KR20220106126A - 자가면역 질환의 치료를 위한 1,8-나프티리딘-2-온 화합물 - Google Patents

자가면역 질환의 치료를 위한 1,8-나프티리딘-2-온 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물,
Figure pct00059
(I),
(여기서 R1 내지 R3, m 및 n은 본원에 기재된 바와 같음) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 화합물을 포함하는 조성물 및 화합물 사용 방법에 관한 것이다.

Description

자가면역 질환의 치료를 위한 1,8-나프티리딘-2-온 화합물
본 발명은 포유동물의 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 전신 홍반성 루푸스 또는 루푸스 신염 치료에 유용한 TLR7 및/또는 TLR8 및/또는 TLR9의 길항제에 관한 것이다.
자가면역 결합조직 질환(CTD)에는 전신 홍반성 루푸스(SLE), 원발성 쇼그렌 증후군(pSjS), 혼합 결합조직 질환 (MCTD), 피부 근염/다발성 근염(DM/PM), 류마티스 관절염(RA) 및 전신 경화증(SSc)과 같은 원형 자가면역 증후군이 포함된다. 류마티스 관절염(RA)을 제외하고는, 환자에게 실제로 효과적이고 안전한 치료법이 아직 제공되지 못하고 있다. 전신 홍반성 루푸스(SLE)는 100,000명당 20 내지 150명의 유병률을 가진 원형 자가면역 결합조직 질환(CTD)을 나타내며, 피부 및 관절에서 일반적으로 관찰되는 증상에서부터 신장, 폐 또는 심부전에 이르기까지 별개의 기관에서 광범위한 염증 및 조직 손상을 일으킨다. 전통적으로, 전신 홍반성 루푸스(SLE)는 비특이적 항-염증제 또는 면역 억제제로 치료되었다. 그러나, 면역 억제제, 예컨대 코르티코스테로이드제의 장기 사용은 부분적으로만 효과적이며 바람직하지 않은 독성 및 부작용과 관련이 있다. 벨리무맙은 전신 홍반성 루푸스(SLE) 환자의 일부에게서만 보통 및 지연된 효능을 보임에도 불구하고 지난 50년간 FDA 승인을 받은 유일한 루푸스 약물이다 (Navarra, S. V. et al Lancet 2011, 377, 721.). 기타 생물학적 제제, 예컨대 항-CD20 mAb, 특정 사이토카인에 대한 mAb 또는 이의 가용성 수용체는 대부분의 임상 연구에서 실패했다. 따라서, 더 많은 비율의 환자 집단에서 지속적인 개선을 제공하고 많은 자가면역뿐만 아니라 자가염증 질환에 장기간 지속적으로 사용하기에 더 안전한 신규 치료법이 요구된다.
톨 유사 수용체(TLR)는 다양한 면역 세포에서 광범위한 면역 반응을 개시할 수 있는 패턴 인식 수용체(PRR)의 중요한 패밀리이다. 천연 숙주 방어 센서로서, 엔도솜 TLR 7, 8 및 9는 바이러스, 박테리아로부터 유래된 핵산을 인식하고, 구체적으로 TLR7/8 및 TLR9는 각각 단일 가닥 RNA(ssRNA) 및 단일 가닥 CpGDNA를 인식한다. 그러나, TRL7,8,9의 비정상적인 핵산 감지는 광범위한 자가면역 및 자가염증성 질환의 핵심 교점으로 간주된다 (Krieg, A. M. et al. Immunol. Rev. 2007, 220, 251. Jimenez-Dalmaroni, M. J. et al Autoimmun Rev. 2016 , 15, 1. Chen, J. Q., et al. Clinical Reviews in Allergy & Immunology 2016 , 50, 1.). 항-RNA 및 항-DNA 항체는 SLE의 잘 확립된 진단 마커이며, 이러한 항체는 자기-RNA 및 자기-DNA 모두를 엔도솜에 전달할 수 있다. 자기-RNA 복합체는 TLR7 및 TLR8에 의해 인식될 수 있는 반면, 자기-DNA 복합체는 TLR9 활성화를 촉발할 수 있다. 실제로, 혈액 및/또는 조직으로부터 자기-RNA 및 자기-DNA의 결함이 있는 제거는 SLE (전신 홍반성 루푸스) 환자에서 분명하다. TLR7 및 TLR9는 SLE 조직에서 상향조절될 것으로 보고되었으며, 각각 루푸스 신염의 만성 및 활성과 상관관계가 있다. SLE 환자의 B 세포에서, TLR7 발현은 항-RNP 항체 생성과 상관관계가 있는 반면, TLR9 발현은 IL-6 및 항-dsDNA 항체 수준과 상관관계가 있다. 일관되게도, 루푸스 마우스 모델에서, TLR7은 항-RNA 항체에 필요하고, TLR9는 항-뉴클레오솜 항체에 필요하다. 반면에, 마우스에서 TLR7 또는 인간 TLR8의 과발현은 자가면역 및 자가염증을 촉진한다. 또한, TLR8의 활성화는 구체적으로 mDC/대식세포의 염증성 사이토카인 분비, 호중구 네토시스(NETosis), Th17 세포의 유도 및 Treg 세포의 억제에 기여한다. B 세포의 자가항체 생성을 촉진하는 TLR9의 전술된 역할 외에도, pDC에서 자기-DNA에 의한 TLR9의 활성화는 또한 I 형 IFN 및 기타 염증성 사이토카인의 유도를 유발한다. 자가면역 질환의 발병기전, 및 많은 자가면역 질환 환자에서 TLR9를 쉽게 활성화할 수 있는 자기-DNA 복합체의 광범위한 존재에 대한 주요 기여인자로서, pDC 및 B 세포 모두에서의 TLR9의 이러한 역할을 감안할 때, TLR7 및 TLR8 경로의 억제 외에도 자기-DNA 매개 TLR9 경로를 추가로 차단하는 것이 추가 이점이 있을 수 있다. 종합하면, TLR7, 8, 및 9 경로는 효과적인 무스테로이드 비세포독성 경구 약물이 존재하지 않는 자가면역 및 자가염증성 질환의 치료를 위한 새로운 치료 표적을 제시하며, 이러한 모든 경로를 바로 업스트림으로부터 억제하는 것이 만족스러운 치료 효과를 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명자들은 자가면역 및 자가염증성 질환의 치료를 위해 TLR7, TLR8 및 TLR9를 표적으로 하고 억제하는 경구 화합물을 발명했다.
본 발명은 화학식 (I) 및 (Ia)의 신규한 화합물,
Figure pct00001
(I) 및
Figure pct00002
(Ia),
여기서
R1은 C1-6알킬이고;
R2는 C1-6알킬이고;
R3은 (C1-6알콕시C1-6알킬)피페라지닐; (C1-6알킬)2아미노C1-6알콕시; 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐; 3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐; 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥타닐; 3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노나닐; 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노나닐; 아미노(C1-6알콕시)피페리디닐; 아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐; 아미노(C1-6알킬)아제티디닐; 아미노(C1-6알킬)피페리디닐; 아미노(C1-6알킬)피롤리디닐; 아미노-1,4-옥사제파닐; 아미노할로피롤리디닐; 아미노피페리디닐; C1-6알킬-2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐; C1-6알킬피페라지닐; 모르폴리닐C3-7사이클로알킬; 피페라지닐; 피페리디닐 또는 피롤리디닐임;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 (I) 또는 (Ia)의 신규 화합물, 이의 제조, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제 및 이의 제조뿐만 아니라 TLR7 및/또는 TLR8 및/또는 TLR9 길항제로서, 그리고 전신 홍반성 루푸스 또는 루푸스 신염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 우수한 TLR7 및/또는 TLR8 및/또는 TLR9 길항 활성을 나타낸다. 또한, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 또한 우수한 hPBMC, 세포 독성, 용해도, 인간 마이크로솜 안정성 및 SDPK 프로파일뿐만 아니라 낮은 CYP 억제를 나타낸다.
정의
용어 "C1-6알킬"은 1 내지 6 개, 특히 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸 등을 나타낸다. 특정 "C1-6알킬" 기는 메틸, 에틸 및 n-프로필이다.
용어 "C3-7사이클로알킬"은 3 내지 7 개의 탄소 원자, 특히 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 탄소 고리, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 나타낸다. 특정 "C3-7사이클로알킬" 기는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 나타낸다.
용어 "C1-6알콕시"는 C1-6알킬-O-를 나타낸다.
용어 "할로피롤리디닐"은 할로겐에 의해 한 번, 두 번 또는 세 번 치환된 피롤리디닐을 나타낸다. 할로피롤리디닐의 예는 디플루오로피롤리디닐 및 플루오로피롤리디닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것은 아닌 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 산 및 염기 부가 염을 모두 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 산 부가 염"은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산, 및 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 아스파트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산의 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 복소환, 카복실, 및 설폰 부류로부터 선택된 유기산으로 형성된 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 유기 또는 무기 염기로 형성된 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다. 허용되는 무기 염기의 예는 소듐, 포타슘, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 및 알루미늄 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기에서 유도된 염은, 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 환형 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 트리메타민, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브롬, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 및 폴리아민 수지를 포함하는, 1차, 2차, 및 3차 아민, 치환된 아민의 염을 포함한다.
용어 "약제학적 활성 대사산물"은 특정 화합물 또는 이의 염의 체내 대사를 통해 생성된 약리학적 활성 생성물을 나타낸다. 체내에 들어간 후 대부분의 약물은 이의 물리적 특성과 생물학적 효과를 변화시킬 수 있는 화학 반응을 위한 기질이 된다. 일반적으로 본 발명의 화합물의 극성에 영향을 미치는 이러한 대사 전환은 약물이 체내에 분포하고 체내로부터 배설되는 방식을 변경한다. 그러나, 일부 경우에, 치료 효과를 위해 약물의 대사가 필요하다.
용어 "치료적 유효량"은 대상에게 투여될 때, 본원에 기재된 (i) 특정 질환, 병태 또는 장애를 치료하거나 예방하거나, (ii) 특정 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하거나, (iii) 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발명을 예방하거나 지연시키는 본 발명의 화합물 또는 분자의 양을 나타낸다. 치료적 유효량은 화합물, 치료되는 질환 상태, 치료되는 질환의 중증도, 대상의 연령 및 상대적 건강, 투여 경로 및 형태, 담당 의사 또는 수의사의 판단 및 기타 요인에 따라 달라질 것이다.
용어 "약제학적 조성물"은 이를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여될 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 치료적 유효량의 활성 약제학적 성분을 포함하는 혼합물 또는 용액을 나타낸다.
TLR7 및/또는 TLR8 및/또는 TLR9의 길항제
본 발명은 (i) 화학식 (I)의 화합물,
Figure pct00003
(I),
여기서
R1은 C1-6알킬이고;
R2는 C1-6알킬이고;
R3은 (C1-6알콕시C1-6알킬)피페라지닐; (C1-6알킬)2아미노C1-6알콕시; 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐; 3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐; 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥타닐; 3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노나닐; 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노나닐; 아미노(C1-6알콕시)피페리디닐; 아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐; 아미노(C1-6알킬)아제티디닐; 아미노(C1-6알킬)피페리디닐; 아미노(C1-6알킬)피롤리디닐; 아미노-1,4-옥사제파닐; 아미노할로피롤리디닐; 아미노피페리디닐; C1-6알킬-2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐; C1-6알킬피페라지닐; 모르폴리닐C3-7사이클로알킬; 피페라지닐; 피페리디닐 또는 피롤리디닐임;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 (ii) 화학식 (Ia)의 화합물,
Figure pct00004
(Ia),
여기서
R1은 C1-6알킬이고;
R2는 C1-6알킬이고;
R3은 (C1-6알콕시C1-6알킬)피페라지닐; (C1-6알킬)2아미노C1-6알콕시; 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐; 3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐; 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥타닐; 3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노나닐; 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노나닐; 아미노(C1-6알콕시)피페리디닐; 아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐; 아미노(C1-6알킬)아제티디닐; 아미노(C1-6알킬)피페리디닐; 아미노(C1-6알킬)피롤리디닐; 아미노-1,4-옥사제파닐; 아미노할로피롤리디닐; 아미노피페리디닐; C1-6알킬-2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐; C1-6알킬피페라지닐; 모르폴리닐C3-7사이클로알킬; 피페라지닐; 피페리디닐 또는 피롤리디닐임;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가 구체예는 (iii) (i) 또는 (ii)에 따른 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서
R1은 메틸 또는 에틸이고;
R2는 메틸이고;
R3은 2-(디메틸아미노)에톡시; 2-(메톡시메틸)피페라진-1-일; 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일; 2-메틸피페라진-1-일; 3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일; 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일; 3-아미노-1-피페리디닐; 3-아미노-3-메틸-1-피페리디닐; 3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일; 3-아미노-3-메틸-피롤리딘-1-일; 3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일; 3-아미노-4-메톡시-1-피페리디닐; 3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일; 3-메틸피페라진-1-일; 3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일; 3-피페리디닐; 4-아미노-3-메톡시-1-피페리디닐; 4-아미노-4-메틸-1-피페리디닐; 4-모르폴리노사이클로헥실; 4-피페리디닐; 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일; 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-일; 6-아미노-1,4-옥사제판-4-일; 6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일; 피페라진-1-일 또는 피롤리딘-3-일임;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가 구체예는 (iv) (i) 내지 (iii) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서 R3은 아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐; 아미노(C1-6알킬)피페리디닐; 아미노-1,4-옥사제파닐; 아미노피페리디닐; C1-6알킬-2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐; C1-6알킬피페라지닐; C1-6알킬피페라지닐; 모르폴리닐C3-7사이클로알킬; 피페라지닐; 피페리디닐 또는 3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노나닐이다.
본 발명의 추가 구체예는 (v) (i) 내지 (iv) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서 R3은 3-아미노-1-피페리디닐; 3-아미노-3-메틸-1-피페리디닐; 3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일; 3-메틸피페라진-1-일; 4-아미노-4-메틸-1-피페리디닐; 4-모르폴리노사이클로헥실; 4-피페리디닐; 6-아미노-1,4-옥사제판-4-일; 6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일; 피페라진-1-일 또는 3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일이다.
본 발명의 추가 구체예는 (vi) (i) 내지 (v) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서
R1은 C1-6알킬이고;
R2는 C1-6알킬이고;
R3은 아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐; 아미노(C1-6알킬)피페리디닐; 아미노-1,4-옥사제파닐; 아미노피페리디닐; C1-6알킬-2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐; C1-6알킬피페라지닐; C1-6알킬피페라지닐; 모르폴리닐C3-7사이클로알킬; 피페라지닐; 피페리디닐 또는 3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노나닐임;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가 구체예는 (vii) (i) 내지 (vi) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서
R1은 메틸이고;
R2는 메틸이고;
R3은 3-아미노-1-피페리디닐; 3-아미노-3-메틸-1-피페리디닐; 3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일; 3-메틸피페라진-1-일; 4-아미노-4-메틸-1-피페리디닐; 4-모르폴리노사이클로헥실; 4-피페리디닐; 6-아미노-1,4-옥사제판-4-일; 6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일; 피페라진-1-일 또는 3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일임;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 (viii) 다음으로부터 선택되는 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물:
4-[(4R,10bS)-8-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
4-[(4R,10bS)-4-메틸-8-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
4-[(4R,10bS)-4-메틸-8-(5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
4-[(4R,10bS)-8-[(3R)-3-아미노-3-메틸-피롤리딘-1-일]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
4-[(4R,10bS)-8-[(3R,4R)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
4-[(4R,10bS)-8-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
4-[(4R,10bS)-8-[(3R,4S)-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
4-[(4R,10bS)-8-[(3S,4S)-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딜]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
4-[(4R,10bS)-8-[(3S,4S)-3-아미노-4-메톡시-1-피페리딜]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
4-[(4R,10bS)-8-[(2S)-2-(메톡시메틸)피페라진-1-일]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
4-[(4R,10bS)-4-메틸-8-(5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-일)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
4-[(4R,10bS)-4-메틸-8-피페라진-1-일-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
4-[(4R,10bS)-4-메틸-8-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
4-[(4R,10bS)-4-메틸-8-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
4-[(4R,10bS)-8-[(3S)-3-아미노-3-메틸-1-피페리딜]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
4-[(4R,10bS)-8-[(3R)-3-아미노-1-피페리딜]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
4-[(4R,10bS)-4-메틸-8-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
4-[(4R,10bS)-8-(4-아미노-4-메틸-1-피페리딜)-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
4-[(4R,10bS)-8-[(1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
4-[(4R,10bS)-8-[(1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
4-[(4R,10bS)-8-(3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
4-[(4R,10bS)-8-[(6R)-6-아미노-1,4-옥사제판-4-일]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
4-[(4R,10bS)-8-[2-(디메틸아미노)에톡시]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
4-[(4R,10bS)-4-메틸-8-(4-피페리딜)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
4-[(4R,10bS)-4-메틸-8-(3-피페리딜)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
4-[(4R,10bS)-4-메틸-8-피롤리딘-3-일-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
4-[(4R,10bS)-4-메틸-8-(트랜스-4-모르폴리노사이클로헥실)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
4-[(4R,10bS)-4-메틸-8-(시스-4-모르폴리노사이클로헥실)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
4-[(4R,10bS)-4-메틸-8-(엔도-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
4-[(4R,10bS)-4-메틸-8-(엑소-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 ; 및
4-[(4R,10bS)-8-[(3R,4R)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-에틸-1,8-나프티리딘-2-온;
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다.
합성
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물 및 이의 출발 물질을 합성하기 위한 적합한 공정은 하기의 반응식 및 실시예에 제공된다. 모든 치환기, 특히, R1 내지 R6은 달리 명시되지 않는 한 상기에 정의된 바와 같다. 또한, 명시적으로 달리 언급되지 않는 한, 모든 반응, 반응 조건, 약어 및 기호는 유기 화학 분야의 통상의 기술자들에게 잘 알려진 의미를 갖는다.
화학식(I)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 경로는 하기 반응식 1에 나타난다.
반응식 1
Figure pct00005
여기서 X 및 Y는 할로겐 또는 이탈기, 예를 들어, OTf 또는 OMs이고; R4 및 R5는 보호기이고, 예를 들어, R4는 Boc이고 R5는 벤질이고; R6은 알킬실릴, 예를 들어, 트리메틸실릴이다.
보호된 아미노산 (II) 및 실릴아민 (III)의 아미드 커플링은 HATU 및 DIPEA와 같은 커플링 시약을 사용하여 달성되어 중간체 (IV)를 수득할 수 있다. R4가 선택적 탈보호에 의해 제거된 후, 생성된 중간체 (V)의 아미드 결합은 LAH의 처리와 같은 환원 조건하에 환원되어 디아민 (VI)을 수득할 수 있다. 전형적인 탈수 조건하에 알데하이드 (VII) 및 디아민 (VI)의 축합에 의해 형성될 수 있는 이민 (VIII)은 청색광 및 Ir-계 촉매, 예컨대 [Ir(dtbbpy)(ppy)2][PF6]에 의해 촉매화되는 광-산화환원 조건하에 고리화되어 삼환계 락탐 (IX)을 수득할 수 있다. LAH와 같은 환원 시약으로 처리 시, 락탐 (IX)은 화학식 (X)의 화합물로 환원될 수 있다. 화학식 (X)의 화합물은 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 아미노화, 스즈키(Suzuki) 커플링, 네기시(Negishi) 커플링, 스틸(Stille) 커플링, 또는 Pd-촉매화 C=O 삽입과 같은 금속 촉매화 커플링 조건하에 추가의 작용기화를 위한 일반적인 중간체로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 부흐발트-하르트비히 아미노화 조건하에 (ref: Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805-818; Chem. Rev. 2016, 116, 12564-12649; Topics in Current Chemistry, 2002, 219, 131-209; 및 이에 인용된 참고문헌) Ruphos Pd-G2와 같은 촉매 및 Cs2CO3와 같은 염기를 사용하여, 화학식 (XI)의 화합물이 화학식 (X)의 화합물로부터 생성될 수 있다. 전형적인 조건하에 R5 기의 선택적 탈보호 (예를 들어 촉매량의 탄소 담지 팔라듐에 대한 수소화에 의한 벤질 보호기의 제거) 후, 생성된 화학식 (XII)의 화합물은 친핵성 방향족 치환 조건 (예를 들어 DMSO 중의 DIEPA의 존재에서 할라이드 (XIII)와의 가열), 또는 부흐발트-하르트비히 아미노화 조건 (예를 들어 Ruphos Pd-G2와 같은 촉매 및 Cs2CO3와 같은 염기의 존재에서 할라이드 (XIII)와의 가열)에 놓여 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 수득할 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식(XII)의 화합물은 화학식(I) 또는 (Ia)의 최종 화합물을 수득하기 전에 제거될 수 있는 보호기, 예를 들어 Boc를 포함할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00006
대안적으로, 반응식 2에 나타나는 바와 같이, R5가 선택적 탈보호에 의해 화학식 (X)로부터 제거된 후, 생성된 화학식 (XIV)의 화합물이 DIEPA와 같은 염기의 존재에서 친핵성 방향족 치환에 의해 할라이드 (XIII)과 반응하여 화학식 (XV)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 금속 촉매화 커플링 조건을 통해 화학식 (XV)의 화합물로부터 수득될 수 있다: Ruphos Pd-G2와 같은 촉매 및 Cs2CO3과 같은 염기의 존재에서 부흐발트-하르트비히 아미노화; 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 [1,1'-비스(포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)과 같은 팔라듐 촉매, 디클로로메탄과의 복합체 및 용매 중의 포타슘 카보네이트와 같은 염기의 존재에서, R3-보론산 또는 R3-보론산 에스테르를 사용하는 스즈키 커플링; 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐(0) 촉매의 존재에서 유기주석 시약을 사용하는 스틸 커플링; 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II) 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐(0) 촉매의 존재에서 유기아연 시약을 사용하는 네기시 커플링. 일부 구체예에서, 화학식(XII)의 화합물은 화학식(I) 또는 (Ia)의 최종 화합물을 수득하기 전에 제거될 수 있는 보호기, 예를 들어 Boc를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있으며, 이는 당업계에 잘 알려진 방법, 예를 들어, (카이랄) HPLC 또는 SFC에 의해 분리될 수 있다.
본 발명은 또한 하기 단계 중 어느 것을 포함하는 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 화학식 (XII)의 화합물,
Figure pct00007
(XII), 및
화학식 (XIII)의 화합물,
Figure pct00008
(XIII)의 치환 반응 또는 부흐발트-하르트비히 아미노화;
b) 화학식 (XV)의 화합물,
Figure pct00009
(XV),
및 아민 HR3의 부흐발트-하르트비히 아미노화 반응; 또는
화학식 (IX)의 화합물과 R3-보론산 또는 R3-보론산 에스테르 사이의 스즈키 커플링 반응.
아카이랄 또는 카이랄 출발 물질을 사용하여 상기 공정에 따라 제조될 때 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이 또한 본 발명의 목적이다.
치료의 적응증 및 방법
본 발명은 TLR7 및/또는 TLR8 및/또는 TLR9를 통한 경로 활성화뿐만 아니라 모든 유형의 사이토카인 및 모든 형태의 자가-항체의 생산을 통해 매개되는 선천성 및 적응 면역 반응을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 각각의 다운스트림 생물학적 이벤트를 억제하는 TLR7 및/또는 TLR8 및/또는 TLR9 길항제로서 사용될 수 있는 화합물을 제공한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 형질세포양 수지상세포, B 세포, T 세포, 대식세포, 단핵구, 호중구, 각질 세포, 상피 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않는 이러한 수용체(들)를 발현하는 모든 유형의 세포에서 TLR7 및/또는 TLR8 및/또는 TLR9를 차단하는 데 유용하다. 이와 같이, 화합물은 전신 홍반성 루푸스 및 루푸스 신염의 치료제 또는 예방제로서 사용될 수 있다.
본 발명은 이를 필요로 하는 환자의 전신 홍반성 루푸스 및 루푸스 신염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예는 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물의 전신 홍반성 루푸스 및 루푸스 신염 치료 또는 예방 방법을 포함하고, 여기서 방법은 상기 포유동물에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
실시예
본 발명은 다음 실시예를 참조하여 더욱 완전히 이해될 것이다. 그러나 이들은 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
약어
본 발명은 다음 실시예를 참조하여 더욱 완전히 이해될 것이다. 그러나 이들은 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에서 사용된 약어는 다음과 같다:
ACN: 아세토니트릴
DCM: 디클로로메탄
DIPEA 디에틸이소프로필아민
EA 또는 EtOAc: 에틸 아세테이트
FA: 포름산
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
hr 시간
hrs 시간
IC50: 절반 억제 농도
MS: 질량 분석법
prep-HPLC: 분취용 고성능 액체 크로마토그래피
RT: 체류 시간
RuPhos Pd G2: 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 2 세대
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피
TFA: 트리플루오로아세트산
v/v 부피비
일반 실험 조건
중간체 및 최종 화합물을 다음 기기 중 하나를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제했다: i) Biotage SP1 시스템 및 Quad 12/25 카트리지 모듈. ii) ISCO 콤비-플래시 크로마토그래피 기기. 실리카 겔 브랜드 및 기공 크기: i) KP-SIL 60 Å, 입자 크기: 40-60 μm; ii) CAS 등록 번호: 실리카 겔: 63231-67-4, 입자 크기: 47-60 마이크론 실리카 겔; iii) Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd의 ZCX, 기공: 200-300 또는 300-400.
중간체 및 최종 화합물을 XBridgeTM Prep-C18 (5 μm, OBDTM 30 × 100 mm) 컬럼, SunFireTM Prep-C18 (5 μm, OBDTM 30 × 100 mm) 컬럼, Phenomenex Synergi-C18 (10 μm, 25 × 150 mm) 또는 Phenomenex Gemini-C18 (10 μm, 25 × 150 mm)을 사용하는 역상 컬럼 상의 분취용 HPLC에 의해 정제했다. Waters AutoP 정제 시스템 (샘플 매니저 2767, 펌프 2525, 검출기: Micromass ZQ 및 UV 2487, 용매 시스템: ACN 및 물 중의 0.1% 암모늄 하이드록사이드; ACN 및 물 중의 0.1% FA 또는 ACN 및 물 중의 0.1% TFA). 또는 Gilson-281 정제 시스템 (펌프 322, 검출기: UV 156, 용매 시스템: ACN 및 물 중의 0.05% 암모늄 하이드록사이드; ACN 및 물 중의 0.225% FA; ACN 및 물 중의 0.05% HCl; ACN 및 물 중의 0.075% TFA; 또는 ACN 및 물).
SFC 카이랄 분리를 위해, 중간체를 Mettler Toledo Multigram III 시스템 SFC, Waters 80Q 분취용 SFC 또는 Thar 80 분취용 SFC, 용매 시스템: CO2 및 IPA (IPA 중의 0.5% TEA) 또는 CO2 및 MeOH (MeOH 중의 0.1% NH3·H2O), 역압 100bar, 254 또는 220 nm의 검출 UV를 사용하여 카이랄 컬럼 (Daicel chiralpak IC, 5 μm, 30 × 250 mm), AS (10 μm, 30 × 250 mm) 또는 AD (10 μm, 30 × 250 mm)에 의해 분리했다.
화합물의 LC/MS 스펙트럼을 LC/MS (WatersTM Alliance 2795-Micromass ZQ, Shimadzu Alliance 2020-Micromass ZQ 또는 Agilent Alliance 6110-Micromass ZQ)을 사용하여 얻었고, LC/MS 조건은 다음과 같았다 (실행 시간 3 또는 1.5 분):
산성 조건 I: A: H2O 중의 0.1% TFA; B: ACN 중의 0.1% TFA;
산성 조건 II: A: H2O 중의 0.0375% TFA; B: ACN 중의 0.01875% TFA;
염기성 조건 I: A: H2O 중의 0.1% NH3·H2O; B: ACN;
염기성 조건 II: A: H2O 중의 0.025% NH3·H2O; B: ACN;
중성 조건: A: H2O; B: ACN.
질량 스펙트럼 (MS): 일반적으로 모 질량을 나타내는 이온만이 기록되며, 달리 명시되지 않는 한 언급된 질량 이온은 양의 질량 이온 (MH)+이다.
NMR 스펙트럼을 Bruker Avance 400 MHz를 사용하여 얻었다.
마이크로파 보조 반응은 Biotage Initiator Sixty 마이크로파 합성기에서 수행되었다. 공기에 민감한 시약과 관련된 모든 반응은 아르곤 또는 질소 분위기에서 실시했다. 달리 언급되지 않는 한 상업적 공급업체로부터 받은 시약을 추가 정제 없이 사용했다.
제조예
하기 실시예는 본 발명의 의미를 설명하기 위한 것으로 의도되지만 본 발명의 의미 내에서 제한을 나타내어서는 안 된다:
중간체 A
(4 R ,10b S )-2-벤질-8-브로모-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌
Figure pct00010
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 합성했다:
Figure pct00011
단계 1: tert -부틸 N -[(1 R )-2-[벤질(트리메틸실릴메틸)아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]카바메이트 (화합물 A2)의 제조
DMF (40 mL) 중의 (2R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판산 (화합물 A1, 10 g, 52.9 mmol)의 용액에 N-벤질-1-(트리메틸실릴)메탄아민 (10.2 g, 52.9 mmol), HATU (20.1 g, 52.9 mmol) 및 DIEA (6.8 g, 9.2 mL, 52.9 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 (150 mL)로 퀀칭하고, DCM (100 mL)으로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, PE 중의 0% 내지 30% EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 A2 (13.1 g, 68 % 수율)를 수득했다. MS: 계산치 365 [(M+H)+], 측정치 365 [(M+H)+].
단계 2: (2 R )-2-아미노- N -벤질- N -(트리메틸실릴메틸)프로판아미드 (화합물 A3)의 제조
TFA (10 mL)를 DCM (60 mL) 중의 tert-부틸 N-[(1R)-2- [벤질(트리메틸실릴메틸)아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]카바메이트 (화합물 A2, 13.0 g, 35.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 반응물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 포화 NaHCO3(aq) 및 EA로 분배시켰다. 유기층을 분리하고 염기성 수성층을 DCM(80 mL)으로 두 번 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 추가 정제 없이 화합물 A3 (9.1 g, 96 % 수율)을 수득했다. MS: 계산치 265 [(M+H)+], 측정치 265 [(M+H)+].
단계 3: (2 R )- N 1-벤질- N 1-(트리메틸실릴메틸)프로판-1,2-디아민 (화합물 A4)의 제조
무수 THF (100 mL) 중의 (2R)-2-아미노-N-벤질-N-(트리메틸실릴메틸) -프로판아미드 (화합물 A3, 9.0 g, 34 mmol)의 빙냉 용액에, LiAlH4 (3.9 g, 102 mmol)를 천천히 첨가했다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 환류하에 밤새 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 20% NaOH(aq)로 퀀칭한 후 여과하고 EtOAc로 세척했다. 조합된 여과액을 진공에서 농축하여 추가의 정제 없이 화합물 A4 (5.7 g, 67% 수율)를 수득했다. MS: 계산치 251 [(M+H)+], 측정치 251 [(M+H)+].
단계 4: (4 R ,10 bS )-2-벤질-8-브로모-4-메틸-1,3,4,10b-테트라하이드로
피라지노[1,2-b]이소인돌-6-온 (화합물 A6)의 제조
MeCN (80 mL) 중의 (2R)-N1-벤질-N1-(트리메틸실릴메틸)프로판-1,2-디아민 (화합물 A4, 3 g, 12 mmol), 메틸 5-브로모-2-포르밀벤조에이트 (2.9 g, 12 mmol), 및 4A MS (5.0 g)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 셀라이트로 여과하고 DCM으로 세척했다. 여과액을 진공에서 농축하여 중간체 화합물 A5를 수득하고, 잔류물을 MeCN/TFE (45 mL/5 mL)에 재용해하고, 이어서 [Ir(dtbbpy)(ppy)2][PF6] (CAS: 676525-77-2, TCI, Catalog: D4887, 42.9 mg, 46.9 μmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 청색 LED (synLED-16 A Discover, 12 W, 파장 465-470 nm, SYNLED corp.로부터 구입)의 노출하에 2 일 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거한 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 80 g, PE 중의 20% 내지 70% EA)에 의해 정제하여 화합물 A6 (1.85 g, 42 % 수율)을 수득했다. 입체 화학은 NOESY에 의해 확인되었다. MS: 계산치 371, 373 [(M+H)+], 측정치 371, 373 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.75 (d, J = 1.71 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J = 8.01, 1.77 Hz, 1H) 7.19 - 7.35 (m, 6H) 4.43 (dd, J = 10.88, 3.67 Hz, 1H) 3.67 - 3.86 (m, 1H) 3.56 (s, 2H) 3.41 - 3.45 (m, 1H) 2.79 - 2.87 (m, 1H) 1.86 (t, J = 11.07 Hz, 1H) 1.67 (d, J = 6.97 Hz, 3H) 1.64 (t, J = 11.07 Hz, 1H).
단계 5: (4 R ,10 bS )-2-벤질-8-브로모-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌 (중간체 A)의 제조
(4R,10bS)-2-벤질-8-브로모-4-메틸-1,3,4,10b-테트라하이드로피라지노[1,2-b]이소인돌-6-온 (화합물 A6, 1.9 g, 5.0 mmol) 및 BH3 용액 (THF 중의 1M, 40 mL, 40 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 교반하며 가열했다.
HCl 용액 (6 N, 10 mL)을 0 ℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 혼합물을 NaOH 용액 (2 N)으로 pH 10까지 염기성화했다. 혼합물을 EtOAc로 두 번 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, PE 중의 30% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 A (1.5 g, 85 % 수율)를 수득했다. 입체 화학은 NOESY에 의해 확인되었다. MS: 계산치 357 및 359 [(M+H)+], 측정치 357 및 359 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.49 (s, 1H) 7.32 - 7.43 (m, 5H) 7.26 - 7.32 (m, 1H) 7.05 (d, J = 7.95 Hz, 1H) 4.18 (d, J = 12.59 Hz, 1H) 3.71 (br d, J = 10.51 Hz, 1H) 3.55 (dd, J = 12.47, 2.32 Hz, 1H) 3.36-3.31(m, 1H) 2.97-2.89(m, 1H) 2.77 - 2.87 (m, 1H) 2.12 (t, J = 10.64 Hz, 1H) 2.00 (t, J = 10.64 Hz, 1H) 1.14 (d, J = 6.48 Hz, 3H).
중간체 B
4-클로로-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00012
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 합성했다:
Figure pct00013
단계 (a): 2-(메틸아미노)피리딘-3-카복실산 (화합물 B2)의 제조
2-클로로니코틴산 (화합물 B1, 1.0 kg, 6.3 mol)을 에탄올 중의 33% 모노메틸아민 (386.3 mol) 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80 ℃의 오토클레이브에서 80 시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축하여 화합물 A2.2 (1.4 kg, 미정제)를 수득했다. MS: 계산치 153 [(M+H)+], 측정치 153 [(M+H)+].
단계 (b): (1-메틸-2-옥소-1,8-나프티리딘-4-일) 아세테이트 (화합물 B3)의 제조
아세트산 무수물 (10.0 L, 105789 mmol) 및 아세트산 (5.0 L) 중의 2-(메틸아미노)피리딘-3-카복실산 (화합물 B2, 1.4 kg, 미정제)의 용액을 2 시간 동안 환류 가열했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 화합물 B3 (1.8 kg, 미정제)을 수득했다. MS: 계산치 219 [(M+H)+], 측정치 219 [(M+H)+].
단계 (c): 4-하이드록시-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 B4)의 제조
메탄올 (12.0 L) 중의 (1-메틸-2-옥소-1,8-나프티리딘-4-일) 아세테이트 (화합물 B3, 1.8 kg, 미정제)의 용액에 물 (3.6 L) 중의 포타슘 카보네이트 (1.9 kg, 13.7 mol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 MeOH를 제거했다. 잔류물을 HCl 용액 (6 N)으로 pH 4-5까지 산성화하고, EA (1500 mL)로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 포화 염수 (1500 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 화합물 B4 (450 g, 40.2% 수율)를 수득했다. MS: 계산치 177 [(M+H)+], 측정치 177 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.68 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 4.60, 1.80 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 7.80, 1.80 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.80, 4.60 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.59 (s, 3H)
단계 (d): 4-클로로-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 (중간체 A5)의 제조
포스포러스 옥시클로라이드 (300 mL) 중의 4-하이드록시-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 B4, 150 g, 0.85 mol)의 용액을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 포스포러스 옥시클로라이드를 제거했다. 잔류물을 실온에서 포화 수성 NaHCO3 첨가에 의해 pH 7-8로 중화하고, 혼합물을 DCM (1000 mL)으로 두 번 추출했다. 조합된 유기층을 포화 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1:0 내지 7:1)에 의해 정제하여 중간체 B (39 g, 24% 수율)를 수득했다. MS: 계산치 195 [(M+H)+], 측정치 195 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.75 (dd, J = 4.60, 1.60 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 7.90, 1.70 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.00, 4.60 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.66 (s, 3H).
중간체 C
4-브로모-1-에틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00014
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 합성했다:
Figure pct00015
단계 (a): 4-브로모-1-에틸-1,8-나프티리딘-2-온 (중간체 C)의 제조
DMF (20 mL) 중의 4-브로모-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (화합물 C1, 500 mg, 2.2 mmol)의 용액에 아이오도에탄 (3.47 g, 22.2 mmol) 및 Cs2CO3 (1.45 g, 4.44 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응을 빙수 (30 mL)를 첨가하여 퀀칭했다. 생성된 혼합물을 PE/EA=1/1 (30 mL)로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 12 g, PE 중의 10% 내지 30% EA)에 의해 정제하여 중간체 C (490 mg, 87% 수율)를 수득했다. MS: 계산치 253 및 255 [(M+H)+], 측정치 253 및 255 [(M+H)+].
실시예 1
4-[(4 R ,10b S )-8-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00016
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 합성했다:
Figure pct00017
단계 1: (4 R, 10 bS )-8-브로모-4-메틸-1,2,3,4,6,10b-헥사하이드로피라지노의 제조
[2,1-a]이소인돌 (화합물 1.1)
실온에서 DCE (30 mL) 중의 (4R,10bS)-2-벤질-8-브로모-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H- 피라지노[2,1-a]이소인돌 (중간체 A, 900 mg, 2.4 mmol)의 교반되는 용액에 1-클로로에틸 카르보노클로리데이트 (1.7 g, 12.1 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 환류하에 밤새 가열하고 실온으로 냉각한 후 진공에서 농축했다. 잔류물을 MeOH (20 mL)에 용해시키고 생성된 혼합물을 환류하에 추가 2 시간 동안 가열한 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, 용액을 수성 NaHCO3로 염기성화하고, 혼합물을 EtOAc로 두 번 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 화합물 1.1 (660 mg, 98% 수율)을 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용했다. MS: 계산치 267 및 269 [(M+H)+], 측정치 267 및 269 [(M+H)+].
단계 2: 1-메틸-4-[(4 R ,10b S )-8-브로모-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노 [2,1-a] 이소인돌-2-일]-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 1.2)의 제조
DMSO (20 mL) 중의 (4R,10bS)-8-브로모-4-메틸-1,2,3,4,6,10b-헥사하이드로피라지노[2,1-a] 이소인돌 (화합물 1.1, 0.70 g, 2.62 mmol)의 용액에 CsF (1.19 g, 7.86 mmol) 및 4-클로로-1-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (중간체 B, 0.54 g, 2.75 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 20 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응을 물 (50 mL)로 퀀칭하고, DCM (50 mL)으로 두 번 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, DCM 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 1.2 (0.63 g, 56.5 % 수율)를 수득했다. MS: 계산치 425 및 427 [(M+H)+], 측정치 425 및 427 [(M+H)+].
단계 3: tert -부틸 N -[3-메틸-1-[(4 R ,10b S )-4-메틸-2-(1-메틸-2-옥소-1,8-나프티리딘-4-일)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-8-일]아제티딘-3-일] 카바메이트 (화합물 1.3)의 제조
톨루엔 (8 mL) 중의 1-메틸-4-[(4R,10bS)-8-브로모-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노 [2,1-a] 이소인돌-2-일]-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 1.2, 60 mg, 141 μmol)의 용액에 tert-부틸 (3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트 (31.5 mg, 169 μmol), Cs2CO3 (138 mg, 423 μmol) 및 RuPhos Pd G2 (CAS: 1375325-68-0, Aldrich, Catalog: 753246, 21.9 mg, 28.2 μmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 물 (50 mL)로 희석하고 DCM (50 mL)으로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, PE 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 1.3 (40 mg, 53.4 % 수율)을 수득했다. MS: 계산치 531 [(M+H)+], 측정치 531 [(M+H)+].
단계 4: 4-[(4 R ,10b S )-8-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 (실시예 1)의 제조
DCM (5 mL) 중의 tert-부틸 N-[3-메틸-1-[(4R,10bS)-4-메틸-2-(1-메틸-2-옥소-1,8-나프티리딘-4-일)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-8-일]아제티딘-3-일]카바메이트 (화합물 1.3, 40 mg, 75.4 μmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 농축하여 미정제 생성물을 수득했고, 이를 분취용-HPLC로 정제하여 실시예 1 (15 mg, 46.3 % 수율)을 수득했다. MS: 계산치 431 [(M+H)+], 측정치 431 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.75 - 8.59 (m, 1H), 8.43 - 8.23 (m, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.60 - 6.48 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.15 - 5.03 (m, 1H), 4.81 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.11 (m, 1H), 4.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (br d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 2
4-[(4R,10bS)-4-메틸-8-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00018
표제 화합물을 단계 3에서 tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트 대신 2-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄 (CAS: 1203567-11-6, PharmaBlock, Catalog: PBLJ2831)을 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 2를 수득했다. MS: 계산치 457 [(M+H)+], 측정치 457 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.74 - 8.62 (m, 1H), 8.39 - 8.23 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.54 - 6.43 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 1H), 4.76 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.30 (m, 5H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 4.08 (s, 4H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 3.01 - 2.88 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 3
4-[(4 R ,10b S )-4-메틸-8-(5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00019
표제 화합물을 단계 3에서 tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트 대신 tert-부틸 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-카복실레이트 (CAS: 1251005-61-4, PharmaBlock, Catalog: PBN20111065)를 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 3을 수득했다. MS: 계산치 473 [(M+H)+], 측정치 473 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.74 - 8.65 (m, 1H), 8.44 - 8.27 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.63 - 6.51 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.19 - 5.08 (m, 1H), 4.85 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 1H), 4.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.01 - 3.88 (m, 3H), 3.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (br d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 4
4-[(4 R ,10b S )-8-[(3 R )-3-아미노-3-메틸-피롤리딘-1-일]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00020
표제 화합물을 단계 3에서 tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트 대신 tert-부틸 N-[(3R)-3-메틸피롤리딘-3-일]카바메이트 (CAS: 167888-15-5, PharmaBlock, Catalog: PBXA3113)를 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 4를 수득했다. MS: 계산치 445 [(M+H)+], 측정치 445 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.74 - 8.65 (m, 1H), 8.44 - 8.35 (m, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.72 - 6.59 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.07 - 4.99 (m, 1H), 4.79 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.17 - 4.00 (m, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 - 3.57 (m, 3H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 3.39 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 1H), 2.37 - 2.20 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 5
4-[(4 R ,10b S )-8-[(3 R ,4 R )-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00021
표제 화합물을 단계 3에서 tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트 대신 tert-부틸 N-[(3R,4R)-4-메톡시피롤리딘-3-일]카바메이트 (CAS: 1932066-52-8, PharmaBlock, Catalog: PBZ4728)를 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 5를 수득했다. MS: 계산치 461 [(M+H)+], 측정치 461 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.73 - 8.68 (m, 1H), 8.49 - 8.28 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.68 - 6.62 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 4.68 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.09 - 2.91 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 6
4-[(4 R ,10b S )-8-[(4a R ,7a R )-3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2 H -피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00022
표제 화합물을 단계 3에서 tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트 대신 tert-부틸 (4aR,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-4-카복실레이트 (CAS:1932337-68-2, PharmaBlock, Catalog: PBXA8123)를 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 6을 수득했다. MS: 계산치 473 [(M+H)+], 측정치 473 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.74 - 8.64 (m, 1H), 8.40 - 8.31 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.63 - 6.56 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.05 - 4.94 (m, 1H), 4.77 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.15 - 3.84 (m, 4H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.65 - 3.34 (m, 5H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 7
4-[(4 R ,10b S )-8-[(3 R ,4 S )-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00023
표제 화합물을 단계 3에서 tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트 대신 tert-부틸 N-[(3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일]카바메이트 (CAS: 1033718-91-0, PharmaBlock, Catalog: PB09204)를 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 7을 수득했다. MS: 계산치 449 [(M+H)+], 측정치 449 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.74 - 8.60 (m, 1H), 8.40 - 8.30 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.71 - 6.59 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.62 - 5.41 (m, 1H), 5.12 - 5.03 (m, 1H), 4.82 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.06 (m, 2H), 3.98 - 3.61 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.49 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 8
4-[(4 R ,10b S )-8-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딜]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00024
표제 화합물을 단계 3에서 tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일) 카바메이트 대신 tert-부틸 N-[(3S,4S)-3-메톡시-4-피페리딜]카바메이트 (CAS: 907544-19-8, PharmaBlock, Catalog: PB07429)를 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 8을 수득했다. MS: 계산치 475 [(M+H)+], 측정치 475 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.73 - 8.66 (m, 1H), 8.46 - 8.31 (m, 1H), 7.53 - 7.28 (m, 2H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.22 - 5.14 (m, 1H), 4.88 (br d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.35 - 4.11 (m, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (br d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 2H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 9
4-[(4 R ,10b S )-8-[(3 S ,4 S )-3-아미노-4-메톡시-1-피페리딜]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00025
표제 화합물을 단계 3에서 tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일) 카바메이트 대신 tert-부틸 N-[(3S,4S)-4-메톡시-3-피페리딜]카바메이트 (PharmaBlock, Catalog: PBZ5290)를 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 9를 수득했다. MS: 계산치 475 [(M+H)+], 측정치 475 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.76 - 8.61 (m, 1H), 8.45 - 8.24 (m, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 7.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.26 - 5.08 (m, 1H), 4.86 (br d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.20 (br s, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.29 - 3.09 (m, 2H), 3.07 - 2.87 (m, 3H), 2.48 - 2.29 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 10
4-[(4 R ,10b S )-8-[(2 S )-2-(메톡시메틸)피페라진-1-일]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00026
표제 화합물을 단계 3에서 tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일) 카바메이트 대신 tert-부틸 (3S)-3-(메톡시메틸)피페라진-1-카복실레이트 (CAS: 955400-16-5, Bide Pharmatech, Catalog: BD293888)를 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 10을 수득했다. MS: 계산치 475 [(M+H)+], 측정치 475 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.73 - 8.65 (m, 1H), 8.43 - 8.29 (m, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.77 (br d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.40 (br d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68 - 3.41 (m, 8H), 3.30 (s, 3H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 3.13 - 2.93 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 11
4-[(4 R ,10b S )-4-메틸-8-(5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-일)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00027
표제 화합물을 단계 3에서 tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일) 카바메이트 대신 tert-부틸 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (CAS: 1251011-05-8, PharmaBlock, Catalog: PBN20111063)를 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 11을 수득했다. MS: 계산치 473 [(M+H)+], 측정치 473 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.73 - 8.64 (m, 1H), 8.40 - 8.30 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 4.76 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.17 - 4.00 (m, 5H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.17 - 3.13 (m, 2H), 3.12 - 2.94 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 12
4-[(4 R ,10b S )-4-메틸-8-피페라진-1-일-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00028
표제 화합물을 단계 3에서 tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일) 카바메이트 대신 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 12를 수득했다. MS: 계산치 431 [(M+H)+], 측정치 431 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.73 - 8.66 (m, 1H), 8.41 - 8.31 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.57 (br d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.49 - 3.38 (m, 8H), 3.03 - 2.89 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 13
4-[(4 R ,10b S )-4-메틸-8-[(3 S )-3-메틸피페라진-1-일]-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00029
표제 화합물을 단계 3에서 tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일) 카바메이트 대신 tert-부틸 (2S)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 13을 수득했다. MS: 계산치 445 [(M+H)+], 측정치 445 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.77 - 8.62 (m, 1H), 8.40 - 8.27 (m, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 1H), 4.69 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.71 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 3.34 - 3.25 (m, 3H), 3.11 - 2.93 (m, 3H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 14
4-[(4 R ,10b S )-4-메틸-8-[(3 R )-3-메틸피페라진-1-일]-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00030
표제 화합물을 단계 3에서 tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일) 카바메이트 대신 tert-부틸 (2R)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 14를 수득했다. MS: 계산치 445 [(M+H)+], 측정치 445 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.73 - 8.65 (m, 1H), 8.41 - 8.30 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.64 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.89 - 3.74 (m,3H), 3.78 (s, 3H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 3.34 - 3.28 (m, 1H), 3.11 - 2.92 (m, 3H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.40(d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 15
4-[(4 R ,10b S )-8-[(3 S )-3-아미노-3-메틸-1-피페리딜]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00031
표제 화합물을 단계 3에서 tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일) 카바메이트 대신 tert-부틸 N-[(3S)-3-메틸-3-피페리딜]카바메이트 (CAS: 1363378-21-5, PharmaBlock, Catalog: PBN20120294)를 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 15를 수득했다. MS: 계산치 459 [(M+H)+], 측정치 459 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.72 - 8.64 (m, 1H), 8.40 - 8.31 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.83 - 4.77 (m, 1H), 4.68 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.45 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.06 - 2.93 (m, 2H), 2.90 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.04 - 1.77 (m, 3H), 1.72-1.68 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H).
실시예 16
4-[(4 R ,10b S )-8-[(3 R )-3-아미노-1-피페리딜]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00032
표제 화합물을 단계 3에서 tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일) 카바메이트 대신 tert-부틸 N-[(3R)-3-피페리딜]카바메이트 (CAS: 309956-78-3, PharmaBlock, Catalog: PB00803)를 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 16을 수득했다. MS: 계산치 445 [(M+H)+], 측정치 445 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.70 - 8.64 (m, 1H), 8.40 - 8.30 (m, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 2H), 7.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.19 - 5.07 (m, 1H), 4.84 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.25 - 4.09 (m, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.34 (br d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.20 - 3.07 (m, 3H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.84 - 1.67 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 17
4-[(4 R ,10b S )-4-메틸-8-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00033
표제 화합물을 단계 3에서 tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일) 카바메이트 대신 tert-부틸 (3R)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 (CAS: 163765-44-4, PharmaBlock, Catalog: PB07855)를 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 17을 수득했다. MS: 계산치 445 [(M+H)+], 측정치 445 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.75 - 8.64 (m, 1H), 8.39 - 8.33 (m, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 4.83(d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.17 - 4.00 (m, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 3H), 3.29 - 3.18 (m, 3H), 3.15 - 2.97 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 18
4-[(4 R ,10b S )-8-(4-아미노-4-메틸-1-피페리딜)-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00034
표제 화합물을 단계 3에서 tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일) 카바메이트 대신 tert-부틸 N-(4-메틸-4-피페리딜)카바메이트를 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 18을 수득했다. MS: 계산치 459 [(M+H)+], 측정치 459 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.70 - 8.65 (m, 1H), 8.40 - 8.29 (m, 1H), 7.47 - 7.29 (m, 2H), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.27 - 5.12 (m, 1H), 4.90 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 1H), 4.11 - 3.83 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69 - 3.50 (m, 3H), 3.23 - 3.09 (m, 3H), 3.09 - 2.94 (m, 1H), 2.01 - 1.85 (m, 4H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H).
실시예 19
4-[(4 R ,10b S )-8-[(1 S ,4 S )-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00035
표제 화합물을 단계 3에서 tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일) 카바메이트 대신 tert-부틸 (1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 (CAS: 113451-59-5, PharmaBlock, Catalog: PBN20120579)를 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 19를 수득했다. MS: 계산치 443 [(M+H)+], 측정치 443 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.71 - 8.63 (m, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.76 - 6.64 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.16 - 5.06 (m, 1H), 4.86 - 4.68 (m, 2H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 4.27 - 4.11 (m, 1H), 3.92 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.64 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 3H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.29 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.09 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 20
4-[(4 R ,10b S )-8-[(1 R ,4 R )-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00036
표제 화합물을 단계 3에서 tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일) 카바메이트 대신 tert-부틸 (1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 (CAS: 134003-84-2, PharmaBlock, Catalog: PBN20120578)를 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 20을 수득했다. MS: 계산치 443 [(M+H)+], 측정치 443 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.74 - 8.63 (m, 1H), 8.42 - 8.29 (m, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 6.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.75 - 6.62 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.23 - 5.03 (m, 1H), 4.84 - 4.69 (m, 2H), 4.61 - 4.47 (m, 2H), 4.31 - 4.09 (m, 1H), 3.92 (br d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (br d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 3H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 3.07 - 2.89 (m, 1H), 2.29 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.09 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 21
4-[(4R,10bS)-8-(3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00037
표제 화합물을 단계 3에서 tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일) 카바메이트 대신 tert-부틸 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 (CAS: 149771-44-8, PharmaBlock, Catalog: PBN20120001)를 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 21을 수득했다. MS: 계산치 457 [(M+H)+], 측정치 457 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.59 - 8.53 (m, 1H), 8.27 - 8.18 (m, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.88 - 6.77 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 1H), 4.51 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.09 (br t, J = 6.3 Hz, 3H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.46 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 2.03 (s, 4H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 22
4-[(4 R ,10b S )-8-[(6 R )-6-아미노-1,4-옥사제판-4-일]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00038
표제 화합물을 단계 3에서 tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일) 카바메이트 대신 tert-부틸 N-[(6R)-1,4-옥사제판-6-일]카바메이트 (PharmaBlock, Catalog: PB97932)를 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 22를 수득했다. MS: 계산치 461 [(M+H)+], 측정치 461 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.75 - 8.67 (m, 1H), 8.43 - 8.32 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.19 - 5.07 (m, 1H), 4.85 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.12 (m, 2H), 4.09 - 3.74 (m, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.70 - 3.47 (m, 4H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 23
4-[(4 R ,10b S )-8-[2-(디메틸아미노)에톡시]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00039
표제 화합물을 단계 3에서 tert-부틸 N-(3-메틸아제티딘-3-일) 카바메이트 대신 2-(디메틸아미노)에탄올을 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 23을 수득했다. MS: 계산치 434 [(M+H)+], 측정치 434 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.74 - 8.63 (m, 1H), 8.37 - 8.28 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.43 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 2H), 4.30 (br d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 24
4-[(4 R ,10b S )-4-메틸-8-(4-피페리딜)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00040
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 합성했다:
Figure pct00041
단계 1: tert -부틸 4-[(4 R ,10b S )-4-메틸-2-(1-메틸-2-옥소-1,8-나프티리딘-4-일)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-8-일]-3,6-디하이드로-2 H -피리딘-1-카복실레이트 (화합물 24.2)의 제조
디옥산 (18 mL) 및 물 (2 mL) 중의 4-[(4R,10bS)-8-브로모-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a] 이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 1.2, 300 mg, 705 μmol)의 용액에 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) -3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (화합물 24.1, 262 mg, 846 μmol), K2CO3 (195 mg, 1.41 mmol) 및 Pd (dppf) Cl2 .DCM 부가생성물 (51.6 mg, 70.5 μmol)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 DCM (60 mL)으로 두 번 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, DCM 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 24.2 (240 mg, 64.5 % 수율)를 수득했다. MS: 계산치 528 [(M+H)+], 측정치 528 [(M+H)+].
단계 2: tert -부틸 4-[(4 R ,10b S )-4-메틸-2-(1-메틸-2-옥소-1,8- 나프티리딘-4-일)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-8-일]피페리딘-1-카복실레이트 (화합물 24.3)의 제조
MeOH (50 mL) 중의 tert-부틸 4-[(4R,10bS)-4-메틸-2-(1-메틸-2-옥소-1,8- 나프티리딘-4-일) -3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-8-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (화합물 24.2, 240 mg, 455 μmol) 및 Pd-C (30 mg)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 수소 풍선으로 수소화했다. 촉매를 여과한 후, 여과액을 진공에서 농축했다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, DCM 중의 50% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 24.3 (180 mg, 74.7 % 수율)을 수득했다. MS: 계산치 530 [(M+H)+], 측정치 530 [(M+H)+].
단계 3: 4-[(4 R ,10b S )-4-메틸-8-(4-피페리딜)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 (실시예 24)의 제조
DCM (20 mL) 중의 tert-부틸 4-[(4R,10bS)-4-메틸-2-(1-메틸-2-옥소-1,8-나프티리딘-4-일)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-8-일]피페리딘-1-카복실레이트 (화합물 24.3, 180 mg, 340 μmol)의 용액에 TFA (5 mL)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 농축하여 미정제 생성물을 수득했고, 이를 분취용-HPLC로 정제하여 실시예 24 (101 mg, 69.2 % 수율)를 수득했다. MS: 계산치 430 [(M+H)+], 측정치 430 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.72 - 8.63 (m, 1H), 8.39 - 8.29 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.78 - 4.71 (m, 1H), 4.66 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (br d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.51 (br d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 3.06 - 2.89 (m, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 25
4-[(4 R ,10b S )-4-메틸-8-(3-피페리딜)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00042
표제 화합물을 단계 1에서 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6- 디하이드로- 2H-피리딘 -1-카복실레이트 카바메이트 대신 tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1- 카복실레이트를 사용하여 실시예 24의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 25를 수득했다. MS: 계산치 430 [(M+H)+], 측정치 430 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.70 - 8.65 (m, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.78 - 4.71 (m, 1H), 4.74 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 3.15 - 2.96 (m, 5H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 26
4-[(4 R ,10b S )-4-메틸-8-피롤리딘-3-일-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00043
표제 화합물을 단계 1에서 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6- 디하이드로- 2H-피리딘 -1- 카복실레이트 카바메이트 대신 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 24의 제조와 유사하게 제조했다. 실시예 26을 수득했다. MS: 계산치 416 [(M+H)+], 측정치 416 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.70 - 8.63 (m, 1H), 8.38 - 8.30 (m, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 4H), 6.25 (s, 1H), 4.50 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.45 (br d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.01 (br d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 4H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.46 (br d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 27A 및 실시예 27B
4-[(4 R ,10b S )-4-메틸-8-(트랜스-4-모르폴리노사이클로헥실)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 및
4-[(4 R ,10b S )-4-메틸-8-( 시스 -4-모르폴리노사이클로헥실)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00044
Figure pct00045
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 합성했다:
Figure pct00046
단계 1: 4-[(4 R ,10b S )-8-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 27.2)의 제조
디옥산 (9 mL) 및 물 (1 mL) 중의 4-[(4R,10bS)-8-브로모-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a] 이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 1.2, 100 mg, 235 μmol)의 용액에 2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-디옥사보롤란 (화합물 27.1, 62.6 mg, 235 μmol), K2CO3 (65 mg, 470 μmol) 및 PdCl2(dppf).DCM 부가생성물 (17.2 mg, 23.5 μmol)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 DCM (60 mL)으로 두 번 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 20 g, DCM 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 27.2 (101 mg, 88.6 % 수율)를 수득했다. MS: 계산치 485 [(M+H)+], 측정치 485 [(M+H)+].
단계 2: 4-[(4 R ,10b S )-8-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 27.3)의 제조
에틸 아세테이트 (30 mL) 중의 4-[(4R,10bS)-8-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)-4-메틸-3,4,6,10b- 테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 27.2, 101 mg, 208 μmol) 및 Pd-C (20 mg)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 수소 풍선으로 수소화했다. 촉매를 여과한 후, 여과액을 진공에서 농축하여 화합물 27.3 (90 mg, 88.7 % 수율)을 수득했고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 직접 사용했다. MS: 계산치 487 [(M+H)+], 측정치 487 [(M+H)+].
단계 3: 4-[(4 R ,10b S )-4-메틸-8-(4-옥소사이클로헥실)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 27.4)의 제조
THF (10 mL) 중의 4-[(4R,10bS)-8-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 27.3, 90 mg, 185 μmol)의 용액에 2N HCl 용액 (aq, 2 mL, 4 mmol)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 환류하며 30 분 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 2N NaOH 용액 (aq)으로 pH 8까지 염기성화하고, EtOAc로 두 번 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 화합물 27.4 (70 mg, 158 μmol, 85.5 % 수율)를 수득했고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 직접 사용했다. MS: 계산치 443 [(M+H)+], 측정치 443 [(M+H)+].
단계 4: 4-[(4 R ,10b S )-4-메틸-8-(트랜스-4-모르폴리노사이클로헥실)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 및 4-[(4 R ,10b S )-4-메틸-8-( 시스 -4-모르폴리노사이클로헥실)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 (실시예 27A 및 실시예 27B)의 제조
에탄올 (5 mL) 중의 4-[(4R,10bS)-4-메틸-8-(4-옥소사이클로헥실)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H- 피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 27.4, 70 mg, 158 μmol), 모르폴린 (68.9 mg, 791 μmol) 및 NaBH3CN (19.9 mg, 316 μmol)의 혼합물을 환류하며 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 실시예 27A (7.3 mg, 9 % 수율) 및 실시예 27B (3.6 mg, 4.4 % 수율)를 수득하고, 이 입체화학은 NOESY에 의해 결정되었다.
실시예 27A MS: 계산치 514 [(M+H)+], 측정치 514 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.65 (dd, J = 1.8, 4.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 4.6, 8.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.2-7.1 (m, 1H), 7.1-7.1 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.26 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.02 (br d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.89 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.7-3.7 (m, 4H), 3.7-3.6 (m, 1H), 3.5-3.4 (m, 1H), 3.26 (ddd, J = 3.0, 6.8, 10.0 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 10.5, 12.0 Hz, 1H), 2.7-2.6 (m, 4H), 2.6-2.5 (m, 1H), 2.4-2.3 (m, 1H), 2.09 (br d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.94 (br d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.6-1.5 (m, 2H), 1.5-1.4 (m, 2H), 1.24 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 27B MS: 계산치 514 [(M+H)+], 측정치 514 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.65 (dd, J = 1.8, 4.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 4.6, 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.16 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.27 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.02 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.67 (dd, J = 1.7, 12.2 Hz, 1H), 3.5-3.4 (m, 1H), 3.26 (ddd, J=2.8, 6.7, 9.9 Hz, 1H), 2.89 (t, J=11.1 Hz, 1H), 2.8-2.6 (m, 2H), 2.50 (br s, 4H), 2.3-2.2 (m, 1H), 1.97 (br d, J = 11.5 Hz, 4H), 1.6-1.6 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 28A 및 실시예 28B
4-[(4 R ,10b S )-4-메틸-8-( 엔도 -3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 및 4-[(4 R ,10b S )-4-메틸-8-( 엑소 -3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00047
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 합성했다:
Figure pct00048
단계 1: tert -부틸 7-[(4 R ,10b S )-4-메틸-2-(1-메틸-2-옥소-1,8-나프티리딘-4-일)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-8-일]-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-9-카복실레이트 (화합물 28.2)의 제조
디옥산 (18 mL) 및 물 (2 mL) 중의 4-[(4R,10bS)-8-브로모-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 (화합물 1.2, 350 mg, 823 μmol)의 용액에 tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-9-카복실레이트 (CAS: 1313034-29-5, PharmaBlock, Catalog: PB08083, 347 mg, 987 μmol), K2CO3 (227 mg, 1.65 mmol) 및 PdCl2(dppf).DCM 부가생성물 (60.2 mg, 82.3 μmol)을 첨가했다.
생성된 혼합물을 100 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 물 (30 mL)로 희석하고 DCM (60 mL)으로 두 번 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, DCM 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 28.2 (310 mg, 75.6 % 수율)를 수득했다. MS: 계산치 570 [(M+H)+], 측정치 570 [(M+H)+].
단계 2: tert -부틸 7-[(4 R ,10b S )-4-메틸-2-(엔도-1-메틸-2-옥소-1,8-나프티리딘-4-일)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-8-일]-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트 (화합물 28.3) 및 tert -부틸 7-[(4 R ,10b S )-4-메틸-2-(엑소-1-메틸-2-옥소-1,8-나프티리딘-4-일)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-8-일]-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트 (화합물 28.4)의 제조
MeOH (50 mL) 중의 tert-부틸 7-[(4R,10bS)-4-메틸-2-(1-메틸-2-옥소-1,8-나프티리딘-4-일)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-8-일]-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-9- 카복실레이트 (화합물 28.2, 310 mg, 544 μmol) 및 Pd-C (30 mg)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 수소 풍선으로 수소화했다. 촉매를 여과한 후, 여과액을 진공에서 농축하고, 이를 OX (5 μm, 250×20 mm I.D.) 컬럼에서 50% 에탄올 (0.1% NH3H2O)/CO2를 사용하여 SFC에 의해 분할하여 두 가지 단일 이성질체: 화합물 28.3 (32 mg, 10.3% 수율) 및 화합물 28.4 (116 mg, 37.4% 수율)를 수득했다. MS: 계산치 572 [(M+H)+], 측정치 572 [(M+H)+]. 화합물 28.3 및 화합물 28.4의 입체화학은 NOSEY에 의해 결정되었다.
단계 3: 4-[(4 R ,10b S )-4-메틸-8-(엔도-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 (실시예 28A)의 제조
DCM (10 mL) 중의 tert-부틸 7-[(4R,10bS)-4-메틸-2-(엔도-1-메틸-2-옥소-1,8-나프티리딘-4-일)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-8-일]-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트 (화합물 28.3, 30 mg, 52.4 μmol)의 용액에 TFA (5 mL)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 농축하여 미정제 생성물을 수득했고, 이를 분취용-HPLC로 정제하여 실시예 28A (19 mg, 76.9% 수율)를 수득했다. MS: 계산치 472 [(M+H)+], 측정치 472 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.68 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.99 (dd, J = 3.5, 10.9 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.21 - 3.92 (m, 7H), 3.78 (s, 3H), 3.68 - 3.57 (m, 3H), 3.12 - 2.94 (m, 2H), 2.29 (br dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 4H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
단계 4: 4-[(4 R ,10b S )-4-메틸-8-(엑소-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온 (실시예 28B)의 제조
DCM (10 mL) 중의 tert-부틸 7-[(4R,10bS)-4-메틸-2-(엑소-1-메틸-2-옥소-1,8-나프티리딘-4-일)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-8-일]-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트 (화합물 28.4, 40 mg, 69.9 μmol)의 용액에 TFA (5 mL)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 농축하여 미정제 생성물을 수득했고, 이를 분취용-HPLC로 정제하여 실시예 28B (26 mg, 78.6% 수율)를 수득했다. MS: 계산치 472 [(M+H)+], 측정치 472 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.80 - 8.53 (m, 1H), 8.43 - 8.19 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 6.26 (s, 1H), 4.70 - 4.56 (m, 2H), 4.16 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 4H), 3.78-3.65 (m, 3 H), 3.78 (s, 3H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 2H), 2.53 - 2.29 (m, 2H), 2.22 - 1.94 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 29
4-[(4 R ,10b S )-8-[(3 R ,4 R )-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-에틸-1,8-나프티리딘-2-온
Figure pct00049
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 합성했다:
Figure pct00050
단계 1: tert -부틸 N -[(3 R ,4 R )-1-[(4 R ,10b S )-2-벤질-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-8-일]-4-메톡시-피롤리딘-3-일]카바메이트 (화합물 29.1)의 제조
디옥산 (35 mL) 중의 (4R,10bS)-2-벤질-8-브로모-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌 (중간체 A, 800 mg, 2.24 mmol)의 용액에 tert-부틸 ((3R,4R)-4-메톡시피롤리딘-3-일)카바메이트 (508 mg, 2.35 mmol), Cs2CO3 (2.19 g, 6.72 mmol) 및 XPhos Pd G2 (176 mg, 224 μmol)를 첨가했다.
반응 혼합물을 95 ℃에서 밤새 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 EA (30 mL)로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 80 g, PE 중의 50% 내지 100% EA)에 의해 정제하여 화합물 29.1 (870 mg, 79% 수율)을 수득했다. MS: 계산치 493 [(M+H)+], 측정치 493 [(M+H)+].
단계 2: tert -부틸 N -[(3 R ,4 R )-1-[(4 R ,10b S )-4-메틸-1,2,3,4,6,10b- 헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소인돌-8-일]-4-메톡시-피롤리딘-3-일]카바메이트 (화합물 29.2)의 제조
MeOH (20 mL) 중의 tert-부틸 N-[(3R,4R)-1-[(4R,10bS)-2-벤질-4-메틸-3,4,6,10b- 테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-8-일]-4-메톡시-피롤리딘-3-일]카바메이트 (화합물 29.1, 650 mg, 1.32 mmol) 및 Pd(OH)2-C (100 mg)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 수소 풍선으로 수소화했다. 촉매를 여과한 후, 여과액을 진공에서 농축하여 미정제 화합물 29.2 (531 mg, 100 % 수율)을 수득했고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 직접 사용했다. MS: 계산치 403 [(M+H)+], 측정치 403 [(M+H)+].
단계 3: tert -부틸 N -[(3 R ,4 R )-1-[(4 R ,10b S )-2-(1-에틸-2-옥소- 1,8- 나프티리딘-4-일)-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-8-일]-4-메톡시-피롤리딘-3-일]카바메이트 (화합물 29.3)의 제조
디옥산 (10 mL) 중의 tert-부틸 N-[(3R,4R)-1-[(4R,10bS)-4-메틸-1,2,3,4,6,10b- 헥사하이드로피라지노[2,1-a]이소인돌-8-일]-4-메톡시-피롤리딘-3-일]카바메이트 (화합물 29.2, 113 mg, 280 μmol)의 용액에 4-브로모-1-에틸-1,8-나프티리딘-2-온 (중간체 C, 71 mg, 280 μmol), Cs2CO3 (274 mg, 840 μmol) 및 RuPhos Pd G2 (22mg, 28 μmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 95 ℃에서 밤새 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 EA (30 mL)로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 29.3 (30 mg, 18.6 % 수율)을 수득했다. MS: 계산치 575 [(M+H)+], 측정치 575 [(M+H)+].
단계 4: 4-[(4 R ,10b S )-8-[(3 R ,4 R )-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1 H -피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-에틸-1,8-나프티리딘-2-온 (실시예 29)의 제조
DCM (5 mL) 중의 tert-부틸 N-[(3R,4R)-1-[(4R,10bS)-2-(1-에틸-2-옥소- 1,8- 나프티리딘-4-일)-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-8-일]-4-메톡시-피롤리딘-3-일]카바메이트 (화합물 29.3, 30 mg, 52 μmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 농축하여 미정제 생성물을 수득했고, 이를 분취용-HPLC로 정제하여 실시예 29 (16 mg, 66.2 % 수율)를 수득했다. MS: 계산치 475 [(M+H)+], 측정치 475 [(M+H)+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.60 (dd, J = 1.7, 4.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.65 - 6.57 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.15 - 5.03 (m, 1H), 4.84 - 4.80 (m, 1H), 4.46 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 4.13 (br d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 5.9, 10.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.37 (s, 4H), 3.25 (br d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.14 - 2.79 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 30
HEK293-Blue-hTLR-7/8/9 세포 분석에서 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 활성을 결정하기 위해 다음 테스트를 수행했다.
HEK293-Blue-hTLR-7 세포 분석:
안정적인 HEK293-블루-hTLR-7 세포주를 인비보겐(InvivoGen, Cat.#: hkb-htlr7, 미국 캘리포니아 산디에고)으로부터 구입했다. 이러한 세포는 원래 NF-κB의 활성화를 모니터링함으로써 인간 TLR7의 자극을 연구하기 위해 설계되었다. SEAP(분비된 배아 알칼리 포스파테이스) 리포터(reporter) 유전자는 5개의 NF-κB 및 AP-1-결합 부위에 융합된 IFN-β 최소 프로모터의 제어하에 배치되었다. SEAP는 TLR7 리간드로 HEK-Blue hTLR7 세포를 자극하여 NF-κB 및 AP-1을 활성화하여 유도되었다. 따라서 리포터 발현은 20 시간의 인큐베이션 동안 R848 (Resiquimod)과 같은 리간드의 자극하에 TLR7 길항제에 의해 감소되었다. 세포 배양 상청액 SEAP 리포터 활성은 640 nm의 파장에서, 알칼리성 포스파테이스의 존재에서 보라색 또는 파랑색으로 변하는 검출 매체인 QUANTI-Blue™ 키트 (Cat.#: rep-qb1, Invivogen, San Diego, Ca, USA)를 사용하여 결정되었다.
HEK293-Blue-hTLR7 세포를 4.5 g/L 글루코스, 50 U/mL 페니실린, 50 mg/mL 스트렙토마이신, 100 mg/mL 노모신, 2 mM L-글루타민, 10% (v/v) 열-불활성화 소 태아 혈청을 포함하는 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's medium, DMEM)에서 상기 DMEM 중의 1%의 최종 DMSO 및 10 μL의 20uM R848의 존재에서 연속 희석으로 20 μL 테스트 화합물을 첨가하며 96-웰 플레이트에서 170 μL의 부피로 250,000~450,000 세포/mL의 밀도에서 인큐베이션했고, CO2 인큐베이터에서 37 ℃하에 20 시간 동안 인큐베이션을 수행한다. 이후 각 웰의 20 μL의 상청액을 180 μL Quanti-blue 기질 용액과 함께 37 ℃에서 2 시간 동안 인큐베이션하고 분광광도계를 사용하여 620~655 nm에서 흡광도를 판독했다. TLR7 활성화가 다운스트림 NF-κB 활성화로 이어지는 신호전달 경로가 널리 수용되었으므로, TLR7 길항제를 평가하기 위해 유사한 리포터 분석이 수정되었다.
HEK293-Blue-hTLR-8 세포 분석:
안정적인 HEK293-블루-hTLR-8 세포주를 인비보겐(InvivoGen, Cat.#: hkb-htlr8, 미국 캘리포니아 산디에고)으로부터 구입했다. 이러한 세포는 원래 NF-κB의 활성화를 모니터링함으로써 인간 TLR8의 자극을 연구하기 위해 설계되었다. SEAP(분비된 배아 알칼리 포스파테이스) 리포터(reporter) 유전자는 5개의 NF-κB 및 AP-1-결합 부위에 융합된 IFN-β 최소 프로모터의 제어하에 배치되었다. SEAP는 TLR8 리간드로 HEK-Blue hTLR8 세포를 자극하여 NF-κB 및 AP-1을 활성화하여 유도되었다. 따라서 리포터 발현은 20 시간의 인큐베이션 동안 R848과 같은 리간드의 자극하에 TLR8 길항제에 의해 감소되었다. 세포 배양 상청액 SEAP 리포터 활성은 640 nm의 파장에서, 알칼리성 포스파테이스의 존재에서 보라색 또는 파랑색으로 변하는 검출 매체인 QUANTI-Blue™ 키트 (Cat.#: rep-qb1, Invivogen, San Diego, Ca, USA)를 사용하여 결정되었다.
HEK293-Blue-hTLR8 세포를 4.5 g/L 글루코스, 50 U/mL 페니실린, 50 mg/mL 스트렙토마이신, 100 mg/mL 노모신, 2 mM L-글루타민, 10% (v/v) 열-불활성화 소 태아 혈청을 포함하는 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's medium, DMEM)에서 상기 DMEM 중의 1%의 최종 DMSO 및 10 μL의 60uM R848의 존재에서 연속 희석으로 20 μL 테스트 화합물을 첨가하며 96-웰 플레이트에서 170 μL의 부피로 250,000~450,000 세포/mL의 밀도에서 인큐베이션했고, CO2 인큐베이터에서 37 ℃하에 20 시간 동안 인큐베이션을 수행한다. 이후 각 웰의 20 μL의 상청액을 180 μL Quanti-blue 기질 용액과 함께 37 ℃에서 2 시간 동안 인큐베이션하고 분광광도계를 사용하여 620~655 nm에서 흡광도를 판독했다. TLR8 활성화가 다운스트림 NF-κB 활성화로 이어지는 신호전달 경로가 널리 수용되었으므로, TLR8 길항제를 평가하기 위해 유사한 리포터 분석이 수정되었다.
HEK293-Blue-hTLR-9 세포 분석:
안정적인 HEK293-블루-hTLR-9 세포주를 인비보겐(InvivoGen, Cat.#: hkb-htlr9, 미국 캘리포니아 산디에고)으로부터 구입했다. 이러한 세포는 원래 NF-κB의 활성화를 모니터링함으로써 인간 TLR9의 자극을 연구하기 위해 설계되었다. SEAP(분비된 배아 알칼리 포스파테이스) 리포터(reporter) 유전자는 5개의 NF-κB 및 AP-1-결합 부위에 융합된 IFN-β 최소 프로모터의 제어하에 배치되었다. SEAP는 TLR9 리간드로 HEK-Blue hTLR9 세포를 자극하여 NF-κB 및 AP-1을 활성화하여 유도되었다. 따라서 리포터 발현은 20 시간의 인큐베이션 동안 ODN2006 (Cat.#: tlrl-2006-1, Invivogen, San Diego, California, USA)과 같은 리간드의 자극하에 TLR9 길항제에 의해 감소되었다. 세포 배양 상청액 SEAP 리포터 활성은 640 nm의 파장에서, 알칼리성 포스파테이스의 존재에서 보라색 또는 파랑색으로 변하는 검출 매체인 QUANTI-Blue™ 키트 (Cat.#: rep-qb1, Invivogen, San Diego, California, USA)를 사용하여 결정되었다.
HEK293-Blue-hTLR9 세포를 4.5 g/L 글루코스, 50 U/mL 페니실린, 50 mg/mL 스트렙토마이신, 100 mg/mL 노모신, 2 mM L-글루타민, 10% (v/v) 열-불활성화 소 태아 혈청을 포함하는 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's medium, DMEM)에서 상기 DMEM 중의 1%의 최종 DMSO 및 10 μL의 20uM ODN2006의 존재에서 연속 희석으로 20 μL 테스트 화합물을 첨가하며 96-웰 플레이트에서 170 μL의 부피로 250,000~450,000 세포/mL의 밀도에서 인큐베이션했고, CO2 인큐베이터에서 37 ℃하에 20 시간 동안 인큐베이션을 수행한다. 이후 각 웰의 20 μL의 상청액을 180 μL Quanti-blue 기질 용액과 함께 37 ℃에서 2 시간 동안 인큐베이션하고 분광광도계를 사용하여 620~655 nm에서 흡광도를 판독했다. TLR9 활성화가 다운스트림 NF-κB 활성화로 이어지는 신호전달 경로가 널리 수용되었으므로, TLR9 길항제를 평가하기 위해 유사한 리포터 분석이 수정되었다.
화학식 (I)의 화합물은 TLR7 및/또는 TLR8 억제 (IC50 값) <0.1 μM을 갖는다. 더욱이, 대부분의 화합물은 또한 TLR9 억제 활성 <0.4 μM을 갖는다. 본 발명의 화합물의 활성 데이터는 표 1에 나타났다.
표 1: HEK293-블루-hTLR-7/8/9 세포 분석에서의 본 발명의 화합물의 활성
Figure pct00051
실시예 31
인간 마이크로솜 안정성 분석
인간 간 마이크로솜 (Cat.NO.: 452117, Corning, USA)을 100 mM 포타슘 포스페이트 버퍼, pH 7.4에서 37℃에서 10 분 동안 테스트 화합물과 함께 사전 인큐베이션했다. NADPH 재생 시스템을 추가하여 반응이 시작되었다. 최종 인큐베이션 혼합물은 100 mM 포타슘 포스페이트 버퍼, pH 7.4에서 1 μM 테스트 화합물, 0.5 mg/mL 간 마이크로솜 단백질, 1 mM MgCl2, 1 mM NADP, 1 유닛/mL 이소시트르산 탈수소효소 및 6 mM 이소시트르산을 포함했다. 37℃에서 0, 3, 6, 9, 15 및 30 분의 인큐베이션 시간 후, 300 μL의 차가운 ACN (내부 표준물질 포함)을 100 μL 인큐베이션 혼합물에 첨가하여 반응을 종료시켰다. 침전 및 원심분리 후, 100 uL의 상청액을 취하고 300 uL의 물을 첨가했다. 샘플에 남아 있는 화합물의 양은 LC-MS/MS에 의해 결정되었다. 0 및 30분에 NADPH 재생 시스템이 없는 대조군을 또한 준비하고 분석했다. 결과는: 낮음 (<7.0 mL/min/kg), 중간 (7.0-16.2 mL/min/kg) 및 높음 (16.2-23.2 mL/min/kg)으로 분류되었다. 테스트 결과는 표 2에 요약된다.
표 2: 인간 마이크로솜 안정성 결과
Figure pct00052
실시예 32
hERG 채널 억제 분석
hERG 채널 억제 분석은 생체 내 심장 독성과 관련된 hERG 억제를 나타내는 화합물을 식별하는 매우 민감한 측정법이다. hERG K+ 채널은 인간에서 복제되었고 CHO(중국 햄스터 난소) 세포주에서 안정적으로 발현되었다. CHOhERG 세포를 패치-클램프(전압-클램프, 전체 세포) 실험에서 사용했다. 세포는 전압 패턴에 의해 자극되어 hERG 채널을 활성화하고 IKhERG 전류(hERG 채널의 신속 지연 외향 정류기 포타슘 전류)를 전도했다. 세포가 몇 분 동안 안정화된 후, IKhERG의 진폭과 동역학이 0.1 Hz (6 bpm)의 자극 주파수에서 기록되었다. 그 후, 테스트 화합물을 증가하는 농도로 제제에 첨가했다. 각 농도에 대해 정상 상태 효과에 도달하기 위한 시도가 이루어졌으며, 일반적으로 두번째로 가장 높은 농도가 적용되는 3 내지 10분 이내에 달성되었다. IKhERG의 진폭 및 동역학은 대조군 값(100%로 간주)과 비교되는 약물의 각 농도로 기록된다. (참고문헌: Redfern WS, Carlsson L, Davis AS, Lynch WG, MacKenzie I, Palethorpe S, Siegl PK, Strang I, Sullivan AT, Wallis R, Camm AJ, Hammond TG. 2003; Relationships between preclinical cardiac electrophysiology, clinical QT interval prolongation and torsade de pointes for a broad range of drugs: evidence for a provisional safety margin in drug development. Cardiovasc. Res. 58:32-45, Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M. 2006; hERG potassium channels and cardiac arrhythmia. Nature 440:463-469, Webster R, Leishman D, Walker D. 2002; Towards a drug concentration effect relationship for QT prolongation and torsades de pointes. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 5:116-26). hERG의 결과가 표 3에 주어진다.
표 3: hERG 결과
Figure pct00053

Claims (19)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00054
    (I),
    여기서
    R1은 C1-6알킬이고;
    R2는 C1-6알킬이고;
    R3은 (C1-6알콕시C1-6알킬)피페라지닐; (C1-6알킬)2아미노C1-6알콕시; 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐; 3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐; 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥타닐; 3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노나닐; 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노나닐; 아미노(C1-6알콕시)피페리디닐; 아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐; 아미노(C1-6알킬)아제티디닐; 아미노(C1-6알킬)피페리디닐; 아미노(C1-6알킬)피롤리디닐; 아미노-1,4-옥사제파닐; 아미노할로피롤리디닐; 아미노피페리디닐; C1-6알킬-2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐; C1-6알킬피페라지닐; 모르폴리닐C3-7사이클로알킬; 피페라지닐; 피페리디닐 또는 피롤리디닐임.
  2. 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00055
    (Ia),
    여기서
    R1은 C1-6알킬이고;
    R2는 C1-6알킬이고;
    R3은 (C1-6알콕시C1-6알킬)피페라지닐; (C1-6알킬)2아미노C1-6알콕시; 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐; 3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐; 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥타닐; 3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노나닐; 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노나닐; 아미노(C1-6알콕시)피페리디닐; 아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐; 아미노(C1-6알킬)아제티디닐; 아미노(C1-6알킬)피페리디닐; 아미노(C1-6알킬)피롤리디닐; 아미노-1,4-옥사제파닐; 아미노할로피롤리디닐; 아미노피페리디닐; C1-6알킬-2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐; C1-6알킬피페라지닐; 모르폴리닐C3-7사이클로알킬; 피페라지닐; 피페리디닐 또는 피롤리디닐임.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 메틸 또는 에틸이고;
    R2는 메틸이고;
    R3은 2-(디메틸아미노)에톡시; 2-(메톡시메틸)피페라진-1-일; 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일; 2-메틸피페라진-1-일; 3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일; 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일; 3-아미노-1-피페리디닐; 3-아미노-3-메틸-1-피페리디닐; 3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일; 3-아미노-3-메틸-피롤리딘-1-일; 3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일; 3-아미노-4-메톡시-1-피페리디닐; 3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일; 3-메틸피페라진-1-일; 3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일; 3-피페리디닐; 4-아미노-3-메톡시-1-피페리디닐; 4-아미노-4-메틸-1-피페리디닐; 4-모르폴리노사이클로헥실; 4-피페리디닐; 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일; 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-일; 6-아미노-1,4-옥사제판-4-일; 6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일; 피페라진-1-일 또는 피롤리딘-3-일인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3은 아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐; 아미노(C1-6알킬)피페리디닐; 아미노-1,4-옥사제파닐; 아미노피페리디닐; C1-6알킬-2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐; C1-6알킬피페라지닐; C1-6알킬피페라지닐; 모르폴리닐C3-7사이클로알킬; 피페라지닐; 피페리디닐 또는 3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노나닐인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    R3은 3-아미노-1-피페리디닐; 3-아미노-3-메틸-1-피페리디닐; 3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일; 3-메틸피페라진-1-일; 4-아미노-4-메틸-1-피페리디닐; 4-모르폴리노사이클로헥실; 4-피페리디닐; 6-아미노-1,4-옥사제판-4-일; 6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일; 피페라진-1-일 또는 3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일인, 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 C1-6알킬이고;
    R2는 C1-6알킬이고;
    R3은 아미노(C1-6알콕시)피롤리디닐; 아미노(C1-6알킬)피페리디닐; 아미노-1,4-옥사제파닐; 아미노피페리디닐; C1-6알킬-2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐; C1-6알킬피페라지닐; C1-6알킬피페라지닐; 모르폴리닐C3-7사이클로알킬; 피페라지닐; 피페리디닐 또는 3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노나닐인,
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서,
    R1은 메틸이고;
    R2는 메틸이고;
    R3은 3-아미노-1-피페리디닐; 3-아미노-3-메틸-1-피페리디닐; 3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일; 3-메틸피페라진-1-일; 4-아미노-4-메틸-1-피페리디닐; 4-모르폴리노사이클로헥실; 4-피페리디닐; 6-아미노-1,4-옥사제판-4-일; 6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일; 피페라진-1-일 또는 3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일인,
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체:
    4-[(4R,10bS)-8-(3-아미노-3-메틸-아제티딘-1-일)-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
    4-[(4R,10bS)-4-메틸-8-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
    4-[(4R,10bS)-4-메틸-8-(5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
    4-[(4R,10bS)-8-[(3R)-3-아미노-3-메틸-피롤리딘-1-일]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
    4-[(4R,10bS)-8-[(3R,4R)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
    4-[(4R,10bS)-8-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
    4-[(4R,10bS)-8-[(3R,4S)-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-일]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
    4-[(4R,10bS)-8-[(3S,4S)-4-아미노-3-메톡시-1-피페리딜]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
    4-[(4R,10bS)-8-[(3S,4S)-3-아미노-4-메톡시-1-피페리딜]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
    4-[(4R,10bS)-8-[(2S)-2-(메톡시메틸)피페라진-1-일]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
    4-[(4R,10bS)-4-메틸-8-(5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-일)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
    4-[(4R,10bS)-4-메틸-8-피페라진-1-일-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
    4-[(4R,10bS)-4-메틸-8-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
    4-[(4R,10bS)-4-메틸-8-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
    4-[(4R,10bS)-8-[(3S)-3-아미노-3-메틸-1-피페리딜]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
    4-[(4R,10bS)-8-[(3R)-3-아미노-1-피페리딜]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
    4-[(4R,10bS)-4-메틸-8-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
    4-[(4R,10bS)-8-(4-아미노-4-메틸-1-피페리딜)-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
    4-[(4R,10bS)-8-[(1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
    4-[(4R,10bS)-8-[(1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
    4-[(4R,10bS)-8-(3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
    4-[(4R,10bS)-8-[(6R)-6-아미노-1,4-옥사제판-4-일]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
    4-[(4R,10bS)-8-[2-(디메틸아미노)에톡시]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
    4-[(4R,10bS)-4-메틸-8-(4-피페리딜)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
    4-[(4R,10bS)-4-메틸-8-(3-피페리딜)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
    4-[(4R,10bS)-4-메틸-8-피롤리딘-3-일-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
    4-[(4R,10bS)-4-메틸-8-(트랜스-4-모르폴리노사이클로헥실)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
    4-[(4R,10bS)-4-메틸-8-(시스-4-모르폴리노사이클로헥실)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
    4-[(4R,10bS)-4-메틸-8-(엔도-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온;
    4-[(4R,10bS)-4-메틸-8-(엑소-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-메틸-1,8-나프티리딘-2-온; 및
    4-[(4R,10bS)-8-[(3R,4R)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-일]-4-메틸-3,4,6,10b-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌-2-일]-1-에틸-1,8-나프티리딘-2-온.
  9. 다음 단계 중 임의의 것을 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 제조 공정:
    c) 화학식 (XII)의 화합물
    Figure pct00056
    (XII), 및
    화학식 (XIII)의 화합물
    Figure pct00057
    (XIII)
    의 치환 반응 또는 부흐발트-하르트비히 아미노화;
    d) 화학식 (XV)의 화합물
    Figure pct00058
    (XV), 및
    아민 HR3의 부흐발트-하르트비히 아미노화 반응; 또는
    화학식 (IX)의 화합물과 R3-보론산 또는 R3-보론산 에스테르 사이의 스즈키 커플링 반응
    (여기서 X는 할로겐이고; R1 내지 R3은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음).
  10. 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적으로 불활성인 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 전신 홍반성 루푸스 또는 루푸스 신염의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 전신 홍반성 루푸스 또는 루푸스 신염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. TLR7 또는 TLR8 또는 TLR9 길항제로서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. TLR7 및 TLR8 및 TLR9 길항제로서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. TLR7 및 TLR8 및 TLR9 길항제를 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  17. 전신 홍반성 루푸스 또는 루푸스 신염의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체.
  18. 제9항의 공정에 따라 제조되는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체.
  19. 전신 홍반성 루푸스 또는 루푸스 신염의 치료 또는 예방 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
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