4-[6-[[(3S,4R )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 4-[(2S,6R) -2-[[3-[4-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)苯基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(2S,6R) -2-[[3-[6-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(2S,6R) -2-[[3-[6-[(1S,4S)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-3-吡啶基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(2S,6R) -2-[[4-[6-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 3-氟-4-[(2S,6R) -2-[[4-[6-[[(3S,4R )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(2S,6R) -2-[[4-[6-[(4aR,7aR )-3,4,4a ,5,7,7a -六氫-2H -吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 3-氟-4-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[6-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 3-氟-4-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[6-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 1-甲基-4-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[3-(4-六氫吡嗪-1-基苯基)氮雜環丁-1-基]甲基]嗎啉-4-基]-1,8-萘啶-2-酮； 4-[(2S,6R) -2-[[3-[4-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]苯基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-1-甲基-1,8-萘啶-2-酮； 1-甲基-4-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[3-[4-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯基]氮雜環丁-1-基]甲基]嗎啉-4-基]-1,8-萘啶-2-酮； 4-[(2S,6R) -2-[[3-[4-[(3R,4R )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]苯基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-1-甲基-1,8-萘啶-2-酮； 4-[(2S,6R) -2-[[4-[6-[(3R,4R )-4-胺基-3-氟-1-六氫吡啶基]-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(2S,6R) -2-[[3-[4-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)苯基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-1-甲基-1,8-萘啶-2-酮； 3-氟-4-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[4-[(2R )-嗎啉-2-基]苯基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 3-氟-4-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[6-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基)-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(2S,6R )-2-[[4-[6-(1,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 1-甲基-4-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[3-[4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯基]氮雜環丁-1-基]甲基]嗎啉-4-基]-1,8-萘啶-2-酮； 4-[(2S,6R )-2-[[3-[4-[(4aR,7aR )-3,4,4a ,5,7,7a -六氫-2H -吡咯并[3,4-b ][1,4]噁嗪-6-基]苯基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-1-甲基-1,8-萘啶-2-酮； 3-氟-4-[(2S,6R )-2-[[4-[2-氟-4-[(2S )-嗎啉-2-基]苯基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 3-氟-4-[(2S,6R )-2-[[4-[3-氟-4-[(2R )-嗎啉-2-基]苯基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 3-氟-4-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[4-(2-甲基嗎啉-2-基)苯基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈；及 3-氟-4-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[4-[[(2R )-嗎啉-2-基]甲基]苯基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 或其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本文給出之式或化合物之一或多個原子經其同位素置換。可納入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，例如分別為2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 Cl及125 I。
本文中用作參考物之多種化合物揭示於專利US20150105370中，其顯示概述於表1中之TLR7及TLR9功效數據(TLR8數據不可用)。表1中之化合物之特徵皆在於在末端位置具有芳香族環(苯基或吡啶基)。然而，根據所揭示之功效數據，表1化合物中之僅一些顯示良好TLR7功效，且所有皆無TLR9功效。US20150105370中揭示之具有相同結構特徵之更多實例確認該趨勢，此表明末端芳基/雜芳基環不利於TLR9活性。
同時，合成US20150105370中揭示之化合物之更多類似物(例如化合物R1、化合物R2，其在末端芳基環上帶有一些取代基)以確認SAR (結果-活性-關係)。但表2中所示之化合物R1及R2的功效表明，末端芳基環上之取代基可能不一定改良TLR9之功效。因此，熟習此項技術者將不能自US20150105370中揭示之資訊獲得任何指示以進一步最佳化該等化學結構。
令人驚訝的是，本發明化合物顯著改良TLR9功效(與ER-888286相比，＞8倍)，同時保持優良TLR7及TLR8功效。在另一實施例中，與US20150105370之參考化合物及本文合成之參考化合物R1及R2相比，hERG特性及安全性比率大大改良(參見表3)。式(I)或(Ia)化合物亦顯示良好hPBMC、細胞毒性、溶解性、人類微粒體穩定性及SDPK特性以及低CYP抑制。表 1. US20150105370 中揭示之化合物之 TLR7 及 TLR9 功效
Figure 02_image090
Figure 02_image092
合成 本發明化合物可藉由任何習用方式製得。用於合成該等化合物以及其起始材料之適宜製程提供於之下文反應圖及實例中。除非另外指示，否則所有取代基(具體而言R1 至R3 、A及Q)係如上文所定義。此外，且除非另外明確陳述，否則所有反應、反應條件、縮寫及符號皆具有熟習有機化學技術者所熟知之含義。
下文顯示用於製備式(I)或(Ia)化合物之一般合成途徑。
反應圖 1
Figure 02_image094
其中X係鹵素；LG係脫離基，例如OTf、OTs及OMs；PG係保護基團，例如Boc及Cbz。
式(II)化合物與R1 -X之偶合可在鹼(例如DIPEA或K2 CO3 )存在下、或在Buchwald-Hartwig胺化條件(參考：Acc. Chem. Res. 1998,31 , 805-818；Chem. Rev. 2016,116 , 12564-12649；Topics in Current Chemistry , 2002,219 , 131-209；及其中引用之參考文獻)下利用觸媒(例如RuPhos Pd G2)及鹼(例如Cs2 CO3 )來達成，以提供式(III)化合物。隨後，在鹼性條件(例如DIPEA、TEA、K2 CO3 及2,6-二甲基吡啶)下利用Tf2 O、TsCl或MsCl將式(III)化合物之羥基轉化為脫離基(例如OTf、OTs及OMs)。式(V)與(VI)化合物之偶合可在鹼(例如DIPEA及K2 CO3 )存在下、或在Buchwald-Hartwig胺化條件(參考：Acc. Chem. Res. 1998,31 , 805-818；Chem. Rev. 2016,116 , 12564-12649；Topics in Current Chemistry , 2002,219 , 131-209；及其中引用之參考文獻)下利用觸媒(例如tBuXPhos Pd G3、RuPhos Pd G2、BrettPhos Pd G3、XPhos Pd G3、Pd2 (dba)3 /BINAP及Pd2 (dba)3 /XantPhos)及鹼(例如Cs2 CO3 或t -BuONa)來達成，以提供式(VII)化合物。可在高溫下或在酸性條件(例如TFA)下、或在氫化條件下利用觸媒(例如Pd/C及Pd(OH)2 /C)去除式(VII)化合物之保護基團。在鹼(例如K2 CO3 、DIPEA及Cs2 CO3 )存在下由式(IV)化合物進一步取代式(VIII)化合物，以得到式(I)化合物。另一方面，式(IV)化合物可在鹼(例如K2 CO3 、DIPEA及Cs2 CO3 )存在下與(IX)反應，以產生式(X)化合物。可在高溫下或在酸性條件(例如TFA)下、或在氫化條件下利用觸媒(例如Pd/C或Pd(OH)2 /C)去除式(X)化合物之保護基團，以產生式(XI)化合物，可在鹼(例如DIPEA或K2 CO3 )存在下、或在Buchwald-Hartwig胺化條件(參考：Acc. Chem. Res. 1998,31 , 805-818；Chem. Rev. 2016,116 , 12564-12649；Topics in Current Chemistry , 2002,219 , 131-209；及其中引用之參考文獻)下利用觸媒(例如tBuXPhos Pd G3及Ruphos Pd G2)及鹼(例如Cs2 CO3 )使其進一步與式(XII)化合物偶合，以提供式(XIII)化合物。式(VI)與(XIII)化合物之偶合可在鹼(例如DIPEA及K2 CO3 )存在下、或在Buchwald-Hartwig胺化條件(參考：Acc. Chem. Res. 1998,31 , 805-818；Chem. Rev. 2016,116 , 12564-12649；Topics in Current Chemistry , 2002,219 , 131-209；及其中引用之參考文獻)下利用觸媒(例如tBuXPhos Pd G3、RuPhos Pd G2、BrettPhos Pd G3、XPhos Pd G3、Pd2 (dba)3 /BINAP及Pd2 (dba)3 /XantPhos)及鹼(例如Cs2 CO3 及t -BuONa)來達成，以提供式(I)化合物。在一些實施例中，式(VIII)及(IV)、或式(XIII)及(VI)化合物之偶合可產生含有源自(VIII)或(VI)之保護基團(例如Boc或Cbz)的產物，該保護基團將在得到最終式(I)化合物之前去除。
本發明化合物可作為非鏡像異構物或鏡像異構物之混合物獲得，其可藉由業內熟知之方法(例如(手性) HPLC或SFC)分離。在另一實施例中，式(Ia)化合物可根據上述反應圖藉由使用相應手性起始材料來獲得。
本發明亦係關於製備式(I)或(Ia)化合物之方法，其包括以下步驟中之任一者： a)     將式(IV)化合物，
Figure 02_image096
用式(VIII)化合物，
Figure 02_image098
在鹼存在下取代； b)     使式(XIII)化合物，
Figure 02_image100
與式(VI)化合物HR2 在鹼存在下或在Buchwald-Hartwig胺化條件下偶合； 其中 在步驟a)及b)中，鹼可為(例如) K2 CO3 、DIPEA或Cs2 CO3 ； 在步驟b)中，Buchwald-Hartwig胺化條件包括觸媒及鹼，其中觸媒可為(例如)tBuXPhos Pd G3、RuPhos Pd G2、BrettPhos Pd G3、XPhos Pd G3、Pd2 (dba)3 /BINAP及Pd2 (dba)3 /XantPhos；鹼可為(例如) Cs2 CO3 及t -BuONa； 式(I)或(Ia)化合物當根據上述方法製造時，亦為本發明之目標。
適應症及治療方法 本發明提供可用作TLR7及/或TLR8及/或TLR9拮抗劑之化合物，該拮抗劑經由TLR7及/或TLR8及/或TLR9抑制路徑活化，以及各別下游生物事件，包括(但不限於)經由產生所有類型之細胞介素及所有形式之自體抗體介導的先天及適應性免疫反應。因此，本發明化合物可用於阻斷表現該(等)受體之所有類型之細胞(包括但不限於漿細胞樣樹突細胞、B細胞、T細胞、巨噬細胞、單核球、嗜中性球、角質細胞、上皮細胞)中的TLR7及/或TLR8及/或TLR9。因此，化合物可用作全身性紅斑狼瘡及狼瘡性腎炎之治療或預防劑。
本發明提供有需要之患者之全身性紅斑狼瘡及狼瘡性腎炎的治療或預防方法。
另一實施例包括治療或預防需要該治療之哺乳動物之全身性紅斑狼瘡及狼瘡性腎炎的方法，其中該方法包含向該哺乳動物投與治療有效量之式(I)或(Ia)化合物、其立體異構物、互變異構物、前藥或醫藥上可接受之鹽。
實例 藉由參照下列實例來更全面地理解本發明。然而，不應將其解釋為對本發明範圍加以限制。
縮寫 藉由參照下列實例來更全面地理解本發明。然而，不應將其解釋為對本發明範圍加以限制。
本文所用之縮寫如下： ACN：                 乙腈 BINAP：              (2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘) BrettPhos Pd G3： 甲烷磺酸[(2-二-環己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′- 三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)t -BuXPhosPd G3：    甲烷磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) DCM：                 二氯甲烷 DIPEA：N,N -二異丙基乙胺 EtOAc或EA：       乙酸乙酯 HLM                    人類肝微粒體 IC50 ：                  半數抑制濃度 IPA：                  異丙醇 LCMS                  液相層析-質譜 MS：                   質譜 NMP：N -甲基吡咯啶-2-酮 Boc2 O：               二碳酸二-第三丁基酯 Pd2 (dba)3 ：           參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) PE：                    石油醚 prep-HPLC：        製備型高效液相層析 prep-TLC：          製備型薄層層析 Rf：                    反應因子 rt：                      室溫 RuPhos Pd G2：   第2代氯(2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基-1,1′-聯苯) [2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) SFC：                  超臨界流體層析 TEA：                 三甲胺 TFA：                  三氟乙酸 Tf2 O：                 三氟甲烷磺酸酐 Xantphos：           4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸 XPhos：               2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯
一般實驗條件 藉由急速層析使用下列儀器中之一者純化中間體及最終化合物：i) Biotage SP1系統及Quad 12/25 Cartridge模組。ii) ISCO combi急速層析儀器。矽膠商標及孔大小：i) KP-SIL 60 Å，粒徑：40-60 µM；ii) CAS登記號：矽膠：63231-67-4，粒徑：47-60微米矽膠；iii) ZCX，來自Qingdao Haiyang Chemical有限公司，孔：200-300或300-400。
藉由製備型HPLC在使用XBridgeTM Prep-C18 (5 µm, OBDTM 30 × 100 mm)管柱、SunFireTM Prep-C18 (5 µm, OBDTM 30 × 100 mm)管柱、Phenomenex Synergi-C18 (10 µm, 25 × 150 mm)或Phenomenex Gemini-C18 (10 µm, 25 × 150 mm)之反相管柱上純化中間體及最終化合物。Waters AutoP純化系統(樣品管控器2767，幫浦2525，檢測器：Micromass ZQ及UV 2487，溶劑系統：乙腈及0.1%水中之氫氧化銨；乙腈及0.1%水中之FA或乙腈及0.1%水中之TFA)。或Gilson-281純化系統(幫浦322，檢測器：UV 156，溶劑系統：乙腈及0.05%水中之氫氧化銨；乙腈及0.225%水中之FA；乙腈及0.05%水中之HCl；乙腈及0.075%水中之TFA；或乙腈及水)。
對於SFC手性分離，藉由手性管柱(Daicel chiralpak IC, 5 µm, 30 × 250 mm)、AS (10 µm, 30 × 250 mm)或AD (10 µm, 30 × 250 mm)使用Mettler Toledo Multigram III系統SFC、Waters 80Q製備型SFC或Thar 80製備型SFC、溶劑系統：CO2 及IPA (0.5% IPA中之TEA)或CO2 及MeOH (0.1% MeOH中之NH3 ∙H2 O)、背壓100巴、於254或220 nm下檢測UV來分離中間體。
使用LC/MS (WatersTM Alliance 2795-Micromass ZQ、Shimadzu Alliance 2020-Micromass ZQ或Agilent Alliance 6110-Micromass ZQ)獲得化合物之LC/MS譜，LC/MS條件係如下(運行3次或1.5 min)： 酸性條件I：A：0.1% H2 O中之TFA；B：0.1%乙腈中之TFA； 酸性條件II：A：0.0375% H2 O中之TFA；B：0.01875%乙腈中之TFA； 鹼性條件I：A：0.1% H2 O中之NH3 ·H2 O；B：乙腈； 鹼性條件II：A：0.025% H2 O中之NH3 ·H2 O；B：乙腈； 中性條件：A：H2 O；B：乙腈。
質譜(MS)：通常僅報告指示母體質量之離子，且除非另外陳述，否則所引證質量離子係正質量離子(MH)+ 。
使用Bruker Avance 400 MHz獲得NMR譜。
在Biotage Initiator Sixty微波合成器中實施微波輔助反應。在氬或氮氣氛下實施涉及空氣敏感試劑之所有反應。除非另外指出，否則按自商業供應商接收之狀態且未經進一步純化來使用試劑。
製備實例 下列實例意欲闡釋本發明之意義，但絕不代表限制本發明意義：
中間體 A 三氟甲烷磺酸 [(2R ,6R )-4-(8- 氰基 -5- 喹啉基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲基酯
Figure 02_image102
標題化合物係根據以下反應圖來製備：
Figure 02_image104
步驟 1 ： [(2R ,6R )-6- 甲基嗎啉 -2- 基 ] 甲醇； 2,2,2- 三氟乙酸 ( 化合物 A1) 之製備 向(2R ,6R )-2-(羥基甲基)-6-甲基嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(CAS：1700609-48-8，供應商：WuXi Apptec, 1.35 g, 5.84 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (2.66 g, 23.30 mmol)。於rt下攪拌3 hr後，在真空中濃縮反應混合物，以產生粗產物化合物A1 (1.43 g)，其直接用於下一步驟。MS：計算值為132 (MH+ )，量測值為132 (MH+ )。
步驟 2 ： 5-[(2R ,6R )-2-( 羥基甲基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 A3) 之製備 將5-溴喹啉-8-甲腈(化合物A2 , CAS：507476-70-2，供應商：BePharm, 1.50 g, 6.42 mmol)、[(2R ,6R )-6-甲基嗎啉-2-基]甲醇；2,2,2-三氟乙酸(化合物A1 , 1.43 g, 5.83 mmol)、RuPhos Pd G2 (136 mg, 175 µmol)及Cs2 CO3 (5.70 g, 17.50 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物充滿N2 ，且加熱至90℃過夜。冷卻後，過濾出固體且用EA (10 mL)洗滌兩次。濃縮濾液且藉由矽膠層析(EA/PE = 0至100%)純化殘餘物，以得到淺黃色固體狀化合物A3 (709 mg)。MS：計算值為284 (MH+ )，量測值為284 (MH+ )。
步驟 3 ：三氟甲烷磺酸 [(2R ,6R )-4-(8- 氰基 -5- 喹啉基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲基酯 ( 中間體 A) 之製備 向燒瓶中添加5-[(2R ,6R )-2-(羥基甲基)-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈(化合物A3 , 709 mg, 2.50 mmol)、DCM (10 mL)及2,6-二甲基吡啶(536 mg, 577 µL, 5.00 mmol)。然後將反應混合物用冰浴冷卻且逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(1.06 g, 634 µL, 3.75 mmol)。攪拌2 hr後，濃縮混合物且藉由矽膠層析(EA/PE = 0至40%)純化，以產生黃色固體狀中間體 A (720 mg)。MS：計算值為416 (MH+ )，量測值為416 (MH+ )。
中間體 C 三氟甲烷磺酸 [(2R,6R )-4-(8- 氰基喹喏啉 -5- 基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲基酯
Figure 02_image106
標題化合物係類似於中間體 A 之製備藉由使用8-溴喹喏啉-5-甲腈(合成參考US 20170174653 A1)代替5-溴喹啉-8-甲腈(化合物A2 )來製備。獲得灰白色固體狀中間體 C (825 mg)。MS：計算值為417 (MH+ )，量測值為417 (MH+ )。
中間體 D 三氟甲烷磺酸 [(2R,6R )-4-(7- 氰基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -4- 基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲基酯
Figure 02_image108
標題化合物係類似於中間體 A 之製備藉由使用4-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈(CAS：1268520-74-6，供應商：PharmaBlock)代替5-溴喹啉-8-甲腈(化合物A2 )來製備。獲得白色固體狀中間體 D (166 mg)。MS：計算值為405 (MH+ )，量測值為405 (MH+ )。
中間體 E 三氟甲烷磺酸 [(2R,6R )-4-(7- 氰基 -3- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -4- 基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲基酯
Figure 02_image110
標題化合物係根據以下反應圖來製備：
Figure 02_image112
步驟 1 ： 4- 氯 -3- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 ( 化合物 E1) 之製備 向4-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈(CAS：1268520-74-6，供應商：Pharmablock, 600 mg, 3.38 mmol)於乙腈(50 mL)中之溶液中添加SelectFluor (2.39 g, 6.76 mmol)。於rt下攪拌24 hr後，濃縮混合物且用水(30 mL)稀釋，用DCM (30 mL)萃取兩次。將有機層用sat. NH4 Cl及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且濃縮，以產生粗產物，藉由矽膠層析對其進行純化，以產生淺黃色粉末狀化合物E1 (419 mg)。MS：計算值為196 (MH+ )，量測值為196 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.17 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 7.55 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d,J= 7.7 Hz, 1H)。
步驟 2 ： 3- 氟 -4-[(2R,6R )-2-( 羥基甲基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 ( 化合物 E2) 之製備 在N2 下向4-氯-3-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈(化合物E1 , 419 mg, 2.14 mmol)、[(2R,6R )-6-甲基嗎啉-2-基]甲醇；2,2,2-三氟乙酸(化合物A1 , 526 mg, 2.14 mmol)及Cs2 CO3 (2.79 g, 8.57 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液中添加RuPhos Pd G2 (116 mg, 0.15 mmol)。將反應混合物於90℃下加熱2 hr。冷卻後，將混合物用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。濃縮濾液，以產生褐色油狀物，藉由矽膠層析對其進行純化，以產生褐色油狀化合物E2 (325 mg)。MS：計算值為291 (MH+ )，量測值為291 (MH+ )。
步驟 3 ： 三氟甲烷磺酸 [(2R,6R )-4-(7- 氰基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -4- 基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲基酯 ( 中間體 E) 之製備 於rt下向3-氟-4-[(2R,6R )-2-(羥基甲基)-6-甲基-嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈(化合物E2 , 325 mg, 1.12 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(240 mg, 258 µL, 2.24 mmol)及Tf2 O (474 mg, 284 µL, 1.68 mmol)。攪拌1.5 hr後，將混合物用DCM稀釋，用sat.NH4 Cl及鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮，以產生粗產物，藉由矽膠層析對其進行純化，以產生黃色固體狀中間體 E (180 mg)。MS：計算值為423 (MH+ )，量測值為423 (MH+ )。
中間體 G 三氟甲烷磺酸 [(2R,6R )-6- 甲基 -4-(8- 甲基喹喏啉 -5- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ] 甲基酯
Figure 02_image114
標題化合物係類似於中間體 A 之製備藉由使用5-溴-8-甲基-喹喏啉(CAS：1360599-43-4，供應商：Bepharm)代替5-溴喹啉-8-甲腈(化合物A2 )、在Buchwald-Hartwig胺化反應中用Pd2 (dba)3 、BINAP及t -BuONa置換RuPhos Pd G2及Cs2 CO3 來製備。獲得褐色固體狀中間體 G (200 mg)。MS：計算值為406 (MH+ )，量測值為406 (MH+ )。
中間體 K 三氟甲烷磺酸 [(2R,6R )-4-(8- 氰基 -2,3- 二氘 - 喹喏啉 -5- 基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲基酯
Figure 02_image116
標題化合物係類似於中間體 A 之製備藉由使用8-溴-2,3-二氘-喹喏啉-5-甲腈(化合物K8 )代替5-溴喹啉-8-甲腈(化合物A2 )來製備。獲得黃色固體狀中間體 K (200 mg)。MS：計算值為419 (MH+ )，量測值為419 (MH+ )。 化合物K8 係根據以下反應圖來製備：
Figure 02_image118
步驟 1 ： 5- 甲基喹喏啉 -2,3- 二醇 ( 化合物 K1) 之製備 向2,3-二胺基甲苯(CAS：2687-25-4，供應商：Aldrich, 150 g, 1228 mmol)及氯化氫(4N, 3750 mL)之溶液中添加草酸(221 g, 2456 mmol)。將混合物於100℃下攪拌3 hr。冷卻後，將混合物倒入3000 mL冰水中。出現黑色固體。過濾混合物，且將濕餅用500 mL水洗滌且在真空下乾燥，以產生黑色固體狀化合物K1 (230 g)。MS計算值為177 (MH+ )，量測值為177 (MH+ )。
步驟 2 ： 2,3- 二氯 -5- 甲基 - 喹喏啉 ( 化合物 K2) 之製備 向5-甲基喹喏啉-2,3-二醇(化合物K1 , 220 g, 1249 mmol)於1,2-二氯乙烷(500 mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(500 mL, 2498 mmol)及DMF (0.97 mL, 12.49 mmol)。將最終混合物於80℃下攪拌6 hr。冷卻後，濃縮混合物，以產生粗產物，藉由矽膠層析(PE/EA = 5/1)對其進行純化，以產生黃色固體狀化合物K2 (152 g)。MS計算值為213 (MH+ )，量測值為213 (MH+ )。
步驟 3 ： 2,3- 二氘 -5- 甲基 - 喹喏啉 ( 化合物 K3) 之製備 向2,3-二氯-5-甲基-喹喏啉(化合物K2 , 46 g, 215.90 mmol)於1,4-二噁烷(760 mL)及氧化氘(160 mL)中之溶液中添加2 N NaOH於D2 O中之水溶液(215.9 mL, 431.80 mmol)及Pd/C (10 wt.%, 9200 mg)。將混合物於r.t.下在氘氣氛下攪拌3 hr。隨後過濾混合物且用800 mL水稀釋，用250 mL EA萃取三次。將合併之有機層用300 mL水洗滌兩次且用200 mL鹽水洗滌一次。經Na2 SO4 乾燥後，濃縮有機層，以產生粗產物，藉由矽膠層析(PE/EA = 10/1)對其進行純化，以產生褐色油狀化合物K3 (16 g)。MS計算值為147 (MH+ )，量測值為147 (MH+ )。
步驟 4 ： 5- 溴 -2,3- 二氘 -8- 甲基 - 喹喏啉 ( 化合物 K4) 之製備 將2,3-二氘-5-甲基-喹喏啉(化合物K3 , 10 g, 58.14 mmol)、N- 溴琥珀醯亞胺(20697 mg, 116.29 mmol)於ACN (250 mL)中之溶液於80℃下攪拌18 hr。冷卻後，濃縮溶液，以產生粗製固體，將其用300 mL水洗滌。藉由矽膠層析(PE/EA = 5/1)純化粗產物，以產生淺黃色固體狀化合物K4 (8500 mg)。MS計算值為225 (MH+ )，量測值為225 (MH+ )。
步驟 5 ： 5- 溴 -2,3- 二氘 -8-( 二溴甲基 ) 喹喏啉 ( 化合物 K5) 之製備 將5-溴-2,3-二氘-8-甲基-喹喏啉(化合物K4 , 8500 mg, 37.76 mmol)、N- 溴琥珀醯亞胺(26886 mg, 151.06 mmol)、2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈) (1240 mg, 7.55 mmol)於四氯化碳(250 mL)中之溶液於80℃下攪拌18 hr。冷卻後，濃縮混合物，以產生油狀物，將其用300 mL水稀釋。將混合物攪拌1 h並過濾。藉由矽膠層析(PE/EA = 10/1)純化濕餅，以產生黃色固體狀化合物K5 (10 g)。MS計算值為381 (MH+ )，量測值為381 (MH+ )。
步驟 6 ： 8- 溴 -2,3- 二氘 - 喹喏啉 -5- 甲醛 ( 化合物 K6) 之製備 向5-溴-2,3-二氘-8-(二溴甲基)喹喏啉(化合物K5 , 10000 mg, 26.12 mmol)於乙醇(400 mL)中之溶液中添加硝酸銀(17.8 g, 104.47 mmol)於水(200 mL)中之溶液。於rt下攪拌2 hr後，濃縮混合物至約300 mL且過濾。將濾液用500 mL水稀釋且用200 mL EA萃取三次。將合併之有機層用200 mL水洗滌兩次且用100 mL鹽水洗滌一次，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，以產生粗產物(批料1)。將濕餅在500 mL DCM中攪拌1 h，過濾，且將濕餅用100 mL DCM洗滌兩次。濃縮濾液，以產生油狀粗產物(批料2)。合併兩種批料，以產生黃色固體狀化合物K6 (5.5 g)。MS計算值為239 (MH+ )，量測值為239 (MH+ )。
步驟 7 ： (5E )-8- 溴 -2,3- 二氘 - 喹喏啉 -5- 甲醛肟 ( 化合物 K7) 之製備 將8-溴-2,3-二氘-喹喏啉-5-甲醛(化合物K6 , 5.5 g, 23.01 mmol)、羥胺鹽酸鹽(2.1 g, 29.91 mmol)、乙酸鈉(4.15 g, 50.61 mmol)於乙醇(250 mL)中之溶液於70℃下攪拌16 hr。冷卻後，濃縮溶液以產生殘餘物，將其用300 mL水處理且攪拌0.5 h。過濾懸浮液，且將濕餅用300 mL MeCN處理。濃縮後，獲得黃色固體狀化合物K7 (4.5 g)。MS計算值為254 (MH+ )，量測值為254 (MH+ )。
步驟 8 ： 8- 溴 -2,3- 二氘 - 喹喏啉 -5- 甲腈 ( 化合物 K8) 之製備 將(5E )-8-溴-2,3-二氘-喹喏啉-5-甲醛肟(化合物K7 , 4.5 g, 17.71 mmol)、乙酸銅(II) (965 mg, 5.31 mmol)、乙酸(1.38 g, 23.02 mmol)於乙腈(120 mL)中之溶液於80℃下攪拌18 hr。冷卻後，濃縮溶液，以產生油狀物，將其溶解於500 mL DCM中。將懸浮液攪拌1h，過濾，且將濕餅用100 mL DCM洗滌兩次。濃縮濾液且藉由矽膠層析(PE/EA/DCM = 3/1/1)純化，以產生黃色固體狀化合物K8 (2.6 g)。MS計算值為236 (MH+ )，量測值為236 (MH+ )。
中間體 L 三氟甲烷磺酸 [(2R,6R )-4-(8- 氰基 -2- 氘 -5- 喹啉基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲基酯
Figure 02_image120
化合物L係根據以下反應圖來製備：
Figure 02_image122
步驟 1 ： N- (2- 溴 -5- 氟 - 苯基 )-3,3- 二甲氧基 - 丙醯胺 ( 化合物 L1) 之製備 於0℃下向2-溴-5-氟苯胺(CAS：1003-99-2，供應商：TCI, 50 g, 263.14 mmol)及3,3-二甲氧基丙酸甲基酯(CAS：7424-91-1，供應商：Accela, 45 mL, 315.77 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中逐滴添加THF中之NaHMDS (1M, 394 mL, 394.72 mmol)。於0℃下攪拌10 min後，將混合物升溫至15℃且攪拌18 hr。藉由添加100 mL sat. NH4 Cl淬滅反應且濃縮至約300 mL。將溶液用500 mL水稀釋且用200 mL EA萃取三次。將合併之有機層用200 mL水洗滌兩次且用100 mL鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，以產生褐色油狀粗產物L1 (100 g)。MS計算值為321 (MH+ )，量測值為321 (MH+ )。
步驟 2 ： 8- 溴 -5- 氟 -1H - 喹啉 -2- 酮 ( 化合物 L2) 之製備 於0℃下將N- (2-溴-5-氟-苯基)-3,3-二甲氧基-丙醯胺(化合物L1 , 100 g, 238.46 mmol)於DCM (500 mL)中之溶液添加至濃硫酸(300 mL)中。於15℃下攪拌2 hr後，將混合物緩慢倒入2000 mL冰水中，出現黃色沈澱。過濾混合物，且將濕餅用500 mL水、200 mL異丙醇及300 mL PE洗滌。在真空中乾燥固體，以產生黃色固體狀化合物L2 (50 g)。MS計算值為242 (MH+ )，量測值為242 (MH+ )。
步驟 3 ： 5- 氟 -2- 側氧基 -1H - 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 L3) 之製備 將8-溴-5-氟-1H -喹啉-2-酮(化合物L2 , 50 g, 206.58 mmol)、氰化鋅(48.50 g, 413.15 mmol)、Pd(PPh3 )4 (24.29 g, 21.02 mmol)於DMF (1000 mL)中之溶液於120℃下攪拌5 hr。冷卻後，將反應混合物用300 mL飽和NH4 Cl淬滅，用2000 mL水稀釋且用500 mL DCM萃取三次。將合併之有機層用500 mL水洗滌兩次且用200 mL鹽水洗滌一次，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，以產生粗產物，藉由矽膠層析(PE/EA = 3/1)對其進行純化，以產生黃色固體狀化合物L3 (29 g)。MS計算值為189 (MH+ )，量測值為189 (MH+ )。
步驟 4 ： 三氟甲烷磺酸 (8- 氰基 -5- 氟 -2- 喹啉基 ) 酯 ( 化合物 L4) 之製備 於0℃下向5-氟-2-側氧基-1H -喹啉-8-甲腈(化合物L3 , 17000 mg, 90.35 mmol)、2,6-二甲基吡啶(38705 mg, 361.39 mmol)於DCM (500 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸酐(50975 mg, 180.70 mmol)。於0℃下攪拌1 h後，將混合物用500 mL水稀釋且用200 mL DCM萃取三次。將合併之有機層用200 mL水洗滌兩次且用100 mL鹽水洗滌一次，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，以產生粗產物，藉由矽膠層析(PE/EA = 5/1)對其進行純化，以產生黃色固體狀化合物L4 (23000 mg)。MS計算值為321 (MH+ )，量測值為321 (MH+ )。
步驟 5 ： 2- 氘 -5- 氟 - 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 L5) 之製備 向三氟甲烷磺酸(8-氰基-5-氟-2-喹啉基)酯(化合物L4 , 23 g, 71.83 mmol)於THF (230 mL)及氧化氘(100 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(19.8 g, 1.44 mol)及Pd/C (10 wt.%, 6 g)。將混合物於40℃下在氘氣氛下攪拌5 hr。然後過濾混合物且濃縮濾液且藉由矽膠層析(PE/EA = 5/1)純化，以產生淺黃色固體狀化合物L5 (11.4 g)。MS計算值為174 (MH+ )，量測值為174 (MH+ )。
步驟 6 ： 5-((2R ,6R )-2-( 羥基甲基 )-6- 甲基嗎啉基 ) 喹啉 -8- 甲腈 -2-d ( 化合物 L7) 之製備 將5-氟喹啉-8-甲腈-2-d (化合物L5, 611 mg, 3.53 mmol)、((2R ,6R )-6-甲基嗎啉-2-基)甲醇鹽酸鹽(化合物L6, 710 mg, 4.23 mmol)、N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(1.37 g, 10.6 mmol)於DMSO (3 mL)中之混合物於120℃下攪拌16小時。然後將溶液用EA稀釋並用水及鹽水洗滌。乾燥有機層並濃縮。藉由矽膠層析(EA/PE自20%至80%)純化殘餘物，以得到黃色固體狀5-((2R ,6R )-2-(羥基甲基)-6-甲基嗎啉基)喹啉-8-甲腈-2-d (化合物 L7, 990 mg)。MS：計算值為285 (MH+ )，量測值為285 (MH+ )。
步驟 7 ： 三氟甲烷磺酸 ((2R,6R)-4-(8- 氰基喹啉 -5- 基 -2-d)-6- 甲基嗎啉 -2- 基 ) 甲基酯 ( 中間體 L) 之製備 於0℃下向5-((2R,6R)-2-(羥基甲基)-6-甲基嗎啉基)喹啉-8-甲腈-2-d (化合物L7, 3 g)及2,6-二甲基吡啶(3.39 g, 3.77 ml, 31.7 mmol)於CH2 Cl2 (20 ml)中之溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(4.47 g, 2.67 ml, 15.8 mmol)。將混合物於0℃下攪拌1 h。然後將混合物用DCM稀釋且用飽和NH4 Cl溶液及鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(EA/PE自20%至60%)純化殘餘物，以得到黃色固體狀三氟甲烷磺酸((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基-2-d)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體L 4.087 g)。MS：計算值為417 (MH+ )，量測值為417 (MH+ )。
中間體 M 三氟甲烷磺酸 [(2R,6R )-6- 甲基 -4-(1- 甲基 -2- 側氧基 -1,8- 萘啶 -4- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ] 甲基酯
Figure 02_image124
標題化合物係類似於中間體 A 之製備藉由使用4-溴-1-甲基-1,8-萘啶-2-酮(化合物M1 )代替5-溴喹啉-8-甲腈(化合物A2 )來製備。獲得黃色固體狀中間體 M (140 mg)。MS：計算值為422 (MH+ )，量測值為422 (MH+ )。 化合物M1 係根據以下反應圖來製備：
Figure 02_image126
4- 溴 -1- 甲基 -1,8- 萘啶 -2- 酮 ( 化合物 M1) 之製備 向4-溴-1,8-萘啶-2(1H)-酮(CAS：72235-36-0，供應商：Accela, 370 mg, 1.64 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加碘甲烷(2.33 g, 16.40 mmol)及Cs2 CO3 (1.07 g, 3.29 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌過夜。冷卻後，藉由冰水(30 mL)淬滅反應。藉由過濾收集固體，以產生粗製化合物M1 (419 mg)，其直接用於下一步驟。MS計算值為239 (MH+ )，量測值為239 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.72 (dd,J= 1.7, 4.7 Hz, 1H), 8.39 (dd,J= 1.7, 7.9 Hz, 1H), 7.43 (dd,J= 4.7, 8.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.83 (s, 3H)。
參考化合物 R1 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(4- 甲氧基苯基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image128
標題化合物係根據以下反應圖來製備：
Figure 02_image130
向燒瓶中添加三氟甲烷磺酸[(2R ,6R )-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體A , 30 mg, 72 µmol)、1-(4-甲氧基苯基)六氫吡嗪(CAS：38212-30-5，供應商：Accela, 21 mg, 108 µmol)、碳酸鉀(30 mg, 217 µmol)及乙腈(4 mL)。於85℃下攪拌2 hr後，將混合物經由矽藻土過濾且藉由prep-HPLC純化，以產生黃色固體狀化合物R1 (22 mg)。MS：計算值為458 (MH+ )，量測值為458 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.00 (dd,J= 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.67 (dd,J= 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.66 (dd,J= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.89 - 3.56 (m, 7H), 3.50 - 3.37 (m, 6H), 3.25 - 3.00 (m, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 1.33 (d,J= 6.2 Hz, 3H)。
參考化合物 R2 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(4- 氯苯基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image132
標題化合物係類似於化合物R1 之製備藉由使用1-(4-氯苯基)六氫吡嗪(CAS：38212-33-8，供應商：BePharm)代替1-(4-甲氧基苯基)六氫吡嗪來製備。獲得黃色固體狀化合物R2 (24 mg)。MS：計算值為462 (MH+ )，量測值為462 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.00 (dd,J= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.67 (dd,J= 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.17 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.66 (dd,J= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.99 - 3.55 (m, 3H), 3.55 - 3.32 (m, 7H), 3.28 - 3.04 (m, 2H), 2.85 - 2.71 (m, 2H), 1.33 (d,J= 6.2 Hz, 3H)。
實例 1 5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[3-(3- 六氫吡嗪 -1- 基苯基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image134
標題化合物係根據以下反應圖來製備：
Figure 02_image136
步驟 1 ： (3Z)-3-( 對 - 甲苯基磺醯基亞肼基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸苄基酯 ( 化合物 1b) 之製備 向4-甲苯磺醯肼(2.8 g, 15.05 mmol)於乙醇(30 mL)中之溶液中添加3-側氧基吡咯啶-1-甲酸苄基酯(化合物1a , 2.56 mL, 13 mmol)。將反應物於25℃下攪拌3 hr。過濾固體，用EtOH (50 mL)洗滌，且乾燥，以產生黃色固體狀期望產物化合物1b (4.0 g)。MS計算值為388 (MH+ )；量測值為388 (MH+ )。
步驟 2 ： 3-(3- 溴苯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸苄基酯 ( 化合物 1d) 之製備 向3-溴苯基
Figure 108134836-A0304-12-01
酸(化合物1c , 777 mg, 4 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液中添加(3Z)-3-(對-甲苯基磺醯基亞肼基)吡咯啶-1-甲酸苄基酯(化合物1b , 1.0 g, 2.58 mmol)及碳酸銫(1.26 g, 3.87 mmol)。將反應混合物於115℃下在N2 下攪拌16小時，然後過濾，且在減壓下濃縮濾液。藉由管柱(PE/EA=3/1, Rf=0.6)純化殘餘物，以產生黃色固體狀化合物1d (300 mg)。MS計算值為360 (MH+ )，量測值為360 (MH+ )。
步驟 3 ： 4-[3-(1- 苄基氧基羰基吡咯啶 -3- 基 ) 苯基 ] 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 化合物 1e) 之製備 向1-Boc-六氫吡嗪(201.6 mg, 1.08 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加3-(3-溴苯基)吡咯啶-1-甲酸苄基酯(化合物1d , 300 mg, 0.83 mmol)、第三丁醇鈉(200 mg, 2.08 mmol)、(R )-binap (103 mg, 0.17 mmol)及雙(二亞苄基丙酮)鈀(48 mg, 0.08 mmol)。將反應物於110℃下攪拌18 hr。將混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠層析(PE/EA=3/1, Rf=0.3)純化殘餘物，以產生黃色固體狀化合物1e (200 mg)。MS計算值為466.3 (MH+ )；量測值為466.3 (MH+ )。
步驟 4 ： 4- 異吲哚啉 -5- 基六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 化合物 1f) 之製備 將4-[3-(1-苄基氧基羰基吡咯啶-3-基)苯基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物1e , 180 mg, 0.41 mmol)及Pd(OH)2 /C (18 mg, 0.41 mmol)於2-丙醇(2 mL)中之溶液於25℃下在H2 氣球氣氛下攪拌3 hr。過濾混合物且濃縮濾液，以產生黃色油狀化合物1f (50 mg)。MS計算值為332.2 (MH+ )，量測值為332.2 (MH+ )。
步驟 5 ： 4-[3-[1-[[(2S,6R )-4-(8- 氰基 -5- 喹啉基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲基 ] 吡咯啶 -3- 基 ] 苯基 ] 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 化合物 1g) 之製備 向4-(3-吡咯啶-3-基苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物1f , 50 mg, 0.15 mmol)於ACN (1 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(52 mg, 0.38 mmol)及三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體A , 75 mg, 0.18 mmol)。將混合物於55℃下攪拌3 hr，然後過濾且濃縮濾液。藉由pre-TLC (EA:PE=1:1, Rf =0.5)純化殘餘物，以得到黃色油狀化合物1g (50 mg)。MS計算值為597.4 (MH+ )，量測值為597.4 (MH+ )。
步驟 6 ： 5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[3-(3- 六氫吡嗪 -1- 基苯基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 1) 之製備 在冰浴下向4-[3-[1-[[(2S,6R )-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基]吡咯啶-3-基]苯基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物1g , 50 mg, 0.080 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL, 12.98 mmol)。於rt下攪拌3 hr後，在真空中濃縮混合物，以產生黃色油狀物，藉由prep-HPLC對其進行純化，以產生黃色固體狀實例 1 (24 mg)。MS計算值為497.3 (MH+ )，量測值為497.3 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ: ppm 9.02 (br s, 1H), 8.64 - 8.73 (m, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (br d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.39 (m, 2H), 6.94 - 7.08 (m, 3H), 4.43 (br s, 1H), 4.20 (br s, 1H), 3.57 - 4.14 (m, 4H), 3.36 - 3.55 (m, 13H), 2.71 - 2.86 (m, 2H), 2.56 (br s, 1H), 2.17 - 2.38 (m, 1H), 1.34 (br d, J = 6.1 Hz, 3 H)。
實例 2 5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[3-(4- 六氫吡啶基 ) 苯基 ]-1- 六氫吡啶基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image138
標題化合物係類似於實例1 之製備藉由使用4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯及[3-(1-第三丁氧基羰基-4-六氫吡啶基)苯基]
Figure 108134836-A0304-12-01
酸代替3-側氧基吡咯啶-1-甲酸苄基酯(化合物1a )及3-溴苯基
Figure 108134836-A0304-12-01
酸(化合物1c )來製備。獲得黃色固體狀實例 2 (14 mg)　MS：計算值為510 (MH+ )，量測值為510 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ 9.01 (dd, J = 1.5, 4.1 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 4.3, 8.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 3H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.85 (br d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.53 (br d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.45 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 3.29 - 3.11 (m, 4H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 2.22 - 1.89 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
實例 3 5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[3-(4- 六氫吡嗪 -1- 基苯基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image140
標題化合物係類似於實例1 之製備藉由使用2-(3-側氧基氮雜環丁-1-基)乙酸苄基酯及4-溴苯基
Figure 108134836-A0304-12-01
酸代替3-側氧基吡咯啶-1-甲酸苄基酯(化合物1a )及3-溴苯基
Figure 108134836-A0304-12-01
酸(化合物1c )來製備。獲得黃色固體狀實例 3 (5 mg)　MS：計算值為483 (MH+ )，量測值為483 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ 9.01 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 4.3, 8.5Hz, 1H), 7.38- 7.36 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.10 - 7.08 (m, 2H), 4.62 - 4.16 (m, 7H), 3.52 -3.39 (m, 12H), 2.82-2.70 (m, 2H), 1.33-1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
實例 4 5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[3-(3- 六氫吡嗪 -1- 基苯基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image142
標題化合物係類似於實例1 之製備藉由使用2-(3-側氧基氮雜環丁-1-基)乙酸苄基酯代替3-側氧基吡咯啶-1-甲酸苄基酯(化合物1a )來製備。獲得黃色固體狀實例 4 (26 mg)　MS：計算值為483 (MH+ )，量測值為483 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ 9.01 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.37 (br t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 - 7.13 (m, 3H), 4.12 - 4.67 (m, 7H), 3.37 - 3.55 (m, 12H), 2.68 - 2.86 (m, 2H), 1.33 (br d, J = 6.1 Hz, 3 H)。
實例 5 5-[(2S,6R )-2-[[4-[4-( 胺基甲基 ) 苯基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image144
標題化合物係根據以下反應圖來製備：
Figure 02_image146
將三氟甲烷磺酸[(2R ,6R )-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體A, 40 mg, 0.1 mmol)、4-(六氫吡嗪-1-基)苄基胺基甲酸第三丁基酯(化合物5a, 60 mg, 0.2 mmol)及K2 CO3 (44 mg, 0.3 mmol)於ACN (3 mL)中之溶液於50℃下攪拌2 hr。將反應混合物用EA (20 mL)稀釋且用H2 O (20 mL)洗滌。乾燥有機層並在真空下濃縮。藉由TLC (EA/PE=1/1, Rf = 0.5)純化殘餘物，以產生化合物5b (30 mg)。MS計算值為557 (MH+ )；量測值為557 (MH+ )。 向N -[[4-[4-[[(2S,6R )-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基]六氫吡嗪-1-基]苯基]甲基]胺基甲酸第三丁基酯(化合物5b, 30 mg)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。於20℃下攪拌0.5小時後，在真空下濃縮混合物。藉由prep-HPLC純化殘餘物，以產生黃色固體狀實例 5 (4 mg)　MS計算值為457 (MH+ )；量測值為440 (MH+ )。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 ) δppm: 9.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 4.3, 8.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.54 (br s, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.88 - 3.34 (m, 12H), 2.93 - 2.69 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
實例 6 5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(5- 六氫吡嗪 -1- 基吡嗪 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image148
標題化合物係根據以下反應圖來製備：
Figure 02_image150
步驟 1 ： 5-[(2S,6R )-2-[[4-(5- 溴吡嗪 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 6b) 之製備 向試管中添加2-溴-5-(六氫吡嗪-1-基)吡嗪(化合物6a , 29 mg, 120 µmol)、三氟甲烷磺酸[(2R ,6R )-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體A, 50 mg, 120 µmol)、K2 CO3 (166 mg, 1.2 mmol)及ACN (10 mL)，形成懸浮液。將混合物加熱回流4 hr，然後用一些ACN稀釋且經由矽藻土過濾。濃縮溶液且用EA稀釋。用水洗滌溶液。濃縮有機層且藉由矽膠層析純化殘餘物，以產生化合物6b (45 mg)。MS計算值為509 (MH+ )；量測值為509 (MH+ )。
步驟 2 ： 5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(5- 六氫吡嗪 -1- 基吡嗪 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 6) 之製備 將5-[(2S,6R )-2-[[4-(5-溴吡嗪-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈(化合物6b , 30 mg, 60 µmol)、六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(12 mg, 60 µmol)、t -BuXPhos Pd G3 (5 mg)及第三丁醇鈉(17 mg, 180 µmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物於90℃下在N2 氣氛下加熱過夜。冷卻後，過濾出固體且用EA (20 mL)洗滌。將濾液濃縮成粗製中間體。 將中間體溶解於5 mL DCM中，之後添加0.5 mL TFA。於rt下攪拌3 hr後，在真空中濃縮混合物，以產生黃色油狀物，藉由prep-HPLC對其進行純化。獲得黃色固體狀實例 6 (2 mg)　MS：計算值為514 (MH+ )，量測值為514 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ 9.02 (dd,J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.69 (dd,J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 2H), 7.68 (dd,J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 2H), 3.87 - 3.67 (m, 5H), 3.54 - 3.37 (m, 9H), 3.30 - 3.20 (m, 5H), 2.88 - 2.69 (m, 2H), 1.35 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。
實例 7 5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(5- 六氫吡嗪 -1- 基 -3- 吡啶基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image152
標題化合物係類似於實例6 之製備藉由使用1-(5-溴-3-吡啶基)六氫吡嗪代替2-溴-5-(六氫吡嗪-1-基)吡嗪(化合物6a )來製備。獲得黃色固體狀實例 7 (8 mg)　MS：計算值為513 (MH+ )，量測值為513 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ 9.02 (dd,J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.69 (dd,J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.02 (t,J = 2.7 Hz, 2H), 7.67 (dd,J = 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.52 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.65 - 4.49 (m, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 1H), 3.94 - 3.57 (m, 11H), 3.50 - 3.39 (m, 8H), 2.86 - 2.67 (m, 3H), 1.34 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。
實例 8 5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(5- 六氫吡嗪 -1- 基 -2- 吡啶基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image154
標題化合物係類似於實例6 之製備藉由使用1-(5-溴-2-吡啶基)六氫吡嗪代替2-溴-5-(六氫吡嗪-1-基)吡嗪(化合物6a )來製備。獲得黃色固體狀實例 8 (11 mg)　MS：計算值為513 (MH+ )，量測值為513 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ 9.01 (dd,J = 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.68 (dd,J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.30 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 1H), 3.97 - 3.76 (m, 4H), 3.70 - 3.53 (m, 4H), 3.49 - 3.36 (m, 12H), 2.87 - 2.70 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
實例 9 5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(4- 六氫吡嗪 -1- 基 -2- 吡啶基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image156
標題化合物係類似於實例6 之製備藉由使用1-(4-溴-2-吡啶基)六氫吡嗪代替2-溴-5-(六氫吡嗪-1-基)吡嗪(化合物6a )來製備。獲得黃色固體狀實例 9 (8 mg)　MS：計算值為513 (MH+ )，量測值為513 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ 9.01 (dd,J = 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.68 (dd,J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (dd,J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (dd,J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 6.46 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 8H), 3.72 - 3.56 (m, 4H), 3.52 - 3.39 (m, 8H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 1.33 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。
實例 10 5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(6- 六氫吡嗪 -1- 基 -2- 吡啶基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image158
標題化合物係類似於實例6 之製備藉由使用1-(6-溴-2-吡啶基)六氫吡嗪代替2-溴-5-(六氫吡嗪-1-基)吡嗪(化合物6a )來製備。獲得黃色固體狀實例 10 (3 mg)　MS：計算值為513 (MH+ )，量測值為513 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ 9.02 (dd,J = 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.69 (dd,J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (dd,J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.53 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.35 (dd,J = 4.6, 8.1 Hz, 2H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 4.31 - 4.15 (m, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 5H), 3.56 - 3.38 (m, 12H), 2.88 - 2.69 (m, 3H), 1.34 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 11 5-[(2S,6R )-2-[[4- 氰基 -4-(4- 六氫吡嗪 -1- 基苯基 )-1- 六氫吡啶基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image160
標題化合物係類似於實例6 之製備藉由使用4-(4-溴苯基)六氫吡啶-4-甲腈代替2-溴-5-(六氫吡嗪-1-基)吡嗪(化合物6a )來製備。獲得黃色固體狀實例 11 (6 mg)　MS：計算值為536 (MH+ )，量測值為536 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ 9.01 (dd,J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (dd,J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.64 - 4.46 (m, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 4.07 - 3.87 (m, 2H), 3.67 - 3.37 (m, 14H), 2.86 - 2.70 (m, 2H), 2.62 - 2.44 (m, 4H), 1.34 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。
實例 12 5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(2- 六氫吡嗪 -1- 基嘧啶 -5- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image162
標題化合物係類似於實例6 之製備藉由使用2-氯-5-六氫吡嗪-1-基-嘧啶代替2-溴-5-(六氫吡嗪-1-基)吡嗪(化合物6a )來製備。獲得黃色固體狀實例 12 (8 mg)　MS：計算值為514 (MH+ )，量測值為514 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ 8.87 (dd,J = 1.5, 4.2 Hz, 1H), 8.55 (dd,J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 8.05 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (dd,J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 4H), 3.43 - 3.26 (m, 2H), 3.16 - 2.97 (m, 8H), 2.79 - 2.39 (m, 8H), 1.16 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。
實例 13 5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(6- 六氫吡嗪 -1- 基 -3- 吡啶基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image164
標題化合物係類似於實例6 之製備藉由使用1-(6-溴-3-吡啶基)六氫吡嗪代替2-溴-5-(六氫吡嗪-1-基)吡嗪(化合物6a )來製備。獲得黃色固體狀實例 13 (10 mg)　MS：計算值為513 (MH+ )，量測值為513 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ 9.02 (dd,J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.69 (dd,J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 7.68 (dd,J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.54 (dd,J = 2.9, 9.2 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 4.62 - 4.45 (m, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 1H), 3.90 - 3.41 (m, 14H), 3.30-3.20 (m, 5H), 2.90 - 2.65 (m, 3H), 1.34 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 14 5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(4- 六氫吡嗪 -1- 基嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image166
標題化合物係類似於實例6 之製備藉由使用4-氯-2-六氫吡嗪-1-基-嘧啶代替2-溴-5-(六氫吡嗪-1-基)吡嗪(化合物6a )來製備。獲得黃色固體狀實例 14 (26 mg)　MS：計算值為514 (MH+ )，量測值為514 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ 9.02 (dd,J = 1.7, 4.3 Hz, 1H), 8.68 (dd,J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.67 (dd,J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.53 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 4.15 - 3.95 (m, 6H), 3.64 - 3.36 (m, 13H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 1.34 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。
實例 15 5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(2- 六氫吡嗪 -1- 基嘧啶 -4- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image168
標題化合物係類似於實例6 之製備藉由使用2-氯-4-六氫吡嗪-1-基-嘧啶代替2-溴-5-(六氫吡嗪-1-基)吡嗪(化合物6a )來製備。獲得黃色固體狀實例 15 (21 mg)　MS：計算值為514 (MH+ )，量測值為514 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ 9.02 (dd,J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.68 (dd,J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.67 (dd,J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 1H), 4.28 - 3.97 (m, 10H), 3.64 - 3.38 (m, 11H), 2.88 - 2.69 (m, 2H), 1.34 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。
實例 16 5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(6- 六氫吡嗪 -1- 基嗒嗪 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image170
標題化合物係類似於實例6 之製備藉由使用3-溴-6-六氫吡嗪-1-基-嗒嗪代替2-溴-5-(六氫吡嗪-1-基)吡嗪(化合物6a )來製備。獲得黃色固體狀實例 16 (2 mg)　MS：計算值為514 (MH+ )，量測值為514 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ 9.08 - 8.97 (m, 1H), 8.69 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 3H), 7.31 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.61 - 4.47 (m, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 1H), 4.07 - 3.75 (m, 8H), 3.73 - 3.37 (m, 12H), 2.87 - 2.70 (m, 2H), 1.34 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。
實例 17 5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(5- 六氫吡嗪 -1- 基嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image172
標題化合物係類似於實例6 之製備藉由使用5-氯-2-六氫吡嗪-1-基-嘧啶代替2-溴-5-(六氫吡嗪-1-基)吡嗪(化合物6a )來製備。獲得黃色固體狀實例 17 (2 mg)　MS：計算值為514 (MH+ )，量測值為514 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ 9.00 (dd,J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.69 (dd,J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.22 - 8.11 (m, 3H), 7.66 (dd,J = 4.2, 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.04 (m, 2H), 3.75 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.54 - 3.36 (m, 4H), 3.05 (br d,J = 1.8 Hz, 6H), 2.80 - 2.40 (m, 8H), 1.36 - 1.19 (m, 3H)。
實例 18 5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(6- 六氫吡嗪 -1- 基嘧啶 -4- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image174
標題化合物係類似於實例6 之製備藉由使用4-氯-6-六氫吡嗪-1-基-嘧啶代替2-溴-5-(六氫吡嗪-1-基)吡嗪(化合物6a )來製備。獲得黃色固體狀實例 18 (5 mg)　MS：計算值為514 (MH+ )，量測值為514 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ 9.02 (dd,J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.69 (dd,J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.30 - 8.15 (m, 2H), 7.68 (dd,J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 5H), 3.64 - 3.37 (m, 10H), 3.31 - 3.20 (m, 5H), 2.90 - 2.66 (m, 2H), 1.35 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。
實例 19 5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[4-[(2R )- 嗎啉 -2- 基 ] 苯基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image176
標題化合物係根據以下反應圖來製備：
Figure 02_image178
步驟 1 ： (2R )-2-[4-(4- 苄基氧基羰基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 ] 嗎啉 -4- 甲酸第三丁基酯 ( 化合物 19a) 之製備 向試管中添加六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(77.2 mg, 351 µmol)、(R )-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(WO 2012168260, 100 mg, 292 µmol)、Cs2 CO3 (190 mg, 584 µmol)及二噁烷(4 mL)。將懸浮液用N2 鼓泡5 min且添加Ruphos Pd G2 (22.7 mg, 29.2 µmol)。將混合物於90℃下加熱且攪拌2 hr。將混合物冷卻並過濾。濃縮濾液以產生油狀物。經由矽膠層析純化粗製物，濃縮溶析物，以產生油狀化合物19a (100 mg)。MS計算值為482 (MH+ )；量測值為482 (MH+ )。
步驟 2 ： (2R )-2-(4- 六氫吡嗪 -1- 基苯基 ) 嗎啉 -4- 甲酸第三丁基酯 ( 化合物 19b) 之製備 將油狀物(化合物19a , 100 mg, 207µmol)溶解於MeOH (4 mL)中，之後添加Pd(OH)2 (20%，於碳上，具有50% H2 O) (10 mg, 71.2 µmol)。於rt下在H2 氣氛下攪拌2 hr後，過濾混合物，且濃縮濾液，以產生油狀化合物19b (70 mg)。MS計算值為348 (MH+ )；量測值為348 (MH+ )。
步驟 3 ： 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[4-[(2R )- 嗎啉 -2- 基 ] 苯基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 19) 之製備 向燒瓶中添加三氟甲烷磺酸((2R ,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體A , 30 mg, 72.2 µmol)、(2R )-2-(4-(六氫吡嗪-1-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(化合物19b , 32.6 mg, 93.9 µmol)、碳酸鉀(29.9 mg, 217 µmol)及ACN (4 mL)。將混合物加熱至85℃並保持2 hr，然後經由矽藻土過濾。濃縮濾液，以產生粗製油狀物，將其溶解於DCM (2 mL)中，之後添加TFA (1.48 g, 1 mL, 13 mmol)。將混合物於rt下攪拌1小時。直接濃縮混合物，以產生油狀物，藉由prep-HPLC對其進行純化。獲得淺黃色粉末狀實例 19 (29.5 mg)。MS：計算值為513 (MH+ )，量測值為513 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 )δ = 9.02 (dd,J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.69 (dd,J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.20 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (dd,J = 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.71 (dd,J = 2.3, 11.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.99 (dt,J = 2.9, 12.5 Hz, 1H), 3.95 - 3.69 (m, 3H), 3.49 - 3.42 (m, 5H), 3.42 - 3.34 (m, 6H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 1.35 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 20 5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[4-[(2S )- 嗎啉 -2- 基 ] 苯基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image180
標題化合物係類似於實例19 之製備藉由使用(S )-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸)第三丁基酯代替(R )-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯來製備。獲得淺黃色粉末狀實例 20 (36.7 mg)。MS：計算值為513 (MH+ )，量測值為513 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 9.01 (dd,J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.68 (dd,J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (dd,J = 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.71 (dd,J = 2.3, 11.2 Hz, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.94 - 3.56 (m, 4H), 3.49 - 3.42 (m, 5H), 3.41 - 3.34 (m, 4H), 3.32 - 3.18 (m, 2H), 3.12 (dd,J = 11.4, 12.7 Hz, 1H), 2.86 - 2.72 (m, 2H), 1.34 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。
實例 21 5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[6-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image182
標題化合物係類似於實例6 之製備藉由使用4-氯-6-六氫吡嗪-1-基-嘧啶及1-甲基六氫吡嗪代替2-溴-5-(六氫吡嗪-1-基)吡嗪(化合物6a) 及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來製備。獲得黃色固體狀實例 21 (3 mg)　MS：計算值為528 (MH+ )，量測值為528 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ 8.99 (dd,J = 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.66 (dd,J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (dd,J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 2H), 4.28 - 4.10 (m, 2H), 3.72 - 3.33 (m, 13H), 3.25 - 3.10 (m, 5H), 2.96 (s, 3H), 2.83 - 2.63 (m, 2H), 1.32 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。
實例 22 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-(3- 胺基氮雜環丁 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image184
標題化合物係根據以下反應圖來製備：
Figure 02_image186
步驟 1 ： 5-((2S ,6R )-2-((4-(2- 氯嘧啶 -4- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 )-6- 甲基嗎啉基 ) 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 22b) 將2-氯-4-(六氫吡嗪-1-基)嘧啶鹽酸鹽(化合物22a, 420 mg, 1.78 mmol)及K2 CO3 (710 mg, 5.1 mmol)於ACN (8 mL)中之懸浮液加熱至50℃並保持1 h。然後添加三氟甲烷磺酸((2R ,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體A, 706 mg, 1.7 mmol)。將反應混合物加熱至90℃並保持3 hr。然後過濾混合物且濃縮濾液且藉由矽膠層析純化，以產生黃色固體狀化合物22b (245 mg, 528 µmol)。MS：計算值為464 (MH+ )，量測值為464 (MH+ )。
步驟 2 ： 5-((2R ,6S )-2- 甲基 -6-((4-(2-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 嗎啉基 ) 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 22) 將5-((2S ,6R )-2-((4-(2-氯嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-6-甲基嗎啉基)喹啉-8-甲腈(化合物22b, 46 mg, 99.1 µmol)、1-甲基六氫吡嗪(29 mg, 297 µmol)及K2 CO3 (41 mg, 297 µmol)於ACN (2 mL)中之懸浮液於110℃下在微波下加熱2 hr。然後將混合物冷卻至室溫且過濾。濃縮濾液且藉由prep-HPLC純化，以得到橙色固體狀實例 22 (44 mg)。MS：計算值為528 (MH+ )，量測值為528 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.01 (dd, 1H, J = 1.6, 4.3 Hz), 8.68 (dd, 1H, J = 1.6, 8.6 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.5-4.6 (m, 1H), 3.9-4.4 (m, 8H), 3.4-3.8 (m, 13H), 3.00 (s, 3H), 2.7-2.9 (m, 2H), 1.33 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 23 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-(3- 胺基氮雜環丁 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image188
標題化合物係根據以下反應圖來製備：
Figure 02_image190
在氮氣氛下將5-((2S ,6R )-2-((4-(2-氯嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-6-甲基嗎啉基)喹啉-8-甲腈(化合物22b, 22 mg, 47.4 µmol)、氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁基酯(化合物23c, 25 mg, 142 µmol)、Ruphos Pd G2 (7 mg, 8.62 µmol)及K2 CO3 (20 mg, 142 µmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之懸浮液加熱至100℃並保持12 hr。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。濃縮濾液，以產生中間體(MS：計算值為600 (MH+ )，量測值為600 (MH+ ))，將其溶解於5 mL DCM中，之後添加0.5 mL TFA。將反應混合物於rt下攪拌2小時，然後濃縮，以產生粗產物，藉由prep-HPLC對其進行純化，以得到淺黃色固體狀實例 23 (4 mg)。MS：計算值為500 (MH+ )，量測值為500 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.89 (dd, 1H, J = 1.6, 4.3 Hz), 8.56 (dd, 1H, J = 1.7, 8.6 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.39 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 4.43 (dd, 2H, J = 6.7, 9.8 Hz), 4.30 (br s, 1H), 4.0-4.2 (m, 4H), 3.90 (br s, 3H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.1-3.1 (m, 2H), 2.9-3.0 (m, 2H), 2.6-2.7 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.20 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 24 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[[(3S ,4R )-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image192
標題化合物係類似於實例23 之製備藉由使用(3S ,4R )-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(Pharmablock, PB07374, CAS：1174020-30-4)代替氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁基酯(化合物23c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 24 (12 mg)　MS：計算值為532 (MH+ )，量測值為532 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.02 (dd, 1H, J = 1.7, 4.2 Hz), 8.68 (dd, 1H, J = 1.7, 8.6 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 5.3-5.5 (m, 1H), 4.9-5.2 (m, 2H), 4.48 (br s, 1H), 4.0-4.3 (m, 4H), 3.7-4.0 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 6H), 3.28 (br d, 3H, J = 6.4 Hz), 2.7-2.8 (m, 2H), 1.33 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 25 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-(6- 羥基 -1,4- 二氮雜環庚 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image194
標題化合物係類似於實例23 之製備藉由使用6-羥基-1,4-二氮雜環庚-1-甲酸第三丁基酯(Wuxi Apptec, WX604354, CAS：956317-40-1)代替氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁基酯(化合物23c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 25 (13 mg)　 MS：計算值為544 (MH+ )，量測值為544 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.02 (dd, 1H, J = 1.5, 4.2 Hz), 8.68 (dd, 1H, J = 1.6, 8.7 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 4.2, 8.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 4.53 (br s, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H), 3.9-4.3 (m, 8H), 3.78 (s, 1H), 3.47 (br s, 13H), 2.7-2.9 (m, 2H), 1.34 (d, 3H, J = 6.4 Hz)。
實例 26 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2- 反式 -( 3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image196
標題化合物係類似於實例23 之製備藉由使用反式 -( 4-甲氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯代替氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁基酯(化合物23c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 26 (4.4 mg)。MS：計算值為544 (MH+ )，量測值為544 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.88 (dd, 1H, J = 1.6, 4.2 Hz), 8.56 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.54 (dd, 1H, J = 4.2, 8.7 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.97 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 3.9-4.2 (m, 2H), 3.5-3.8 (m, 7H), 3.3-3.5 (m, 9H), 3.0-3.1 (m, 1H), 2.4-2.7 (m, 8H), 1.16 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 27 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-(4- 胺基 -1- 六氫吡啶基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image198
標題化合物係類似於實例23 之製備藉由使用六氫吡啶-4-基胺基甲酸第三丁基酯代替氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁基酯(化合物23c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 27 (15.5 mg)。MS：計算值為528 (MH+ )，量測值為528 (MH+ )。1H NMR (甲醇-d4, 400 MHz) δ 9.02 (dd, 1H, J = 1.7, 4.3 Hz), 8.68 (dd, 1H, J = 1.7, 8.6 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 4.5-4.6 (m, 3H), 4.0-4.3 (m, 4H), 3.4-3.6 (m, 8H), 3.4-3.4 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.1-2.2 (m, 2H), 1.6-1.8 (m, 2H), 1.34 (d, 3H, J = 6.4 Hz)。
實例 28 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-( 氮雜環丁 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image200
標題化合物係類似於實例23 之製備藉由使用3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯代替氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁基酯(化合物23c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 28 (9.0 mg)。MS：計算值為500 (MH+ )，量測值為500 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.02 (dd, 1H, J = 1.5, 4.2 Hz), 8.68 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 4.3, 8.5 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 4.6-4.7 (m, 1H), 4.4-4.6 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 2H), 4.2-4.2 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.4-3.4 (m, 1H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.05 (s, 6H), 1.33 (dd, 3H, J = 1.0, 6.2 Hz)。
實例 29 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[(3R )-3-( 羥基甲基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image202
標題化合物係類似於實例23 之製備藉由使用(R )-2-(羥基甲基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(Bepharm, B32231, CAS：169448-87-7)代替氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁基酯(化合物23c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 29 (20.9 mg)。MS：計算值為544 (MH+ )，量測值為544 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.02 (dd, 1H, J = 1.7, 4.2 Hz), 8.68 (dd, 1H, J = 1.6, 8.7 Hz), 8.2-8.2 (m, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 4.2, 8.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 4.5-4.7 (m, 4H), 4.20 (br d, 2H, J = 10.3 Hz), 4.10 (br s, 3H), 3.7-3.9 (m, 3H), 3.4-3.6 (m, 12H), 2.7-2.9 (m, 2H), 1.34 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 30 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image204
標題化合物係類似於實例23 之製備藉由使用2-(二甲基胺基)乙-1-醇代替氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁基酯(化合物23c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 30 (17.8 mg)。MS：計算值為517 (MH+ )，量測值為517 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.9-8.9 (m, 1H), 8.82 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.0-8.0 (m, 2H), 7.4-7.6 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 2H), 6.97 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 4.05 (dd, 1H, J = 7.0, 9.5 Hz), 3.8-3.9 (m, 3H), 3.7-3.8 (m, 4H), 3.4-3.6 (m, 7H), 3.1-3.3 (m, 5H), 2.4-2.6 (m, 1H), 2.2-2.3 (m, 1H), 1.3-1.3 (m, 3H)。
實例31  5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[2-[4-[(2S )-吡咯啶-2-羰基]六氫吡嗪-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈
Figure 02_image206
標題化合物係根據以下反應圖來製備：
Figure 02_image208
步驟 1 ： 4-(4-(4-(((2S,6R)-4-(8- 氰基喹啉 -5- 基 )-6- 甲基嗎啉 -2- 基 ) 甲基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 化合物 31b) 將5-((2S ,6R )-2-((4-(2-氯嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-6-甲基嗎啉基)喹啉-8-甲腈(化合物22b , 92 mg, 198 µmol)、六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物31a , 44 mg, 238 µmol)於ACN (2 mL)中之懸浮液於110℃下在微波下加熱2 hr。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。濃縮濾液，以得到黃色固體狀化合物31b (120 mg)。MS：計算值為614 (MH+ )，量測值為614 (MH+ )。
步驟 2 ： 5-((2R ,6S )-2- 甲基 -6-((4-(2-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 嗎啉基 ) 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 31c) 將4-(4-(4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物31b , 120 mg, 196 µmol)於六氟異丙醇(2 mL)中之溶液於110℃下在微波下加熱2 hr。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。濃縮濾液，以得到黃色固體狀化合物31c (90 mg)。MS：計算值為514 (MH+ )，量測值為514 (MH+ )。
步驟 3 ： 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[2-[4-[(2S )- 吡咯啶 -2- 羰基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 31) 將5-((2R ,6S )-2-甲基-6-((4-(2-(六氫吡嗪-1-基)嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)嗎啉基)喹啉-8-甲腈(化合物31c, 30 mg, 58.4 µmol)、(第三丁氧基羰基)-D-脯胺酸(化合物31d, 14 mg, 64.2 µmol)及Et3 N (18 mg, 24.4 µl, 175 µmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液於rt下攪拌2 hr。將反應混合物用EA (10 mL)稀釋且用水洗滌。濃縮有機層且藉由矽膠層析純化，以得到無色油狀(R )-2-(4-(4-(4-(((2S ,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(20 mg)。MS：計算值為711 (MH+ )，量測值為711 (MH+ )。 於0℃下向(R )-2-(4-(4-(4-(((2S ,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(20 mg, 28.1 µmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (9.62 mg, 84.4 µmol)。將反應混合物於rt下攪拌2 hr。然後濃縮且藉由prep-HPLC(TFA/ACN)純化，以得到淺黃色固體狀實例 31 (11.7 mg)。MS：計算值為611 (MH+ )，量測值為611 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.02 (dd, 1H, J = 1.7, 4.3 Hz), 8.68 (dd, 1H, J = 1.6, 8.7 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.7-4.8 (m, 1H), 4.52 (br s, 1H), 4.20 (br d, 5H, J = 6.2 Hz), 3.7-4.0 (m, 9H), 3.4-3.6 (m, 9H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 3H), 1.34 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 32 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[4-[2-( 二甲基胺基 ) 乙醯基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image210
標題化合物係類似於實例31 之製備藉由使用二甲基甘胺酸代替(第三丁氧基羰基)-D-脯胺酸(化合物31d )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 32 (8.8 mg)。MS：計算值為599 (MH+ )，量測值為599 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.02 (dd, 1H, J = 1.6, 4.3 Hz), 8.68 (dd, 1H, J = 1.7, 8.6 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.50 (br s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.0-4.3 (m, 5H), 3.8-3.9 (m, 6H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.4-3.6 (m, 7H), 2.99 (s, 6H), 2.7-2.8 (m, 2H), 1.33 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 33 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[6-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 )-2- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image212
標題化合物係根據以下反應圖來製備：
Figure 02_image214
步驟 1 ： 5-((2S ,6R )-2-((4-(6- 溴吡啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 )-6- 甲基嗎啉基 ) 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 33b) 將三氟甲烷磺酸((2R ,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體A , 831 mg, 2 mmol)及1-(6-溴吡啶-2-基)六氫吡嗪(化合物33a , 489 mg, 2.02 mmol)及K2 CO3 (553 mg, 4 mmol)於ACN (8 mL)中之懸浮液於90℃下加熱3 hr。然後過濾混合物且濃縮濾液且藉由矽膠層析純化，以得到黃色固體狀化合物33b (652.6 mg)。MS：計算值為508 (MH+ )，量測值為508 (MH+ )。
步驟 2 ： 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[6-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 )-2- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 33) 將5-((2S ,6R )-2-((4-(6-溴吡啶-2-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-6-甲基嗎啉基)喹啉-8-甲腈(化合物33b , 40 mg, 78.8 µmol)、1-甲基六氫吡嗪(10 mg, 94.6 µmol)、XPhos Palladacycle Gen. 2 (7 mg, 7.88 µmol)及碳酸銫(52 mg, 158 µmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之懸浮液於100℃下在氮氣氛下加熱12 hr。然後過濾混合物。濃縮濾液且藉由prep-HPLC純化，以得到淺黃色固體狀實例 33 (5.8 mg)。MS：計算值為527 (MH+ )，量測值為527 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.01 (dd, 1H, J = 1.6, 4.3 Hz), 8.68 (dd, 1H, J = 1.7, 8.6 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 4.3, 8.7 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.35 (dd, 2H, J = 3.6, 8.1 Hz), 4.48 (br d, 4H, J = 9.7 Hz), 4.0-4.3 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 6H), 3.0-3.3 (m, 5H), 2.97 (s, 3H), 2.7-2.9 (m, 2H), 1.34 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 34 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-[4-( 氮雜環丁烷 -2- 羰基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image216
標題化合物係類似於實例31 之製備藉由使用氮雜環丁烷-2-甲酸代替(第三丁氧基羰基)-D-脯胺酸(化合物31d )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 34 (8.8 mg)。MS：計算值為597 (MH+ )，量測值為597 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.90 (dd, 1H, J = 1.6, 4.3 Hz), 8.56 (dd, 1H, J = 1.7, 8.6 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 4.2, 8.6 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.36 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 4.39 (br s, 2H), 4.0-4.1 (m, 6H), 3.6-3.9 (m, 7H), 3.3-3.5 (m, 9H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 1H), 1.21 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 35 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[6-[[(3S ,4S )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-2-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈
Figure 02_image218
標題化合物係根據以下反應圖來製備：
Figure 02_image220
將5-((2S ,6R )-2-((4-(6-溴吡啶-2-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-6-甲基嗎啉基)喹啉-8-甲腈(化合物33b , 40 mg, 78.8 µmol)、(3S ,4S )-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(化合物35a , 18 mg, 86.7 µmol)、碳酸銫(52 mg, 158 µmol)及XPhos Palladacycle Gen. 2 (6.2 mg, 7.88 µmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之懸浮液於100℃下在氮氣氛下加熱12 hr。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。濃縮濾液，以得到粗製中間體。MS：計算值為631 (MH+ )，量測值為631 (MH+ )。 將中間體溶解於5 mL DCM中。然後向溶液中添加0.5 mL TFA。將混合物於rt下攪拌3 hr後，在真空中濃縮混合物，以產生黃色油狀物，藉由prep-HPLC對其進行純化。獲得黃色油狀實例 35 (5.4 mg)。MS：計算值為531 (MH+ )，量測值為531 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.0-9.0 (m, 1H), 8.68 (dd, 1H, J = 1.7, 8.6 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.29 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.24 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.08 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 5.3-5.5 (m, 1H), 4.69 (br dd, 1H, J = 4.1, 13.5 Hz), 4.53 (br dd, 1H, J = 2.8, 7.4 Hz), 4.44 (br s, 1H), 4.1-4.3 (m, 1H), 3.43 (br s, 13H), 3.1-3.3 (m, 2H), 2.7-2.9 (m, 2H), 1.34 (d, 3H, J = 6.4 Hz)。
實例 36 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[6-(4- 胺基 -1- 六氫吡啶基 )-2- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image222
標題化合物係類似於實例 35 之製備藉由使用Boc-4-胺基六氫吡啶代替(3S ,4S )-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(化合物35a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 36 (3.3 mg)。MS：計算值為527 (MH+ )，量測值為527 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d4 , 400 MHz) δ 9.01 (dd, 1H, J = 1.6, 4.3 Hz), 8.68 (dd, 1H, J = 1.6, 8.6 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 4.2, 8.6 Hz), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.24 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.3-4.6 (m, 4H), 4.2-4.3 (m, 1H), 3.4-4.0 (m, 10H), 3.1-3.3 (m, 2H), 2.9-3.0 (m, 2H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.62 (dq, 2H, J = 4.2, 12.2 Hz), 1.34 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 37 5-[(2S,6R )-2-[[4-[6-[[(3S,4R )-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ]-2- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image224
標題化合物係類似於實例 35 之製備藉由使用(3S ,4R )-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS：1174020-30-4)代替(3S ,4S )-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(化合物35a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 37 (11.3 mg)。MS：計算值為531 (MH+ )，量測值為531 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.00 (br d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.67 (br d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.17 (dd, 1H, J = 3.7, 8.0 Hz), 7.66 (ddd, 1H, J = 2.1, 4.2, 8.6 Hz), 7.38 (t, 1H, J = 4.0 Hz), 7.29 (dd, 1H, J = 3.3, 8.1 Hz), 6.19 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.12 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.41 (t, 1H, J = 3.1 Hz), 5.28 (br s, 1H), 4.9-5.0 (m, 2H), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.39 (br s, 1H), 4.2-4.3 (m, 1H), 3.7-3.9 (m, 4H), 3.3-3.5 (m, 6H), 3.19 (t, 2H, J = 11.2 Hz), 2.7-2.9 (m, 2H), 1.34 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 38 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[6-(4- 胺基 -1- 六氫吡啶基 )-2- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image226
標題化合物係類似於實例 35 之製備藉由使用1-BOC-3-(胺基)氮雜環丁烷代替(3S ,4S )-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(化合物35a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 38 (8.7 mg)。MS：計算值為499 (MH+ )，量測值為499 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.01 (dd, 1H, J = 1.7, 4.2 Hz), 8.68 (dd, 1H, J = 1.6, 8.6 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 4.2, 8.6 Hz), 7.47 (t, 1H, J = 4.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.28 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 4.4-4.7 (m, 3H), 4.1-4.4 (m, 5H), 3.99 (dd, 2H, J = 4.3, 9.4 Hz), 3.4-3.9 (m, 9H), 2.7-2.9 (m, 2H), 1.34 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 39 5-[(2S,6R )-2-[[4-[6-[[(3R,4R )-4- 甲氧基吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ]-2- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image228
標題化合物係類似於實例 35 之製備藉由使用(3R ,4R )-3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(PharmaBlock, PBXA3109, CAS：1400562-12-0)代替(3S ,4S )-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(化合物35a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 39 (16.2 mg)。MS：計算值為543 (MH+ )，量測值為543 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.88 (dd, 1H, J = 1.7, 4.2 Hz), 8.55 (dd, 1H, J = 1.7, 8.6 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.54 (dd, 1H, J = 4.2, 8.6 Hz), 7.3-7.3 (m, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.1-6.1 (m, 1H), 5.95 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.4-4.5 (m, 2H), 4.2-4.3 (m, 1H), 3.9-4.2 (m, 3H), 3.5-3.8 (m, 4H), 3.2-3.5 (m, 13H), 2.6-2.7 (m, 2H), 1.22 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 40 5-[(2S,6R )-2-[[4-[6-(3- 胺基 -4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 )-2- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image230
標題化合物係類似於實例 35 之製備藉由使用N -(4-氟吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯代替(3S ,4S )-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(化合物35a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 40 (14.8 mg)。MS：計算值為531 (MH+ )，量測值為531 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.90 (dd, 1H, J = 1.7, 4.2 Hz), 8.57 (dd, 1H, J = 1.6, 8.6 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 4.2, 8.6 Hz), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.15 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.91 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 5.2-5.4 (m, 1H), 4.2-4.5 (m, 3H), 4.0-4.2 (m, 3H), 3.7-3.9 (m, 3H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.2-3.4 (m, 6H), 2.66 (ddd, 2H, J = 10.3, 12.0, 18.8 Hz), 1.22 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 41 5-[(2S,6R )-2-[[4-[6-(6- 羥基 -1,4- 二氮雜環庚 -1- 基 )-2- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image232
標題化合物係類似於實例 35 之製備藉由使用6-羥基-1,4-二氮雜環庚-1-甲酸第三丁基酯(Wuxi Apptec, WX604354, CAS：956317-40-1)代替(3S ,4S )-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(化合物35a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 41 (0.9 mg)。MS：計算值為543 (MH+ )，量測值為543 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d4 , 400 MHz) δ 8.9-9.1 (m, 1H), 8.68 (dd, 1H, J = 1.5, 8.7 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 4.2, 8.6 Hz), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.26 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.2-6.2 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.40 (q, 2H, J = 4.2 Hz), 4.1-4.3 (m, 2H), 3.8-4.1 (m, 4H), 3.74 (br dd, 3H, J = 4.2, 14.9 Hz), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 5H), 3.1-3.3 (m, 3H), 2.7-2.9 (m, 2H), 1.34 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 42 5-[(2S,6R )-2-[[4-[6-[(3R,4S )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image234
標題化合物係類似於實例 35 之製備藉由使用N -((3R ,4S )-4-甲氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(PharmaBlock, PBZ4729, CAS：1932508-77-4)代替(3S ,4S )-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(化合物35a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 42 (20.6 mg)。MS：計算值為543 (MH+ )，量測值為543 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.01 (dd, 1H, J = 1.6, 4.3 Hz), 8.68 (dd, 1H, J = 1.7, 8.6 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 4.2, 8.6 Hz), 7.46 (quin, 1H, J = 4.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.22 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.98 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.3-4.6 (m, 3H), 4.1-4.3 (m, 3H), 3.6-4.1 (m, 7H), 3.4-3.6 (m, 9H), 3.2-3.3 (m, 1H), 2.78 (ddd, 2H, J = 10.3, 12.0, 19.3 Hz), 1.34 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 43 5-[(2S,6R )-2-[[4-[6-(3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 )-3- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image236
標題化合物係類似於實例 33 之製備藉由使用1-(6-溴吡啶-3-基)六氫吡嗪及N -(4-甲氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯代替1-(6-溴吡啶-2-基)六氫吡嗪(化合物33a )及1-甲基六氫吡嗪來製備。獲得淺黃色固體狀實例 43 (4.1 mg)。MS：計算值為543 (MH+ )，量測值為543 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.01 (dd, 1H, J = 1.6, 4.3 Hz), 8.69 (dd, 1H, J = 1.7, 8.6 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.93 (dd, 1H, J = 2.8, 9.7 Hz), 7.6-7.8 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.1-4.3 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 1H), 3.8-3.9 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.3-3.5 (m, 7H), 3.0-3.2 (m, 1H), 2.7-2.9 (m, 2H), 1.34 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 44 5-[(2S,6R )-2-[[4-[6-(3- 胺基 -4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 )-3- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image238
標題化合物係類似於實例 33 之製備藉由使用1-(6-溴吡啶-3-基)六氫吡嗪及N -(4-氟吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯及代替1-(6-溴吡啶-2-基)六氫吡嗪(化合物33a )及1-甲基六氫吡嗪來製備。獲得淺黃色固體狀實例 44 (2.0 mg)。MS：計算值為531 (MH+ )，量測值為531 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.88 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 8.56 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.5-7.5 (m, 1H), 7.5-7.5 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H, J = 2.8, 9.1 Hz), 7.1-7.2 (m, 1H), 6.44 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 4.1-4.1 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.6-3.8 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 3H), 3.3-3.4 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.8-2.8 (m, 1H), 2.7-2.7 (m, 1H), 2.5-2.7 (m, 6H), 1.16 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 45 5-[(2S,6R )-2-[[4-(5- 氟 -2- 六氫吡嗪 -1- 基 - 嘧啶 -4- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image240
標題化合物係根據以下反應圖來製備：
Figure 02_image242
步驟 1 ： 4-(((2S ,6R )-4-(8- 氰基喹啉 -5- 基 )-6- 甲基嗎啉 -2- 基 ) 甲基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 化合物 45b ) 將三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體A , 800 mg, 1.93 mmol)、六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a , 430 mg, 2.31 mmol)及K2 CO3 (532 mg, 3.85 mmol)於ACN (8 mL)中之懸浮液於90℃下加熱3 hr。然後過濾混合物且濃縮濾液且藉由矽膠層析純化，以得到黃色固體狀4-(((2S ,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45b , 800 mg)。MS：計算值為452 (MH+ )，量測值為452 (MH+ )。
步驟 2 ： 5-((2R ,6S )-2- 甲基 -6-( 六氫吡嗪 -1- 基甲基 ) 嗎啉基 ) 喹啉 -8- 甲腈 2,2,2- 三氟乙酸鹽 (化合物 45c ) 將4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45b , 800 mg, 1.77 mmol)及添加之TFA (0.5mL)於DCM (6 mL)中之溶液於rt下攪拌2 hr。然後濃縮混合物，以得到黃色油狀粗製5-((2R ,6S )-2-甲基-6-(六氫吡嗪-1-基甲基)嗎啉基)喹啉-8-甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽(化合物45c , 800 mg)。MS：計算值為352 (MH+ )，量測值為352 (MH+ )。
步驟 3 ： 5-((2S ,6R )-2-((4-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 )-6- 甲基嗎啉基 ) 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 45e) 將2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d , 63 mg, 376 µmol)及5-((2R ,6S )-2-甲基-6-(六氫吡嗪-1-基甲基)嗎啉基)喹啉-8-甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽(化合物45c , 250 mg, 376 µmol)於乙醇(6 mL)中之溶液於室溫下攪拌12 hr。然後濃縮混合物且藉由矽膠層析純化，以得到5-((2S ,6R )-2-((4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-6-甲基嗎啉基)喹啉-8-甲腈(化合物45e , 90 mg)。MS：計算值為482 (MH+ )，量測值為482 (MH+ )。
步驟 4 ： 5-[(2S ,6R )-2-[[4-(5- 氟 -2- 六氫吡嗪 -1- 基 - 嘧啶 -4- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 45) 將5-((2S ,6R )-2-((4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-6-甲基嗎啉基)喹啉-8-甲腈(化合物45e , 90 mg, 187 µmol)、六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a , 37 mg, 196 µmol)、Ruphos Pd G2 (15 mg, 18.7 µmol)及K2 CO3 (52 mg, 373 µmol)於二噁烷(10 mL)中之懸浮液於100℃下在氮氣氛下加熱12 hr。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。濃縮濾液。然後藉由矽膠純化殘餘物，以得到粗製中間體(4-(4-(4-(((2S ,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯) (60 mg)。MS：計算值為632 (MH+ )，量測值為632 (MH+ )。 於0℃下向粗製中間體4-(4-(4-(((2S ,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(60 mg, 95 µmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (49 mg, 427 µmol)。將反應混合物於rt下攪拌2 hr。然後濃縮混合物且藉由prep-HPLC純化，以得到淺黃色固體狀實例 45 (27.1 mg)。MS：計算值為532 (MH+ )，量測值為532 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.0-9.0 (m, 1H), 8.6-8.7 (m, 1H), 8.1-8.2 (m, 1H), 8.0-8.1 (m, 1H), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.3-4.3 (m, 1H), 4.1-4.3 (m, 1H), 4.1-4.1 (m, 1H), 4.0-4.0 (m, 4H), 3.7-3.7 (m, 1H), 3.5-3.7 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 4H), 3.3-3.3 (m, 6H), 2.7-2.8 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 3H)。
實例 46 5-[(2S,6R )-2-[[4-(5,6- 二甲基 -2- 六氫吡嗪 -1- 基 - 嘧啶 -4- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image244
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用2,4-二氯-5,6-二甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 46 (18.1 mg)。MS：計算值為542 (MH+ )，量測值為542 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.9-9.0 (m, 1H), 8.6-8.7 (m, 1H), 8.1-8.2 (m, 1H), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.11 (br d, 6H, J = 4.3 Hz), 3.8-4.1 (m, 2H), 3.5-3.8 (m, 4H), 3.3-3.5 (m, 9H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 3H), 2.2-2.2 (m, 3H), 1.3-1.4 (m, 3H)。
實例 47 5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(6- 甲基 -2- 六氫吡嗪 -1- 基 - 嘧啶 -4- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image246
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 47 (196.3 mg)。MS：計算值為528 (MH+ )，量測值為528 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.00 (dd, 1H, J = 1.6, 4.3 Hz), 8.66 (dd, 1H, J = 1.7, 8.6 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.55 (s, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 3.9-4.4 (m, 9H), 3.58 (br d, 4H, J = 1.6 Hz), 3.3-3.5 (m, 8H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.31 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 48 5-[(2S,6R )-2-[[4-(5- 甲氧基 -2- 六氫吡嗪 -1- 基 - 嘧啶 -4- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image248
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 48 (54.3 mg)。MS：計算值為544 (MH+ )，量測值為544 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.01 (dd, 1H, J = 1.6, 4.3 Hz), 8.68 (dd, 1H, J = 1.7, 8.6 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.2-4.3 (m, 2H), 4.0-4.0 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.4-3.7 (m, 8H), 3.3-3.4 (m, 7H), 2.7-2.8 (m, 2H), 1.33 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 49 5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(2- 六氫吡嗪 -1- 基喹唑啉 -4- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image250
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用2,4-二氯喹唑啉代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 49 (10.3 mg)。MS：計算值為564 (MH+ )，量測值為564 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.02 (dd, 1H, J = 1.7, 4.3 Hz), 8.69 (dd, 1H, J = 1.6, 8.6 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.8-7.8 (m, 1H), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.1-4.3 (m, 8H), 3.6-3.7 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 9H), 2.7-2.9 (m, 2H), 1.34 (d, 3H, J = 6.4 Hz)。
實例 50 5-[(2S,6R)-2-[[4-(5- 氰基 -2- 六氫吡嗪 -1- 基 - 嘧啶 -4- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image252
標題化合物係根據以下反應圖來製備：
Figure 02_image254
步驟 1 ： 4-(4- 氯 -5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 化合物 50c) 及 4-(2- 氯 -5- 氰基嘧啶 -4- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 化合物 50d) 將2,4-二氯嘧啶-5-甲腈(174 mg, 1 mmol)及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(186 mg, 1 mmol)於乙醇(6 mL)中之溶液於rt下攪拌12 hr。然後濃縮混合物且藉由矽膠純化，以得到4-(4-氯-5-氰基嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物50c , 100 mg)及4-(2-氯-5-氰基嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物50d , 120 mg)。 化合物50c ，MS計算值為324 (MH+ )，量測值為324 (MH+ )。1 H NMR (氯仿-d, 400 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 3.7-3.9 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。 化合物50d ，MS計算值為324 (MH+ )，量測值為324 (MH+ )。1 H NMR (氯仿-d, 400 MHz) δ 8.33 (s, 1H), 3.9-4.0 (m, 4H), 3.5-3.6 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。
步驟 2 ： 4-(5- 氰基 -4-(4-(((2S,6R)-4-(8- 氰基喹啉 -5- 基 )-6- 甲基嗎啉 -2- 基 ) 甲基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 化合物 50e) 將5-((2R ,6S )-2-甲基-6-(六氫吡嗪-1-基甲基)嗎啉基)喹啉-8-甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽(化合物45c , 200 mg, 301 µmol)、4-(4-氯-5-氰基嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物50c , 100 mg, 309 µmol)及K2 CO3 (83 mg, 602 µmol)於ACN (6 mL)中之溶液於90℃下加熱2 hr。然後將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc (10 mL)稀釋且用水(5 mL)洗滌。將有機層乾燥且濃縮，以得到4-(5-氰基-4-(4-(((2S ,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物50e ,140 mg)，其不經純化即用於下一步驟。MS：計算值為639 (MH+ )，量測值為639 (MH+ )。
步驟 3 ： 5-[(2S,6R )-2-[[4-(5- 氰基 -2- 六氫吡嗪 -1- 基 - 嘧啶 -4- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 50) 於0℃下向4-(5-氰基-4-(4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物50e , 140 mg, 219 µmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (75 mg, 658 µmol)。將反應混合物於rt下攪拌2 hr。然後濃縮混合物且藉由prep-HPLC純化，以得到淺黃色固體狀實例 50 (88.8 mg)。MS：計算值為539 (MH+ )，量測值為539 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.02 (dd, 1H, J = 1.7, 4.3 Hz), 8.67 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.45 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.2-4.3 (m, 2H), 4.1-4.2 (m, 5H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 5H), 3.3-3.3 (m, 5H), 2.78 (ddd, 2H, J = 10.1, 12.0, 18.5 Hz), 1.34 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 51 5-[(2S,6R )-2-[[4-(5- 氰基 -4- 六氫吡嗪 -1- 基 - 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image256
標題化合物係類似於實例 50 之製備藉由使用4-(2-氯-5-氰基嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物50d )代替4-(4-氯-5-氰基嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物50c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 51 (68 mg)。MS：計算值為539 (MH+ )，量測值為539 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.02 (dd, 1H, J = 1.7, 4.2 Hz), 8.68 (dd, 1H, J = 1.7, 8.6 Hz), 8.45 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 4.2, 8.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.1-4.3 (m, 6H), 3.3-3.9 (m, 15H), 2.7-2.8 (m, 2H), 1.34 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 52 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-[(3R,4R )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image258
標題化合物係類似於實例23 之製備藉由使用N -[(3R,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(PharmaBlock, PBZ4728, CAS：1932066-52-8)代替氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁基酯(化合物23c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 52 (33.8 mg)。MS：計算值為544 (MH+ )，量測值為544 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.01 (br d, 1H, J = 3.3 Hz), 8.67 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 4.2, 8.6 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.1-4.3 (m, 6H), 4.04 (br s, 4H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 5H), 2.7-2.9 (m, 2H), 1.33 (d, 3H, J = 6.1 Hz)。
實例 53 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-[(3S,4S )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image260
標題化合物係類似於實例23 之製備藉由使用N -[(3S,4S )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(PharmaBlock, PBZ4724, CAS：1627185-88-9)代替氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁基酯(化合物23c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 53 (33.6 mg)。MS：計算值為544 (MH+ )，量測值為544 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ  9.01 (dd, 1H, J = 1.2, 4.2 Hz), 8.68 (dd, 1H, J = 1.2, 8.4 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 4.2, 8.6 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.55 (br s, 1H), 4.1-4.4 (m, 6H), 4.0-4.1 (m, 4H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 5H), 2.7-2.9 (m, 2H), 1.33 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 54 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-[(3S,4R )-3- 胺基 -4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image262
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用N -((3S ,4R )-4-氟吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯( PharmaBlock, PB09204, CAS：1033718-91-0)及2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得橙色固體狀實例 54 (69 mg)。MS：計算值為546 (MH+ )，量測值為546 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.98 (dd, 1H, J = 1.6, 4.3 Hz), 8.65 (dd, 1H, J = 1.6, 8.6 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.64 (dd, 1H, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.55 (s, 1H), 5.4-5.6 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 3.9-4.4 (m, 9H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 4H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.31 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 55 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[(3R ,4S )-3- 胺基 -4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image264
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用N -((3R ,4S )-4-氟吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯及2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得橙色固體狀實例 55 (66 mg)。MS：計算值為546 (MH+ )，量測值為546 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.98 (dd, 1H, J = 1.5, 4.3 Hz), 8.65 (dd, 1H, J = 1.5, 8.6 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.64 (dd, 1H, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.55 (s, 1H), 5.4-5.6 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 3.9-4.4 (m, 9H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.43 (br d, 4H, J = 3.1 Hz), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.31 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 56 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-(6- 胺基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 基 )-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image266
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用N-(1,4-氧氮雜環庚烷-6-基)胺基甲酸第三丁基酯( CAS：1782916-90-8)及2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得橙色固體狀實例 56 (25.3 mg)。MS：計算值為558 (MH+ )，量測值為558 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.99 (dd, 1H, J = 1.6, 4.3 Hz), 8.65 (dd, 1H, J = 1.7, 8.6 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.64 (dd, 1H, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.54 (s, 1H), 4.4-4.6 (m, 2H), 3.7-4.3 (m, 13H), 3.59 (br d, 4H, J = 3.4 Hz), 3.4-3.5 (m, 4H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.31 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 57 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[(4- 氰基吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image268
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用3-胺基-4-氰基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯及2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得橙色固體狀實例 57 (53.7 mg)。MS：計算值為558 (MH+ )，量測值為558 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.99 (dd, 1H, J = 1.5, 4.2 Hz), 8.65 (dd, 1H, J = 1.5, 8.6 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.64 (dd, 1H, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 5.2-5.3 (m, 1H), 4.5-4.5 (m, 1H), 3.9-4.4 (m, 5H), 3.7-3.9 (m, 4H), 3.4-3.7 (m, 9H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.4-2.4 (m, 3H), 1.31 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 58 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[6- 甲基 -2-[(1R ,5R )-3- 氧雜 -7,9- 二氮雜二環 [3.3.1] 壬 -7- 基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image270
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用(1R,5R )-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁基酯(PharmaBlock, PB07078, CAS：1251010-45-3)及2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得橙色固體狀實例 58 (9.9 mg)。MS：計算值為570 (MH+ )，量測值為570 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.99 (dd, 1H, J = 1.6, 4.3 Hz), 8.66 (dd, 1H, J = 1.5, 8.6 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 4.2, 8.6 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.54 (s, 1H), 4.9-5.1 (m, 2H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.0-4.3 (m, 8H), 3.7-3.9 (m, 4H), 3.58 (br d, 4H, J = 1.1 Hz), 3.4-3.5 (m, 4H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.3-1.3 (m, 3H)。
實例 59 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[6- 甲基 -2-[ 反式 -3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image272
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用N -( 反式 - 4-甲氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯及2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得橙色固體狀實例 59 (4.5 mg)。MS：計算值為558 (MH+ )，量測值為558 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.00 (dd, 1H, J = 1.6, 4.3 Hz), 8.66 (dd, 1H, J = 1.6, 8.7 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.51 (s, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.0-4.4 (m, 9H), 3.6-4.0 (m, 3H), 3.4-3.6 (m, 10H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.31 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 60 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[6- 甲基 -2-[ 順式 - 3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image274
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用N -( 順式 - 4-甲氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯及2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得橙色固體狀實例 59 (6.2 mg)。MS：計算值為558 (MH+ )，量測值為558 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.99 (dd, 1H, J = 1.6, 4.3 Hz), 8.66 (dd, 1H, J = 1.7, 8.6 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.53 (s, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.0-4.4 (m, 8H), 3.7-4.0 (m, 3H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 4H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.31 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 61 5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[6- 甲基 -2-(5- 氧雜 -2,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image276
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸第三丁基酯及2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得橙色固體狀實例 61 (55 mg)。MS：計算值為570 (MH+ )，量測值為570 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.98 (dd, 1H, J = 1.6, 4.3 Hz), 8.64 (dd, 1H, J = 1.5, 8.6 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.64 (dd, 1H, J = 4.2, 8.6 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.49 (s, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 2H), 4.1-4.3 (m, 6H), 4.0-4.0 (m, 2H), 3.56 (s, 6H), 3.41 (br s, 4H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.3-3.3 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.31 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 62 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(3- 嗎啉 -2- 基苯基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]- 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image278
標題化合物係根據以下反應圖來製備：
Figure 02_image280
步驟 1 ： N -[2-(3- 溴苯基 )-2- 側氧基 - 乙基 ]-N -(2- 羥基乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 ( 化合物 62c) 之製備 於-10℃下向2-胺基乙-1-醇(化合物62b, 1.424 mL, 23.8 mmol)於EtOH (60 mL)中之溶液中添加2-溴-1-(3-溴苯基)乙-1-酮(化合物62a , 3.3 g, 11.9 mmol)。然後於相同溫度下向混合物中緩慢N ,N -二異丙基乙胺(6.2 mL)。將混合物於20℃下攪拌40分鐘。然後向混合物中添加Et3 N及(Boc)2 O且將混合物於20℃下攪拌30分鐘。濃縮混合物且將粗製物溶解於DCM (100 mL)中。將混合物用飽和NH4 Cl水溶液(80 mL)及H2 O (80 mL)洗滌。乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生化合物62c (1.01 g)。MS計算值為358, 360 (MH+ )；量測值為358, 360 (MH+ )。
步驟 2 ： 6-(3- 溴苯基 )-2,3- 二氫 -1,4- 噁嗪 -4- 甲酸第三丁基酯 ( 化合物 62d) 之製備 於0℃下向N -[2-(3-溴苯基)-2-側氧基-乙基]-N -(2-羥基乙基)-胺基甲酸第三丁基酯(化合物62c , 358 mg, 1 mmol)及Et3 SiH (160 µL, 2 mmol)於無水DCM (10 mL)中之溶液中添加InBr3 。然後將混合物於20℃下攪拌16 h。將混合物用DCM (15 mL)稀釋並用H2 O (10 mL)洗滌。乾燥有機層並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生化合物62d (270 mg)。MS計算值為341 (MH+ )；量測值為341 (MH+ )。
步驟 3 ： 6-[3-(4- 苄基氧基羰基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫 -1,4- 噁嗪 -4- 甲酸第三丁基酯 ( 化合物 62f) 之製備 將6-(3-溴苯基)-2,3-二氫-1,4-噁嗪-4-甲酸第三丁基酯(化合物62d, 135 mg, 0.397 mmol)、六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(化合物63e , 131 mg, 0.595 mmol)、t BuXPhos Pd G3 (31.5 mg, 0.040 mmol)及t BuONa (76.3 mg, 0.794 mmol)於無水二噁烷(3 mL)中之溶液於90℃下攪拌2 hr。將混合物用EA (20 mL)稀釋且經由Na2 SO4 過濾。用飽和NH4 Cl水溶液(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌濾液。乾燥有機層並在真空下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以產生化合物62f (96 mg)。MS計算值為480 (MH+ )；量測值為480 (MH+ )。
步驟 4 ： 2-(3- 六氫吡嗪 -1- 基苯基 ) 嗎啉 -4- 甲酸第三丁基酯 ( 化合物 62g) 之製備 將6-[3-(4-苄基氧基羰基六氫吡嗪-1-基)苯基]-2,3-二氫-1,4-噁嗪-4-甲酸第三丁基酯(化合物62f, 96 mg, 0.2 mmol)、Pd(OH)2 (20%，於碳上，具有50% H2 O) (11.2 mg, 0.04 mmol)於MeOH (3.5 mL)中之溶液於20℃下在H2 下攪拌20小時。過濾混合物並濃縮濾液，以產生化合物62g (69 mg)。MS計算值為348 (MH+ )；量測值為348 (MH+ )。
步驟 5 ： 2-[3-[4-[[(2S ,6R )-4-(8- 氰基 -5- 喹啉基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 苯基 ] 嗎啉 -4- 甲酸第三丁基酯 ( 化合物 62h) 之製備 向試管中添加2-(3-(六氫吡嗪-1-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(化合物62g , 69 mg, 200 µmol)、三氟甲烷磺酸[(2R ,6R )-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體A, 100 mg, 240 µmol)、K2 CO3 (55 mg, 400 µmol)及ACN(6 mL)，將混合物於80℃下攪拌2 hr。將混合物用一些ACN稀釋且經由矽藻土過濾。濃縮濾液，以產生黃色油狀物，藉由prep-HPLC對其進行純化，以產生黃色固體狀化合物62h (35 mg)。MS計算值為613 (MH+ )；量測值為613 (MH+ )。
步驟 6 ： 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(3- 嗎啉 -2- 基苯基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 62) 之製備 向2-[3-[4-[[(2S ,6R )-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基]六氫吡嗪-1-基]苯基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(化合物62h , 7 mg, 0.011 mmol)於EA (3 mL)中之溶液中添加EA中之HCl (1 M) (1.0 mL, 1 mmol)。於rt下攪拌過夜後，在真空中濃縮混合物，以產生褐色固體狀實例 62 (7 mg)。MS計算值為513 (MH+ )，量測值為513 (MH+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ: ppm 9.01 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 8.71 (br d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (dd,J = 4.3, 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (br d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.78 - 4.74 (m, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.95 - 3.76 (m, 4H), 3.50 - 3.36 (m, 9H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 1.33 (d,J = 6.0 Hz, 3 H)。
實例 63 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-(4- 胺基 -3,3- 二氟 - 吡咯啶 -1- 基 )-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image282
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用N -(4,4-二氟吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(CAS：1434141-95-3)及2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得橙色固體狀實例 63 (17.8 mg)。MS：計算值為564 (MH+ )，量測值為564 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.99 (dd, 1H, J = 1.7, 4.2 Hz), 8.66 (dd, 1H, J = 1.6, 8.6 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 4.3, 8.7 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.56 (s, 1H), 4.4-4.6 (m, 2H), 4.1-4.4 (m, 7H), 3.8-4.0 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 4H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.31 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 64 8-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(6- 甲基 -2- 六氫吡嗪 -1- 基 - 嘧啶 -4- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹喏啉 -5- 甲腈
Figure 02_image284
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用2,4-二氯-6-甲基嘧啶及三氟甲烷磺酸((2R ,6R )-4-(8-氰基喹喏啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(化合物64a) 代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體A )來製備。獲得橙色固體狀實例 64 (18.8 mg)。MS：計算值為529 (MH+ )，量測值為529 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.97 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 8.89 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.47 (s, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.2-4.4 (m, 1H), 4.0-4.2 (m, 9H), 3.4-3.6 (m, 4H), 3.3-3.4 (m, 7H), 2.8-2.9 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.32 (d, 3H, J = 6.1 Hz)。
三氟甲烷磺酸 ((2R ,6R )-4-(8- 氰基喹喏啉 -5- 基 )-6- 甲基嗎啉 -2- 基 ) 甲基酯 ( 化合物 64a) 之製備 化合物64a係類似於中間體A之製備藉由使用8-溴喹喏啉-5-甲腈代替5-溴喹啉-8-甲腈(化合物A2 )來製備
實例 65 (2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(6- 甲基 -2- 六氫吡嗪 -1- 基 - 嘧啶 -4- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-4-[8-( 三氟甲基 ) 喹喏啉 -5- 基 ] 嗎啉
Figure 02_image286
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用2,4-二氯-6-甲基嘧啶及三氟甲烷磺酸((2R ,6R )-4-(8-(三氟甲基)喹喏啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(化合物65a) 代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體A )來製備。獲得橙色固體狀實例 65 (17.6 mg)。MS：計算值為572 (MH+ )，量測值為572 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.95 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.88 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 8.1-8.1 (m, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.44 (s, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.0-4.2 (m, 10H), 3.4-3.6 (m, 4H), 3.3-3.4 (m, 7H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.33 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
三氟甲烷磺酸 ((2R ,6R )-4-(8-( 三氟甲基 ) 喹喏啉 -5- 基 )-6- 甲基嗎啉 -2- 基 ) 甲基酯 ( 化合物 65a) 之製備 化合物65a係類似於中間體A之製備藉由使用5-溴-8-(三氟甲基)喹喏啉代替5-溴喹啉-8-甲腈(化合物A2 )來製備
實例 66 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-(6- 羥基 -1,4- 二氮雜環庚 -1- 基 )-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image288
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用6-羥基-1,4-二氮雜環庚-1-甲酸第三丁基酯(Wuxi Apptec, WX604354, CAS：956317-40-1)及2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得橙色固體狀實例 66 (24.1 mg)。MS：計算值為558 (MH+ )，量測值為558 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d4 , 400 MHz) δ 9.0-9.1 (m, 1H), 8.68 (br d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.19 (dd, 1H, J = 1.7, 7.8 Hz), 7.6-7.8 (m, 1H), 7.31 (br d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.53 (s, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 2H), 4.1-4.2 (m, 4H), 4.0-4.1 (m, 1H), 3.8-3.9 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 10H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.33 (br d, 3H, J = 6.1 Hz)。
實例 67 3- 氟 -4-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(6- 甲基 -2- 六氫吡嗪 -1- 基 - 嘧啶 -4- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈
Figure 02_image290
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用2,4-二氯-6-甲基嘧啶及三氟甲烷磺酸(2R,6R )-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(化合物67a) 代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體A )來製備。獲得橙色固體狀實例 67 (28.6 mg)。MS：計算值為535 (MH+ )，量測值為535 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.03 (br d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 2.1, 7.9 Hz), 6.57 (dd, 1H, J = 1.9, 7.9 Hz), 6.48 (s, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.09 (br s, 8H), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 4H), 3.38 (br d, 6H, J = 3.5 Hz), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.41 (d, 3H, J = 1.7 Hz), 1.32 (dd, 3H, J = 2.0, 6.2 Hz)。
三氟甲烷磺酸 (2R,6R )-4-(7- 氰基 -3- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -4- 基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲基酯 ( 化合物 67a) 之製備 化合物67a係類似於中間體A 之製備藉由使用4-溴-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈代替5-溴喹啉-8-甲腈(化合物A2 )來製備
實例 68 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(4- 甲基 -6- 六氫吡嗪 -1- 基 - 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image292
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )來製備。獲得橙色固體狀實例 68 (5.2 mg)。MS：計算值為558 (MH+ )，量測值為558 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d4 , 400 MHz) δ 9.0-9.1 (m, 1H), 8.7-8.7 (m, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 4.2, 8.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.50 (s, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 4.2-4.2 (m, 4H), 4.09 (br s, 4H), 3.57 (br d, 4H, J = 2.0 Hz), 3.4-3.5 (m, 8H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.33 (br d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 69A 及 69B 5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4S)-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 及5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4R)-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image294
標題化合物係根據以下反應圖來製備：
Figure 02_image296
步驟 1 ： 5-((2S,6R )-2-((4-(2- 氯 -6- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 )-6- 甲基嗎啉基 ) 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 69b) 將2,4-二氯-6-甲基嘧啶(化合物69a, 350 mg, 2.15 mmol)及5-((2R,6S )-2-甲基-6-(六氫吡嗪-1-基甲基)嗎啉基)喹啉-8-甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽(化合物45c, 2 g, 2.15 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液於室溫下攪拌12 hr。然後濃縮反應混合物且藉由矽膠層析純化，以得到淺黃色固體狀5-((2S,6R )-2-((4-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-6-甲基嗎啉基)喹啉-8-甲腈(化合物69b, 1 g)。MS：計算值為478 (MH+ )，量測值為478 (MH+ )。
步驟 2 ： 5-((2S,6R )-2-((4-(2- 氯 -6- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 )-6- 甲基嗎啉基 ) 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 69d) 將5-((2S,6R )-2-((4-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-6-甲基嗎啉基)喹啉-8-甲腈(化合物69b, 240 mg, 502 µmol)、N -(反式-4-甲氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物69c, 119 mg, 552 µmol)、Ruphos Pd G2 (39 mg, 50.2 µmol)及K2 CO3 (139 mg, 1 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)中之懸浮液在氮氣氛下加熱至100℃並保持12 hr。將混合物冷卻至rt且然後用水(5 mL)稀釋且將混合物用EtOAC (10 mL)萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機層並濃縮。藉由prep-HPLC純化所得殘餘物，以得到(反式 - 1-(4-(4-(((2S,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-2-基)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯產物(160 mg)。然後藉由SFC-HPLC (40% CO2 /0.5%甲醇中之NH3 作為溶析液，在Daicel AD-H管柱上)對其進行純化，以得到((3S,4R )-1-(4-(4-(((2S,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-2-基)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯及((3R,4S )-1-(4-(4-(((2S,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-2-基)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物69d-A ，較快溶析，76 mg；及化合物69d-B ，較慢溶析，77 mg)。MS：計算值為658 (MH+ )，量測值為658 (MH+ )。
步驟 3 ：實例 69A 及 69B 之製備 於0℃下向((3S,4S)-1-(4-(4-(((2S,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-2-基)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯或((3R,4R )-1-(4-(4-(((2S,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-2-基)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物69d-A , 76 mg或化合物69d-B , 77 mg)於DCM (2 mL)中之溶液中添加氯化氫(4 M，於二噁烷中，0.5 mL)。將反應混合物於rt下攪拌2 hr。然後濃縮混合物且藉由prep-HPLC純化，以得到實例 69A 及實例 69B ： 5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4S)-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈及 5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4R)-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈。 獲得淺黃色固體狀實例 69A (44.2 mg)。MS：計算值為558 (MH+ )，量測值為558 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.04 (dd, 1H, J = 1.7, 4.3 Hz), 8.77 (dd, 1H, J = 1.7, 8.6 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.59 (s, 1H), 5.0-5.2 (m, 1H), 4.6-4.7 (m, 1H), 4.3-4.5 (m, 1H), 4.2-4.3 (m, 2H), 3.8-4.2 (m, 8H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.52 (s, 9H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.35 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。 獲得淺黃色固體狀實例 69B (48 mg)。MS：計算值為558 (MH+ )，量測值為558 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.05 (dd, 1H, J = 1.6, 4.4 Hz), 8.80 (dd, 1H, J = 1.5, 8.6 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 4.4, 8.6 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.59 (s, 1H), 5.0-5.2 (m, 1H), 4.61 (br t, 1H, J = 9.7 Hz), 4.3-4.5 (m, 1H), 4.2-4.3 (m, 2H), 4.0-4.2 (m, 3H), 3.7-4.0 (m, 5H), 3.4-3.5 (m, 9H), 2.81 (ddd, 2H, J = 10.0, 12.1, 17.5 Hz), 2.48 (s, 3H), 1.35 (d, 4H, J = 6.2 Hz)。
實例 70 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[[(3R ,4R )-4- 甲氧基吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image298
標題化合物係類似於實例 47 之製備藉由使用(3R ,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS：1400562-12-0)及2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得橙色固體狀實例 70 (19.5 mg)。MS：計算值為558 (MH+ )，量測值為558 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.8-8.9 (m, 1H), 8.55 (dd, 1H, J = 1.2, 8.6 Hz), 8.05 (td, 1H, J = 2.1, 7.9 Hz), 7.54 (br dd, 1H, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.1-7.2 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.6-4.6 (m, 1H), 4.1-4.3 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 1H), 3.8-3.9 (m, 4H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 3H), 3.3-3.3 (m, 1H), 3.3-3.3 (m, 1H), 3.2-3.2 (m, 5H), 2.8-2.9 (m, 4H), 2.5-2.7 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.17 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 71 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[[(3R ,4S) -4- 氟吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image300
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用(3R,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(Pharmablock, PB07375, CAS：1009075-48-2)及2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得橙色固體狀實例 71 (10.7 mg)。MS：計算值為546 (MH+ )，量測值為546 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d4 , 400 MHz) δ 8.99 (dd, 1H, J = 1.6, 4.3 Hz), 8.66 (dd, 1H, J = 1.7, 8.6 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 4.2, 8.6 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.49 (s, 1H), 5.3-5.5 (m, 1H), 5.0-5.1 (m, 3H), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.0-4.2 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.3-3.5 (m, 6H), 3.2-3.3 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.30 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 72 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[(3S ,4R )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image302
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用N- [(3S,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(PharmaBlock, PBZ4730, CAS：1931911-57-7)及2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得橙色固體狀實例 72 (31.3 mg)。MS：計算值為558 (MH+ )，量測值為558 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d4 , 400 MHz) δ 8.99 (dd, 1H, J = 1.7, 4.2 Hz), 8.66 (dd, 1H, J = 1.6, 8.6 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.53 (s, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 3.9-4.4 (m, 9H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 4H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.31 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 73 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[[(3S ,4R )-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image304
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用(3S,4R )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯及2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得橙色固體狀實例 73 (9.5 mg)。MS：計算值為546 (MH+ )，量測值為546 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.99 (dd, 1H, J = 1.7, 4.2 Hz), 8.65 (dd, 1H, J = 1.7, 8.6 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.49 (s, 1H), 5.3-5.5 (m, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.0-4.2 (m, 4H), 3.6-3.9 (m, 4H), 3.3-3.5 (m, 8H), 3.23 (br d, 2H, J = 5.6 Hz), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.30 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 74 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[6- 甲基 -2-[ 順式 - 3- 胺基 -5- 氟 -1- 六氫吡啶基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image306
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用N -(順式 - 5-氟六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(CAS:1363378-08-8)及2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 74 (21.5 mg)。MS：計算值為560 (MH+ )，量測值為560 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.99 (dd, 1H, J = 1.6, 4.3 Hz), 8.66 (dd, 1H, J = 1.6, 8.6 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.64 (dd, 1H, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.55 (s, 1H), 5.0-5.2 (m, 1H), 4.8-4.8 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 2H), 4.1-4.3 (m, 4H), 3.5-3.8 (m, 7H), 3.4-3.5 (m, 4H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.3-2.4 (m, 2H), 1.31 (d, 3H, J = 6.4 Hz)。
實例 75 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[6- 甲基 -2-[ 反式 - 3- 胺基 -5- 氟 -1- 六氫吡啶基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image308
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用N-( 反式 - 5-氟六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯及2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 75 (9.8 mg)。MS：計算值為560 (MH+ )，量測值為560 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.99 (dd, 1H, J = 1.5, 4.2 Hz), 8.66 (dd, 1H, J = 1.5, 8.6 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.54 (s, 1H), 5.0-5.2 (m, 2H), 4.6-4.7 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.1-4.4 (m, 4H), 3.41 (s, 11H), 3.2-3.3 (m, 1H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.9-2.1 (m, 1H), 1.31 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 76 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[[(3R ,4R )-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image310
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用(3R,4R)- 3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS：1441392-27-3)及2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 76 (14.6 mg)。MS：計算值為546 (MH+ )，量測值為546 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.99 (dd, 1H, J = 1.7, 4.2 Hz), 8.65 (dd, 1H, J = 1.7, 8.6 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.64 (dd, 1H, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.53 (s, 1H), 5.3-5.5 (m, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.0-4.4 (m, 4H), 3.9-3.9 (m, 1H), 3.5-3.8 (m, 7H), 3.4-3.5 (m, 4H), 3.2-3.3 (m, 1H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.3-1.3 (m, 3H)。
實例 77 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[(3S ,5R )-3- 胺基 -5- 氟 -1- 六氫吡啶基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image312
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用N- [(3S,5R )- 5-氟六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(PharmaBlock, PBZS8178, CAS:1405128-38-2)及2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 77 (12.8 mg)。MS：計算值為560 (MH+ )，量測值為560 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.99 (dd, 1H, J = 1.7, 4.2 Hz), 8.66 (dd, 1H, J = 1.2, 8.6 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 4.3, 8.7 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 19.6 Hz), 5.0-5.2 (m, 1H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.7-4.8 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 4.1-4.4 (m, 4H), 3.5-3.8 (m, 7H), 3.4-3.5 (m, 4H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.4-2.4 (m, 3H), 2.3-2.4 (m, 2H), 1.31 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 78 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[(3S ,4R )-4- 胺基 -3- 氟 -1- 六氫吡啶基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image314
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用N -[(3S,4R )-3-氟六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯及2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 78 (17.4 mg)。MS：計算值為560 (MH+ )，量測值為560 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.99 (dd, 1H, J = 1.5, 4.2 Hz), 8.66 (dd, 1H, J = 1.6, 8.6 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 4.3, 8.7 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.52 (s, 1H), 4.9-5.0 (m, 1H), 4.7-4.8 (m, 1H), 4.5-4.7 (m, 3H), 4.1-4.3 (m, 4H), 3.5-3.7 (m, 5H), 3.42 (br d, 4H, J = 11.9 Hz), 3.2-3.3 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.2-2.3 (m, 1H), 1.82 (br s, 1H), 1.31 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 79 5-[(2S, 6R )-2-[[4-[2-[(3R ,4R )-3- 胺基 -4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image316
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用N -[(3R ,4R )-4-氟吡咯啶-3-基)]胺基甲酸第三丁基酯鹽酸鹽(CAS：2097061-04-4)及2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 79 (39.1 mg)。MS：計算值為546 (MH+ )，量測值為546 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.01 (dd, 1H, J = 1.6, 4.3 Hz), 8.68 (dd, 1H, J = 1.6, 8.6 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.57 (s, 1H), 5.4-5.6 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.0-4.3 (m, 10H), 3.5-3.6 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 4H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.33 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 80 5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(5- 胺基 -3,3- 二氟 -1- 六氫吡啶基 )-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image318
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用N-(5,5-二氟六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯及2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 80 (14.3 mg)。MS：計算值為578 (MH+ )，量測值為578 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.00 (dd, 1H, J = 1.7, 4.2 Hz), 8.66 (dd, 1H, J = 1.6, 8.6 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 4.2, 8.6 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.39 (s, 1H), 4.4-4.6 (m, 3H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.1-4.2 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 3H), 3.88 (br dd, 1H, J = 6.2, 7.9 Hz), 3.66 (br d, 1H, J = 2.7 Hz), 3.39 (br d, 8H, J = 7.2 Hz), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.5-2.7 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 4H), 1.32 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 81 5-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[3-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image320
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用2-(六氫吡嗪-2-基)丙-2-醇及2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 81 (15.2 mg)。MS：計算值為586 (MH+ )，量測值為586 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.99 (dd, 1H, J = 1.7, 4.2 Hz), 8.65 (dd, 1H, J = 1.7, 8.6 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.64 (dd, 1H, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.53 (s, 1H), 5.3-5.5 (m, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.0-4.4 (m, 4H), 3.9-3.9 (m, 1H), 3.5-3.8 (m, 7H), 3.4-3.5 (m, 4H), 3.2-3.3 (m, 1H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.3-1.3 (m, 3H)。
實例 82 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-[(3R,4R )-4- 胺基 -3- 氟 -1- 六氫吡啶基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image322
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用N -[(3R,4R )-3-氟六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(PharmaBlock, PB08067, CAS：1523530-29-1)及2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 82 (9.5 mg)。MS：計算值為560 (MH+ )，量測值為560 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.0-9.0 (m, 1H), 8.68 (dd, 1H, J = 1.2, 8.6 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 4.2, 8.5 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.54 (s, 1H), 5.0-5.2 (m, 3H), 4.7-4.8 (m, 2H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.19 (br d, 4H, J = 6.6 Hz), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.5-3.6 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 5H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.33 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 83 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[6- 甲基 -2-[(3S ,4R )-3- 胺基 -4- 氟 -1- 六氫吡啶基 ]- 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image324
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用N -[順式 - 4-氟六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯及2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 83 (7.2 mg)。MS：計算值為560 (MH+ )，量測值為560 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d4 , 400 MHz) δ 9.01 (dd, 1H, J = 1.7, 4.2 Hz), 8.68 (dd, 1H, J = 1.5, 8.6 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.53 (s, 1H), 5.1-5.3 (m, 1H), 4.72 (br d, 1H, J = 9.4 Hz), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.0-4.4 (m, 6H), 3.5-3.8 (m, 7H), 3.4-3.5 (m, 4H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 3H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 1H), 1.34 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 84 5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[6- 甲基 -2-[(3R,4R )-3- 胺基 -4- 氟 -1- 六氫吡啶基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image326
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用N -[反式 - 4-氟六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(CAS：1052713-46-8)及2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d)及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 84 (21.8 mg)。MS：計算值為560 (MH+ )，量測值為560 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d4 , 400 MHz) δ 9.01 (dd, 1H, J = 1.6, 4.3 Hz), 8.68 (dd, 1H, J = 1.5, 8.6 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.53 (s, 1H), 4.9-5.0 (m, 1H), 4.7-4.8 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H), 3.9-4.3 (m, 5H), 3.5-3.7 (m, 5H), 3.4-3.5 (m, 6H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.3-2.4 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 1H), 1.34 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 85 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-( 氮雜環丁 -3- 基胺基 )-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image328
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用1-BOC-3-(胺基)氮雜環丁烷及2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 85 (19.2 mg)。MS：計算值為514 (MH+ )，量測值為514 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.01 (dd, 1H, J = 1.6, 4.2 Hz), 8.67 (dd, 1H, J = 1.6, 8.6 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.52 (s, 1H), 5.08 (quin, 1H, J = 7.6 Hz), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.4-4.5 (m, 2H), 3.8-4.4 (m, 7H), 3.60 (br s, 4H), 3.4-3.5 (m, 4H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.33 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 86 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-(4- 胺基 -3,3- 二氟 -1- 六氫吡啶基 )-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image330
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用4-(Boc-胺基)-3,3-二氟六氫吡啶(CAS：1263180-22-8)及2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 86 (8.3 mg)，MS：計算值為578 (MH+ )，量測值為578 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.01 (br d, 1H, J = 3.2 Hz), 8.6-8.7 (m, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 4.1, 8.5 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.51 (s, 1H), 5.1-5.2 (m, 1H), 4.7-4.8 (m, 1H), 4.53 (br s, 1H), 4.0-4.3 (m, 6H), 3.5-3.7 (m, 5H), 3.4-3.5 (m, 5H), 2.78 (td, 2H, J = 11.1, 19.1 Hz), 2.42 (s, 3H), 2.3-2.3 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 1H), 1.33 (d, 3H, J = 6.1 Hz)。
實例 87 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-(3- 胺基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image332
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用3-N -boc-胺基-氮雜環丁烷及2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 87 (31 mg)。MS：計算值為514 (MH+ )，量測值為514 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.00 (dd, 1H, J = 1.3, 4.2 Hz), 8.67 (dd, 1H, J = 1.2, 8.6 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.53 (s, 1H), 4.64 (br dd, 2H, J = 7.2, 10.0 Hz), 4.54 (br t, 1H, J = 9.2 Hz), 4.34 (s, 4H), 4.0-4.2 (m, 4H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 4H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.33 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 88 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-[(3R,4S )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image334
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用N -[(3R,4S )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(CAS：1932508-77-4)及2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 88 (106.9 mg)。MS：計算值為558 (MH+ )，量測值為558 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d4 , 400 MHz) δ 9.01 (dd, 1H, J = 1.5, 4.2 Hz), 8.67 (dd, 1H, J = 1.4, 8.6 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.55 (s, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.13 (br s, 8H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.7-3.9 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.43 (br s, 4H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.33 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
實例 89 5-[(2R ,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(2- 嗎啉 -2- 基苯基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image336
標題化合物係類似於實例62 之製備藉由使用2-溴-1-(2-溴苯基)乙酮代替2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮(化合物62a) 來製備。 獲得黃色固體狀實例89 (14 mg)。MS：計算值為513 (MH+ )，量測值為513 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d4 , 400 MHz) δ 9.1-9.2 (m, 2H), 8.37 (d, 1 H,J = 8.1 Hz), 7.98 (ddd, 1 H,J = 2.1, 5.0, 8.3 Hz), 7.57 (dd, 1 H,J = 1.2, 7.7 Hz), 7.47 (d, 1 H,J = 8.2 Hz), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.3-7.3 (m, 1H), 5.4-5.5 (m, 1H), 4.6-4.7 (m, 1H), 4.2-4.3 (m, 3H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.7-3.9 (m, 4H), 3.3-3.6 (m, 9H), 3.2-3.3 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.8-3.0 (m, 2H), 1.36 (dd, 3 H,J = 1.5, 6.2 Hz)。
實例 90 5-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3S,4S )-4- 胺基 -3- 甲氧基 -1- 六氫吡啶基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image338
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用N -[(3R,4R )-3-甲氧基六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三丁基酯半草酸酯(PharmaBlock, PB07428-1, CAS:907544-19-8)及2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 90 (7 mg)。MS：計算值為572 (MH+ )，量測值為572 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.90 (dd, 1H,J= 1.7, 4.2 Hz), 8.56 (dd, 1H,J= 1.7, 8.6 Hz), 8.07 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 7.55 (dd, 1H,J= 4.3, 8.6 Hz), 7.18 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 6.39 (s, 1H), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.2 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 6H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.0-3.1 (m, 1H), 2.7-2.9 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.6-1.7 (m, 1H), 1.21 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 91 5-[(2S,6R) -2-[[4-(6- 甲氧基 -2- 六氫吡嗪 -1- 基 - 嘧啶 -4- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image340
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用2,4-二氯-6-甲氧基-嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 91 (58 mg)。MS：計算值為544 (MH+ )，量測值為544 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.00 (dd, 1H,J= 1.6, 4.3 Hz), 8.67 (dd, 1H,J= 1.7, 8.6 Hz), 8.17 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.66 (dd, 1H,J= 4.3, 8.6 Hz), 7.29 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 4.3-4.8 (m, 3H), 4.1-4.2 (m, 1H), 3.9-4.1 (m, 5H), 3.89 (s, 3H), 3.5-3.8 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 5H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.1-3.3 (m, 4H), 2.77 (ddd, 2H,J= 10.3, 12.0, 18.6 Hz), 1.33 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 92 5-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3S,4R )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image342
標題化合物係類似於實例23 之製備藉由使用N- [(3S,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯代替氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁基酯(化合物23c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 92 (13 mg)。MS：計算值為544 (MH+ )，量測值為544 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.02 (dd, 1H,J= 1.6, 4.3 Hz), 8.68 (dd, 1H,J= 1.7, 8.6 Hz), 8.19 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 7.91 (d, 1H,J= 7.5 Hz), 7.67 (dd, 1H,J= 4.3, 8.6 Hz), 7.31 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 6.63 (d, 1H,J= 7.5 Hz), 4.4-4.5 (m, 1H), 3.9-4.4 (m, 9H), 3.8-3.8 (m, 1H), 3.6-3.8 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 6H), 3.37 (br s, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 1.33 (d, 3H,J= 6.4 Hz)。
實例 93 5-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3R,4S )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image344
標題化合物係類似於實例23 之製備藉由使用N- [(3R,4S )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯代替氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁基酯(化合物23c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 93 (10 mg)。MS：計算值為544 (MH+ )，量測值為544 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.01 (dd, 1H,J= 1.6, 4.3 Hz), 8.68 (dd, 1H,J= 1.7, 8.6 Hz), 8.18 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 7.91 (d, 1H,J= 7.5 Hz), 7.67 (dd, 1H,J= 4.2, 8.6 Hz), 7.30 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 6.67 (d, 1H,J= 7.6 Hz), 4.5-4.6 (m, 1H), 3.9-4.5 (m, 9H), 3.8-3.9 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.5-3.5 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 4H), 2.7-2.8 (m, 2H), 1.33 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 94 5-[(2S,6R) -2-[[4-(5- 氟 -4- 六氫吡嗪 -1- 基 - 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image346
標題化合物係根據以下反應圖來製備：
Figure 02_image348
步驟 1 ： 4-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 化合物 94a) 之製備 將2,4-二氯-5-氟嘧啶(CAS：2927-71-1, 334 mg, 2 mmol)及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(373 mg, 2 mmol)於乙醇(6 mL)中之溶液於室溫下攪拌12 hr。然後濃縮混合物且藉由矽膠層析純化，以得到白色固體狀化合物94a (500 mg)。MS：計算值為317 (MH+ )，量測值為317 (MH+ )。
步驟 2 ： 4-(2-(4-(((2S,6R) -4-(8- 氰基喹啉 -5- 基 )-6- 甲基嗎啉 -2- 基 ) 甲基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-5- 氟嘧啶 -4- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 化合物 94b) 之製備 將5-((2R,6S )-2-甲基-6-(六氫吡嗪-1-基甲基)嗎啉基)喹啉-8-甲腈(化合物45c, 80 mg, 228 µmol)、4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物94a, 72 mg, 228 µmol)、Ruphos Pd G2 (17.7 mg, 22.8 µmol)及K2 CO3 (62 mg, 455 µmol)於1,4-二噁烷(4 ml)中之懸浮液於100℃下在氮氣氛下加熱12 hr。然後將混合物冷卻至室溫且用水(5 mL)稀釋且用EtOAC (10 mL)萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機層並經由Na2 SO4 乾燥。濃縮溶液且藉由矽膠層析(EA/PE自20%至80%)純化殘餘物，以得到淺黃色固體狀化合物94b (35 mg)。MS：計算值為632 (MH+ )，量測值為632 (MH+ )。
步驟 3 ： 5-[(2S,6R) -2-[[4-(5- 氟 -4- 六氫吡嗪 -1- 基 - 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 94) 之製備 於0℃下向4-(2-(4-(((2S,6R) -4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物94b , 35 mg, 55.4 µmol)於DCM (2 ml)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(740 mg, 0.5 ml, 6.49 mmol)。將反應混合物於r.t.下攪拌2 hr。然後濃縮混合物且藉由prep-HPLC純化，以得到橙色固體狀5-[(2S,6R) -2-[[4-(5-氟-4-六氫吡嗪-1-基-嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈(實例 94, 10 mg)。MS計算值為532 (MH+ )，量測值為532 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d4 , 400 MHz) δ 9.01 (dd, 1H,J= 1.7, 4.2 Hz), 8.68 (dd, 1H,J= 1.6, 8.6 Hz), 8.18 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 8.02 (d, 1H,J= 6.2 Hz), 7.67 (dd, 1H,J= 4.2, 8.6 Hz), 7.30 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 4.53 (dtd, 1H,J= 2.7, 5.0, 10.0 Hz), 4.2-4.3 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 4H), 3.4-3.9 (m, 9H), 3.3-3.4 (m, 5H), 3.2-3.3 (m, 1H), 2.78 (ddd, 2H,J= 10.3, 12.1, 18.9 Hz), 1.34 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 95 5-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3S,4R )-3- 胺基 -4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image350
標題化合物係類似於實例23 之製備藉由使用N- [(3S,4R )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯代替氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁基酯(化合物23c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 95 (14 mg)。MS：計算值為532 (MH+ )，量測值為532 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.02 (dd, 1H,J= 1.7, 4.2 Hz), 8.68 (dd, 1H,J= 1.7, 8.6 Hz), 8.19 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.94 (d, 1H,J= 7.5 Hz), 7.67 (dd, 1H,J= 4.2, 8.6 Hz), 7.30 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 6.67 (d, 1H,J= 7.5 Hz), 5.4-5.7 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 3.9-4.4 (m, 9H), 3.72 (br t, 1H,J= 10.5 Hz), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.43 (br d, 4H,J= 6.2 Hz), 2.7-2.9 (m, 2H), 1.34 (d, 3H,J= 6.4 Hz)。
實例 96 5-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3R,4R )-3- 胺基 -4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image352
標題化合物係類似於實例23 之製備藉由使用N- [(3R,4R )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯代替氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁基酯(化合物23c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 96 (14 mg)。MS：計算值為532 (MH+ )，量測值為532 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.99 (dd, 1H,J= 1.6, 4.3 Hz), 8.65 (dd, 1H,J= 1.6, 8.6 Hz), 8.16 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.91 (d, 1H,J= 7.5 Hz), 7.64 (dd, 1H,J= 4.2, 8.6 Hz), 7.28 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 6.66 (d, 1H,J= 7.6 Hz), 5.4-5.6 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 3.8-4.4 (m, 10H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 4H), 2.7-2.8 (m, 2H), 1.31 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 97 5-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3S,4S )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image354
標題化合物係根據以下反應圖來製備：
Figure 02_image356
步驟 1 ： 4- 氯 -2-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 嘧啶鹽酸鹽 ( 化合物 97b) 之製備 向氯化氫於二噁烷中之溶液(2 mL, 4M)中添加4-(4-氯嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物97a , 600 mg, 2.01 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液。將混合物於室溫下攪拌12 hr後，將其濃縮，以得到化合物97b (383 mg)。MS：計算值為199 (MH+ )，量測值為199 (MH+ )。
步驟 2 ： 5-((2S,6R) -2-((4-(4- 氯嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 )-6- 甲基嗎啉基 ) 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 97c) 之製備 將4-氯-2-(六氫吡嗪-1-基)嘧啶鹽酸鹽(化合物97b , 383 mg, 1.63 mmol)、三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體A , 582 mg, 1.4 mmol)及K2 CO3 (581 mg, 4.2 mmol)於MeCN (8 ml)中之懸浮液於室溫下攪拌3 hr。將混合物冷卻至室溫且然後用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL)萃取三次。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，並濃縮。然後藉由矽膠層析(EA/PE自20%至80%)純化殘餘物，以得到黃色固體狀化合物97c (492 mg)。MS：計算值為464 (MH+ )，量測值為464 (MH+ )。
步驟 3 ： ((3S,4S )-1-(2-(4-(((2S,6R) -4-(8- 氰基喹啉 -5- 基 )-6- 甲基嗎啉 -2- 基 ) 甲基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲氧基吡咯啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 ( 化合物 97e) 之製備 將5-((2S,6R) -2-((4-(4-氯嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-6-甲基嗎啉基)喹啉-8-甲腈(化合物97c , 46 mg, 99.1 µmol)、N- [(3S,4S )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(化合物97d , 23.6 mg, 109 µmol)及K2 CO3 (41.1 mg, 297 µmol)於MeCN (8 ml)中之懸浮液於120℃下攪拌12 hr。將混合物冷卻至室溫且然後用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL)萃取三次。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，並濃縮。然後藉由矽膠層析(EA/PE自20%至80%)純化殘餘物，以得到黃色固體狀化合物97e (60 mg)。MS：計算值為644 (MH+ )，量測值為644 (MH+ )。
步驟 4 ： 5-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3S,4S )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈之製備 ( 實例 97) 於0℃下向((3S,4S )-1-(2-(4-(((2S,6R) -4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)嘧啶-4-基)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物97e , 60 mg, 93.2 µmol)於DCM (4 ml)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(740 mg, 0.5 ml, 6.49 mmol)。將反應混合物於r.t.下攪拌2 hr。然後濃縮混合物且藉由prep-HPLC純化，以得到淺黃色固體狀5-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3R,4R )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈(實例 97, 54 mg)。MS計算值為544 (MH+ )，量測值為544 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d4 , 400 MHz) δ 9.01 (dd, 1H,J= 1.7, 4.2 Hz), 8.67 (dd, 1H,J= 1.6, 8.6 Hz), 8.18 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.91 (d, 1H,J= 7.2 Hz), 7.66 (dd, 1H,J= 4.3, 8.6 Hz), 7.30 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 6.39 (d, 1H,J= 7.2 Hz), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.0-4.3 (m, 9H), 3.7-3.9 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 4H), 2.7-2.8 (m, 2H), 1.33 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 98 8-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3R,4R )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹喏啉 -5- 甲腈
Figure 02_image358
標題化合物係類似於實例23 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹喏啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體C) 及N-[(3R,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯代替三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體A )及氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁基酯(化合物23c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 98 (31 mg)。MS：計算值為545 (MH+ )，量測值為545 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.99 (d, 1H,J= 1.7 Hz), 8.91 (d, 1H,J= 1.7 Hz), 8.17 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 7.91 (d, 1H,J= 7.5 Hz), 7.28 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 6.65 (d, 1H,J= 7.5 Hz), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.0-4.4 (m, 11H), 3.7-4.0 (m, 2H), 3.55 (br d, 4H,J= 1.6 Hz), 3.5-3.5 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 2H), 1.34 (d, 3H,J= 6.1 Hz)。
實例 99 8-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3S,4S )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹喏啉 -5- 甲腈
Figure 02_image360
標題化合物係類似於實例23 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹喏啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體C) 及N-[(3S,4S )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯代替三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體A )及氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁基酯(化合物23c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 99 (18 mg)。MS：計算值為545 (MH+ )，量測值為545 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.99 (d, 1H,J= 1.8 Hz), 8.91 (d, 1H,J= 1.8 Hz), 8.17 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 7.91 (d, 1H,J= 7.5 Hz), 7.28 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 6.65 (d, 1H,J= 7.6 Hz), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.1-4.4 (m, 8H), 4.0-4.1 (m, 3H), 3.8-4.0 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 3.4-3.4 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 2H), 1.35 (d, 3H,J= 6.1 Hz)。
實例 101 5-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3R,4S )-3- 胺基 -4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image362
標題化合物係類似於實例23 之製備藉由使用N-[(3R,4S) -4-氟吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯代替氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁基酯(化合物23c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 101 (9 mg)。MS：計算值為532 (MH+ )，量測值為532 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.88 (dd, 1H,J= 1.7, 4.2 Hz), 8.55 (dd, 1H,J= 1.7, 8.6 Hz), 8.05 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 7.82 (d, 1H,J= 7.5 Hz), 7.54 (dd, 1H,J= 4.3, 8.6 Hz), 7.17 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 6.56 (d, 1H,J= 7.5 Hz), 5.3-5.5 (m, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H), 3.8-4.3 (m, 9H), 3.61 (br t, 1H,J= 10.3 Hz), 3.4-3.6 (m, 4H), 3.31 (br s, 4H), 2.6-2.7 (m, 2H), 1.21 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 102 5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(5- 甲基 -4- 六氫吡嗪 -1- 基 - 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image364
標題化合物係根據以下反應圖來製備：
Figure 02_image366
步驟 1 ： 4-(4- 氯 -5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 化合物 102a) 及 4-(2- 氯 -5- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 化合物 102b) 之製備 將2,4-二氯-5-甲基嘧啶(326 mg, 2 mmol)及2,4-二氯-5-甲基嘧啶(326 mg, 2 mmol)於乙醇(6 mL)中之溶液於室溫下攪拌12 hr。然後濃縮混合物且藉由矽膠層析(EA/PE自20%至80%)純化，以得到白色固體狀化合物102a (100 mg)。MS：計算值為313 (MH+ )，量測值為313 (MH+ )。
步驟 2 ： 4-(2-(4-(((2S,6R) -4-(8- 氰基喹啉 -5- 基 )-6- 甲基嗎啉 -2- 基 ) 甲基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-5- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 化合物 102c) 之製備 在氮氣氛下將5-((2R,6S )-2-甲基-6-(六氫吡嗪-1-基甲基)嗎啉基)喹啉-8-甲腈(化合物45c, 35 mg, 99.6 µmol)、4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物102b, 31 mg, 99.6 µmol)、Ruphos Pd G2 (7 mg, 9.96 µmol)及K2 CO3 (27 mg, 199 µmol)於1,4-二噁烷(4 mL)中之懸浮液加熱至100℃並保持12 hr。將混合物冷卻至室溫且然後用水(5 mL)稀釋且用EtOAC (10 mL)萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，並濃縮。藉由矽膠層析(EA/PE自20%至80%)純化所得殘餘物，以得到淺黃色固體狀4-(2-(4-(((2S,6R) -4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-5-甲基嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物102c , 19 mg)。MS：計算值為628 (MH+ )，量測值為628 (MH+ )。
步驟 3 ： 5-[(2S,6R) -2-[[4-(5- 氟 -4- 六氫吡嗪 -1- 基 - 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 102) 之製備 於0℃下向4-(2-(4-(((2S,6R) -4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-5-甲基嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物102c , 19 mg, 30.3 µmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(0.5 mL)。將反應混合物於r.t.下攪拌2 hr。然後濃縮混合物且藉由prep-HPLC(TFA/MeCN)純化，以得到淺黃色固體狀實例 102 (27 mg)。MS計算值為528 (MH+ )，量測值為528 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d4 , 400 MHz) δ 8.99 (dd, 1H,J= 1.7, 4.2 Hz), 8.66 (dd, 1H,J= 1.7, 8.6 Hz), 8.16 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 7.88 (d, 1H,J= 0.9 Hz), 7.65 (dd, 1H,J= 4.2, 8.6 Hz), 7.28 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.1-4.3 (m, 4H), 4.0-4.0 (m, 4H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 8H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.33 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 103 5-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(4aR ,7aR )-3,4,4a ,5,7,7a - 六氫 -2H - 吡咯并 [3,4-b][1,4] 噁嗪 -6- 基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image368
標題化合物係類似於實例23 之製備藉由使用(4aR,7aR)-3,4a ,5,6,7,7a-六氫-2H -吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-甲酸第三丁基酯(PharmaBlock, PBXA8123, CAS：1932337-68-2)代替氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁基酯(化合物23c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 101 (2 mg)。MS：計算值為556 (MH+ )，量測值為556 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.0-9.0 (m, 1H), 8.6-8.7 (m, 1H), 8.17 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 7.90 (d, 1H,J= 7.1 Hz), 7.65 (dd, 1H,J= 4.4, 8.6 Hz), 7.28 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 6.6-6.7 (m, 1H), 4.5-4.5 (m, 2H), 3.9-4.3 (m, 10H), 3.4-3.6 (m, 12H), 2.7-2.8 (m, 2H), 1.31 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 104 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3S,4S )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -2- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹喏啉 -5- 甲腈
Figure 02_image370
標題化合物係根據以下反應圖來製備：
Figure 02_image372
步驟 1 ： 4-(4- 氯 -6- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 化合物 104a) 及 4-(2- 氯 -6- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 化合物 104b) 之製備 將2,4-二氯-6-甲基嘧啶(3.26 g, 20 mmol)、Et3 N (2.79 mL, 20 mmol)及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(4.10 g, 22 mmol)於乙醇(40 mL)中之溶液於室溫下攪拌12 hr。然後濃縮混合物且用DCM (20 mL)稀釋且用水(10 mL)洗滌三次，用鹽水(10 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠層析(PE/EtOAc自10%至60%)純化所得殘餘物，以得到4-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物104a , 1 g)及4-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物104b , 4.35 g)。MS：計算值為313 (MH+ )，量測值為313 (MH+ )。
步驟 2 ： 4- 氯 -6- 甲基 -2-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 嘧啶 ( 化合物 104c) 之製備 向4-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物104a , 1 g)於DCM (4 mL)中之溶液中添加氯化氫/二噁烷(4 mL, 4M，於二噁烷中)。將反應混合物於室溫下攪拌12 hr後，將其濃縮，以得到4-氯-6-甲基-2-(六氫吡嗪-1-基)嘧啶(化合物104c , 756 mg)。MS：計算值為213 (MH+ )，量測值為213 (MH+ )。
步驟 3 ： 8-[(2S,6R )-2-[[4-(4- 氯 -6- 甲基 - 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹喏啉 -5- 甲腈 ( 化合物 104d) 之製備 將4-氯-6-甲基-2-(六氫吡嗪-1-基)嘧啶(化合物104c , 479 mg, 1.92 mmol)、三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基喹喏啉-5-基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體C , 800 mg, 1.92 mmol)及K2 CO3 (797 mg, 5.76 mmol)於MeCN (8 ml)中之懸浮液於室溫下攪拌3 hr。將混合物冷卻至室溫且然後用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL)萃取三次。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，並濃縮。然後藉由矽膠層析(PE/EtOAc 20%至100%)純化殘餘物，以得到黃色固體狀8-[(2S,6R )-2-[[4-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈(化合物104d , 560 mg)。MS：計算值為479 (MH+ )，量測值為479 (MH+ )。
步驟 4 ： ((3S,4S )-1-(2-(4-(((2S,6R) -4-(8- 氰基喹喏啉 -5- 基 )-6- 甲基嗎啉 -2- 基 ) 甲基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-4- 甲氧基吡咯啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 ( 化合物 104f) 之製備 將8-[(2S,6R )-2-[[4-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈(化合物104d, 21 mg, 43.8 µmol)、N- [(3S,4S )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(化合物104e, 10.4 mg, 48.2 µmol)及K2 CO3 (18.2 mg, 132 µmol)於MeCN (8 mL)中之懸浮液於120℃下攪拌12 hr。將混合物冷卻至室溫且然後用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL)萃取三次。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，並濃縮。然後藉由矽膠層析(EA/PE自20%至80%)純化殘餘物，以得到黃色固體狀化合物((3S,4S )-1-(2-(4-(((2S,6R) -4-(8-氰基喹喏啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物104f , 20 mg)。MS：計算值為659 (MH+ )，量測值為659 (MH+ )。
步驟 5 ： 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3S,4S )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -2- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹喏啉 -5- 甲腈 ( 化合物 104) 之製備 於0℃下向((3S,4S )-1-(2-(4-(((2S,6R) -4-(8-氰基喹喏啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物104f , 20 mg, 30.4 µmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl (0.2 mL, 4 M，於二噁烷中)。將反應混合物於rt下攪拌2 hr。然後濃縮混合物，以得到淺黃色固體狀實例 104 (13.1 mg)。MS計算值為559 (MH+ )，量測值為559 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d4 , 400 MHz) δ 8.98 (d, 1H,J= 1.8 Hz), 8.90 (d, 1H,J= 1.7 Hz), 8.16 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 7.27 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 6.31 (s, 1H), 4.6-4.8 (m, 1H), 4.5-4.5 (m, 1H), 4.3-4.3 (m, 1H), 4.15 (br d, 8H,J= 2.0 Hz), 3.6-3.9 (m, 6H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.5-3.5 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.34 (d, 3H,J= 6.1 Hz)。
實例 105 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3S,4S )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -2- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-2,3- 二氘 - 喹喏啉 -5- 甲腈
Figure 02_image374
標題化合物係類似於實例104 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-2,3-二氘-喹喏啉-5-基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體K )代替三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基喹喏啉-5-基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體C )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 105 ( 21 mg)。MS：計算值為561 (MH+ )，量測值為561 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d4 , 400 MHz) δ 8.1-8.2 (m, 1H), 7.26 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 6.24 (s, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.29 (br d, 1H,J= 12.1 Hz), 4.1-4.2 (m, 6H), 3.9-4.1 (m, 4H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.5-3.6 (m, 4H), 3.5-3.5 (m, 3H), 3.4-3.4 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.4-1.4 (m, 1H), 1.3-1.3 (m, 3H)。
實例 106 8-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3S,4S )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹喏啉 -5- 甲腈
Figure 02_image376
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用2,4-二氯-6-甲基-嘧啶及三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹喏啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體C) 及N-[(3S,4S )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體A )及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 106 (41 mg)。MS：計算值為559 (MH+ )，量測值為559 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.98 (d, 1H,J= 1.8 Hz), 8.89 (d, 1H,J= 1.7 Hz), 8.16 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 7.27 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 6.54 (s, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.0-4.3 (m, 10H), 3.6-3.9 (m, 6H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.5-3.5 (m, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 2.8-2.9 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.33 (d, 3H,J= 5.9 Hz)。
實例 107 8-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3S,4S )-3- 胺基 -4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹喏啉 -5- 甲腈
Figure 02_image378
標題化合物係類似於實例23 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹喏啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體C) 及N-[(3S,4S )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯代替三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體A )及氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁基酯(化合物23c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 107 (50 mg)。MS：計算值為533 (MH+ )，量測值為533 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.00 (d, 1H,J= 1.7 Hz), 8.18 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 7.94 (d, 1H,J= 7.5 Hz), 7.30 (d, 1H,J= 8.4 Hz), 6.74 (d, 1H,J= 7.6 Hz), 5.5-5.7 (m, 1H), 5.16 (br s, 1H), 4.4-4.6 (m, 2H), 4.1-4.4 (m, 7H), 3.6-4.1 (m, 6H), 3.4-3.6 (m, 4H), 2.8-2.9 (m, 2H), 1.36 (d, 3H,J= 6.1 Hz)。
實例 108 8-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3R,4S )-3- 胺基 -4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹喏啉 -5- 甲腈
Figure 02_image380
標題化合物係類似於實例23 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹喏啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體C) 及N-[(3R,4S )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯代替三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體A )及氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁基酯(化合物23c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 108 (27 mg)。MS：計算值為533 (MH+ )，量測值為533 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.84 (d, 1H,J= 1.7 Hz), 8.78 (d, 1H,J= 1.7 Hz), 8.01 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 7.71 (d, 1H,J= 6.2 Hz), 7.10 (d, 1H,J= 8.4 Hz), 5.97 (d, 1H,J= 6.2 Hz), 4.8-5.0 (m, 1H), 4.21 (br d, 1H,J= 12.2 Hz), 4.0-4.1 (m, 2H), 3.8-4.0 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 6H), 3.3-3.5 (m, 1H), 3.0-3.1 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 4H), 2.49 (br d, 4H,J= 7.0 Hz), 1.16 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 109 5-[(2S,6R) -2-[[4-[2-(3- 胺基 -4- 甲氧基 -1- 六氫吡啶基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image382
標題化合物係類似於實例23 之製備藉由使用N- (4-甲氧基-3-六氫吡啶基)胺基甲酸第三丁基酯(PharmaBlock, PBCS1406262, CAS：1262407-41-9)代替氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁基酯(化合物23c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 109 (28 mg)。MS：計算值為558 (MH+ )，量測值為558 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.02 (dd, 1H,J= 1.7, 4.2 Hz), 8.68 (dd, 1H,J= 1.6, 8.6 Hz), 8.19 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.93 (d, 1H,J= 7.3 Hz), 7.67 (dd, 1H,J= 4.3, 8.6 Hz), 7.31 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 6.64 (d, 1H,J= 7.3 Hz), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.41 (br dd, 1H,J= 3.4, 13.2 Hz), 4.1-4.3 (m, 4H), 3.84 (br s, 3H), 3.5-3.7 (m, 6H), 3.5-3.5 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 5H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.1-2.2 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 1H), 1.34 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 110 5-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3S,4S )-3- 胺基 -4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image384
標題化合物係類似於實例23 之製備藉由使用N- [(3S,4S )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯代替氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁基酯(化合物23c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 110 (14 mg)。MS：計算值為532 (MH+ )，量測值為532 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.98 (dd, 1H,J= 1.6, 4.2 Hz), 8.66 (dd, 1H,J= 1.6, 8.6 Hz), 8.15 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.81 (d, 1H,J= 6.2 Hz), 7.64 (dd, 1H,J= 4.3, 8.6 Hz), 7.25 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 6.07 (d, 1H,J= 6.4 Hz), 4.1-4.2 (m, 1H), 4.1-4.1 (m, 1H), 3.6-3.9 (m, 8H), 3.4-3.6 (m, 6H), 2.6-2.7 (m, 6H), 1.25 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 111 8-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3R,4S )-4- 胺基 -3- 氟 -1- 六氫吡啶基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹喏啉 -5- 甲腈
Figure 02_image386
標題化合物係類似於實例23 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹喏啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體C) 及N-[(3R,4S) -3-氟-4-六氫吡啶基]胺基甲酸第三丁基酯(PharmaBlock, PBZS1007, CAS:1630815-57-4)代替三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體A )及氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁基酯(化合物23c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 111 (21 mg)。MS：計算值為547 (MH+ )，量測值為547 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.99 (d, 1H,J= 1.8 Hz), 8.92 (d, 1H,J= 1.7 Hz), 8.17 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 7.92 (d, 1H,J= 7.5 Hz),7.29 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 6.72 (d, 1H,J= 7.6 Hz), 5.1-5.3 (m, 2H), 4.9-5.0 (m, 1H), 4.6-4.7 (m, 1H), 4.4-4.6 (m, 2H), 4.3-4.3 (m, 1H), 4.1-4.2 (m, 2H), 3.54 (s, 11H), 2.8-3.0 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 3H)。
實例 112 8-[(2S,6R) -2-[[4-[2-(3- 胺基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹喏啉 -5- 甲腈
Figure 02_image388
標題化合物係類似於實例 45 之製備藉由使用2,4-二氯-6-甲基-嘧啶及三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹喏啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體C) 及N- (氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯代替2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物45d )及三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體A )及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(化合物45a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 112 (20 mg)。MS：計算值為515 (MH+ )，量測值為515 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.99 (d, 1H,J= 1.7 Hz), 8.92 (d, 1H,J= 1.8 Hz), 8.17 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 7.29 (d, 1H,J= 8.4 Hz), 6.56 (s, 1H), 4.68 (dd, 2H,J= 7.6, 10.3 Hz), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 4H), 4.1-4.2 (m, 2H), 3.4-4.0 (m, 10H), 2.8-2.9 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.36 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 113 8-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3R,4R )-4- 胺基 -3- 氟 -1- 六氫吡啶基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹喏啉 -5- 甲腈
Figure 02_image390
標題化合物係類似於實例23 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹喏啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體C) 及N- [(3R,4R )-3-氟-4-六氫吡啶基]胺基甲酸第三丁基酯(PharmaBlock, PB08067, CAS:1523530-29-1)代替三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體A )及氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁基酯(化合物23c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 113 (17 mg)。MS：計算值為547 (MH+ )，量測值為547 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.87 (d, 1H,J= 1.8 Hz), 8.79 (d, 1H,J= 1.7 Hz), 8.05 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 7.83 (d, 1H,J= 7.3 Hz), 7.16 (d, 1H,J= 8.4 Hz), 6.54 (d, 1H,J= 7.3 Hz), 4.66 (dt, 1H,J= 5.0, 9.7 Hz), 4.54 (dt, 1H,J= 5.3, 9.8 Hz), 4.3-4.5 (m, 2H), 4.2-4.2 (m, 1H), 4.0-4.2 (m, 5H), 3.4-3.6 (m, 5H), 3.3-3.4 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.1-2.2 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 1H), 1.23 (d, 3H,J= 6.1 Hz)。
實例 114 8-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-(4- 甲基 -6- 六氫吡嗪 -1- 基 - 嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹喏啉 -5- 甲腈
Figure 02_image392
標題化合物係類似於實例104 之製備藉由使用六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯代替N-[(3S,4S) -4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(化合物104e )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 114 (13 mg)。MS：計算值為529 (MH+ )，量測值為529 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.98 (d, 1H,J= 1.8 Hz), 8.90 (d, 1H,J= 1.7 Hz), 8.16 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 7.27 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 6.31 (s, 1H), 4.6-4.8 (m, 1H), 4.5-4.5 (m, 1H), 4.3-4.3 (m, 1H), 4.15 (br d, 8H,J= 2.0 Hz), 3.6-3.9 (m, 6H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.5-3.5 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.34 (d, 3H,J= 6.1 Hz)。
實例 115 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3R,4S )-3- 胺基 -4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -2- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹喏啉 -5- 甲腈
Figure 02_image394
標題化合物係類似於實例104 之製備藉由使用N- [(3R,4S )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯代替N-[(3S,4S) -4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(化合物104e )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 115 (22 mg)。MS：計算值為547 (MH+ )，量測值為547 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.00 (d, 1H,J= 1.8 Hz), 8.92 (d, 1H,J= 1.7 Hz), 8.18 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 7.30 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 6.3-6.4 (m, 1H), 5.5-5.7 (m, 1H), 4.4-4.6 (m, 2H), 4.19 (br d, 9H,J= 11.7 Hz), 3.6-3.8 (m, 4H), 3.4-3.6 (m, 4H), 2.8-2.9 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.36 (d, 3H,J= 6.1 Hz)。
實例 116 (2R,6S )-2- 甲基 -4-(8- 甲基喹喏啉 -5- 基 )-6-[[4-(4- 六氫吡嗪 -1- 基嘧啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉
Figure 02_image396
標題化合物係類似於實例6 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-6-甲基-4-(8-甲基喹喏啉-5-基)嗎啉-2-基]甲基酯(中間體G )及4-氯-2-六氫吡嗪-1-基-嘧啶代替三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體A )及2-溴-5-(六氫吡嗪-1-基)吡嗪(化合物6a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 116 (16 mg)。MS：計算值為504 (MH+ )，量測值為504 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.87 (d, 1H,J= 1.7 Hz), 8.81 (d, 1H,J= 1.7 Hz), 7.84 (d, 1H,J= 7.5 Hz), 7.6-7.6 (m, 1H), 7.40 (d, 1H,J= 7.8 Hz), 6.62 (d, 1H,J= 7.5 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.9-4.3 (m, 6H), 3.5-3.9 (m, 6H), 3.3-3.5 (m, 8H), 2.8-2.9 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.25 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 117 (2R,6S )-2- 甲基 -4-(8- 甲基喹喏啉 -5- 基 )-6-[[4-(2- 六氫吡嗪 -1- 基嘧啶 -4- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉
Figure 02_image398
標題化合物係類似於實例23 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-6-甲基-4-(8-甲基喹喏啉-5-基)嗎啉-2-基]甲基酯(中間體G) 及六氫吡嗪-1-甲酸酯代替三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體A )及氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁基酯(化合物23c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 117 (9 mg)。MS：計算值為504 (MH+ )，量測值為504 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.96 (d, 1H,J= 1.6 Hz), 8.90 (d, 1H,J= 1.6 Hz), 7.96 (d, 1H,J= 7.5 Hz), 7.7-7.7 (m, 1H), 7.43 (d, 1H,J= 7.8 Hz), 6.75 (d, 1H,J= 7.5 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.2-4.3 (m, 1H), 4.11 (br s, 5H), 3.7-3.9 (m, 4H), 3.4-3.6 (m, 9H), 2.8-2.9 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.3-1.4 (m, 4H)。
實例 118 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-(3- 胺基氮雜環丁 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹喏啉 -5- 甲腈
Figure 02_image400
標題化合物係類似於實例97 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹喏啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體C) 及N- (氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯代替三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體A )及N- [(3S,4S )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(化合物97d )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 118 (30 mg)。MS：計算值為501 (MH+ )，量測值為501 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.98 (d, 1H,J= 1.8 Hz), 8.90 (d, 1H,J= 1.8 Hz), 8.15 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 7.87 (d, 1H,J= 7.1 Hz), 7.26 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 6.22 (d, 1H,J= 7.1 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 4H), 4.0-4.2 (m, 6H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 2H), 1.34 (d, 3H,J= 6.1 Hz)。
實例 119 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3R,4R )-3- 胺基 -4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹喏啉 -5- 甲腈
Figure 02_image402
標題化合物係類似於實例97 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹喏啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體C) 及N- [(3R,4R )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯代替三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體A )及N- [(3S,4S )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(化合物97d )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 119 (29 mg)。MS：計算值為533 (MH+ )，量測值為533 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.00 (d, 1H,J= 1.8 Hz), 8.91 (d, 1H,J= 1.7 Hz), 8.18 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 7.97 (d, 1H,J= 6.8 Hz), 7.28 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 6.31 (d, 1H,J= 6.8 Hz), 5.4-5.6 (m, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.2-4.3 (m, 3H), 3.9-4.2 (m, 9H), 3.5-3.6 (m, 4H), 3.4-3.4 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 2H), 1.35 (d, 3H,J= 6.1 Hz)。
實例 120 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3S,4R )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -2- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹喏啉 -5- 甲腈
Figure 02_image404
標題化合物係類似於實例104 之製備藉由使用N-[(3S,4R) -4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯代替N-[(3S,4S) -4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(化合物104e )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 120 (18 mg)。MS：計算值為559 (MH+ )，量測值為559 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.99 (d, 1H,J= 1.8 Hz), 8.91 (d, 1H,J= 1.7 Hz), 8.17 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 7.28 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 6.28 (br s, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.31 (br d, 2H,J= 11.9 Hz), 4.0-4.3 (m, 8H), 3.8-4.0 (m, 1H), 3.79 (dd, 1H,J= 4.3, 13.1 Hz), 3.60 (br s, 5H), 3.52 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 2.86 (dt, 2H,J= 10.8, 12.8 Hz), 2.44 (s, 3H), 1.34 (d, 3H,J= 6.1 Hz)。
實例 121 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3R,4R )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -2- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹喏啉 -5- 甲腈
Figure 02_image406
標題化合物係類似於實例104 之製備藉由使用N-[(3R,4R) -4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯代替N-[(3S,4S) -4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(化合物104e )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 121 (19 mg)。MS：計算值為559 (MH+ )，量測值為559 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.00 (d, 1H,J= 1.7 Hz), 8.91 (d, 1H,J= 1.7 Hz), 8.17 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 7.28 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 6.27 (s, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.31 (br d, 1H,J= 12.2 Hz), 4.1-4.3 (m, 6H), 4.0-4.1 (m, 4H), 3.7-3.9 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 3.4-3.4 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.35 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 122 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3R,4S )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -2- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹喏啉 -5- 甲腈
Figure 02_image408
標題化合物係類似於實例104 之製備藉由使用N-[(3R,4S) -4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯代替N-[(3S,4S) -4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(化合物104e )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 122 (19 mg)。MS：計算值為559 (MH+ )，量測值為559 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.98 (d, 1H,J= 1.5 Hz), 8.9-8.9 (m, 1H), 8.15 (dd, 1H,J= 2.2, 8.3 Hz), 7.26 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 6.29 (br s, 1H), 4.48 (br t, 1H,J= 9.8 Hz), 4.31 (br d, 2H,J= 12.0 Hz), 4.0-4.3 (m, 8H), 3.91 (br d, 1H,J= 11.4 Hz), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.34 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 123 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-(3- 胺基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 甲基 - 嘧啶 -2- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹喏啉 -5- 甲腈
Figure 02_image410
標題化合物係類似於實例104 之製備藉由使用N- (氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯代替N-[(3S,4S) -4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(化合物104e )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 123 (15 mg)。MS：計算值為515 (MH+ )，量測值為515 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 9.00 (d, 1H,J= 1.7 Hz), 8.91 (d, 1H,J= 1.8 Hz), 8.17 (d, 1H,J= 8.2 Hz), 7.28 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 6.07 (s, 1H), 4.6-4.6 (m, 2H), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 4H), 3.9-4.2 (m, 6H), 3.5-3.6 (m, 4H), 3.4-3.4 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.34 (d, 3H,J= 6.1 Hz)。
實例 124 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-(3- 胺基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 甲基 - 嘧啶 -2- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-2,3- 二氘 - 喹喏啉 -5- 甲腈
Figure 02_image412
標題化合物係類似於實例104 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-2,3-二氘-喹喏啉-5-基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體K) 及N- (氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯代替三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹喏啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體C) 及N-[(3S,4S) -4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(化合物104e )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 124 (18 mg)。MS：計算值為517 (MH+ )，量測值為517 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.12 (d, 1H,J= 8.4 Hz), 7.21 (d, 1H,J= 8.4 Hz), 5.57 (s, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.1-4.4 (m, 5H), 3.8-4.1 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 6H), 2.5-2.8 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 1.2-1.4 (m, 4H)。
實例 125 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3R,4R )-4- 胺基 -3- 羥基 -3- 甲基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -2- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹喏啉 -5- 甲腈
Figure 02_image414
標題化合物係類似於實例104 之製備藉由使用N- [(3R,4R )-4-羥基-4-甲基-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯代替N-[(3S,4S) -4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(化合物104e )來製備。獲得黃色固體狀實例125 (11 mg)。MS：計算值為559 (MH+ )，量測值為559 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.99 (d, 1H,J= 1.8 Hz), 8.91 (d, 1H,J= 1.8 Hz), 8.17 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 7.28 (d, 1H,J= 8.4 Hz), 6.2-6.3 (m, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.3-4.3 (m, 1H), 4.1-4.2 (m, 6H), 3.6-3.8 (m, 3H), 3.5-3.6 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 3H), 2.8-2.9 (m, 2H), 2.4-2.4 (m, 3H), 1.53 (s, 2H), 1.4-1.4 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 3H)。
實例 126 2-[4-[4-[[(2S,6R) -6- 甲基 -4-(8- 甲基喹喏啉 -5- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ] 甲基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-5- 氧雜 -2,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷
Figure 02_image416
標題化合物係類似於實例23 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-6-甲基-4-(8-甲基喹喏啉-5-基)嗎啉-2-基]甲基酯(中間體G) 及5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸第三丁基酯(PharmaBlock, PBN20111065, CAS：1251005-61-4)代替三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體A )及氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁基酯(化合物23c )來製備。獲得黃色固體狀實例126 (11 mg)。MS：計算值為546 (MH+ )，量測值為546 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.89 (d, 1H,J= 1.7 Hz), 8.83 (d, 1H,J= 1.8 Hz), 7.89 (d, 1H,J= 7.5 Hz), 7.6-7.6 (m, 1H), 7.23 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 6.62 (d, 1H,J= 7.5 Hz), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.37 (d, 2H,J= 10.3 Hz), 4.2-4.3 (m, 3H), 4.1-4.2 (m, 3H), 3.9-4.0 (m, 3H), 3.78 (br d, 1H,J= 11.2 Hz), 3.69 (br d, 1H,J= 11.5 Hz), 3.5-3.6 (m, 6H), 3.4-3.4 (m, 2H), 3.3-3.3 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.63 (dd, 2H,J= 10.5, 11.1 Hz), 1.31 (d, 3H,J= 6.4 Hz)。
實例 127 (2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[2-[(3S)-3- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-4-(8- 甲基喹喏啉 -5- 基 ) 嗎啉
Figure 02_image418
標題化合物係類似於實例23 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-6-甲基-4-(8-甲基喹喏啉-5-基)嗎啉-2-基]甲基酯(中間體G) 及(2S)-2-甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(Bidepharm, BD12408, CAS:169447-70-5)代替三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體A )及氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁基酯(化合物23c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 127 (9 mg)。MS：計算值為518 (MH+ )，量測值為518 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.89 (d, 1H,J= 1.7 Hz), 8.83 (d, 1H,J= 1.7 Hz), 7.98 (d, 1H,J= 7.1 Hz), 7.6-7.6 (m, 1H), 7.23 (d, 1H,J= 7.8 Hz), 6.57 (d, 1H,J= 7.1 Hz), 4.5-4.7 (m, 3H), 4.0-4.3 (m, 4H), 3.78 (br d, 1H,J= 11.4 Hz), 3.69 (br d, 1H,J= 11.6 Hz), 3.3-3.7 (m, 10H), 3.2-3.3 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.6-2.7 (m, 2H), 1.41 (d, 3H,J= 6.6 Hz), 1.31 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 128 (2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[2-[(3R )-3- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-4-(8- 甲基喹喏啉 -5- 基 ) 嗎啉
Figure 02_image420
標題化合物係類似於實例23 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-6-甲基-4-(8-甲基喹喏啉-5-基)嗎啉-2-基]甲基酯(中間體G) 及(2R )-2-甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(Accela ChemBio Inc , SY007943, CAS:170033-47-3)代替三氟甲烷磺酸((2R,6R)-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體A )及氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁基酯(化合物23c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 128 (12 mg)。MS：計算值為518 (MH+ )，量測值為518 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.89 (d, 1H,J= 1.8 Hz), 8.83 (d, 1H,J= 1.8 Hz), 7.97 (d, 1H,J= 7.2 Hz), 7.6-7.6 (m, 1H), 7.23 (d, 1H,J= 7.8 Hz), 6.62 (d, 1H,J= 7.2 Hz), 4.5-4.6 (m, 3H), 3.9-4.4 (m, 5H), 3.78 (br d, 1H,J= 11.4 Hz), 3.69 (br d, 1H,J= 11.5 Hz), 3.4-3.7 (m, 9H), 3.2-3.3 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.6-2.7 (m, 2H), 1.41 (d, 3H,J= 6.5 Hz), 1.31 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 129 (4aR,7aR )-6-[4-[4-[[(2S,6R) -6- 甲基 -4-(8- 甲基喹喏啉 -5- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ] 甲基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-3,4,4a,5,7,7a - 六氫 -2H - 吡咯并 [3,4-b][1,4] 噁嗪
Figure 02_image422
標題化合物係類似於實例23 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-6-甲基-4-(8-甲基喹喏啉-5-基)嗎啉-2-基]甲基酯(中間體G) 及(4aR,7aR)-3,4a ,5,6,7,7a-六氫-2H -吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-甲酸第三丁基酯(Pharmablock, PBXA8123, CAS：1932337-68-2)代替三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體A )及氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁基酯(化合物23c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 129 (10 mg)。MS：計算值為546 (MH+ )，量測值為546 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.89 (d, 1H,J= 1.7 Hz), 8.83 (d, 1H,J= 1.8 Hz), 7.91 (d, 1H,J= 7.5 Hz), 7.6-7.6 (m, 1H), 7.23 (d, 1H,J= 7.8 Hz), 6.67 (d, 1H,J= 7.6 Hz), 4.5-4.5 (m, 1H), 4.27 (br dd, 2H,J= 3.7, 13.2 Hz), 4.1-4.2 (m, 5H), 4.01 (dt, 2H,J= 2.5, 12.7 Hz), 3.78 (br d, 1H,J= 11.4 Hz), 3.4-3.7 (m, 13H), 2.69 (s, 3H), 2.63 (t, 2H,J= 10.8 Hz), 1.31 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 130 1-[4-[4-[[(2S,6R) -6- 甲基 -4-(8- 甲基喹喏啉 -5- 基 ) 嗎啉 -2- 基 ] 甲基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 氮雜環丁 -3- 胺
Figure 02_image424
標題化合物係類似於實例23 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-6-甲基-4-(8-甲基喹喏啉-5-基)嗎啉-2-基]甲基酯(中間體G) 代替三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體A )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 130 (10 mg)。MS：計算值為490 (MH+ )，量測值為490 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.89 (d, 1H,J= 1.8 Hz), 8.83 (d, 1H,J= 1.8 Hz), 7.90 (d, 1H,J= 7.6 Hz), 7.60 (d, 1H,J= 7.8 Hz), 7.23 (d, 1H,J= 7.8 Hz), 6.63 (d, 1H,J= 7.5 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.5-4.5 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 4H), 4.0-4.3 (m, 4H), 3.8-3.8 (m, 1H), 3.7-3.7 (m, 1H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.4-3.4 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.63 (t, 2H,J= 10.8 Hz), 1.30 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 131 5-[(2S,6R) -2-[[4-[4-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 甲氧基 - 嘧啶 -2- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image426
標題化合物係類似於實例104 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體L) 及2,4-二氯-6-甲氧基-嘧啶及N- (3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯代替三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基喹喏啉-5-基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體C) 及2,4-二氯-6-甲基嘧啶及N-[(3S,4S) -4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(化合物104e )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 131 (29 mg)。MS：計算值為545 (MH+ )，量測值為545 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.66 (d, 1H,J= 8.7 Hz), 8.16 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.65 (d, 1H,J= 8.7 Hz), 7.28 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 4.5-4.5 (m, 1H), 4.2-4.2 (m, 1H), 4.1-4.1 (m, 2H), 4.0-4.0 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.5-3.8 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 5H), 3.3-3.3 (m, 5H), 3.2-3.3 (m, 1H), 2.7-2.8 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.32 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 132 5-[(2S,6R) -2-[[4-[6-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 )-3- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image428
標題化合物係根據以下反應圖來製備：
Figure 02_image430
步驟 1 ： 2- 氘 -5-[(2S,6R) -2-[[4-(6- 溴 -3- 吡啶基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 132b) 將1-(6-溴吡啶-3-基)六氫吡嗪(化合物132a, 1.5 g, 6.2 mmol)及三氟甲烷磺酸((2R,6R )-4-(8-氰基喹啉-5-基-2-d)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體L, 2.58 g, 6.2 mmol)及DIPEA (2.4g, 3.25mL)於CH2 Cl2 (20 mL)中之溶液於室溫下攪拌2 hr。然後將混合物用DCM稀釋且用鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層並濃縮。藉由矽膠層析(EA/PE自0%至100%)純化殘餘物，以得到黃色固體狀2-氘-5-[(2S,6R) -2-[[4-(6-溴-3-吡啶基)六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈(化合物132b , 2.96 g)。MS：計算值為508 (MH+ )，量測值為508 (MH+ )。
步驟 2 ： N- [3- 甲基 -1-[5-[4-[[(2S,6R) -4-(8- 氰基 -2- 氘 -5- 喹啉基 )-6- 甲基 - 嗎啉 -2- 基 ] 甲基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 氮雜環丁 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 ( 化合物 132d) 向2-氘-5-[(2S,6R) -2-[[4-(6-溴-3-吡啶基)六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈(化合物132b , 2.4 g, 4.72 mmol)於二噁烷(60 mL)中之溶液中添加RuPhos-Pd-G2 (367 mg, 472 µmol)、(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物132c , 1.32 g, 7.08 mmol)及Cs2 CO3 (4.61 g, 14.2 mmol)。將反應混合物在N2 下於120℃下攪拌16小時。然後過濾混合物且在減壓下濃縮濾液，以得到粗產物，藉由矽膠層析(MeOH/DCM自2%至12%)對其進行純化，以得到淺黃色固體狀N- [3-甲基-1-[5-[4-[[(2S,6R) -4-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基]六氫吡嗪-1-基]-2-吡啶基]氮雜環丁-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(化合物132d , 2.4 g)。MS：計算值為614 (MH+ )，量測值為614 (MH+ )。
步驟 3 ： 5-[(2S,6R) -2-[[4-[6-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 )-3- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 132) 於0℃下向N- [3-甲基-1-[5-[4-[[(2S,6R) -4-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基]六氫吡嗪-1-基]-2-吡啶基]氮雜環丁-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(化合物132d , 360 mg)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。將反應混合物於r.t.下攪拌2 hr。然後將混合物濃縮成粗產物，藉由prep-HPLC對其進行純化，以得到黃色固體狀實例 132 (102 mg)。MS計算值為514 (MH+ )，量測值為514 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d4 , 400 MHz) δ 8.68 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 8.18 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 7.90 (dd, 1H,J= 2.7, 9.4 Hz), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.30 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 6.86 (d, 1H,J= 9.4 Hz), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 2H), 4.2-4.3 (m, 3H), 3.5-3.8 (m, 5H), 3.4-3.5 (m, 6H), 2.7-2.9 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.4-1.5 (m, 1H), 1.33 (d, 3H,J =6.2 Hz)。
實例 133 5-[(2S,6R) -2-[[4-[6-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 )-4- 甲基 -3- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image432
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用1-(6-溴-4-甲基-3-吡啶基)六氫吡嗪代替1-(6-溴吡啶-3-基)六氫吡嗪(化合物132a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 133 (3 mg)。MS：計算值為528 (MH+ )，量測值為528 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.67 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 8.17 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 7.29 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 6.81 (s, 1H), 4.52 (dt, 1H,J= 2.9, 8.2 Hz), 4.40 (d, 2H,J= 9.9 Hz), 4.3-4.3 (m, 2H), 4.1-4.2 (m, 1H), 3.7-4.0 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 6H), 3.1-3.3 (m, 4H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.32 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 134 5-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3S,4S )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -2- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image434
標題化合物係類似於實例104 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體L )代替三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基喹喏啉-5-基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體C )來製備。 獲得淺黃色固體狀實例 134 (100 mg)。MS：計算值為559 (MH+ )，量測值為559 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.67 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 8.15 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.64 (d, 1H,J= 8.7 Hz), 7.25 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 5.70 (s, 1H), 4.2-4.3 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 6H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.4-3.4 (m, 1H), 2.5-2.7 (m, 9H), 2.19 (s, 3H), 1.26 (d, 3H,J= 6.4 Hz)。
實例 135 5-[(2S,6R) -2-[[4-[4-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 甲基 - 嘧啶 -2- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image436
標題化合物係類似於實例104 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體L )及N- (3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯代替三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基喹喏啉-5-基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體C )及N-[(3S,4S) -4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(化合物104e )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 135 (80 mg)。MS：計算值為529 (MH+ )，量測值為529 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.66 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 8.15 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.64 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 7.25 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 5.57 (s, 1H), 4.2-4.2 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 1H), 3.8-3.9 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 6H), 3.46 (br d, 1H,J= 12.5 Hz), 3.38 (br d, 1H,J= 11.9 Hz), 2.5-2.7 (m, 8H), 2.16 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.25 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 136 5-[(2S,6R) -2-[[4-[4-(3- 胺基氮雜環丁 -1- 基 )-6- 甲基 - 嘧啶 -2- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image438
標題化合物係類似於實例104 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體L )及N- (氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯代替三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基喹喏啉-5-基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體C )及N-[(3S,4S) -4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(化合物104e )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 136 (73 mg)。　MS：計算值為515 (MH+ )，量測值為515 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.66 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 8.15 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.64 (d, 1H,J= 8.7 Hz), 7.25 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 5.56 (s, 1H), 4.2-4.2 (m, 3H), 4.0-4.1 (m, 1H), 3.88 (tt, 1H,J= 5.3, 7.3 Hz), 3.74 (t, 4H,J= 5.0 Hz), 3.67 (dd, 2H,J= 5.3, 9.2 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 4H), 2.5-2.6 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.25 (d, 3H,J= 6.4 Hz)。
實例 137 5-[(2S,6R) -2-[[4-[6-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 )-2- 甲基 -3- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image440
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用1-(6-溴-2-甲基-3-吡啶基)六氫吡嗪代替1-(6-溴吡啶-3-基)六氫吡嗪(化合物132a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 132 (33 mg)。MS：計算值為528 (MH+ )，量測值為528 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.66 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 8.15 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.97 (d, 1H,J= 9.3 Hz), 7.64 (d, 1H,J= 8.7 Hz), 7.28 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 6.73 (d, 1H,J= 9.2 Hz), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.43 (d, 2H,J= 9.9 Hz), 4.3-4.4 (m, 2H), 4.1-4.2 (m, 1H), 3.7-3.9 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 6H), 3.1-3.3 (m, 4H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.31 (d, 3H,J= 6.4 Hz)。
實例 138 5-[(2S,6R) -2-[[3-[6-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 )-3- 吡啶基 ] 氮雜環丁 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image442
標題化合物係根據以下反應圖來製備：
Figure 02_image444
步驟 1 ： 3-(6- 氯吡啶 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 化合物 138c) 之製備 於室溫下向(6-氯吡啶-3-基)
Figure 108134836-A0304-12-01
酸(化合物138a , 1.4 g, 8.9 mmol)於2-丙醇(4 mL)中之攪拌懸浮液中添加3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(化合物138b , 1.4 g, 4.95 mmol)於2-丙醇(7 mL)中之溶液。在氬下向混合物中添加外消旋-(1R ,2R )-2-胺基環己-1-醇鹽酸鹽(45 mg, 297 µmol)、碘化鎳(II) (92.7 mg, 297 µmol)及THF中之雙(三甲基矽基)胺化鈉(4.95 mL, 9.89 mmol)。將所得混合物於r.t.下攪拌10 min後，將混合物於80℃下在微波下加熱1小時。將反應混合物倒入水及乙酸乙酯之溶液中。將水層用乙酸乙酯萃取兩次。經MgSO4 乾燥合併之有機層並濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc自10%至60%)純化殘餘物，以得到無水固體狀3-(6-氯吡啶-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(化合物138c , 842 mg)。MS：計算值為269 (MH+ )，量測值為269 (MH+ )。
步驟 2 ： 5-( 氮雜環丁 -3- 基 )-2- 氯吡啶 2,2,2- 三氟乙酸鹽 ( 化合物 138d) 之製備 於0℃下向3-(6-氯吡啶-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(化合物138c , 842 mg, 2.69 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(4 mL)。將反應混合物於r.t.下攪拌2 hr。然後將其濃縮以得到淺黃色油狀粗製5-(氮雜環丁-3-基)-2-氯吡啶2,2,2-三氟乙酸鹽(化合物138d, 750 mg)，其不經純化即用於下一步驟。MS：計算值為169 (MH+ )，量測值為169 (MH+ )。
步驟 3 ： 5-((2S,6R) -2-((3-(6- 氯吡啶 -3- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ) 甲基 )-6- 甲基嗎啉基 ) 喹啉 -8- 甲腈 -2-d ( 化合物 138e) 之製備 將5-(氮雜環丁-3-基)-2-氯吡啶2,2,2-三氟乙酸鹽(化合物138d, 377 mg, 1.15 mmol)及三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體L , 400 mg, 961 µmol)及TEA (1 mL)於CH2 Cl2 (20 mL)中之溶液於r.t.下攪拌2 hr。然後濃縮混合物且藉由矽膠層析(PE/EtOAC自40%至100%)純化，以得到黃色固體狀5-((2S,6R) -2-((3-(6-氯吡啶-3-基)氮雜環丁-1-基)甲基)-6-甲基嗎啉基)喹啉-8-甲腈-2-d (化合物138e , 320 mg)。MS：計算值為435 (MH+ )，量測值為435 (MH+ )。
步驟 4 ： (1-(5-(1-(((2S,6R) -4-(8- 氰基喹啉 -5- 基 -2-d)-6- 甲基嗎啉 -2- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 ( 化合物 138f) 之製備 向5-((2S,6R) -2-((3-(6-氯吡啶-3-基)氮雜環丁-1-基)甲基)-6-甲基嗎啉基)喹啉-8-甲腈-2-d (化合物138e , 80 mg, 184 µmol)於二噁烷(4 mL)中之溶液中添加(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物132c , 41.1 mg, 221 µmol)、RuPhos-Pd-G2 (14.3 mg, 18.4 µmol)及Cs2 CO3 (120 mg, 368 µmol)。將反應混合物在N2 下於120℃下攪拌16小時。然後過濾混合物且濃縮濾液，且藉由矽膠層析(MeOH/DCM自2%至12%)純化粗製油狀物，以得到(1-(5-(1-(((2S,6R) -4-(8-氰基喹啉-5-基-2-d)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)氮雜環丁-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物138f, 79 mg)。MS：計算值為585 (MH+ )，量測值為585 (MH+ )。
步驟 5 ： 5-[(2S,6R) -2-[[3-[6-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 )-3- 吡啶基 ] 氮雜環丁 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 138) 之製備 於0℃下向(1-(5-(1-(((2S,6R) -4-(8-氰基喹啉-5-基-2-d)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)氮雜環丁-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物138f, 79 mg, 135 µmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(740 mg, 0.5 ml, 6.49 mmol)。將反應混合物於rt下攪拌2 hr。然後濃縮混合物且藉由prep-HPLC純化殘餘物，以得到黃色固體狀5-[(2S,6R) -2-[[3-[6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-3-吡啶基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈(實例 138, 22 mg)。MS計算值為485 (MH+ )，量測值為485 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d4 , 400 MHz) δ 8.64 (d, 1H,J= 8.7 Hz), 8.14 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 7.91 (d, 1H,J= 2.2 Hz), 7.63 (br d, 2H,J= 8.6 Hz), 7.24 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 6.43 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 4.0-4.1 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 4H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 2H), 2.6-2.8 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.24 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 139 5-[(2S,6R) -2-[[4-[5-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 )-3- 甲基 -2- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image446
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用1-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)六氫吡嗪代替1-(6-溴吡啶-3-基)六氫吡嗪(化合物132a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 139 (8 mg)。MS：計算值為528 (MH+ )，量測值為528 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.69 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 8.19 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 7.68 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 7.50 (d, 1H,J= 2.8 Hz), 7.31 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 6.96 (d, 1H,J= 2.4 Hz), 4.4-4.6 (m, 1H), 4.2-4.3 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 2H), 3.2-3.6 (m, 10H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.34 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 140 5-[(2S,6R) -2-[[3-[4-[(3S,4S )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ] 苯基 ] 氮雜環丁 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image448
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用3-(4-溴苯基)氮雜環丁烷及N- [(3S,4S )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯代替1-(6-溴吡啶-3-基)六氫吡嗪(化合物132a )及(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物132c )來製備。 獲得淺黃色固體狀實例 140 (1 mg)。MS：計算值為514 (MH+ )，量測值為514 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.68 (d, 1H,J= 8.7 Hz), 8.19 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 7.6-7.8 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 3H), 6.73 (d, 2H,J= 8.8 Hz), 4.4-4.7 (m, 3H), 4.1-4.4 (m, 6H), 3.6-3.9 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 7H), 2.6-2.9 (m, 3H), 1.2-1.4 (m, 3H)。
實例 141 5-[(2S,6R) -2-[[3-[4-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 ) 苯基 ] 氮雜環丁 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image450
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用3-(4-溴苯基)氮雜環丁烷代替1-(6-溴吡啶-3-基)六氫吡嗪(化合物132a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 141 (13 mg)。MS：計算值為484 (MH+ )，量測值為484 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.56 (d, 1H,J= 8.7 Hz), 8.06 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.55 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 7.18 (t, 3H,J= 7.7 Hz), 6.48 (br d, 2H,J= 8.3 Hz), 4.3-4.6 (m, 3H), 4.0-4.3 (m, 4H), 3.8-3.9 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.3-3.5 (m, 4H), 2.5-2.8 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.20 (d, 3H,J= 6.1 Hz)。
實例 142 5-[(2S,6R) -2-[[4-[5-[(3R,4R )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 甲基 -2- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image452
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用1-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)六氫吡嗪及N- [(3R,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯代替1-(6-溴吡啶-3-基)六氫吡嗪(化合物132a )及(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物132c )來製備。 獲得淺黃色固體狀實例 142 (8 mg)。MS：計算值為558 (MH+ )，量測值為558 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.69 (d, 1H,J= 8.7 Hz), 8.20 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.68 (d, 1H,J= 8.7 Hz), 7.61 (d, 1H,J= 2.8 Hz), 7.32 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 7.13 (d, 1H,J= 2.7 Hz), 4.63 (br d, 1H,J= 7.5 Hz), 4.1-4.3 (m, 2H), 3.8-4.0 (m, 3H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.2-3.5 (m, 15H), 2.6-3.0 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.35 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 143 5-[(2S,6R) -2-[[4-[6-[(3R,4R )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image454
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用N- [(3R,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯代替(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物132c )來製備。 獲得淺黃色固體狀實例 143 (52 mg)。MS：計算值為544 (MH+ )，量測值為544 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.64 (d, 1H,J= 8.7 Hz), 8.13 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 8.06 (dd, 1H,J= 2.8, 9.8 Hz), 7.63 (d, 1H,J= 8.7 Hz), 7.57 (d, 1H,J= 2.7 Hz), 7.25 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 7.16 (d, 1H,J= 9.8 Hz), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.3-4.3 (m, 1H), 4.1-4.2 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 3H), 3.5-3.9 (m, 7H), 3.49 (s, 4H), 3.3-3.5 (m, 5H), 3.2-3.3 (m, 1H), 2.7-2.8 (m, 2H), 1.31 (d, 3H,J= 6.4 Hz)。
實例 144 5-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3R,4R )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -2- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image456
標題化合物係類似於實例104 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體L )及N- [(3R,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯代替三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基喹喏啉-5-基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體C )及N-[(3S,4S) -4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(化合物104e )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 144 (43 mg)。MS：計算值為559 (MH+ )，量測值為559 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.55 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 8.03 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 7.53 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 7.13 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 5.59 (s, 1H), 4.1-4.1 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 6H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.3-3.4 (m, 3H), 3.3-3.3 (m, 3H), 3.3-3.3 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 4H), 2.4-2.5 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.16 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 145 5-[(2S,6R) -2-[[3-[6-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 )-4- 甲基 -3- 吡啶基 ] 氮雜環丁 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image458
標題化合物係類似於實例138 之製備藉由使用(6-氟-4-甲基吡啶-3-基)
Figure 108134836-A0304-12-01
酸代替(6-氯吡啶-3-基)
Figure 108134836-A0304-12-01
酸(化合物138a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 145 (1 mg)。MS：計算值為499 (MH+ )，量測值為499 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.65 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 8.15 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.81 (s, 1H), 7.64 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 7.24 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 6.27 (s, 1H), 4.0-4.1 (m, 2H), 3.8-4.0 (m, 7H), 3.3-3.4 (m, 4H), 2.6-2.8 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.2-1.3 (m, 3H)。
實例 146 5-[(2S,6R) -2-[[3-[6-[(3R,4R )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3- 吡啶基 ] 氮雜環丁 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image460
標題化合物係類似於實例138 之製備藉由使用(6-氟-4-甲基吡啶-3-基)
Figure 108134836-A0304-12-01
酸及((3R,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯代替(6-氯吡啶-3-基)
Figure 108134836-A0304-12-01
酸((化合物138a )及(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物132c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 146 (1 mg)。MS：計算值為529 (MH+ )，量測值為529 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.65 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 8.15 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.81 (s, 1H), 7.64 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 7.25 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 6.3-6.4 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 3H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 7H), 3.2-3.3 (m, 2H), 2.6-2.8 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.25 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 147 5-[(2S,6R) -2-[[4-[5-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 甲基 -2- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image462
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用1-(5-溴-6-甲基-2-吡啶基)六氫吡嗪代替1-(6-溴吡啶-3-基)六氫吡嗪(化合物132a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 147 (4 mg)。MS：計算值為528 (MH+ )，量測值為528 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.57 (d, 1H,J= 8.7 Hz), 8.08 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.56 (d, 1H,J= 8.7 Hz), 7.19 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 6.96 (d, 1H,J= 8.8 Hz), 6.67 (d, 1H,J= 8.8 Hz), 4.3-4.5 (m, 1H), 4.0-4.2 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 4H), 3.3-3.5 (m, 9H), 2.8-3.0 (m, 1H), 2.5-2.8 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.22 (d, 3H,J= 6.4 Hz)
實例 148 4-[(2S,6R) -2-[[4-[5-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 )-3- 甲基 -2- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-3- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈
Figure 02_image464
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體E )及1-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)六氫吡嗪代替三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體L )及1-(6-溴吡啶-3-基)六氫吡嗪(化合物132a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 148 (17 mg)。MS：計算值為534 (MH+ )，量測值為534 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.00 (d, 1H,J= 3.5 Hz), 7.47 (d, 1H,J= 2.8 Hz), 7.43 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.06 (d, 1H,J= 2.4 Hz), 6.55 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 3H), 3.95 (d, 2H,J= 8.4 Hz), 3.5-3.7 (m, 5H), 3.3-3.5 (m, 7H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.3-1.3 (m, 3H)。
實例 149 5-[(2S,6R) -2-[[3-[6-[(3R,4R )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 氮雜環丁 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image466
標題化合物係類似於實例138 之製備藉由使用((3R,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯代替(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物132c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 149 (4 mg)。MS：計算值為515 (MH+ )，量測值為515 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.65 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 8.3-8.6 (m, 1H), 8.16 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 8.05 (d, 1H,J= 2.1 Hz), 7.73 (br d, 1H,J= 2.3 Hz), 7.64 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 7.27 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 6.63 (d, 1H,J= 8.7 Hz), 4.3-4.4 (m, 2H), 4.2-4.3 (m, 1H), 4.0-4.2 (m, 5H), 3.8-3.9 (m, 3H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.41 (br d, 2H,J= 12.2 Hz), 3.2-3.3 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 1.28 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 150 5-[(2S,6R) -2-[[4-[6-[(3S,4S )-3- 胺基 -4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image468
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用N- [(3S,4S )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯代替(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物132c )來製備。 獲得淺黃色固體狀實例 150 (4 mg)。MS：計算值為532 (MH+ )，量測值為532 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.66 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 8.3-8.4 (m, 1H), 8.15 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.82 (d, 1H,J= 2.8 Hz), 7.64 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 7.45 (dd, 1H,J= 2.9, 9.1 Hz), 7.26 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 6.60 (d, 1H,J= 9.0 Hz), 5.1-5.3 (m, 1H), 4.2-4.4 (m, 1H), 4.1-4.2 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.8-3.9 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 4H), 2.9-3.1 (m, 4H), 2.6-2.9 (m, 4H), 1.27 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 151 2- 氘 -5-[(2S,6R) -2-[[4-[6-[(1S,4S )-2,5- 二氮雜二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-3- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image470
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用(1S,4S )-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁基酯(Bidepharm, BD30269, CAS：113451-59-5)代替(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物132c )來製備。 獲得淺黃色固體狀實例 151 (5 mg)。MS：計算值為526 (MH+ )，量測值為526 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.67 (d, 1H,J= 8.7 Hz), 8.17 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 7.77 (d, 1H,J= 2.7 Hz), 7.72 (dd, 1H,J= 2.9, 9.4 Hz), 7.66 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 7.29 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 6.89 (d, 1H,J= 9.4 Hz), 4.97 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.5-4.5 (m, 1H), 4.1-4.2 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 3H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 8H), 3.3-3.4 (m, 1H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.31 (br d, 1H,J= 10.9 Hz), 2.11 (br d, 1H,J= 11.5 Hz), 1.3-1.3 (m, 3H)。
實例 152 2- 氘 -5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[6-(5- 氧雜 -2,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-3- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image472
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸第三丁基酯代替(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物132c )來製備。 獲得淺黃色固體狀實例 152 (10 mg)。MS：計算值為556 (MH+ )，量測值為556 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.65 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 8.14 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.99 (dd, 1H,J= 2.7, 9.7 Hz), 7.64 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 7.56 (d, 1H,J= 2.6 Hz), 7.27 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 6.92 (d, 1H,J= 9.7 Hz), 4.5-4.7 (m, 2H), 4.39 (d, 2H,J= 9.8 Hz), 4.27 (d, 2H,J= 9.7 Hz), 4.18 (ddd, 1H,J= 2.1, 6.3, 10.0 Hz), 4.0-4.1 (m, 2H), 3.4-3.7 (m, 13H), 3.3-3.3 (m, 2H), 2.75 (ddd, 2H,J= 10.4, 11.9, 19.4 Hz), 1.31 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 153 2- 氘 -5-[(2S,6R) -2-[[4-[6-[(1R,4R)-2,5- 二氮雜二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-3- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image474
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用(1R,4R )-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁基酯(Pharmablock, PBN20120578, CAS：134003-84-2)代替(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物132c )來製備。 獲得淺黃色固體狀實例 153 (3 mg)。MS：計算值為526 (MH+ )，量測值為526 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.7-8.7 (m, 1H), 8.2-8.2 (m, 1H), 7.8-7.8 (m, 1H), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.29 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 6.87 (d, 1H,J= 9.4 Hz), 4.9-5.0 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 4.1-4.3 (m, 1H), 3.8-3.8 (m, 1H), 3.7-3.9 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 8H), 2.9-3.1 (m, 1H), 2.7-2.8 (m, 3H), 2.3-2.3 (m, 1H), 2.1-2.1 (m, 1H), 1.3-1.3 (m, 3H)。
實例 154 4-[(2S,6R) -2-[[4-[6-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 )-3- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-3- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈
Figure 02_image476
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體E )代替三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體L )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 154 (19 mg)。MS：計算值為520 (MH+ )，量測值為520 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.01 (d, 1H,J= 3.7 Hz), 7.97 (dd, 1H,J= 2.7, 9.5 Hz), 7.63 (d, 1H,J= 2.6 Hz), 7.45 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 6.92 (d, 1H,J= 9.5 Hz), 6.56 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 4.3-4.4 (m, 5H), 4.0-4.1 (m, 1H), 3.5-3.9 (m, 7H), 3.4-3.5 (m, 5H), 2.7-2.8 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.32 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 155 5-[(2S,6R) -2-[[4-[6-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 )-2- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image478
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用1-(6-溴-2-吡啶基)六氫吡嗪代替1-(6-溴吡啶-3-基)六氫吡嗪(化合物132a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 155 (5 mg)。MS：計算值為514 (MH+ )，量測值為514 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.68 (d, 1H,J= 8.7 Hz), 8.17 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 7.66 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 7.36 (t, 1H,J= 8.0 Hz), 7.27 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 6.11 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 5.79 (d, 1H,J= 7.8 Hz), 4.2-4.3 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 1H), 3.8-3.9 (m, 6H), 3.4-3.6 (m, 6H), 2.5-2.8 (m, 6H), 1.56 (s, 3H), 1.2-1.4 (m, 3H)。
實例 156 5-[(2S,6R) -2-[[3-[4-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 ) 苯基 ]-3- 羥基 - 氮雜環丁 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image480
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用3-(4-溴苯基)氮雜環丁-3-醇代替1-(6-溴吡啶-3-基)六氫吡嗪(化合物132a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 156 (7 mg)。MS：計算值為500 (MH+ )，量測值為500 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.66 (d, 1H,J= 8.7 Hz), 8.16 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 7.64 (d, 1H,J= 8.7 Hz), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.26 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 6.4-6.6 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 4H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.4-3.6 (m, 4H), 2.6-2.9 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.26 (d, 4H,J= 6.2 Hz)。
實例 157 4-[(2S,6R) -2-[[3-[6-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 )-3- 吡啶基 ] 氮雜環丁 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈
Figure 02_image482
標題化合物係類似於實例138之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體D )代替三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體L )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 157 (13 mg)。MS：計算值為473 (MH+ )，量測值為473 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.02 (d, 1H,J= 2.3 Hz), 7.91 (d, 1H,J= 2.2 Hz), 7.63 (dd, 1H,J= 2.4, 8.6 Hz), 7.46 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 6.86 (d, 1H,J= 2.4 Hz), 6.58 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 6.44 (d, 1H,J= 8.7 Hz), 3.7-3.9 (m, 10H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.25 (t, 2H,J= 7.5 Hz), 2.6-2.7 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.24 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 158 4-[(2S,6R) -2-[[3-[6-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 )-3- 吡啶基 ] 氮雜環丁 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-3- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈
Figure 02_image484
標題化合物係類似於實例 138 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體E )代替三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體L )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 158 (23 mg)。MS：計算值為491 (MH+ )，量測值為491 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 7.99 (d, 1H,J= 3.7 Hz), 7.91 (d, 1H,J= 2.1 Hz), 7.63 (dd, 1H,J= 2.4, 8.6 Hz), 7.41 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 6.50 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 6.44 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 3.7-3.9 (m, 8H), 3.5-3.7 (m, 3H), 3.23 (dt, 2H,J= 3.6, 7.5 Hz), 2.69 (s, 2H), 2.6-2.7 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.23 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 159 5-[(2S,6R) -2-[[3-[6-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 )-2- 吡啶基 ] 氮雜環丁 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image486
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用2-(氮雜環丁-3-基)-6-溴-吡啶代替1-(6-溴吡啶-3-基)六氫吡嗪(化合物132a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 159 (2 mg)。MS：計算值為485 (MH+ )，量測值為485 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.64 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 8.15 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.64 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 7.44 (dd, 1H,J= 7.4, 8.1 Hz), 7.24 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 6.58 (d, 1H,J= 7.3 Hz), 6.26 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 4.5-4.7 (m, 1H), 4.0-4.2 (m, 2H), 3.7-4.0 (m, 6H), 3.4-3.6 (m, 6H), 2.57 (br dd, 4H,J= 2.6, 3.5 Hz), 1.49 (s, 3H)。
實例 160 4-[(2S,6R) -2-[[3-[4-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 ) 苯基 ] 氮雜環丁 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-3- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈
Figure 02_image488
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體E )及3-(4-溴苯基)氮雜環丁烷代替三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體L )及1-(6-溴吡啶-3-基)六氫吡嗪(化合物132a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 160 (4 mg)。MS：計算值為490 (MH+ )，量測值為490 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 7.9-8.1 (m, 1H), 7.44 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.28 (br d, 2H,J= 8.2 Hz), 6.4-6.7 (m, 3H), 4.3-4.7 (m, 2H), 4.0-4.3 (m, 4H), 3.8-4.0 (m, 4H), 3.4-3.7 (m, 5H), 2.6-2.8 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.29 (d, 3H,J= 6.4 Hz)。
實例 161 2- 氘 -5-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[6-(6- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-3- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image490
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷代替(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物132c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 161 (2 mg)。MS：計算值為540 (MH+ )，量測值為540 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.66 (d, 1H,J= 8.7 Hz), 8.15 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 7.72 (d, 1H,J= 2.4 Hz), 7.63 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 7.38 (dd, 1H,J= 2.9, 9.0 Hz), 7.25 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 6.42 (d, 1H,J= 8.7 Hz), 4.1-4.2 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.0-4.0 (m, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 4H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.06 (t, 3H,J= 5.0 Hz), 2.8-2.9 (m, 2H), 2.7-2.7 (m, 3H), 2.6-2.7 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.3-2.3 (m, 4H), 1.25 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 162 2- 氘 -5-[(2S,6R) -2-[[4-[6-[[(3S,4R )-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ]-3- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈
Figure 02_image492
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用(3S,4R )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯代替(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物132c )來製備。 獲得淺黃色固體狀實例 162 (6 mg)。MS：計算值為532 (MH+ )，量測值為532 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.66 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 8.15 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 7.68 (d, 1H,J= 2.4 Hz), 7.64 (d, 1H,J= 8.7 Hz), 7.31 (dd, 1H,J= 2.9, 9.1 Hz), 7.25 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 6.62 (d, 1H,J= 9.0 Hz), 5.0-5.2 (m, 1H), 4.2-4.4 (m, 1H), 4.2-4.2 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 3H), 3.2-3.3 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.0-3.1 (m, 4H), 2.8-2.9 (m, 2H), 2.5-2.8 (m, 7H), 1.25 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 163 4-[(2S,6R) -2-[[3-[4-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 ) 苯基 ] 氮雜環丁 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈
Figure 02_image494
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體D )及3-(4-溴苯基)氮雜環丁烷代替三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體L )及1-(6-溴吡啶-3-基)六氫吡嗪(化合物132a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 163 (12 mg)。MS：計算值為472 (MH+ )，量測值為472 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.04 (d, 1H,J= 2.3 Hz), 7.49 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.29 (br d, 2H,J= 8.3 Hz), 6.90 (d, 1H,J= 2.4 Hz), 6.5-6.7 (m, 3H), 4.64 (s, 3H), 4.0-4.3 (m, 4H), 3.97 (d, 3H,J= 8.3 Hz), 3.8-3.9 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.4-3.6 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.31 (br d, 3H,J= 6.2 Hz)
實例 164 4-[(2S,6R) -2-[[3-[6-[(3R,4R )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 氮雜環丁 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-3- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈
Figure 02_image496
標題化合物係類似於實例 138 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體E )及((3R,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯代替三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體L )及(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物132c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 164 (5 mg)。MS：計算值為521 (MH+ )，量測值為521 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d4 , 400 MHz) δ 8.01 (d, 1H,J= 3.7 Hz), 7.95 (d, 1H,J= 2.2 Hz), 7.64 (dd, 1H,J= 2.4, 8.7 Hz), 7.44 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 6H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.2-3.3 (m, 3H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.6-2.7 (m, 2H), 1.25 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 165 4-[(2S,6R) -2-[[3-[6-[(1S,4S)-2,5- 二氮雜二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-3- 吡啶基 ] 氮雜環丁 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-3- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈
Figure 02_image498
標題化合物係類似於實例138 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體E )及(1S,4S )-2-Boc-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷(Bidepharm, BD30269, CAS：113451-59-5)代替三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體L )及(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物132c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 165 (10 mg)。MS：計算值為503 (MH+ )，量測值為503 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.11 (d, 1H,J= 2.0 Hz), 8.07 (dd, 1H,J= 2.1, 9.1 Hz), 8.02 (d, 1H,J= 3.5 Hz), 7.45 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.06 (br d, 1H,J= 8.9 Hz), 6.56 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 5.11 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.57 (br t, 2H,J= 9.2 Hz), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.2-4.3 (m, 1H), 4.1-4.2 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.8-3.9 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.5-3.7 (m, 6H), 3.23 (d, 1H,J= 7.3 Hz), 2.79 (br t, 1H,J= 11.2 Hz), 2.7-2.7 (m, 1H), 2.36 (br d, 1H,J= 11.5 Hz), 2.19 (br d, 1H,J= 11.5 Hz), 1.30 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 166 4-[(2S,6R) -2-[[4-[6-[(3R,4R )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-3- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈
Figure 02_image500
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體E )及N- [(3R,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯代替三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體L )及(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物132c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 166 (10 mg)。MS：計算值為550 (MH+ )，量測值為550 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 7.89 (d, 1H,J= 3.7 Hz), 7.65 (d, 1H,J= 2.7 Hz), 7.3-7.3 (m, 2H), 6.4-6.4 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.80 (ddd, 1H,J= 2.3, 6.4, 10.1 Hz), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.3-3.3 (m, 4H), 3.15 (dd, 1H,J= 3.2, 10.1 Hz), 2.95 (t, 4H,J= 4.9 Hz), 2.6-2.7 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 5H), 2.4-2.5 (m, 1H), 1.15 (d, 3H,J= 6.4 Hz)。
實例 167 3- 氟 -4-[(2S,6R) -2-[[4-[6-[[(3S,4R )-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ]-3- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈
Figure 02_image502
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體E )及(3S,4R )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯代替三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體L )及(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物132c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 167 (32 mg)。MS：計算值為538 (MH+ )，量測值為538 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.10 (dd, 1H,J= 2.8, 9.8 Hz), 8.04 (d, 1H,J= 3.7 Hz), 7.56 (d, 1H,J= 2.7 Hz), 7.47 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.29 (d, 1H,J= 9.8 Hz), 6.60 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 5.4-5.6 (m, 1H), 4.4-4.4 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 1H), 3.7-4.0 (m, 7H), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 5H), 3.37 (s, 1H), 3.2-3.3 (m, 1H), 2.7-2.9 (m, 2H), 1.34 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 168 4-[(2S,6R) -2-[[4-[6-[(4aR,7aR )-3,4,4a ,5,7,7a - 六氫 -2H - 吡咯并 [3,4-b][1,4] 噁嗪 -6- 基 ]-3- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-3- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈
Figure 02_image504
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體E )及(4aR,7aR )-3,4a ,5,6,7,7a-六氫-2H -吡咯并[3,4-b ][1,4]噁嗪-4-甲酸第三丁基酯代替三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體L )及(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物132c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 168 (12 mg)。MS：計算值為562 (MH+ )，量測值為562 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 7.89 (d, 1H,J= 3.7 Hz), 7.65 (d, 1H,J= 2.8 Hz), 7.3-7.3 (m, 2H), 6.41 (d, 2H,J= 8.3 Hz), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.9-3.9 (m, 1H), 3.8-3.8 (m, 1H), 3.5-3.7 (m, 5H), 3.4-3.5 (m, 1H), 2.9-3.1 (m, 10H), 2.7-2.7 (m, 2H), 2.6-2.6 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 3H), 1.15 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 169 3- 氟 -4-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[6-(5- 氧雜 -2,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-3- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈
Figure 02_image506
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體E )及5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸第三丁基酯代替三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體L )及(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物132c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 169 (14 mg)。MS：計算值為562 (MH+ )，量測值為562 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 7.88 (d, 1H,J= 3.4 Hz), 7.64 (d, 1H,J= 2.6 Hz), 7.2-7.4 (m, 2H), 6.38 (dd, 2H,J= 8.6, 11.2 Hz), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.8-3.9 (m, 3H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 3H), 3.41 (br d, 1H,J= 11.9 Hz), 3.21 (br s, 2H), 2.97 (br t, 3H,J= 4.5 Hz), 2.92 (s, 2H), 2.6-2.8 (m, 4H), 2.4-2.6 (m, 5H), 1.15 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 170 3- 氟 -4-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[6-(6- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-3- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈
Figure 02_image508
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體E )及2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷代替三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體L )及(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物132c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 170 (28 mg)。MS：計算值為546 (MH+ )，量測值為546 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.01 (d, 1H,J= 3.7 Hz), 7.74 (d, 1H,J= 2.6 Hz), 7.44 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.40 (dd, 1H,J= 2.8, 9.0 Hz), 6.53 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 6.45 (d, 1H,J= 8.9 Hz), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.0-4.0 (m, 4H), 3.92 (ddd, 1H,J= 2.3, 6.2, 10.1 Hz), 3.67 (br d, 1H,J= 12.2 Hz), 3.54 (br d, 1H,J= 12.0 Hz), 3.50 (s, 4H), 3.08 (t, 4H,J= 4.9 Hz), 2.8-2.8 (m, 2H), 2.6-2.7 (m, 5H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.27 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 171 1- 甲基 -4-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[3-(4- 六氫吡嗪 -1- 基苯基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ]-1,8- 萘啶 -2- 酮
Figure 02_image510
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-6-甲基-4-(1-甲基-2-側氧基-1,8-萘啶-4-基)嗎啉-2-基]甲基酯(中間體M )及3-(4-溴苯基)氮雜環丁烷及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯代替三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體L )及1-(6-溴吡啶-3-基)六氫吡嗪(化合物132a )及(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物132c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 171 (10 mg)。MS：計算值為489 (MH+ )，量測值為489 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.65 (dd, 1H,J= 1.7, 4.6 Hz), 8.26 (dd, 1H,J= 1.8, 8.0 Hz), 7.3-7.4 (m, 3H), 7.07 (br d, 2H,J= 8.6 Hz), 6.18 (s, 1H), 4.4-4.7 (m, 3H), 3.9-4.3 (m, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.2-3.6 (m, 9H), 2.5-2.7 (m, 3H), 1.28 (d, 3H,J= 6.1 Hz)。
實例 172 4-[(2S,6R) -2-[[3-[4-[(3R,4R )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ] 苯基 ] 氮雜環丁 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 萘啶 -2- 酮
Figure 02_image512
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-6-甲基-4-(1-甲基-2-側氧基-1,8-萘啶-4-基)嗎啉-2-基]甲基酯(中間體M )及3-(4-溴苯基)氮雜環丁烷及N- [(3R,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(CAS：1932066-52-8)代替三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體L )及1-(6-溴吡啶-3-基)六氫吡嗪(化合物132a )及(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物132c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 172 (10 mg)。MS：計算值為519 (MH+ )，量測值為519 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.65 (dd, 1H,J= 1.8, 4.6 Hz), 8.26 (dd, 1H,J= 1.7, 8.1 Hz), 7.2-7.4 (m, 3H), 6.6-6.8 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.0-4.7 (m, 5H), 3.8-3.9 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 7H), 2.48 (br dd, 2H,J= 8.5, 11.6 Hz), 1.28 (d, 4H,J= 6.1 Hz)。
實例 173 1- 甲基 -4-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[3-[4-(5- 氧雜 -2,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 苯基 ] 氮雜環丁 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ]-1,8- 萘啶 -2- 酮
Figure 02_image514
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-6-甲基-4-(1-甲基-2-側氧基-1,8-萘啶-4-基)嗎啉-2-基]甲基酯(中間體M )及3-(4-溴苯基)氮雜環丁烷及5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸第三丁基酯代替三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體L )及1-(6-溴吡啶-3-基)六氫吡嗪(化合物132a )及(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物132c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 173 (15 mg)。MS：計算值為531 (MH+ )，量測值為531 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.65 (dd, 1H,J= 1.7, 4.6 Hz), 8.26 (dd, 1H,J= 1.8, 8.0 Hz), 7.2-7.4 (m, 3H), 6.5-6.7 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.68 (s, 3H), 4.1-4.3 (m, 3H), 3.9-4.1 (m, 4H), 3.6-3.8 (m, 7H), 3.3-3.5 (m, 7H), 2.5-2.8 (m, 2H), 1.28 (d, 3H,J= 6.1 Hz)。
實例 174 4-[(2S,6R) -2-[[3-[4-[(3R,4R )-3- 胺基 -4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 ] 苯基 ] 氮雜環丁 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 萘啶 -2- 酮
Figure 02_image516
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-6-甲基-4-(1-甲基-2-側氧基-1,8-萘啶-4-基)嗎啉-2-基]甲基酯(中間體M )及3-(4-溴苯基)氮雜環丁烷及N- [(3R,4R )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(cas:2097061-04-4)代替三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體L )及1-(6-溴吡啶-3-基)六氫吡嗪(化合物132a )及(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物132c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 174 (9 mg)。MS：計算值為507 (MH+ )，量測值為507 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.65 (dd, 1H,J= 1.7, 4.6 Hz), 8.26 (dd, 1H,J= 1.7, 7.9 Hz), 7.32 (dd, 3H,J= 4.5, 8.0 Hz), 6.73 (br d, 2H,J= 8.4 Hz), 6.18 (s, 1H), 5.3-5.5 (m, 1H), 4.74 (br d, 3H,J= 2.6 Hz), 4.0-4.3 (m, 4H), 3.8-4.0 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 4H), 3.4-3.7 (m, 7H), 2.4-2.8 (m, 2H), 1.28 (br d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 175 4-[(2S,6R) -2-[[4-[6-[(3R,4R )-4- 胺基 -3- 氟 -1- 六氫吡啶基 ]-3- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-3- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈
Figure 02_image518
標題化合物係類似於實例 132 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體E )及((3R ,4R )-3-氟六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯(CAS：1523530-29-1)代替三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體L )及(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物132c)來製備。獲得淺黃色固體狀實例 175 (3 mg)。MS：計算值為552 (MH+ )，量測值為552 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d4 , 400 MHz) δ 7.98 (d, 1H,J= 3.5 Hz), 7.83 (d, 1H,J= 2.8 Hz), 7.41 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.36 (dd, 1H,J= 3.1, 9.2 Hz), 6.85 (d, 1H,J= 9.2 Hz), 6.51 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 4.2-4.4 (m, 2H), 3.9-4.1 (m, 2H), 3.9-3.9 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.0-3.1 (m, 4H), 2.9-3.0 (m, 1H), 2.7-2.9 (m, 4H), 2.5-2.7 (m, 6H), 1.9-2.0 (m, 1H), 1.50 (dq, 1H,J= 4.0, 12.3 Hz), 1.24 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 176 4-[(2S,6R) -2-[[3-[4-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 ) 苯基 ] 氮雜環丁 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 萘啶 -2- 酮
Figure 02_image520
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-6-甲基-4-(1-甲基-2-側氧基-1,8-萘啶-4-基)嗎啉-2-基]甲基酯(中間體M )及3-(4-溴苯基)氮雜環丁烷代替三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體L )及1-(6-溴吡啶-3-基)六氫吡嗪(化合物132a )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 176 (6 mg)。MS：計算值為489 (MH+ )，量測值為489 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.65 (dd, 1H,J= 1.8, 4.6 Hz), 8.26 (dd, 1H,J= 1.7, 8.1 Hz), 7.2-7.4 (m, 3H), 6.5-6.7 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.4-4.7 (m, 3H), 4.0-4.4 (m, 5H), 3.8-4.0 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 3H), 2.5-2.8 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.28 (d, 3H,J= 6.1 Hz)。
實例 177 3- 氟 -4-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[4-[(2R )- 嗎啉 -2- 基 ] 苯基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈
Figure 02_image522
標題化合物係根據以下反應圖來製備：
Figure 02_image524
步驟 1 ： (R )-2-(4-(4-(( 苄基氧基 ) 羰基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )- 嗎啉 -4- 甲酸第三丁基酯 ( 化合物 177b) 向(R )-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(化合物 177a, CAS：1312566-00-9, 100 mg, 292 µmol, 合成參考WO2012126922A1)於二噁烷(2 mL)中之溶液中添加RuPhos-Pd-G2 (22.7 mg, 29.2 µmol)、六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(84 mg, 380 µmol)及Cs2 CO3 (286 mg, 877 µmol)。將反應混合物在N2 下於120℃下攪拌16小時後，將其過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析(EtOAc/PE自0%至40%)純化粗產物，以得到白色固體狀(R)-2-(4-(4-((苄基氧基)羰基)六氫吡嗪-1-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(化合物 177b, 100 mg)。MS：計算值為482 (MH+ )，量測值為482 (MH+ )。
步驟 2 ： (R )-2-(4-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 嗎啉 -4- 甲酸第三丁基酯 ( 化合物 177c) 向(R )-2-(4-(4-((苄基氧基)羰基)六氫吡嗪-1-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(化合物 177b, 100 mg, 208 µmol)於MeOH (10 ml)中之溶液中添加PdOH/C (10mg)。然後向反應混合物中裝入H2 氣球且於r.t.下攪拌2小時。過濾混合物且濃縮，以得到粗產物(R )-2-(4-(六氫吡嗪-1-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(化合物 177c, 70 mg)，其不經進一步純化即用於步驟。MS：計算值為348 (MH+ )，量測值為348 (MH+ )。
步驟 3 ： (R )-2-(4-(4-(((2S,6R )-4-(7- 氰基 -3- 氟吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -4- 基 )-6- 甲基嗎啉 -2- 基 ) 甲基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 嗎啉 -4- 甲酸第三丁基酯 ( 化合物 177d) 將(R )-2-(4-(六氫吡嗪-1-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(化合物 177c, 70 mg, 201 µmol)、Et3 N (62 mg, 84.2 µL, 604 µmol)及三氟甲烷磺酸((2R ,6R )-4-(7-氰基-3-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基酯(中間體E, 85 mg, 201 µmol)於乙腈(10 mL)中之溶液於室溫下攪拌2 hr。然後濃縮混合物且藉由矽膠層析(MeOH/DCM自2%至10%)純化，以得到黃色固體狀(R )-2-(4-(4-(((2S ,6R )-4-(7-氰基-3-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(化合物 177d, 80 mg)。MS：計算值為620 (MH+ )，量測值為620 (MH+ )。
步驟 4 ： (R )-2-(4-(4-(((2S,6R )-4-(7- 氰基 -3- 氟吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -4- 基 )-6- 甲基嗎啉 -2- 基 ) 甲基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 嗎啉 -4- 甲酸第三丁基酯 ( 實例 177) 於0℃下向(R )-2-(4-(4-(((2S ,6R )-4-(7-氰基-3-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(化合物 177d, 80 mg)於DCM (2 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(0.5 mL)。將反應混合物於rt下攪拌2 hr。然後濃縮混合物且藉由prep-HPLC純化，以得到淺黃色固體狀3-氟-4-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[4-[(2R )-嗎啉-2-基]苯基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈(實例 177, 22 mg)。MS計算值為520 (MH+ )，量測值為520 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d4 , 400 MHz) δ 7.98 (d, 1H,J= 3.5 Hz), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.1-7.3 (m, 2H), 6.94 (br d, 2H,J= 8.7 Hz), 6.50 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.1 (m, 3H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 4H), 2.5-2.9 (m, 12H), 1.2-1.3 (m, 3H)。
實例 178 3- 氟 -4-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[6-(5- 氧雜 -2,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -8- 基 )-3- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈
Figure 02_image526
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體E )及5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁基酯(Pharmablock, PBN20111063, CAS：1251011-05-8)代替三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體L )及(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物132c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 178 (42 mg)。MS：計算值為562 (MH+ )，量測值為562 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 7.99 (d, 1H,J= 3.7 Hz), 7.87 (dd, 1H,J= 3.0, 9.6 Hz), 7.78 (d, 1H,J= 2.9 Hz), 7.43 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.26 (d, 1H,J= 9.5 Hz), 6.54 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.13 (q, 4H,J= 11.6 Hz), 4.0-4.1 (m, 1H), 3.9-3.9 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.5-3.8 (m, 6H), 3.3-3.5 (m, 7H), 3.1-3.3 (m, 1H), 2.7-2.8 (m, 2H), 1.30 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 179 4-[(2S,6R )-2-[[4-[6-(1,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-3- 吡啶基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-3- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈
Figure 02_image528
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體E )及1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-1-甲酸第三丁基酯(Pharmablock, PBN2011926-02, CAS:1394319-56-2)代替三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體L )及(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物132c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 179 (19 mg)。MS：計算值為532 (MH+ )，量測值為532 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 7.99 (d, 1H,J= 3.7 Hz), 7.92 (dd, 1H,J= 2.8, 9.5 Hz), 7.62 (d, 1H,J= 2.6 Hz), 7.43 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 6.8-6.9 (m, 1H), 6.54 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 4.73 (dd, 2H,J= 1.4, 10.6 Hz), 4.54 (dd, 2H,J= 1.3, 10.7 Hz), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 3H), 3.5-3.8 (m, 8H), 3.4-3.5 (m, 4H), 2.9-2.9 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 1.30 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 180 1- 甲基 -4-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[3-[4-(6- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 苯基 ] 氮雜環丁 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ]-1,8- 萘啶 -2- 酮
Figure 02_image530
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-6-甲基-4-(1-甲基-2-側氧基-1,8-萘啶-4-基)嗎啉-2-基]甲基酯(中間體M )及3-(4-溴苯基)氮雜環丁烷及2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷代替三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體L )及1-(6-溴吡啶-3-基)六氫吡嗪(化合物132a )及(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物132c )來製備。獲得淺黃色固體狀實例 180 (18 mg)。MS：計算值為515 (MH+ )，量測值為515 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.64 (dd, 1H,J= 1.7, 4.6 Hz), 8.25 (dd, 1H,J= 1.6, 7.9 Hz), 7.32 (dd, 1H,J= 4.6, 7.9 Hz), 7.26 (br d, 2H,J= 8.3 Hz), 6.53 (br d, 2H,J= 8.3 Hz), 6.17 (s, 1H), 4.4-4.6 (m, 4H), 4.1-4.3 (m, 5H), 4.0-4.1 (m, 5H), 3.76 (s, 3H), 3.3-3.7 (m, 5H), 2.94 (s, 3H), 2.5-2.7 (m, 2H), 1.28 (br d, 3H,J= 6.1 Hz)。
實例 182 4-[(2S,6R )-2-[[3-[4-[(4aR,7aR )-3,4,4a ,5,7,7a - 六氫 -2H - 吡咯并 [3,4-b ][1,4] 噁嗪 -6- 基 ] 苯基 ] 氮雜環丁 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 萘啶 -2- 酮
Figure 02_image532
標題化合物係類似於實例132 之製備藉由使用三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-6-甲基-4-(1-甲基-2-側氧基-1,8-萘啶-4-基)嗎啉-2-基]甲基酯(中間體M )及3-(4-溴苯基)氮雜環丁烷及外消旋-(4aR,7aR )-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H -吡咯并[3,4-b ][1,4]噁嗪-4-甲酸第三丁基酯代替三氟甲烷磺酸[(2R,6R )-4-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-6-甲基-嗎啉-2-基]甲基酯(中間體L )及1-(6-溴吡啶-3-基)六氫吡嗪(化合物132a )及(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(化合物132c )來製備。獲得白色固體狀實例 182 (8 mg)。MS：計算值為531 (MH+ )，量測值為531 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 8.63 (dd, 1H,J= 1.7, 4.6 Hz), 8.24 (dd, 1H,J= 1.7, 7.9 Hz), 7.31 (dd, 1H,J= 4.6, 8.1 Hz), 7.13 (d, 2H,J= 8.6 Hz), 6.49 (d, 2H,J= 8.6 Hz), 6.14 (s, 1H), 3.9-4.0 (m, 3H), 3.7-3.9 (m, 6H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.50 (dt, 2H,J= 4.5, 7.5 Hz), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.23 (dt, 2H,J= 4.6, 7.8 Hz), 3.13 (t, 1H,J= 8.8 Hz), 2.9-3.1 (m, 4H), 2.7-2.7 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 2H), 1.22 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 183 3- 氟 -4-[(2S,6R )-2-[[4-[2- 氟 -4-[(2S )- 嗎啉 -2- 基 ] 苯基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈
Figure 02_image534
標題化合物係類似於實例177 之製備藉由使用(2S )-2-(4-溴-3-氟-苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(CAS：1447831-94-8, 合成參考WO2012126922A1)代替(R )-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(化合物177a )來製備。獲得白色固體狀實例 183 (18 mg)。MS：計算值為538 (MH+ )，量測值為538 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 7.98 (d, 1H,J= 3.7 Hz), 7.41 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 7.30 (t, 1H,J= 8.6 Hz), 6.75 (dd, 1H,J= 2.4, 8.7 Hz), 6.64 (dd, 1H,J= 2.3, 13.9 Hz), 6.50 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 4.67 (dd, 1H,J= 2.3, 10.5 Hz), 4.0-4.1 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H,J= 2.6, 11.6 Hz), 3.9-3.9 (m, 1H), 3.75 (dt, 1H,J= 3.0, 11.5 Hz), 3.65 (br d, 1H,J= 12.3 Hz), 3.52 (br d, 1H,J= 12.1 Hz), 3.21 (t, 4H,J= 5.1 Hz), 2.8-3.0 (m, 3H), 2.7-2.8 (m, 3H), 2.6-2.7 (m, 4H), 2.6-2.6 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 1H), 1.24 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。
實例 184 3- 氟 -4-[(2S,6R )-2-[[4-[3- 氟 -4-[(2R )- 嗎啉 -2- 基 ] 苯基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ]-6- 甲基 - 嗎啉 -4- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈
Figure 02_image536
標題化合物係類似於實例177 之製備藉由使用(2R )-2-(4-溴-2-氟-苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(CAS：14400997-81-0, 合成參考WO2012126922A1)代替(R )-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(化合物177a )來製備。獲得白色固體狀實例 184 ( 64 mg)。MS：計算值為538 (MH+ )，量測值為538 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 7.99 (d, 1H,J= 3.7 Hz), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.0-7.1 (m, 3H), 6.5-6.5 (m, 1H), 4.40 (dd, 1H,J= 2.3, 10.5 Hz), 3.9-4.1 (m, 3H), 3.73 (dt, 1H,J= 3.4, 11.3 Hz), 3.65 (br d, 1H,J= 12.2 Hz), 3.52 (br d, 1H,J= 12.0 Hz), 3.10 (t, 4H,J= 4.6 Hz), 2.9-3.0 (m, 1H), 2.7-2.9 (m, 4H), 2.6-2.7 (m, 6H), 2.5-2.6 (m, 1H), 1.25 (d, 3H,J= 6.4 Hz)。
實例 185 3- 氟 -4-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[4-(2- 甲基嗎啉 -2- 基 ) 苯基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈
Figure 02_image538
標題化合物係類似於實例177 之製備藉由使用2-(4-溴苯基)-2-甲基-嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(CAS：179821-59-1, 合成參考WO 9618615 A1)代替(R )-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(化合物177a )來製備。獲得白色固體狀實例 185 ( 35 mg)。MS：計算值為534 (MH+ )，量測值為534 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 7.99 (d, 1H,J= 3.5 Hz), 7.41 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.31 (d, 2H,J= 8.8 Hz), 7.00 (d, 2H,J= 8.9 Hz), 6.51 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 4.0-4.1 (m, 1H), 3.9-3.9 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.39 (d, 1H,J= 13.6 Hz), 3.20 (t, 4H,J= 5.0 Hz), 2.7-2.9 (m, 4H), 2.6-2.7 (m, 4H), 2.5-2.6 (m, 3H), 1.3 (s, 3H), 1.25 (d, 3H,J= 6.4 Hz)。
實例 186 3- 氟 -4-[(2R,6S )-2- 甲基 -6-[[4-[4-[[(2R )- 嗎啉 -2- 基 ] 甲基 ] 苯基 ] 六氫吡嗪 -1- 基 ] 甲基 ] 嗎啉 -4- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈
Figure 02_image540
標題化合物係類似於實例177 之製備藉由使用(2R )-2-[(4-溴苯基)甲基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(化合物186a )代替(R )-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(化合物177a )來製備。獲得白色固體狀實例 186 ( 42 mg)。MS：計算值為534 (MH+ )，量測值為534 (MH+ )。1 H NMR (甲醇-d 4 , 400 MHz) δ 7.99 (d, 1H,J= 3.7 Hz), 7.42 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.09 (d, 2H,J= 8.6 Hz), 6.90 (d, 2H,J= 8.7 Hz), 6.52 (s, 1H), 4.0-4.1 (m, 1H), 3.9-3.9 (m, 1H), 3.81 (br d, 1H,J= 11.0 Hz), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.16 (t, 4H,J= 5.0 Hz), 2.7-2.8 (m, 5H), 2.5-2.7 (m, 9H), 1.25 (d, 3H,J= 6.2 Hz)。(2R )-2-[(4- 溴苯基 ) 甲基 ] 嗎啉 -4- 甲酸第三丁基酯 ( 化合物 186a) 之製備
Figure 02_image542
步驟 1 ： (2R )-1-(4- 溴苯基 )-3- 氯 - 丙 -2- 醇 ( 化合物 186c) 之製備 在配備有Ar流之三頸燒瓶中放置鎂(587 mg, 24.2 mmol)。添加10 mL THF。將溶解於20 mL THF中之1,4-二溴苯(化合物186b , 6 g, 25.4 mmol)緩慢滴入燒瓶中。將反應混合物在回流下加熱2小時，直至所有鎂皆消失為止。將溶液冷卻至0℃且在10分鐘內逐滴添加溶解於10mL THF中之(R )-2-(氯甲基)環氧乙烷(2.35 g, 1.99 mL, 25.4 mmol)。將反應混合物攪拌1小時後，添加飽和NH4 Cl且將溶液用EtOAC萃取兩次。經MgSO4 乾燥合併之有機層並蒸發。然後藉由矽膠層析(EA/PE自20%至80%)純化殘餘物，以得到化合物186c (3.9g)。MS：計算值為249 (MH+ )，量測值為249 (MH+ )。
步驟 2 ： (2R )-2-[(4- 溴苯基 ) 甲基 ] 嗎啉 ( 化合物 186e) 之製備 將(2R )-1-(4-溴苯基)-3-氯-丙-2-醇(化合物186c, 3.34 g, 13.4 mmol)溶解於甲醇(6.7 mL)中。添加溶解於水(3.5 mL)中之NaOH (3.21 g, 80.3 mmol)以形成懸浮液。將反應混合物於r.t.下再攪拌1小時後，添加2-胺基乙基硫酸氫酯(化合物186d, 7.56 g, 53.5 mmol)。將反應混合物於45℃下加熱2小時且用甲苯(23 mL)稀釋，然後添加NaOH (3.37 g, 84.3 mmol)。於65℃下攪拌過夜後，冷卻反應混合物且用水稀釋，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(EA/PE自20%至80%)純化殘餘物，以得到化合物186e (1.1g)。MS：計算值為256 (MH+ )，量測值為256 (MH+ )。
步驟 3 ： (2R )-2-[(4- 溴苯基 ) 甲基 ] 嗎啉 -4- 甲酸第三丁基酯 ( 化合物 186a) 之製備 將(2R )-2-[(4-溴苯基)甲基]嗎啉(化合物186e , 1.042 g, 4.07 mmol)溶解於DCM (10 mL)中。然後添加二碳酸二第三丁基酯(1.07 g, 4.88 mmol)並將反應混合物於rt下攪拌1小時。濃縮反應混合物後，藉由矽膠層析(EA/PE自20%至80%)純化殘餘物，以得到化合物186a (1.4 g)。MS：計算值為356 (MH+ )，量測值為356 (MH+ )。
實例 187 實施以下測試以測定HEK293-Blue-hTLR-7/8/9細胞分析中式(I)及(Ia)化合物之活性。
HEK293-Blue-hTLR-7 細胞分析： 穩定的HEK293-Blue-hTLR-7細胞系係購自InvivoGen (目錄號：hkb-htlr7, San Diego, California, USA)。該等細胞最初經設計用於藉由監測NF-κB之活化研究人類TLR7之刺激。將SEAP (分泌型胚胎鹼性磷酸酶)報導基因置於融合至五個NF-κB及AP-1-結合位點之IFN-β最小啟動子的控制下。藉由經由用TLR7配體刺激HEK-Blue hTLR7細胞而活化NF-κB及AP-1來誘導SEAP。因此，報導基因表現因在配體(例如R848 (雷西莫特(Resiquimod)))之刺激下TLR7拮抗劑培育20 hr而下降。使用QUANTI-Blue™套組(目錄號：rep-qb1, Invivogen, San Diego, Ca, USA)以640 nm之波長、在鹼性磷酸酶存在下變為紫色或藍色之檢測介質來測定細胞培養上清液SEAP報導基因活性。 將HEK293-Blue-hTLR7細胞以250,000~450,000個細胞/mL之密度以170 µL之體積在96孔板中在杜貝克氏改良之鷹氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle's medium，DMEM)中培育，該DMEM培養基含有4.5 g/L葡萄糖、50 U/mL青黴素(penicillin)、50 mg/mL鏈黴素(streptomycin)、100 mg/mL新黴素(Normocin)、2 mM L-麩醯胺酸、10% (v/v)熱不活化胎牛血清且在上述DMEM中添加在最終以1%存在之DMSO中之20 µL測試化合物的連續稀釋液及10 µL 20uM R848，在37℃下在CO2 培育器中培育20 hr。然後於37℃下將來自每一孔之20 µL上清液與180 µL Quanti-blue受質溶液一起培育2 hr且使用分光光度計在620~655 nm下讀取吸光度。TLR7活化導致下游NF-κB活化之信號傳導路徑已被廣泛接受，且因此，修改類似報導基因分析以評估TLR7拮抗劑。
HEK293-Blue-hTLR-8 細胞分析 ： 穩定的HEK293-Blue-hTLR-8細胞系係購自InvivoGen (目錄號：hkb-htlr8, San Diego, California, USA)。該等細胞最初經設計用於藉由監測NF-κB之活化研究人類TLR8之刺激。將SEAP (分泌型胚胎鹼性磷酸酶)報導基因置於融合至五個NF-κB及AP-1-結合位點之IFN-β最小啟動子的控制下。藉由經由用TLR8配體刺激HEK-Blue hTLR8細胞而活化NF-κB及AP-1來誘導SEAP。因此，報導基因表現因在配體(例如R848)之刺激下TLR8拮抗劑培育20 hr而下降。使用QUANTI-Blue™套組(目錄號：rep-qb1, Invivogen, San Diego, Ca, USA)以640 nm之波長、在鹼性磷酸酶存在下變為紫色或藍色之檢測介質來測定細胞培養上清液SEAP報導基因活性。 將HEK293-Blue-hTLR8細胞以250,000~450,000個細胞/mL之密度以170 µL之體積在杜貝克氏改良之鷹氏培養基(DMEM)中之96孔板中培育，該培養基含有4.5 g/L葡萄糖、50 U/mL青黴素、50 mg/mL鏈黴素、100 mg/mL新黴素、2 mM L-麩醯胺酸、10% (v/v)熱不活化胎牛血清，且添加在1%之最終DMSO存在下連續稀釋液中之20 µL測試化合物及上述DMEM中之10 µL 60uM R848，在37℃下在CO2 培育器中實施培育20 hr。然後於37℃下將來自每一孔之20 µL上清液與180 µL Quanti-blue受質溶液一起培育2 hr且使用分光光度計在620~655 nm下讀取吸光度。TLR8活化導致下游NF-κB活化之信號傳導路徑已被廣泛接受，且因此，修改類似報導基因分析以評估TLR8拮抗劑。
HEK293-Blue-hTLR-9 細胞分析 ： 穩定的HEK293-Blue-hTLR-9細胞系係購自InvivoGen (目錄號：hkb-htlr9, San Diego, California, USA)。該等細胞最初經設計用於藉由監測NF-κB之活化研究人類TLR9之刺激。將SEAP (分泌型胚胎鹼性磷酸酶)報導基因置於融合至五個NF-κB及AP-1-結合位點之IFN-β最小啟動子的控制下。藉由經由用TLR9配體刺激HEK-Blue hTLR9細胞而活化NF-κB及AP-1來誘導SEAP。因此，報導基因表現因在配體(例如ODN2006 (目錄號：tlrl-2006-1, Invivogen, San Diego, California, USA))之刺激下TLR9拮抗劑培育20 hr而下降。使用QUANTI-Blue™套組(目錄號：rep-qb1, Invivogen, San Diego, California, USA)以640 nm之波長、在鹼性磷酸酶存在下變為紫色或藍色之檢測介質來測定細胞培養上清液SEAP報導基因活性。 將HEK293-Blue-hTLR9細胞以250,000~450,000個細胞/mL之密度以170 µL之體積在杜貝克氏改良之鷹氏培養基(DMEM)中之96孔板中培育，該培養基含有4.5 g/L葡萄糖、50 U/mL青黴素、50 mg/mL鏈黴素、100 mg/mL新黴素、2 mM L-麩醯胺酸、10% (v/v)熱不活化胎牛血清，且添加在1%之最終DMSO存在下連續稀釋液中之20 µL測試化合物及上述DMEM中之10 µL 20uM ODN2006，在37℃下在CO2 培育器中實施培育20 hr。然後於37℃下將來自每一孔之20 µL上清液與180 µL Quanti-blue受質溶液一起培育2 h且使用分光光度計在620~655 nm下讀取吸光度。TLR9活化導致下游NF-κB活化之信號傳導路徑已被廣泛接受，且因此，修改類似報導基因分析以評估TLR9拮抗劑。 式(I)或(Ia)化合物具有＜0.5 µM之人類TLR7及/或TLR8抑制活性(IC50 值)。此外，一些化合物亦具有＜0.5µM之人類TLR9抑制活性。本發明化合物之活性數據示於表2中。表 2. HEK293-Blue-hTLR-7/8/9 細胞分析中本發明化合物之活性
實例編號 HEK/hTLR7 IC50 (µM) HEK/hTLR8 IC50 (µM) HEK/hTLR9 IC50 (µM)
R1 ( 參考化合物 ) 0.095 0.142 6.623
R2 ( 參考化合物 ) 0.210 0.342 7.034
1 0.084 0.040 0.136
2 0.093 0.026 0.074
3 0.011 0.009 0.052
4 0.016 0.017 0.068
5 0.054 0.033 0.198
6 0.051 0.007 0.120
7 0.034 0.009 0.051
8 0.050 0.010 0.093
9 0.019 0.003 0.032
10 0.033 0.010 0.105
11 0.023 0.013 0.092
12 0.012 0.003 0.032
13 0.018 0.005 0.142
14 0.006 0.003 0.032
15 0.007 0.003 0.036
17 0.031 0.006 0.186
18 0.011 0.006 0.052
19 0.025 0.012 0.091
20 0.020 0.010 0.096
21 0.016 0.010 0.219
22 0.010 0.003 0.045
23 0.050 0.018 0.232
24 0.038 0.011 0.032
25 0.026 0.007 0.033
26 0.008 0.003 0.032
27 0.015 0.003 0.043
28 0.011 0.004 0.065
29 0.016 0.010 0.051
30 0.016 0.006 0.250
31 0.018 0.005 0.046
32 0.006 0.003 0.073
33 0.024 0.007 0.116
34 0.027 0.004 0.071
35 0.065 0.033 0.147
36 0.028 0.011 0.118
37 0.070 0.030 0.234
38 0.016 0.011 0.097
39 0.051 0.023 0.104
40 0.035 0.017 0.134
41 0.081 0.032 0.150
42 0.023 0.013 0.147
43 0.022 0.011 0.119
44 0.028 0.010 0.164
45 0.015 0.004 0.188
46 0.018 0.009 0.157
47 0.013 0.003 0.067
48 0.009 0.004 0.121
49 0.029 0.010 0.146
50 0.016 0.003 0.126
51 0.028 0.003 0.121
52 0.015 0.003 0.032
53 0.008 0.003 0.032
54 0.009 0.003 0.034
55 0.014 0.003 0.032
56 0.056 0.006 0.034
57 0.027 0.004 0.038
58 0.030 0.004 0.045
59 0.011 0.003 0.032
60 0.011 0.003 0.032
61 0.008 0.003 0.032
62 0.018 0.014 0.092
63 0.054 0.013 0.246
64 0.005 0.002 0.035
65 0.015 0.009 0.129
66 0.017 0.008 0.032
67 0.024 0.023 0.081
68 0.009 0.002 0.095
69A 0.011 0.002 0.054
69B 0.007 0.002 0.070
70 0.070 0.012 0.080
71 0.045 0.015 0.066
72 0.006 0.003 0.046
73 0.049 0.017 0.069
74 0.024 0.003 0.072
75 0.025 0.003 0.057
76 0.020 0.003 0.050
77 0.026 0.002 0.056
78 0.020 0.001 0.065
79 0.021 0.002 0.063
80 0.107 0.006 0.120
81 0.022 0.002 0.046
82 0.029 0.001 0.056
83 0.032 0.003 0.096
84 0.010 0.007 0.104
86 0.022 0.006 0.189
87 0.008 0.002 0.075
88 0.021 0.002 0.071
89 0.006 0.029 0.099
90 0.021 0.002 0.054
91 0.013 0.008 0.102
92 0.005 0.002 0.042
93 0.012 0.003 0.031
94 0.013 0.006 0.051
95 0.007 0.003 0.031
96 0.018 0.004 0.109
97 0.027 0.001 0.034
98 0.006 0.001 0.049
99 0.011 0.001 0.063
101 0.011 0.004 0.031
102 0.018 0.002 0.080
103 0.010 0.001 0.100
104 0.022 0.001 0.070
105 0.013 0.000 0.069
106 0.009 0.001 0.046
107 0.008 0.001 0.080
108 0.005 0.001 0.068
109 0.016 0.002 0.046
110 0.014 0.002 0.068
111 0.003 0.001 0.037
112 0.004 0.001 0.065
113 0.008 0.001 0.098
114 0.003 0.001 0.062
115 0.004 0.001 0.038
116 0.021 0.005 0.089
117 0.013 0.007 0.109
118 0.004 0.001 0.051
119 0.016 0.001 0.094
120 0.005 0.001 0.031
121 0.008 0.001 0.044
122 0.005 0.001 0.031
123 0.003 0.001 0.031
124 0.005 0.001 0.031
125 0.047 0.002 0.083
126 0.021 0.006 0.146
127 0.029 0.009 0.149
128 0.030 0.012 0.182
129 0.020 0.007 0.171
130 0.016 0.008 0.155
131 0.032 0.004 0.113
132 0.023 0.016 0.140
133 0.041 0.017 0.068
134 0.025 0.001 0.048
135 0.016 0.001 0.056
136 0.007 0.001 0.033
137 0.019 0.011 0.066
138 0.005 0.019 0.040
139 0.020 0.013 0.078
140 0.022 0.025 0.162
141 0.004 0.009 0.044
142 0.020 0.017 0.064
143 0.021 0.008 0.047
144 0.011 0.001 0.031
145 0.014 0.014 0.031
146 0.013 0.014 0.031
147 0.053 0.011 0.181
148 0.056 0.049 0.075
149 0.016 0.012 0.068
150 0.035 0.007 0.175
151 0.035 0.023 0.096
152 0.015 0.017 0.099
153 0.032 0.019 0.113
154 0.032 0.050 0.112
155 0.018 0.008 0.071
156 0.021 0.024 0.046
157 0.008 0.118 0.031
158 0.003 0.037 0.041
159 0.030 0.052 0.100
160 0.011 0.068 0.163
161 0.008 0.008 0.059
162 0.011 0.011 0.036
163 0.022 0.068 0.101
164 0.010 0.030 0.086
165 0.007 0.092 0.108
166 0.021 0.031 0.046
167 0.014 0.034 0.046
168 0.020 0.057 0.116
169 0.009 0.030 0.078
170 0.006 0.013 0.070
171 0.038 0.129 0.035
172 0.041 0.093 0.057
173 0.029 0.074 0.06
174 0.047 0.159 0.086
175 0.010 0.012 0.066
176 0.036 0.323 0.101
177 0.016 0.027 0.098
178 0.038 0.091 0.116
179 0.030 0.054 0.157
180 0.053 0.077 0.041
182 0.026 0.051 0.039
183 0.028 0.013 0.12
184 0.023 0.014 0.124
185 0.039 0.033 0.186
186 0.018 0.023 0.124
實例 188 hERG 通道抑制分析： hERG通道抑制分析係高度靈敏性量測，其鑑別展現與活體內心臟毒性有關之hERG抑制的化合物。在人類中選殖hERG K+ 通道且使其在CHO (中國倉鼠卵巢)細胞系中穩定表現。使用CHOhERG 細胞進行膜片鉗(電壓鉗，全細胞)實驗。藉由電壓模式刺激細胞以活化hERG通道並傳導IKhERG 電流(向hERG通道之整流鉀電流之外快速延遲)。將細胞穩定幾分鐘後，以0.1 Hz (6 bpm)之刺激頻率記錄IKhERG 之振幅及動力學。此後，將測試化合物以遞增之濃度添加至製劑中。對於每一濃度，皆嘗試達到穩態效應，此通常係在3-10分鐘內實現，此時再施加下一個最高濃度。記錄每一藥物濃度下IKhERG 之振幅及動力學，將其與對照值(取為100%)進行比較。(參考文獻：Redfern WS, Carlsson L, Davis AS, Lynch WG, MacKenzie I, Palethorpe S, Siegl PK, Strang I, Sullivan AT, Wallis R, Camm AJ, Hammond TG. 2003；Relationships between preclinical cardiac electrophysiology, clinical QT interval prolongation and torsade de pointes for a broad range of drugs: evidence for a provisional safety margin in drug development. Cardiovasc. Res. 58:32-45, Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M. 2006；hERG potassium channels and cardiac arrhythmia. Nature 440:463-469, Webster R, Leishman D, Walker D. 2002；Towards a drug concentration effect relationship for QT prolongation and torsades de pointes. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 5:116-26)。 hERG之結果於表3中給出。安全性比率(hERG IC20 /EC50 )＞ 30表明有足夠之窗藉由抑制TLR7/8/9路徑免於與潛在之hERG有關之心臟毒性來區分藥理學。根據下文hERG IC20 / TLR7/8/9 IC50 (其用作評價hERG不利因素之早期選擇性指標)之計算，顯然與本發明之化合物相比，參考化合物ER-887258、ER-888285、ER-888286、R1及R2之安全性窗要窄得多。表 3. hERG 及安全性比率結果
實例編號 hERG IC20 (μM) hERG IC50 (μM) hERG IC20 / TLR7 IC50 hERG IC20 / TLR8 IC50 hERG IC20 / TLR9 IC50
ER-887258 0.687 2.784 8.1 N.A. 0.3
ER-888285 1.006 3.105 8.4 N.A. 0.5
ER-888286 0.348 1.297 0.3 N.A. 0.2
R1 0.879 2.745 9.3 6.2 0.1
R2 0.280 0.770 1.3 0.8 0.04
7 ＞10 ＞20 ＞294 ＞1111 ＞196
15 ＞10 ＞20 ＞1429 ＞3333 ＞278
38 5.5 ＞20 344 500 57
98 ＞10 ＞20 ＞1666 ＞10000 ＞204
99 9 ＞20 818 9000 142
104 ＞10 ＞20 ＞454 ＞10000 ＞142
114 ＞10 ＞20 ＞3333 ＞10000 ＞161
118 ＞10 ＞20 ＞2500 ＞10000 ＞196
124 ＞10 ＞20 ＞2000 ＞10000 ＞322
132 ＞10 ＞20 ＞434 ＞625 ＞71
143 ＞10 ＞20 ＞476 ＞1250 ＞212
144 ＞10 ＞20 ＞909 ＞10000 ＞322
154 ＞10 ＞20 ＞312 ＞200 ＞89
166 8 ＞20 380 258 173
167 ＞10 ＞20 ＞714 ＞294 ＞217
168 8.6 ＞20 430 150 74
實例 189 期望該等化合物具有最小之DDI不利因素。因此，測定式(I)或(Ia)化合物對主要CYP同種型(例如CYP2C9、CYP2D6及CYP3A4)之效應。CYP 抑制分析 此係高通量篩選分析，用於評價早期發現階段人類肝微粒體(HLM)中測試化合物對CYP2C9、CYP2D6及CYP3A4活性的可逆抑制。表 4. CYP 抑制分析中所用之化學品及材料
物質 說明 來源 目錄 號 培育中之最終濃度
人類肝微粒體    BD-Gentest 452117 0.2 mg/mL
雙氯芬酸 CYP2C9受質 Sigma D-6899 5 µM
4’-羥基雙氯芬酸 CYP2C9產物         
4’-OH-雙氯芬酸-13C6 CYP2C9內標準品 Becton Dickinson 451006   
右旋美沙芬(Dextromethorphan) CYP2D6受質 Sigma D-2531 5 µM
右啡烷(Dextrorphan) CYP2D6產物         
右啡烷-D3 CYP2D6內標準品 Promochem CERD-041   
咪達唑侖 CYP3A4受質 Roche    5 µM
1’-羥基咪達唑侖 CYP3A4產物         
1’-OH咪達唑侖-D4 CYP3A4內標準品 Roche      
磺胺苯吡唑 CYP2C9抑制劑       2 µM
奎寧定 CYP2D6抑制劑       0.5 µM
酮康唑 CYP3A4抑制劑       0.5 µM
程序 將10 mM測試化合物之DMSO原液在DMSO中稀釋，以生成2 mM中間體原液。將250 nL之中間體原液兩重複方式轉移至3個個別的384孔微量滴定板(可立即分析之板)中。製備HLM及每一者受質之混合物。然後將45 µL HLM受質混合物轉移至可立即分析之板之每一孔中並混合。每一可立即分析之板皆包括陰性(溶劑)及陽性對照(每一CYP之標準抑制劑)。經過10分鐘將可立即分析之板在培育器中升溫至37℃。向每一培育孔中添加5 µL預熱之NADPH再生系統，以開始反應。最終培育體積係50 µL。然後將分析板放回37℃培育器中。培育(對於CYP2D6為10分鐘) 5分鐘後，藉由添加50 µL含有內標準品(400 ng/mL 13C6-4’-OH-雙氯芬酸、20 ng/mL D3-右啡烷及20 ng/mL D4-1’OH-咪達唑侖)之100%乙腈淬滅培育物。收集上清液用於RapidFire/MS/MS分析。 使用與API4000三重四極桿質譜儀(AB Sciex)耦合之RapidFire在線固相萃取/樣品注射系統(Agilent)進行樣品分析。移動相由乙腈及水構成，且補充有0.1%甲酸。使用C4固相萃取柱進行樣品分離。以正離子MRM模式達成MS檢測。
數據分析 使用RapidFire積分器軟體(版本3.6.12009.12296)測定受質、代謝物及內標準品之峰面積。然後計算代謝物及內標準品(穩定標記之代謝物)之峰面積比(PAR)。然後定義每一實驗之量測窗： PAR (0%活性) = 含有濃縮抑制劑之所有培育之平均PAR； Par (100%活性) =不含抑制劑(DMSO對照)之所有培育之平均PAR； %活性(測試抑制劑) = [PAR(測試抑制劑)-PAR(0%活性)]/[PAR(100%活性)-PAR(0%活性)]； %抑制(測試抑制劑) = 100-%活性(測試抑制劑)。 發現本發明化合物對於上述分析中測定之CYP2D6具有低CYP抑制。表 5. 本發明化合物對於 CYP2D6 之 CYP 抑制
實例編號 CYP (%) 2C9/2D6/3A4
ER-888286 29.5 / 52.5 / 5.5
1 -7 / 5 / 14
2 2 / 20 / 18
3 -18 / 13.5 / 4.5
4 5.5 / 11 / 0.5
7 2 / 7.5 / 15.5
8 1 / 6 / -3.5
9 -7.5 / 2 / 7.5
11 0.5 / 0 / 11
14 0 / 16.5 / -2
15 9 / -2.5 / 11.5
19 11.5 / 0.5 / 12.5
21 -3 / 2.5 / -1.5
22 20 / 2 / -16
24 3.5 / 6 / 4
25 -5.5 / 5.5 / -4
29 -2 / 8.5 / -5.5
38 20 / 20.5 / 20
39 23 / -4 / 23.5
43 2.5 / -11 / 16
45 -3.5 / 5 / -5
52 3.5 / 10.5 / 2
53 -4.5 / 21.5 / 7.5
104 -1 / 15 / -12
106 17 / 3 / 20.5
107 19.5 / 16 / 34.5
110 22 / 13.5 / 44
112 0.5 / -2 / -5
114 7.5 / 32 / 16
116 -8.5 / 10 / 8
117 8.5 / 4.5 / 10
119 -12.5 / -8.5 / 23.5
124 -2 / 9.5 / 16
132 -1 / -2.5 / 7.5
134 44.5 / -4 / 47.5
143 -9.5 / -30 / 18
152 -1 / 12.5 / 35
154 2.5 / -10.5 / 10.5
158 -5.5 / -7.5 / -0.5
160 -1.5 / 17 / 4.5
162 -2.5 / 1 / 42.5
163 -4.5 / 6.5 / 0.5
164 -1 / 26 / 30.5
165 -8.5 / 17.5 / 9
166 -3.5 / 20 / 35.5
167 -1 / 11.5 / 44
168 -8 / 1.5 / 11
170 -1 / 0 / -7
ND：未檢測；抑制百分比 ＜0：非抑制劑或弱抑制劑
Figure 108134836-A0101-11-0002-3

Claims (28)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，
    Figure 03_image544
    其中 R1 係
    Figure 03_image546
    Figure 03_image548
    Figure 03_image550
    或
    Figure 03_image552
    ；其中R4 係C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基、鹵素、硝基或氰基；R4a 係H或氘；R4b 係H、氘或C1-6 烷基；R4c 係C1-6 烷基或C3-7 環烷基；R5 係H或鹵素； R2 係((C1-6 烷基)2 胺基)C1-6 烷氧基； (C1-6 烷氧基吡咯啶基)胺基； (氰基吡咯啶基)胺基； 經羥基取代之1,4-二氮雜環庚基； 1,6-二氮雜螺[3.3]庚基； 2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基； 經C1-6 烷基取代之2,6-二氮雜螺[3.3]庚基； 3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基； 3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬基； 5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基； 胺基C1-6 烷基； 胺基氧氮雜環庚基； 氮雜環丁基，其經獨立地選自胺基及C1-6 烷基之取代基取代一次或兩次； 氮雜環丁基胺基； 鹵代吡咯啶基胺基； 未經取代或經C1-6 烷基取代之嗎啉基； 嗎啉基C1-6 烷基； 六氫吡嗪基，其未經取代或經C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、吡咯啶基羰基、((C1-6 烷基)2 胺基)C1-6 烷基羰基或氮雜環丁基羰基取代； 六氫吡啶基，其未經取代或經獨立地選自以下之取代基取代一次或兩次：胺基、鹵素及C1-6 烷氧基；或 吡咯啶基，其經獨立地選自以下之取代基取代一次、兩次或三次：胺基、鹵素、羥基、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基； R3 係C1-6 烷基； A係氮雜環丁基、羥基氮雜環丁基、六氫吡嗪基、吡咯啶基、六氫吡啶基或氰基六氫吡啶基； Q係未經取代或經鹵素取代之苯基； 吡嗪基； 嗒嗪基； 未經取代或經C1-6 烷基取代之吡啶基； 嘧啶基，其未經取代或經獨立地選自以下之取代基取代一次或兩次：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基及氰基；或 喹唑啉基。
  2. 一種式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，
    Figure 03_image554
    其中 R1 係
    Figure 03_image556
    Figure 03_image558
    Figure 03_image560
    或
    Figure 03_image562
    ；其中R4 係C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基、鹵素、硝基或氰基；R4a 係H或氘；R4b 係H、氘或C1-6 烷基；R4c 係C1-6 烷基或C3-7 環烷基；R5 係H或鹵素； R2 係((C1-6 烷基)2 胺基)C1-6 烷氧基； (C1-6 烷氧基吡咯啶基)胺基； (氰基吡咯啶基)胺基； 經羥基取代之1,4-二氮雜環庚基； 1,6-二氮雜螺[3.3]庚基； 2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基； 經C1-6 烷基取代之2,6-二氮雜螺[3.3]庚基； 3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基； 3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬基； 5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基； 胺基C1-6 烷基； 胺基氧氮雜環庚基； 氮雜環丁基，其經獨立地選自胺基及C1-6 烷基之取代基取代一次或兩次； 氮雜環丁基胺基； 鹵代吡咯啶基胺基； 未經取代或經C1-6 烷基取代之嗎啉基； 嗎啉基C1-6 烷基； 六氫吡嗪基，其未經取代或經C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、吡咯啶基羰基、((C1-6 烷基)2 胺基)C1-6 烷基羰基或氮雜環丁基羰基取代； 六氫吡啶基，其未經取代或經獨立地選自以下之取代基取代一次或兩次：胺基、鹵素及C1-6 烷氧基；或 吡咯啶基，其經獨立地選自以下之取代基取代一次、兩次或三次：胺基、鹵素、羥基、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基； R3 係C1-6 烷基； A係氮雜環丁基、羥基氮雜環丁基、六氫吡嗪基、吡咯啶基、六氫吡啶基或氰基六氫吡啶基； Q係未經取代或經鹵素取代之苯基； 吡嗪基； 嗒嗪基； 未經取代或經C1-6 烷基取代之吡啶基； 嘧啶基，其未經取代或經獨立地選自以下之取代基取代一次或兩次：鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基及氰基；或 喹唑啉基。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中 R1 係
    Figure 03_image564
    或
    Figure 03_image566
    ；其中R4 係C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基或氰基；R4a 係H或氘；R4b 係H或氘；R4c 係C1-6 烷基；R5 係H或鹵素。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中R4 係甲基、三氟甲基或氰基；R4a 係H或氘；R4b 係H或氘；R4c 係甲基；R5 係H或氟。
  5. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中R2 係(((C1-6 烷基)2 胺基)C1-6 烷基羰基)六氫吡嗪基；((C1-6 烷基)2 胺基)C1-6 烷氧基；(氮雜環丁基羰基)六氫吡嗪基；(C1-6 烷氧基吡咯啶基)胺基；(C1-6 烷基)嗎啉基；(氰基吡咯啶基)胺基；(羥基C1-6 烷基)六氫吡嗪基；(吡咯啶基羰基)六氫吡嗪基；1,6-二氮雜螺[3.3]庚基；2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；胺基(C1-6 烷氧基)六氫吡啶基；胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基；胺基(羥基)(C1-6 烷基)吡咯啶基；胺基氮雜環丁基；胺基C1-6 烷基；胺基鹵代六氫吡啶基；胺基鹵代吡咯啶基；胺基氧氮雜環庚基；胺基六氫吡啶基；氮雜環丁基胺基；C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚基；C1-6 烷基六氫吡嗪基；鹵代吡咯啶基胺基；羥基-1,4-二氮雜環庚基；嗎啉基；嗎啉基C1-6 烷基；六氫吡嗪基或六氫吡啶基。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中R2 係(1-羥基-1-甲基-乙基)六氫吡嗪-1-基；(2-吡咯啶基羰基)六氫吡嗪-1-基；(4-氰基吡咯啶-3-基)胺基；(4-氟吡咯啶-3-基)胺基；(4-甲氧基吡咯啶-3-基)胺基；(二甲基胺基)乙氧基；1,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基；2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基；2-甲基嗎啉-2-基；2-嗎啉-2-基；3-(羥基甲基)六氫吡嗪-1-基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基；3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基；3-胺基-4-氟-1-六氫吡啶基；3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基；3-胺基-4-甲氧基-1-六氫吡啶基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基；3-胺基-5-氟-1-六氫吡啶基；3-胺基氮雜環丁-1-基；3-甲基六氫吡嗪-1-基；3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬-7-基；4-(氮雜環丁基-2-羰基)六氫吡嗪-1-基；4-[2-(二甲基胺基)乙醯基]六氫吡嗪-1-基；4-胺基-1-六氫吡啶基；4-胺基-3,3-二氟-1-六氫吡啶基；4-胺基-3,3-二氟-吡咯啶-1-基；4-胺基-3-氟-1-六氫吡啶基；4-胺基-3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基；4-胺基-3-甲氧基-1-六氫吡啶基；4-甲基六氫吡嗪-1-基；4-六氫吡啶基；5-胺基-3,3-二氟-1-六氫吡啶基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基；6-胺基-1,4-氧氮雜環庚-4-基；6-羥基-1,4-二氮雜環庚-1-基；6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基；胺基甲基；氮雜環丁-3-基胺基；嗎啉-2-基；嗎啉-2-基甲基或六氫吡嗪-1-基。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中A係
    Figure 03_image568
    Figure 03_image570
    或
    Figure 03_image572
    。
  8. 如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中Q係苯基、氟苯基、吡嗪基、嗒嗪基、吡啶基、甲基吡啶基、嘧啶基、氰基嘧啶基、氟嘧啶基、甲氧基嘧啶基、甲基嘧啶基、二甲基嘧啶基或喹唑啉基。
  9. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中R3 係甲基。
  10. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中 R1 係
    Figure 03_image574
    或
    Figure 03_image576
    ；其中R4 係C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基或氰基；R4a 及R4b 同時係H或氘；R5 係H或鹵素。
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中R4 係甲基、三氟甲基或氰基；R4a 及R4b 同時係H或氘；R5 係H或氟。
  12. 如請求項10之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中R2 係3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基；胺基氮雜環丁基；胺基六氫吡啶基；C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚基；鹵代吡咯啶基胺基；嗎啉基；嗎啉基C1-6 烷基或六氫吡嗪基。
  13. 如請求項12之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中R2 係(4-氟吡咯啶-3-基)胺基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基；3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基；3-胺基氮雜環丁-1-基；4-胺基-1-六氫吡啶基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基；6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基；嗎啉-2-基；嗎啉-2-基甲基或六氫吡嗪-1-基。
  14. 如請求項12之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中A係
    Figure 03_image578
    。
  15. 如請求項14之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中Q係苯基、吡啶基、嘧啶基或C1-6 烷基嘧啶基。
  16. 如請求項15之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中Q係苯基、吡啶基、嘧啶基或甲基嘧啶基。
  17. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中 R1 係
    Figure 03_image580
    或
    Figure 03_image582
    ；其中R4 係C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基或氰基；R4a 及R4b 同時係H或氘；R5 係H或鹵素； R2 係3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁基；胺基氮雜環丁基；胺基六氫吡啶基；C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚基；鹵代吡咯啶基胺基；嗎啉基；嗎啉基C1-6 烷基或六氫吡嗪基； R3 係C1-6 烷基； A係
    Figure 03_image584
    ； Q係苯基、吡啶基、嘧啶基或C1-6 烷基嘧啶基。
  18. 如請求項17之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其中 R1 係
    Figure 03_image586
    或
    Figure 03_image588
    ；其中R4 係甲基、三氟甲基或氰基；R4a 及R4b 同時係H或氘；R5 係H或氟； R2 係(4-氟吡咯啶-3-基)胺基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基；3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基；3-胺基氮雜環丁-1-基；4-胺基-1-六氫吡啶基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基；6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基；嗎啉-2-基；嗎啉-2-基甲基或六氫吡嗪-1-基； R3 係甲基； A係
    Figure 03_image590
    ； Q係苯基、吡啶基、嘧啶基或甲基嘧啶基。
  19. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其係選自： 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[3-(3-六氫吡嗪-1-基苯基)吡咯啶-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[3-(4-六氫吡啶基)苯基]-1-六氫吡啶基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[3-(4-六氫吡嗪-1-基苯基)氮雜環丁-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[3-(3-六氫吡嗪-1-基苯基)氮雜環丁-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[4-(胺基甲基)苯基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(5-六氫吡嗪-1-基吡嗪-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(5-六氫吡嗪-1-基-3-吡啶基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(5-六氫吡嗪-1-基-2-吡啶基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(4-六氫吡嗪-1-基-2-吡啶基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(6-六氫吡嗪-1-基-2-吡啶基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-氰基-4-(4-六氫吡嗪-1-基苯基)-1-六氫吡啶基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(2-六氫吡嗪-1-基嘧啶-5-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(6-六氫吡嗪-1-基-3-吡啶基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(4-六氫吡嗪-1-基嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(2-六氫吡嗪-1-基嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(6-六氫吡嗪-1-基嗒嗪-3-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(5-六氫吡嗪-1-基嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(6-六氫吡嗪-1-基嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[4-[(2R )-嗎啉-2-基]苯基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[4-[(2S )-嗎啉-2-基]苯基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[6-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-(3-胺基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-(3-胺基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[[(3S ,4R )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-(6-羥基-1,4-二氮雜環庚-1-基)嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-反式 -( 3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-(4-胺基-1-六氫吡啶基)嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-(氮雜環丁-3-基胺基)嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[(3R )-3-(羥基甲基)六氫吡嗪-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[2-[4-[(2S )-吡咯啶-2-羰基]六氫吡嗪-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[4-[2-(二甲基胺基)乙醯基]六氫吡嗪-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[6-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-2-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-[4-(氮雜環丁烷-2-羰基)六氫吡嗪-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[6-[[(3S ,4S )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-2-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[6-(4-胺基-1-六氫吡啶基)-2-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[6-[[(3S,4R )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-2-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[6-(4-胺基-1-六氫吡啶基)-2-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[6-[[(3R,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基]-2-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[6-(3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基)-2-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[6-(6-羥基-1,4-二氮雜環庚-1-基)-2-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[6-[(3R,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-2-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[6-(3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基)-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[6-(3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基)-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-(5-氟-2-六氫吡嗪-1-基-嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-(5,6-二甲基-2-六氫吡嗪-1-基-嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(6-甲基-2-六氫吡嗪-1-基-嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-(5-甲氧基-2-六氫吡嗪-1-基-嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(2-六氫吡嗪-1-基喹唑啉-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R)-2-[[4-(5-氰基-2-六氫吡嗪-1-基-嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-(5-氰基-4-六氫吡嗪-1-基-嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-[(3S,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-[(3S,4R )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[(3R ,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-(6-胺基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[(4-氰基吡咯啶-3-基)胺基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[(1R ,5R )-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[反式-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[順式 - 3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(3-嗎啉-2-基苯基)六氫吡嗪-1-基]甲基]-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-(4-胺基-3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 8-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(6-甲基-2-六氫吡嗪-1-基-嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； (2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(6-甲基-2-六氫吡嗪-1-基-嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]-4-[8-(三氟甲基)喹喏啉-5-基]嗎啉； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-(6-羥基-1,4-二氮雜環庚-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 3-氟-4-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(6-甲基-2-六氫吡嗪-1-基-嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(4-甲基-6-六氫吡嗪-1-基-嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-反式 - 3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3S,4S)-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-[(3R,4R)-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[[(3R ,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[[(3R ,4S) -4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[(3S ,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[[(3S ,4R )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[順式 - 3-胺基-5-氟-1-六氫吡啶基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[反式 - 3-胺基-5-氟-1-六氫吡啶基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[[(3R ,4R )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[(3S ,5R )-3-胺基-5-氟-1-六氫吡啶基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S ,6R )-2-[[4-[2-[(3S ,4R )-4-胺基-3-氟-1-六氫吡啶基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S, 6R )-2-[[4-[2-[(3R ,4R )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(5-胺基-3,3-二氟-1-六氫吡啶基)-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)六氫吡嗪-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-[(3R,4R )-4-胺基-3-氟-1-六氫吡啶基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[(3S ,4R )-3-胺基-4-氟-1-六氫吡啶基]-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[6-甲基-2-[(3R,4R )-3-胺基-4-氟-1-六氫吡啶基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-(氮雜環丁-3-基胺基)-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-(4-胺基-3,3-二氟-1-六氫吡啶基)-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-(3-胺基氮雜環丁-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R )-2-[[4-[2-[(3R,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R ,6S )-2-甲基-6-[[4-(2-嗎啉-2-基苯基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3S,4S )-4-胺基-3-甲氧基-1-六氫吡啶基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-(6-甲氧基-2-六氫吡嗪-1-基-嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3S,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3R,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-(5-氟-4-六氫吡嗪-1-基-嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3S,4R )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3R,4R )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3S,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3S,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3R,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(5-甲基-4-六氫吡嗪-1-基-嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(4aR ,7aR )-3,4,4a ,5,7,7a -六氫-2H -吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3S,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3S,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2,3-二氘-喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3S,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3S,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3R,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[2-(3-胺基-4-甲氧基-1-六氫吡啶基)嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3S,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3R,4S )-4-胺基-3-氟-1-六氫吡啶基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[2-(3-胺基氮雜環丁-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[2-[(3R,4R )-4-胺基-3-氟-1-六氫吡啶基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-(4-甲基-6-六氫吡嗪-1-基-嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3R,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； (2R,6S )-2-甲基-4-(8-甲基喹喏啉-5-基)-6-[[4-(4-六氫吡嗪-1-基嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉； (2R,6S )-2-甲基-4-(8-甲基喹喏啉-5-基)-6-[[4-(2-六氫吡嗪-1-基嘧啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-(3-胺基氮雜環丁-1-基)嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3R,4R )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3S,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3R,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-(3-胺基氮雜環丁-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-(3-胺基氮雜環丁-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2,3-二氘-喹喏啉-5-甲腈； 8-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3R,4R )-4-胺基-3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹喏啉-5-甲腈； 2-[4-[4-[[(2S,6R) -6-甲基-4-(8-甲基喹喏啉-5-基)嗎啉-2-基]甲基]六氫吡嗪-1-基]嘧啶-2-基]-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷； (2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[2-[(3S)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-4-(8-甲基喹喏啉-5-基)嗎啉； (2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[2-[(3R )-3-甲基六氫吡嗪-1-基]嘧啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-4-(8-甲基喹喏啉-5-基)嗎啉； (4aR,7aR )-6-[4-[4-[[(2S,6R) -6-甲基-4-(8-甲基喹喏啉-5-基)嗎啉-2-基]甲基]六氫吡嗪-1-基]嘧啶-2-基]-3,4,4a,5,7,7a -六氫-2H -吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪； 1-[4-[4-[[(2S,6R) -6-甲基-4-(8-甲基喹喏啉-5-基)嗎啉-2-基]甲基]六氫吡嗪-1-基]嘧啶-2-基]氮雜環丁-3-胺； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[4-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-4-甲基-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3S,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[4-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[4-(3-胺基氮雜環丁-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-2-甲基-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[3-[6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-3-吡啶基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[5-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-3-甲基-2-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[3-[4-[(3S,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]苯基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[3-[4-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)苯基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[5-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-3-甲基-2-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[6-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[4-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[3-[6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-4-甲基-3-吡啶基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[3-[6-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3-吡啶基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[5-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-6-甲基-2-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 4-[(2S,6R) -2-[[4-[5-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-3-甲基-2-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[3-[6-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[6-[(3S,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 2-氘-5-[(2S,6R) -2-[[4-[6-[(1S,4S)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 2-氘-5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[6-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 2-氘-5-[(2S,6R) -2-[[4-[6-[(1R,4R)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 4-[(2S,6R) -2-[[4-[6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[4-[6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-2-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[3-[4-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)苯基]-3-羥基-氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 4-[(2S,6R) -2-[[3-[6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-3-吡啶基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(2S,6R) -2-[[3-[6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-3-吡啶基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 5-[(2S,6R) -2-[[3-[6-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-2-吡啶基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 4-[(2S,6R) -2-[[3-[4-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)苯基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 2-氘-5-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[6-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 2-氘-5-[(2S,6R) -2-[[4-[6-[[(3S,4R )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]喹啉-8-甲腈； 4-[(2S,6R) -2-[[3-[4-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)苯基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(2S,6R) -2-[[3-[6-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(2S,6R) -2-[[3-[6-[(1S,4S)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-3-吡啶基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(2S,6R) -2-[[4-[6-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 3-氟-4-[(2S,6R) -2-[[4-[6-[[(3S,4R )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(2S,6R) -2-[[4-[6-[(4aR,7aR )-3,4,4a ,5,7,7a -六氫-2H -吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 3-氟-4-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[6-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 3-氟-4-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[6-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 1-甲基-4-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[3-(4-六氫吡嗪-1-基苯基)氮雜環丁-1-基]甲基]嗎啉-4-基]-1,8-萘啶-2-酮； 4-[(2S,6R) -2-[[3-[4-[(3R,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]苯基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-1-甲基-1,8-萘啶-2-酮； 1-甲基-4-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[3-[4-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯基]氮雜環丁-1-基]甲基]嗎啉-4-基]-1,8-萘啶-2-酮； 4-[(2S,6R) -2-[[3-[4-[(3R,4R )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]苯基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-1-甲基-1,8-萘啶-2-酮； 4-[(2S,6R) -2-[[4-[6-[(3R,4R )-4-胺基-3-氟-1-六氫吡啶基]-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(2S,6R) -2-[[3-[4-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)苯基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-1-甲基-1,8-萘啶-2-酮； 3-氟-4-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[4-[(2R )-嗎啉-2-基]苯基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 3-氟-4-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[6-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基)-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(2S,6R )-2-[[4-[6-(1,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)-3-吡啶基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 1-甲基-4-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[3-[4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯基]氮雜環丁-1-基]甲基]嗎啉-4-基]-1,8-萘啶-2-酮； 4-[(2S,6R )-2-[[3-[4-[(4aR,7aR )-3,4,4a ,5,7,7a -六氫-2H -吡咯并[3,4-b ][1,4]噁嗪-6-基]苯基]氮雜環丁-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]-1-甲基-1,8-萘啶-2-酮； 3-氟-4-[(2S,6R )-2-[[4-[2-氟-4-[(2S )-嗎啉-2-基]苯基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 3-氟-4-[(2S,6R )-2-[[4-[3-氟-4-[(2R )-嗎啉-2-基]苯基]六氫吡嗪-1-基]甲基]-6-甲基-嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 3-氟-4-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[4-(2-甲基嗎啉-2-基)苯基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈；及 3-氟-4-[(2R,6S )-2-甲基-6-[[4-[4-[[(2R )-嗎啉-2-基]甲基]苯基]六氫吡嗪-1-基]甲基]嗎啉-4-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 或其醫藥上可接受之鹽。
  20. 一種製備如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物的方法，其包含以下步驟中之任一者： a)     將式(IV)化合物，
    Figure 03_image592
    用式(VIII)化合物，
    Figure 03_image594
    在鹼存在下取代； b)     使式(XIII)化合物，
    Figure 03_image596
    與式(VI)化合物HR2 在鹼存在下或在Buchwald-Hartwig胺化條件下偶合； 其中步驟a)及b)中之該鹼係選自K2 CO3 、DIPEA及Cs2 CO3 ；步驟b)中之該Buchwald-Hartwig胺化條件包括觸媒及鹼，其中該觸媒係選自tBuXPhos Pd G3、RuPhos Pd G2、BrettPhos Pd G3、XPhos Pd G3、Pd2 (dba)3 /BINAP及Pd2 (dba)3 /XantPhos；該鹼係Cs2 CO3 或t -BuONa；LG係脫離基；R1 、R2 、R3 、A、Q及X係如請求項1至18中任一項中所定義。
  21. 2及19中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其用作治療活性物質。
  22. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物及治療惰性載劑。
  23. 一種如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物的用途，其用於製備用於治療或預防全身性紅斑狼瘡或狼瘡性腎炎之藥劑。
  24. 一種如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物的用途，其用作TLR7或TLR8或TLR9拮抗劑。
  25. 一種如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物的用途，其用作TLR7及TLR8拮抗劑。
  26. 一種如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物的用途，其用於製備用於TLR7及TLR8及TLR9拮抗劑之藥劑。
  27. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其用於治療或預防全身性紅斑狼瘡或狼瘡性腎炎。
  28. 2及19中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其係根據如請求項20之方法製造。
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