TW202134238A - 用於治療自體免疫性疾病的 1,8-㖠啶-2-酮化合物 - Google Patents

用於治療自體免疫性疾病的 1,8-㖠啶-2-酮化合物 Download PDF

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Abstract

本發明涉及式 (I) 化合物及其藥學上可接受之鹽、其鏡像異構物或非鏡像異構物，
Figure 109141393-A0101-11-0001-1
， 其中 R1 至 R3 、m 及 n 如本文中所述，并且涉及包含該等化合物的組合物及使用該等化合物的方法。

Description

用於治療自體免疫性疾病的　1,8-㖠啶-2-酮化合物
本發明涉及用於哺乳動物治療及/或預防的有機化合物，特別是涉及用於治療全身性紅斑性狼瘡或狼瘡性腎炎的 TLR7 及/或 TLR8 及/或 TLR9 的拮抗劑。
自體免疫結締組織疾病 (connective tissue disease，CTD) 包括典型自體免疫症候群，例如全身性紅斑性狼瘡 (Systemic Lupus Erythematosus，SLE)、原發性修格連氏症候群 (primary Sjögren’s syndrome，pSjS)、混合性結締組織疾病 (mixed connective tissue disease，MCTD)、皮肌炎/多發性肌炎 (Dermatomyositis/Polymyositis，DM/PM)、類風濕關節炎 (Rheumatoid Arthritis，RA) 和全身性硬化症 (systemic sclerosis，SSc)。除 RA 外，病患並無真正有效、安全的療法。SLE 代表典型的 CTD，其具有每 100,000 人中有 20~150 人之發病率，並在不同器官引起廣泛炎症及組織損傷，從皮膚及關節常見的症狀至腎臟、肺或心臟衰竭。傳統上，SLE 已使用非特異性消炎或免疫抑制藥物治療。然而，長期使用例如皮質類固醇的免疫抑制藥物僅部分有效，並伴隨有不良毒性及副作用。貝利木單抗 (Belimumab) 是過去 50 年中唯一 FDA 批准的用於狼瘡的藥物，儘管其僅對部分 SLE 病患具有適度且延遲的效果 (Navarra, S. V. 等人Lancet 2011 ,377 , 721.)。在大多數臨床研究中，其他生物製劑，例如抗 CD20 mAb (針對或特定細胞介素之可溶性受體的 mAb) 均已失敗。因此，需要新穎療法以在更大比例的病患族群中提供持續的改善，並對於在許多自體免疫及自體炎症性疾病中長期使用更加安全。
類鐸受體 (Toll Like Receptor，TLR) 是樣式辨識受體 (pattern recognition receptor，PRR) 的重要家族，其可在各種各樣的免疫細胞中引發廣泛的免疫反應。作為天然宿主防禦感受器，胞內體 TLR 7、8 及 9 識別病毒、細菌衍生的核酸；具體而言，TLR7/8 及 TLR9 分別識別單股 RNA (ssRNA) 及單股 CpG-DNA。然而，TRL7、8、9 的異常核酸感測被認為是廣泛自體免疫及自體炎症性疾病的關鍵點 (Krieg, A. M. 等人Immunol.Rev. 2007 ,220 , 251.Jiménez-Dalmaroni, M. J. 等人Autoimmun Rev. 2016 , 15, 1. Chen, J. Q., 等人Clinical Reviews in Allergy & Immunology 2016 , 50, 1.)。抗 RNA 及抗 DNA 抗體是 SLE 充分確立的診斷標記，這些抗體可將自身 RNA 及自身 DNA 傳遞至胞內體。儘管自身 RNA 複合物可被 TLR7 及 TLR8 識別，但自身 DNA 複合物可觸發 TLR9 活化。實際上，在 SLE (全身性紅斑性狼瘡) 病患中，從血液及/或組織清除自身 RNA 及自身 DNA 的缺陷是明顯的。已報導 TLR7 及 TLR9 在 SLE 組織中被上調，並分別與狼瘡性腎炎的慢性及活性相關聯。在 SLE 病患的 B 細胞中，TLR7 表現與抗 RNP 抗體產生有關，而 TLR9 表現與 IL-6 及抗 dsDNA 抗體水平有關。一貫地，在狼瘡小鼠模型中，抗 RNA 抗體需要 TLR7，而抗核小體抗體需要 TLR9。另一方面，小鼠中 TLR7 或人類 TLR8 的過表現會促進自體免疫及自體炎症。此外，TLR8 的活化特別有助於 mDC/巨噬細胞的炎症性細胞介素分泌、嗜中性白血球细胞死亡程序 (NETosis)、Th17 細胞的誘導及 Treg 細胞的抑制。除了 TLR9 在促進 B 細胞自體抗體產生中所描述的作用外，pDC 中藉由自身 DNA 活化 TLR9 亦會導致 I 型 IFN 及其他炎症性細胞介素的誘導。有鑑於在許多罹患自體免疫疾之病患中，pDC 及 B 細胞中 TLR9 的這些作用 (二者都是自體免疫疾病發病機制的關鍵因素) 及廣泛存在可輕易活化 TLR9 的自身 DNA 複合物，其除了抑制 TLR7 和 TLR8 途徑之外還具有進一步阻斷自身 DNA 介導的 TLR9 途徑的額外優點。總之，TLR7、8 及 9 途徑代表治療自體免疫性及自體炎症性疾病的新治療標靶，對於這些疾病並不存在有效的不含類固醇及無細胞毒性的口服藥物，且從非常上游就抑制所有這些途徑可給予令人滿意的治療效果。因此，我們發明用於治療自體免疫及自體炎症性疾病的標靶及抑制 TLR7、TLR8 及 TLR9 之口服化合物。
本發明涉及新穎式 (I) 及式 (Ia) 化合物，
Figure 02_image007
(I) 及
Figure 02_image009
(Ia)， 其中， R1 為 C1-6 烷基； R2 為 C1-6 烷基； R3 為 (C1-6 烷氧基C1-6 烷基)哌𠯤基；(C1-6 烷基)2 胺基C1-6 烷氧基；2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基；3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基；3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；胺基(C1-6 烷氧基)哌啶基；胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁烷基；胺基(C1-6 烷基)哌啶基；胺基(C1-6 烷基)吡咯啶基；胺基-1,4-氧氮雜環庚烷基；胺基鹵代吡咯啶基；胺基哌啶基；C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚基；C1-6 烷基哌𠯤基；嗎啉基C3-7 環烷基；哌𠯤基；哌啶基或吡咯啶基； 或其藥學上可接受之鹽。
本發明另一目標涉及新穎式 (I) 或式 (Ia) 化合物、其等之製造、基於根據本發明之化合物的藥劑及其等之生產，與式 (I) 或式 (Ia) 化合物作為 TLR7 及/或 TLR8 及/或 TLR9 拮抗劑的用途，及用於治療或預防全身性紅斑性狼瘡或狼瘡性腎炎的用途。式 (I) 或式 (Ia) 化合物顯示更優異的 TLR7 及/或 TLR8 及/或 TLR9 拮抗作用活性。此外，式 (I) 或式 (Ia) 化合物亦顯示良好的 hPBMC、細胞毒性、溶解度、人類微粒體穩定性及 SDPK 輪廓與低的 CYP 抑制。
定義
術語「C1-6 烷基」表示含有 1 至 6 個，特別是 1 至 4 個碳原子之飽和直鏈或分支鏈烷基基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基等。特定之「C1-6 烷基」基團為甲基、乙基及正丙基。
術語「C3-7 環烷基」表示含有 3 至 7 個，特別是 3 至 6 個碳原子之飽和碳環，例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。特定之「C3-7 環烷基」基團為環丙基、環戊基及環己基。
術語「鹵素」及「鹵代」在本文中可互換使用，且表示氟、氯、溴或碘。
術語「C1-6 烷氧基」表示 C1-6 烷基-O-。
術語「鹵代吡咯啶基」表示經鹵素取代一次、二次或三次之吡咯啶基。鹵代吡咯啶基之實例包括，但不限於，二氟吡咯啶基及氟吡咯啶基。
術語「藥學上可接受之鹽」表示不為生物學上或其他方式非所欲的鹽。藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽及鹼加成鹽兩者。
術語「藥學上可接受之酸加成鹽」表示與無機酸，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，及與選自脂族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類有機酸之有機酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、撲酸 (embonic acid)、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸及水楊酸所形成之彼等藥學上可接受之鹽。
術語「藥學上可接受之鹼加成鹽」表示與有機鹼或無機鹼所形成之彼等藥學上可接受之鹽。可接受之無機鹼的實例包括鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽及鋁鹽。衍生自藥學上可接受之有機無毒鹼之鹽包括一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺 (包括天然存在的經取代之胺)、環胺及鹼離子交換樹脂，例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基胺基乙醇、三甲胺、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因 (procaine)、海巴明 (hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌𠯤、哌啶、N-乙基哌啶及聚胺樹脂之鹽。
術語「醫藥活性代謝物」表示經由特定化合物或其鹽之體內代謝而產生的藥理學活性產物。在進入身體後，大多數藥物是用於可改變其物理特性及生物作用之化學反應的受質。通常影響本發明化合物極性的這些代謝轉換會改變藥物在體內的分佈及自身體分泌出的方式。然而，在一些情況下，藥物代謝是治療效果所需的。
術語「治療有效量的」表示當投予受試者時，本發明化合物或分子產生以下作用之量：(i) 治療或預防本文所描述之特定疾病、症狀或病症，(ii) 減輕、改善或消除本文所描述之特定疾病、症狀或病症的一或多種徵狀，或 (iii) 預防或延遲本文所描述之特定疾病、症狀或病症的一或多種徵狀發作。治療有效量將依據化合物、所治療之疾病狀態、所治療之疾病的嚴重性、受試者之年齡及相對健康狀況、給藥途徑及形式、主治的醫學或獸醫從業人員的判斷及其他因素而變化。
術語「醫藥組合物」表示欲投予至所需之哺乳動物 (例如人類) 的混合物或溶液，其包含治療有效量的活性醫藥成分以及藥學上可接受之賦形劑。
TLR7 及 / 或 TLR8 及 / 或 TLR9 之拮抗劑
本發明涉及 (i) 一種式 (I) 化合物，
Figure 02_image011
(I)， 其中， R1 為 C1-6 烷基； R2 為 C1-6 烷基； R3 為 (C1-6 烷氧基C1-6 烷基)哌𠯤基；(C1-6 烷基)2 胺基C1-6 烷氧基；2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基；3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基；3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；胺基(C1-6 烷氧基)哌啶基；胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁烷基；胺基(C1-6 烷基)哌啶基；胺基(C1-6 烷基)吡咯啶基；胺基-1,4-氧氮雜環庚烷基；胺基鹵代吡咯啶基；胺基哌啶基；C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚基；C1-6 烷基哌𠯤基；嗎啉基C3-7 環烷基；哌𠯤基；哌啶基或吡咯啶基； 或其藥學上可接受之鹽。
本發明的另一實施例為 (ii) 一種式 (Ia) 化合物，
Figure 02_image013
(Ia)， 其中， R1 為 C1-6 烷基； R2 為 C1-6 烷基； R3 為 (C1-6 烷氧基C1-6 烷基)哌𠯤基；(C1-6 烷基)2 胺基C1-6 烷氧基；2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基；3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基；3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；胺基(C1-6 烷氧基)哌啶基；胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁烷基；胺基(C1-6 烷基)哌啶基；胺基(C1-6 烷基)吡咯啶基；胺基-1,4-氧氮雜環庚烷基；胺基鹵代吡咯啶基；胺基哌啶基；C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚基；C1-6 烷基哌𠯤基；嗎啉基C3-7 環烷基；哌𠯤基；哌啶基或吡咯啶基； 或其藥學上可接受之鹽。
本發明的又一實施例為 (iii) 一種根據 (i) 或 (ii) 之式 (I) 或式 (Ia) 化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中， R1 為甲基或乙基； R2 為甲基； R3 為2-(二甲基胺基)乙氧基；2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基；2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基；2-甲基哌𠯤-1-基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤-6-基；3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基；3-胺基-1-哌啶基；3-胺基-3-甲基-1-哌啶基；3-胺基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基；3-胺基-3-甲基-吡咯啶-1-基；3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基；3-胺基-4-甲氧基-1-哌啶基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基；3-甲基哌𠯤-1-基；3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基；3-哌啶基；4-胺基-3-甲氧基-1-哌啶基；4-胺基-4-甲基-1-哌啶基；4-嗎啉環己基；4-哌啶基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基；6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基；6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基；哌𠯤-1-基或吡咯啶-3-基； 或其藥學上可接受之鹽。
本發明的又一實施例為 (iv) 一種根據 (i) 至 (iii) 中任一者之式 (I) 或式 (Ia) 化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中，R3 為胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6 烷基)哌啶基；胺基-1,4-氧氮雜環庚烷基；胺基哌啶基；C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚基；C1-6 烷基哌𠯤基；C1-6 烷基哌𠯤基；嗎啉基C3-7 環烷基；哌𠯤基；哌啶基或 3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基。
本發明的又一實施例為 (v) 一種根據 (i) 至 (iv) 中任一者之式 (I) 或式 (Ia) 化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中，R3 為 3-胺基-1-哌啶基；3-胺基-3-甲基-1-哌啶基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基；3-甲基哌𠯤-1-基；4-胺基-4-甲基-1-哌啶基；4-嗎啉環己基；4-哌啶基；6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基；6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基；哌𠯤-1-基或 3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基。
本發明的又一實施例為 (vi) 一種根據 (i) 至 (v) 中任一者之式 (I) 或式 (Ia) 化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中， R1 為 C1-6 烷基； R2 為 C1-6 烷基； R3 為胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6 烷基)哌啶基；胺基-1,4-氧氮雜環庚烷基；胺基哌啶基；C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚基；C1-6 烷基哌𠯤基；C1-6 烷基哌𠯤基；嗎啉基C3-7 環烷基；哌𠯤基；哌啶基或 3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基； 或其藥學上可接受之鹽。
本發明的又一實施例為 (vii) 一種根據 (i) 至 (vi) 中任一者之式 (I) 或式 (Ia) 化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中， R1 為甲基； R2 為甲基； R3 為 3-胺基-1-哌啶基；3-胺基-3-甲基-1-哌啶基 3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基；3-甲基哌𠯤-1-基；4-胺基-4-甲基-1-哌啶基；4-嗎啉環己基；4-哌啶基；6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基；6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基；哌𠯤-1-基或 3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基； 或其藥學上可接受之鹽。
本發明的另一實施例為 (viii) 式 (I) 或式 (Ia) 化合物選自下列： 4-[(4R ,10bS )-8-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R,10bS)-4-甲基-8-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3,4,6,10b-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-8-[(3R )-3-胺基-3-甲基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-8-[(3R ,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-8-[(4aR ,7aR )-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H -吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤-6-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-8-[(3R ,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-8-[(3S ,4S )-4-胺基-3-甲氧基-1-哌啶基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-8-[(3S ,4S )-3-胺基-4-甲氧基-1-哌啶基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-8-[(2S )-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-哌𠯤-1-基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-[(3S )-3-甲基哌𠯤-1-基]-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-[(3R )-3-甲基哌𠯤-1-基]-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-8-[(3S )-3-胺基-3-甲基-1-哌啶基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-8-[(3R )-3-胺基-1-哌啶基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-[(2R )-2-甲基哌𠯤-1-基]-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-8-(4-胺基-4-甲基-1-哌啶基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-8-[(1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-8-[(1R ,4R )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R,10bS)-8-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-8-[(6R )-6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-8-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-(4-哌啶基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-(3-哌啶基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-吡咯啶-3-基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-(反式-4-嗎啉環己基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-(順式-4-嗎啉環己基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R,10bS)-4-甲基-8-(內-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-3,4,6,10b-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R,10bS)-4-甲基-8-(外-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-3,4,6,10b-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮；及 4-[(4R ,10bS )-8-[(3R ,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-乙基-1,8-㖠啶-2-酮； 或其藥學上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
合成
本發明化合物可藉由任何習知手段製備，用於合成此等化合物及其起始物質之適當方法提供於以下流程及實例中。除非另有指示，否則所有取代基，特別是 R1 至 R6 如上述所定義。再者，除非另有明確陳述，否則所有反應、反應條件、縮寫及符號均具有有機化學一般技術者熟知的含義。
用於製備式 (I) 化合物的一般合成途徑顯示於下列流程 1。
流程 1
Figure 02_image015
其中，X 及 Y 為鹵素或脫離基，例如，OTf 或 OMs；R4 及 R5 為保護基，例如，R4 為 Boc 且 R5 為苯甲基；R6 為烷基矽基，例如，三甲基矽基。
經保護之胺基酸 (II) 與矽基胺 (III) 的醯胺偶合可使用例如 HATU 及 DIPEA 之偶合試劑達成來提供中間體 (IV)。藉由選擇性去保護移除 R4 後，在所產生之中間體 (V) 中的醯胺鍵可在在還原條件下還原，例如以 LAH 處理，以提供二胺 (VI)。可在典型脫水條件下藉由醛 (VII) 與二胺 (VI) 的縮合反應所形成的亞胺 (VIII) 在光氧化還原條件下環化，其可藉由藍光和基於 Ir 的催化劑 (例如，[Ir(dtbbpy)(ppy)2 ][PF6]) 催化，以提供三環內醯胺 (IX)。當以例如 LAH 之還原試劑處理，可將內醯胺 (IX) 還原成式 (X) 化合物。式 (X) 化合物可被使用作為共同中間體，用於在金屬催化偶合條件下的進一步官能化，例如布赫瓦爾德-哈特維希 (Buchwald-Hartwig) 胺化、鈴木偶合、根岸偶合 (Negishi coupling)、史帝利偶合 (Stille coupling) 或 Pd-催化的 C=O 插入。舉例而言，布赫瓦爾德-哈特維希胺化條件 (ref：Acc. Chem.Res. 1998,31 , 805-818;Chem.Rev. 2016,116 , 12564-12649;Topics in Current Chemistry , 2002,219 , 131-209；及其中引用的參考文獻) 下，使用催化劑 (例如 Ruphos Pd-G2)及鹼 (例如 Cs2 CO3 )，可由式 (X) 化合物生成式 (XI) 化合物。在典型條件 (例如 ，藉由在催化量之碳載鈀上氫化移除苯甲基保護基) 下選擇性去保護 R5 基團後，可將所產生之式 (XII) 化合物進行親核芳族取代條件 (例如，在 DMSO 中於 DIEPA 存在下與鹵化物 (XIII) 加熱) 或布赫瓦爾德-哈特維希胺化條件 (例如，在催化劑 (例如 Ruphos Pd-G2) 及鹼 (例如 Cs2 CO3 ) 存在下與鹵化物 (XIII) 加熱)，以提供式 (I) 或式 (Ia) 化合物。在某些實施例中，式 (XII) 化合物可含有保護基，例如，Boc，其將在提供最終式 (I) 或式 (Ia) 化合物之前被移除。
流程 2
Figure 02_image017
或者，如流程 2 中所示，藉由選擇性去保護自式 (X) 移除 R5 後，所產生之式 (XIV) 化合物可與鹵化物 (XIII) 反應，在鹼性 (例如 DIEPA) 的存在下藉由親核芳族取代以提供式 (XV) 化合物。可藉由以下金屬催化偶合條件自式 (XV) 化合物獲得式 (I) 或式 (Ia) 化合物：在催化劑 (例如 Ruphos Pd-G2) 及鹼性 (例如 Cs2 CO3 ) 存在下的布赫瓦爾德-哈特維希胺化；在鈀(0) 催化劑存在下，例如肆(三苯基膦)鈀(0) 或 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II) (與二氯甲烷及鹼 (例如碳酸鉀) 於溶劑中之複合物)，使用 R3 -硼酸或 R3 -硼酸酯的鈴木偶合；在鈀(0) 催化劑存在下，例如肆(三苯基膦)鈀(0)，使用有機錫試劑的史帝利偶合；或在鈀(0) 催化劑存在下，例如肆(三苯基膦)鈀(0) 或 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)，使用有機鋅試劑的根岸偶合。在某些實施例中，式 (XII) 化合物可含有保護基，例如，Boc，其將在提供最終式 (I) 或式 (Ia) 化合物之前被移除。
本發明化合物可以非鏡像異構物或鏡像異構物的混合物獲得，其可藉由技術中熟知之方法分離，例如 (手性) HPLC 或 SFC。
本發明亦關於一種製備式 (I) 或式 (Ia) 化合物之方法，其包含以下任何步驟： a)     式 (XII) 化合物
Figure 02_image019
(XII) 與式 (XIII) 化合物
Figure 02_image021
(XIII) 的取代反應或布赫瓦爾德-哈特維希胺化； b)    式 (XV) 化合物
Figure 02_image023
(XV) 與胺 HR3 的布赫瓦爾德-哈特維希胺化反應；或式 (IX) 化合物與 R3 -硼酸或 R3 -硼酸酯之間的鈴木偶合反應； 根據以上方法以非手性或手性起始材料製造的式 (I) 或式 (Ia) 化合物亦為本發明之目標。
適應症及治療方法
本發明提供可使用作為 TLR7 及/或 TLR8 及/或 TLR9 拮抗劑之化合物，其抑制通過 TLR7 及/或 TLR8 及/或 TLR9 的途徑活化以及對應的下游生物學事件，包括但不限於，通過產生所有類型之細胞介素及所有形式之自體抗體介導的先天性及適應性免疫反應。據此，本發明化合物可用於阻斷表現此類受體之所有類型細胞中的 TLR7 及/或 TLR8 及/或 TLR9，該等細胞包括，但不限於，漿細胞樣樹突狀細胞、B 細胞、T 細胞、巨噬細胞、單核球、嗜中性白血球、角質細胞、上皮細胞。因此，化合物可使用作為全身性紅斑性狼瘡及狼瘡性腎炎的治療劑或預防劑。
本發明提供在有需要之病患中用於治療或預防之全身性紅斑性狼瘡及狼瘡性腎炎的方法。
另一實施例包括一種在需要此類治療之哺乳動物中治療或預防之全身性紅斑性狼瘡及狼瘡性腎炎的方法，其中，該方法包含投予該哺乳動物治療有效量的式 (I) 化合物、其立體異構物、互變異構物、前體藥物或藥學上可接受之鹽。
實例
藉由參考下列實例將更充分地理解本發明，然而，其不應解釋為限制本發明之範圍。
縮寫
藉由參考下列實例將更充分地理解本發明，然而，其不應解釋為限制本發明之範圍。
本文所用之縮寫如下： ACN：                     乙腈 DCM：                    二氯甲烷 DIPEA                      二乙基異丙胺 EA 或 EtOAc：       乙酸乙酯 FA：                        甲酸 HATU                      1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽 hr                              小時 hrs                             小時 IC50 ：                       半抑制濃度 MS：                        質譜法 prep-HPLC：          製備型高效液相層析 RT：                         滯留時間 RuPhos Pd G2：     第2代氯(2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基-1,1′-聯苯基)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]鈀(II) SFC：                      超臨界流體層析 TFA：                      三氟乙酸 v/v                             體積比
一般實驗條件
使用以下儀器中之一者，藉由快速層析純化中間體及最終化合物：i) Biotage SP1 系統及 Quad 12/25 盒式模組。ii) ISCO combi-flash 層析儀。矽凝膠品牌及孔徑：i) KP-SIL 60 Å，粒徑：40~60 µm；ii) CAS 登記號：矽凝膠：63231-67-4，粒徑：47~60 微米矽凝膠；iii) 購自 Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd 之 ZCX，孔：200~300 或 300~400。
使用 XBridgeTM Prep-C18 (5 µm，OBDTM 30 × 100 mm) 管柱、SunFireTM Prep-C18 (5 µm，OBDTM 30 × 100 mm) 管柱、Phenomenex Synergi-C18 (10 µm，25 × 150 mm) 或 Phenomenex Gemini-C18 (10 µm，25 × 150 mm)，藉由製備型 HPLC 在逆相管柱上純化中間體及最終化合物。Waters AutoP 純化系統 (樣本管理器 2767，泵 2525，偵測器：Micromass ZQ 及 UV 2487，溶劑系統：ACN 及含 0.1% 氫氧化銨之水；ACN 及含 0.1% FA 之水或 ACN 及含0.1% TFA 之水)，或 Gilson-281 純化系統 (泵 322，偵測器：UV 156,溶劑系統：ACN 及含 0.05% 氫氧化銨之水；ACN 及含 0.225% FA 之水；ACN 及含 0.05% HCl 之水；ACN 及含 0.075% TFA 之水；或 ACN 及水)。
對於 SFC 手性分離，藉由手性管柱 (Daicel chiralpak IC，5 µm，30 × 250 mm)、AS (10 µm，30 × 250 mm) 或 AD (10 µm，30 × 250 mm)，使用 Mettler Toledo Multigram III 系統 SFC、Waters 80Q 製備型 SFC 或 Thar 80 製備型 SFC，溶劑系統：CO2 及 IPA (含 0.5% TEA 之 IPA) 或 CO2 及 MeOH (含 0.1% NH3 ∙H2 O 之 MeOH)，回壓 100 巴，UV 254 nm 或 220 nm 偵測分離中間體。
使用 LC/MS (WatersTM Alliance 2795-Micromass ZQ、Shimadzu Alliance 2020-Micromass ZQ 或 Agilent Alliance 6110-Micromass ZQ) 獲得化合物之 LC/MS 光譜，LC/MS 條件如下 (操作時間 3 或 1.5 分鐘)： 酸性條件 I：A：含 0.1% TFA 之 H2 O；B：含 0.1% TFA 之 ACN； 酸性條件 II：A：含 0.0375% TFA 之 H2 O；B：含 0.01875% TFA 之 ACN； 鹼性條件 I：A：含 0.1% NH3 ·H2 O 之 H2 O；B：ACN； 鹼性條件 II：A：含 0.025% NH3 ·H2 O 之 H2 O；B：ACN； 中性條件：A：H2 O；B：ACN。
質譜法 (MS)：通常僅報導指示母核質量之離子，且除非另有陳述，否則所引述的質量離子為陽質量離子 (MH)+ 。
使用 Bruker Avance 400 MHz 獲得 NMR 光譜。
在 Biotage Initiator Sixty 微波合成器中進行微波輔助反應。所有涉及空氣敏感性試劑的反應均在氬氣或氮氣氣壓下進行。除非另外指出，試劑依市售供應商之原樣使用未經進一步純化。
製備實例
以下實例意在說明本發明的含義，但絕不表示對本發明含義的限制：
中間體 A (4R ,10bS )-2- 苯甲基 -8- 溴 -4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚
Figure 02_image025
根據以下流程合成標題化合物：
Figure 02_image027
步驟 1 ：製備 N -[(1R )-2-[ 苯甲基 ( 三甲基矽基甲基 ) 胺基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 胺甲酸第三丁酯 ( 化合物 A2)
在含 (2R )-2-(第三 丁氧基羰基胺基)丙酸 (化合物 A1 ，10 g，52.9 mmol) 之 DMF (40 mL) 溶液中添加N -苯甲基-1-(三甲基矽基)甲胺 (10.2 g，52.9 mmol)、HATU (20.1 g，52.9 mmol) 及 DIEA (6.8 g，9.2 mL，52.9 mmol)，反應混合物在室溫攪拌一整晚，然後以水 (150 mL) 終止反應，並以 DCM (100 mL) 萃取三次。合併的有機層以鹽水洗滌，在 Na2 SO4 上乾燥，過濾並在真空 中濃縮。殘餘物藉由快速層析純化 (矽凝膠，40 g，含 0% 至 30% EtOAc 之 PE)，提供化合物 A2 (13.1 g，68 % 產率)。MS：計算值 365 [(M+H)+ ]，實測值 365 [(M+H)+ ]。
步驟 2 ：製備 (2R )-2- 胺基 -N - 苯甲基 -N -( 三甲基矽基甲基 ) 丙醯胺 ( 化合物 A3)
將 TFA (10 mL) 添加至含N -[(1R )-2-[苯甲基(三甲基矽基甲基)胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]胺甲酸第三丁酯 (化合物 A2 ，13.0 g，35.7 mmol) 之 DCM (60 mL) 溶液中，將混合物在室溫攪拌 4 小時，反應在真空 中濃縮，並將殘餘物以飽和NaHCO3 (aq) 及 EA 分配，分離有機層並將鹼性水層以 DCM (80 mL) 萃取二次，合併的有機層在 Na2 SO4 上乾燥，過濾並在真空中 濃縮，未經進一步純化提供化合物A3 (9.1 g，96% 產率)。MS：計算值 265 [(M+H)+ ]，實測值 265 [(M+H)+ ]。
步驟 3 ：製備 (2R )-N 1- 苯甲基 -N 1-( 三甲基矽基甲基 ) 丙烷 -1,2- 二胺 ( 化合物 A4)
在含 (2R )-2-胺基-N -苯甲基-N -(三甲基矽基甲基)-丙醯胺 (化合物 A3 ，9.0 g，34 mmol) 之無水 THF (100 mL) 冰冷的溶液中，緩慢添加 LiAlH4 (3.9 g，102 mmol)。在添加完成後，將混合物在回流下加熱一整晚。將反應冷卻至室溫，在過濾及以 EtOAc 洗滌之前，以 20% NaOH(aq) 終止反應。將合併的濾液在真空 中濃縮，未經進一步純化提供化合物 A4 (5.7 g，67% 產率)。MS：計算值 251 [(M+H)+ ]，實測值 251 [(M+H)+ ]。
步驟 4 ：製備 (4R ,10bS )-2- 苯甲基 -8- 溴 -4- 甲基 -1,3,4,10b- 四氫吡 𠯤 并 [1,2-b] 異吲哚 -6- 酮 ( 化合物 A6)
將含 (2R )-N 1-苯甲基-N 1-(三甲基矽基甲基)丙烷-1,2-二胺 (化合物 A4 ，3 g，12 mmol)、5-溴-2-甲醯基苯甲酸甲酯 (2.9 g，12 mmol) 及 4A MS (5.0 g) 之 MeCN (80 mL) 混合物在 N2 下於室溫攪拌一整晚。反應經過矽藻土(Celite) 過濾並以 DCM 洗滌，將濾液在真空中 濃縮以提供中間體化合物 A5 ，將殘餘物再溶於 MeCN/TFE (45 mL/5 mL)，之後添加 [Ir(dtbbpy)(ppy)2 ][PF6 ] (CAS：676525-77-2，TCI，目錄：D4887，42.9 mg，46.9 µmol)，所產生之混合物在曝露於藍色 LEDs (synLED-16 A Discover，12 W，波長 465 nm~470 nm，購自 SYNLED corp.) 下於室溫攪拌 2 天。在真空中 移除溶劑後，殘餘物藉由快速層析純化(矽凝膠，80 g，含 20% 至 70% EA 之 PE)，提供化合物 A6 (1.85 g，42% 產率)。藉由 NOESY 確定立體化學。MS：計算值 371、373 [(M+H)+ ]，實測值 371、373 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 7.75 (d,J = 1.71 Hz, 1 H) 7.63 (dd,J = 8.01, 1.77 Hz, 1H) 7.19 - 7.35 (m, 6H) 4.43 (dd,J = 10.88, 3.67 Hz, 1H) 3.67 - 3.86 (m, 1H) 3.56 (s, 2H) 3.41 - 3.45 (m, 1H) 2.79 - 2.87 (m, 1H) 1.86 (t,J = 11.07 Hz, 1H) 1.67 (d,J = 6.97 Hz, 3H) 1.64 (t,J = 11.07 Hz, 1H).
步驟 5 ： 製備 (4R ,10bS )-2- 苯甲基 -8- 溴 -4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 ( 中間體 A)
將 (4R ,10bS )-2-苯甲基-8-溴-4-甲基-1,3,4,10b-四氫吡𠯤并[1,2-b] 異吲哚-6-酮 (化合物 A6 ，1.9 g，5.0 mmol) 與 BH3 溶液 (1M 於 THF 中，40 mL，40 mmol) 之混合物於 80°C 攪拌加熱 5 小時。於 0°C 緩慢添加 HCl 溶液 (6N ，10 mL) 至反應混合物，所產生之混合物在室溫攪拌一整晚，然後將混合物以 NaOH 溶液 (2N ) 鹼化至 pH 10，以 EtOAc 萃取混合物二次。將合併的有機層在 MgSO4 上乾燥，過濾並在真空 中濃縮，殘餘物藉由快速層析純化 (矽凝膠，40 g，含 30% 至 100% EtOAc 之 PE)，提供中間體 A (1.5 g，85% 產率)。藉由 NOESY 確定立體化學。MS：計算值 357 及 359 [(M+H)+ ]，實測值 357 及 359 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 7.49 (s, 1H) 7.32 - 7.43 (m, 5H) 7.26 - 7.32 (m, 1H) 7.05 (d,J = 7.95 Hz, 1H) 4.18 (d,J = 12.59 Hz, 1H) 3.71 (br d,J = 10.51 Hz, 1H) 3.55 (dd,J = 12.47, 2.32 Hz, 1H) 3.36-3.31(m, 1H) 2.97-2.89(m, 1H) 2.77 - 2.87 (m, 1H) 2.12 (t,J = 10.64 Hz, 1H) 2.00 (t,J = 10.64 Hz, 1H) 1.14 (d,J = 6.48 Hz, 3H).
中間體 B 4- 氯 -1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image029
根據以下流程合成標題化合物：
Figure 02_image031
步驟 (a) ：製備 2-( 甲基胺基 ) 吡啶 -3- 羧酸 ( 化合物 B2)
將 2-氯菸鹼酸 (化合物 B1 ，1.0 kg，6.3 mol) 溶於含 33% 單甲胺 (386.3 mol) 溶液之乙醇，反應混合物在高壓釜中於 80°C 攪拌 80 小時，然後在真空 中濃縮以提供化合物 A2.2 ( 1.4 kg，粗製)。MS：計算值 153 [(M+H)+ ]，實測值 153 [(M+H)+ ]。
步驟 (b) ：製備 (1- 甲基 -2- 側氧基 -1,8- 㖠啶 -4- 基 ) 乙酸酯 ( 化合物 B3)
將含2-(甲基胺基)吡啶-3-羧酸 (化合物 B2 ，1.4 kg，粗製) 之乙酸酐 (10.0 L，105789 mmol) 及乙酸 (5.0 L) 溶液加熱至回流 2 小時，反應混合物在真空 中濃縮以提供化合物 B3 (1.8 kg, 粗製)。MS：計算值 219 [(M+H)+ ]，實測值 219 [(M+H)+ ]。
步驟 (c) ：製備 4- 羥基 -1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮 ( 化合物 B4)
在含 (1-甲基-2-側氧基-1,8-㖠啶-4-基)乙酸酯 (化合物 B3 ，1.8 kg，粗製) 之甲醇 (12.0 L) 溶液中添加碳酸鉀 (1.9 kg, 13.7 mol) 之水 (3.6 L) 溶液，將混合物於 25°C 攪拌 2 小時，然後將反應混合物在減壓下濃縮以移除 MeOH。殘餘物以 HCl 溶液 (6N ) 酸化至 pH 4-5，以 EA (1500 mL) 萃取三次，合併的有機層以飽和鹽水 (1500 mL) 洗滌，在 Na2 SO4 上乾燥，並在真空中濃縮以提供化合物 B4 (450 g，40.2% 產率)。MS: 計算值 177 [(M+H)+ ]，實測值 177 [(M+H)+ ];1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 11.68 (s, 1H), 8.63 (dd,J = 4.60, 1.80 Hz, 1H), 8.22 (dd,J = 7.80, 1.80 Hz, 1H), 7.27 (dd,J = 7.80, 4.60 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.59 (s, 3H)
步驟 (d) ：製備 4- 氯 -1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮 ( 中間體 A5)
將含 4-羥基-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮 (化合物 B4 ，150 g，0.85 mol) 之氯氧化磷 (300 mL) 溶液於 100°C 攪拌 2 小時，反應混合物在減壓下濃縮以移除氯氧化磷。藉由在室溫添加 NaHCO3 飽和水溶液以中和殘餘物至 pH 7~pH 8，並將混合物以 DCM (1000 mL) 萃取二次，合併的有機層以飽和鹽水 (500 mL) 洗滌，在 Na2 SO4 上乾燥並在真空 中濃縮以獲得粗產物，其藉由矽凝膠層析 (PE/EtOAc = 1:0 至 7:1) 純化以提供中間體 B (39 g，24% 產率)。MS: 計算值 195 [(M+H)+ ]，實測值 195 [(M+H)+ ];1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.75 (dd,J = 4.60, 1.60 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 7.90, 1.70 Hz, 1H), 7.44 (dd,J = 8.00, 4.60 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.66 (s, 3H).
中間體 C 4- 溴 -1- 乙基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image033
根據以下流程合成標題化合物：
Figure 02_image035
步驟 (a) ：製備 4- 溴 -1- 乙基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮 ( 中間體 C)
在含 4-溴-1,8-㖠啶-2(1H )-酮 (化合物 C1 ，500 mg，2.2 mmol) 之 DMF (20 mL) 溶液中添加碘乙烷 (3.47 g，22.2 mmol) 及 Cs2 CO3 (1.45 g，4.44 mmol)，反應混合物於 80°C 攪拌一整晚。冷卻至室溫後，藉由添加冰水 (30 mL) 將反應終止，所產生之混合物以 PE/EA=1/1 (30 mL) 萃取三次，合併的有機層以飽和鹽水洗滌，在 Na2 SO4 上乾燥並在真空 中濃縮。殘餘物藉由快速層析純化(矽凝膠，12 g，含 10% 至 30% EA 之 PE) 以提供中間體 C (490 mg，87% 產率)。MS：計算值 253 及 255 [(M+H)+ ]，實測值 253 及 255 [(M+H)+ ]。
實例 1 4-[(4R ,10bS )-8-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image037
根據以下流程合成標題化合物：
Figure 02_image039
步驟 1 ：製備 (4R ,10bS )-8- 溴 -4- 甲基 -1,2,3,4,6,10b- 六氫吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 ( 化合物 1.1)
在攪拌之含 (4R ,10bS )-2-苯甲基-8-溴-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚 (中間體 A ，900 mg，2.4 mmol) 之 DCE (30 mL) 溶液中，在室溫添加氯甲酸1-氯乙酯 (1.7 g，12.1 mmol)，將反應混合物在回流下加熱一整晚，並在真空 濃縮之前冷卻至室溫。將殘餘物溶於 MeOH (20 mL)，且所產生之混合物在回流下額外再加熱 2 小時，然後在真空 中濃縮。將殘餘物以水 (10 mL) 稀釋，並將溶液以 aq.NaHCO3 鹼化，且混合物以 EtOAc 萃取二次。合併的有機層以鹽水洗滌，在 Na2 SO4 上乾燥，過濾並在真空 中濃縮，提供化合物 1.1 (660 mg，98% 產率)，其直接使用於下一步驟。MS：計算值 267 及 269 [(M+H)+ ]，實測值 267 及 269 [(M+H)+ ]。
步驟 2 ：製備 1- 甲基 -4-[(4R ,10bS )-8- 溴 -4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1,8- 㖠啶 -2- 酮 ( 化合物 1.2)
在含 (4R ,10bS )-8-溴-4-甲基-1,2,3,4,6,10b-六氫吡𠯤并[2,1-a]異吲哚 (化合物 1.1 ，0.70 g，2.62 mmol) 之 DMSO (20 mL) 溶液中，添加 CsF (1.19 g，7.86 mmol) 及 4-氯-1-甲基-1,8-㖠啶-2(1H )-酮 (中間體 B ，0.54 g，2.75 mmol)，將反應混合物於 120°C 攪拌 20 小時。冷卻至室溫後，將反應以水 (50 mL) 終止，並以 DCM (50 mL) 萃取二次，合併的有機層以鹽水洗滌，在 Na2 SO4 上乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析純化 (矽凝膠，40 g，含 0% 至 100% EtOAc 之 DCM) 以提供化合物 1.2 (0.63 g，56.5 % 產率)。MS：計算值 425 及 427 [(M+H)+ ]，實測值 425 及 427 [(M+H)+ ]。
步驟 3 ：製備 N -[3- 甲基 -1-[(4R ,10bS )-4- 甲基 -2-(1- 甲基 -2- 側氧基 -1,8- 㖠啶 -4- 基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 基 ] 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯 ( 化合物 1.3)
在含 1-甲基-4-[(4R ,10bS )-8-溴-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1,8-㖠啶-2-酮 (化合物 1.2 ， 60 mg，141 µmol) 之甲苯 (8 mL) 溶液中，添加 (3-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸第三丁酯 (31.5 mg，169 µmol)、Cs2 CO3 (138 mg，423 µmol)及 RuPhos Pd G2 (CAS：1375325-68-0，Aldrich，目錄：753246, 21.9 mg, 28.2 µmol)。將所產生之混合物於 100°C 加熱 20 小時。冷卻至室溫後，以水 (50 mL) 稀釋並以 DCM (50 mL) 萃取三次，合併的有機層以鹽水洗滌，在 Na2 SO4 上乾燥，過濾並在真空中 濃縮。殘餘物藉由快速層析純化 (矽凝膠，40 g，含 0% 至 100% EtOAc 之 PE) 以提供化合物 1.3 (40 mg，53.4% 產率)。MS：計算值 531 [(M+H)+ ]，實測值 531 [(M+H)+ ]。
步驟 4 ：製備 4-[(4R ,10bS )-8-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮 ( 實例 1)
在含N -[3-甲基-1-[(4R ,10bS )-4-甲基-2-(1-甲基-2-側氧基-1,8-㖠啶-4-基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-基]氮雜環丁烷-3-基]胺甲酸第三丁酯 (化合物 1.3 ，40 mg，75.4 µmol) 之 DCM (5 mL) 溶液中添加 TFA (2 mL)，將反應混合物在室溫攪拌 2 小時，然後濃縮以提供粗產物，將其藉由 pre-HPLC 純化以提供實例 1 (15 mg，46.3% 產率)。)。MS：計算值 431 [(M+H)+ ]，實測值 431 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 8.75 - 8.59 (m, 1H), 8.43 - 8.23 (m, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 7.32 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.68 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 6.60 - 6.48 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.15 - 5.03 (m, 1H), 4.81 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 4.49 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.11 (m, 1H), 4.04 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (br d,J = 13.1 Hz, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.51 (d,J = 6.7 Hz, 3H).
實例 2 4-[(4R,10bS)-4- 甲基 -8-(6- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image041
類似於實例 1 之製備，藉由在步驟 3 中使用 2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 (CAS：1203567-11-6，PharmaBlock，目錄：PBLJ2831) 替代N -(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸第三丁酯來製備標題化合物，獲得實例 2 。MS：計算值 457 [(M+H)+ ]，實測值 457 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 8.74 - 8.62 (m, 1H), 8.39 - 8.23 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.27 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.60 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 6.54 - 6.43 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 1H), 4.76 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.30 (m, 5H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 4.08 (s, 4H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 3.01 - 2.88 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.47 (d,J = 6.7 Hz, 3H).
實例 3 4-[(4R ,10bS )-4- 甲基 -8-(5- 氧雜 -2,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image043
類似於實例 1 之製備，藉由在步驟 3 中使用 5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-羧酸第三丁酯 (CAS：1251005-61-4，PharmaBlock，目錄：PBN20111065) 替代N -(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸第三丁酯來製備標題化合物，獲得實例 3 。MS：計算值 473 [(M+H)+ ]，實測值 473 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 8.74 - 8.65 (m, 1H), 8.44 - 8.27 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.33 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 6.63 - 6.51 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.19 - 5.08 (m, 1H), 4.85 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 1H), 4.08 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 4.01 - 3.88 (m, 3H), 3.82 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (br d,J = 13.1 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 1.52 (d,J = 6.6 Hz, 3H).
實例 4 4-[(4R ,10bS )-8-[(3R )-3- 胺基 -3- 甲基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image045
類似於實例 1 之製備，藉由在步驟 3 中使用N -[(3R )-3-甲基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯 (CAS：167888-15-5，PharmaBlock，目錄：PBXA3113) 替代N -(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸第三丁酯來製備標題化合物，獲得實例 4 。MS：計算值 445 [(M+H)+ ]，實測值 445 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 8.74 - 8.65 (m, 1H), 8.44 - 8.35 (m, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 1H), 7.32 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.72 - 6.59 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.07 - 4.99 (m, 1H), 4.79 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 4.45 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 4.17 - 4.00 (m, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 - 3.57 (m, 3H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 3.39 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 1H), 2.37 - 2.20 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.50 (d,J = 6.7 Hz, 3H).
實例 5 4-[(4R ,10bS )-8-[(3R ,4R )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image047
類似於實例 1 之製備，藉由在步驟 3 中使用N -[(3R ,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯 (CAS：1932066-52-8，PharmaBlock，目錄：PBZ4728) 替代N -(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸第三丁酯來製備標題化合物，獲得實例 5 。MS：計算值 461 [(M+H)+ ]，實測值 461 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 8.73 - 8.68 (m, 1H), 8.49 - 8.28 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.29 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.68 - 6.62 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 4.68 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 4.28 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.09 - 2.91 (m, 2H), 1.45 (d,J = 6.6 Hz, 3H).
實例 6 4-[(4R ,10bS )-8-[(4aR ,7aR )-3,4,4a,5,7,7a- 六氫 -2H - 吡咯并 [3,4-b][1,4] 㗁 𠯤 -6- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image049
類似於實例 1 之製備，藉由在步驟 3 中使用 (4aR ,7aR )-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H -吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤-4-羧酸第三丁基酯 (CAS：1932337-68-2，PharmaBlock，目錄：PBXA8123) 替代N -(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸第三丁酯來製備標題化合物，獲得實例 6 。MS：計算值 473 [(M+H)+ ]，實測值 473 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 8.74 - 8.64 (m, 1H), 8.40 - 8.31 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.30 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.63 - 6.56 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.05 - 4.94 (m, 1H), 4.77 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 4.42 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.15 - 3.84 (m, 4H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.65 - 3.34 (m, 5H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 1.47 (d,J = 6.7 Hz, 3H).
實例 7 4-[(4R ,10bS )-8-[(3R ,4S )-3- 胺基 -4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image051
類似於實例 1 之製備，藉由在步驟 3 中使用N -[(3R ,4S )-4-氟吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁基酯 (CAS：1033718-91-0，PharmaBlock，目錄：PB09204) 替代N -(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸第三丁酯來製備標題化合物，獲得實例 7 。MS：計算值 449 [(M+H)+ ]，實測值 449 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 8.74 - 8.60 (m, 1H), 8.40 - 8.30 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.34 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 6.71 - 6.59 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.62 - 5.41 (m, 1H), 5.12 - 5.03 (m, 1H), 4.82 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 4.49 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.06 (m, 2H), 3.98 - 3.61 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.49 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 1.51 (d,J = 6.6 Hz, 3H).
實例 8 4-[(4R ,10bS )-8-[(3S ,4S )-4- 胺基 -3- 甲氧基 -1- 哌啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image053
類似於實例 1 之製備，藉由在步驟 3 中使用N -[(3S ,4S )-3-甲氧基-4-哌啶基]胺甲酸第三丁酯 (CAS：907544-19-8，PharmaBlock，目錄：PB07429) 替代N -(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸第三丁酯來製備標題化合物，獲得實例 8 。MS：計算值 475 [(M+H)+ ]，實測值 475 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 8.73 - 8.66 (m, 1H), 8.46 - 8.31 (m, 1H), 7.53 - 7.28 (m, 2H), 7.19 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.22 - 5.14 (m, 1H), 4.88 (br d,J = 13.7 Hz, 1H), 4.58 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 4.35 - 4.11 (m, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (br d,J = 13.1 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 2H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 1H), 1.54 (d,J = 6.7 Hz, 3H).
實例 9 4-[(4R ,10bS )-8-[(3S ,4S )-3- 胺基 -4- 甲氧基 -1- 哌啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image055
類似於實例 1 之製備，藉由在步驟 3 中使用N -[(3S ,4S )-4-甲氧基-3-哌啶基]胺甲酸第三丁酯 (PharmaBlock，目錄：PBZ5290) 替代N -(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸第三丁酯來製備標題化合物，獲得實例 9 。MS：計算值 475 [(M+H)+ ]，實測值 475 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 8.76 - 8.61 (m, 1H), 8.45 - 8.24 (m, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 7.17 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.26 - 5.08 (m, 1H), 4.86 (br d,J = 13.7 Hz, 1H), 4.55 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 4.20 (br s, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.29 - 3.09 (m, 2H), 3.07 - 2.87 (m, 3H), 2.48 - 2.29 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.52 (d,J = 6.7 Hz, 3H).
實例 10 4-[(4R ,10bS )-8-[(2S )-2-( 甲氧基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image057
類似於實例 1 之製備，藉由在步驟 3 中使用 (3S )-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯 (CAS：955400-16-5，Bide Pharmatech，目錄：BD293888) 替代N -(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸第三丁酯來製備標題化合物，獲得實例 10 。MS：計算值 475 [(M+H)+ ]，實測值 475 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 8.73 - 8.65 (m, 1H), 8.43 - 8.29 (m, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.17 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.77 (br d,J = 13.4 Hz, 1H), 4.40 (br d,J = 13.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68 - 3.41 (m, 8H), 3.30 (s, 3H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 3.13 - 2.93 (m, 2H), 1.46 (d,J = 6.6 Hz, 3H).
實例 11 4-[(4R ,10bS )-4- 甲基 -8-(5- 氧雜 -2,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -8- 基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image059
類似於實例 1 之製備，藉由在步驟 3 中使用 5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸第三丁酯 (CAS：1251011-05-8，PharmaBlock，目錄：PBN20111063) 替代N -(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸第三丁酯來製備標題化合物，獲得實例 11 。MS：計算值 473 [(M+H)+ ]，實測值 473 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 8.73 - 8.64 (m, 1H), 8.40 - 8.30 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.16 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 4.76 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 4.40 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 4.17 - 4.00 (m, 5H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (br d,J = 12.8 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.17 - 3.13 (m, 2H), 3.12 - 2.94 (m, 2H), 1.47 (d,J = 6.6 Hz, 3H).
實例 12 4-[(4R ,10bS )-4- 甲基 -8- 哌 𠯤 -1- 基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image061
類似於實例 1 之製備，藉由在步驟 3 中使用哌𠯤-1-羧酸第三丁酯替代N -(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸第三丁酯來製備標題化合物，獲得實例 12 。MS：計算值 431 [(M+H)+ ]，實測值 431 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 8.73 - 8.66 (m, 1H), 8.41 - 8.31 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.31 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.57 (br d,J = 13.0 Hz, 2H), 4.11 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.49 - 3.38 (m, 8H), 3.03 - 2.89 (m, 2H), 1.39 (d,J = 6.5 Hz, 3H).
實例 13 4-[(4R ,10bS )-4- 甲基 -8-[(3S )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image063
類似於實例 1 之製備，藉由在步驟 3 中使用 (2S )-2-甲基哌𠯤-1-羧酸第三丁酯替代N -(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸第三丁酯來製備標題化合物，獲得實例 13 。MS：計算值 445 [(M+H)+ ]，實測值 445 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 8.77 - 8.62 (m, 1H), 8.40 - 8.27 (m, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.17 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 1H), 4.69 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 4.30 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.71 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 3.34 - 3.25 (m, 3H), 3.11 - 2.93 (m, 3H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 1.44 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.41 (d,J = 6.6 Hz, 3H).
實例 14 4-[(4R ,10bS )-4- 甲基 -8-[(3R )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image065
類似於實例 1 之製備，藉由在步驟 3 中使用 (2R )-2-甲基哌𠯤-1-羧酸酯替代N -(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸第三丁酯來製備標題化合物，獲得實例 14 。MS：計算值 445 [(M+H)+ ]，實測值 445 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 8.73 - 8.65 (m, 1H), 8.41 - 8.30 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.32 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.64 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 4.23 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.89 - 3.74 (m,3H), 3.78 (s, 3H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 3.34 - 3.28 (m, 1H), 3.11 - 2.92 (m, 3H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 1.42 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.40(d,J = 6.6 Hz, 3H).
實例 15 4-[(4R ,10bS )-8-[(3S )-3- 胺基 -3- 甲基 -1- 哌啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image067
類似於實例 1 之製備，藉由在步驟 3 中使用N -[(3S )-3-甲基-3-哌啶基]胺甲酸第三丁酯 (CAS：1363378-21-5，PharmaBlock，目錄：PBN20120294) 替代N -(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸第三丁酯來製備標題化合物，獲得實例 15 。MS：計算值 459 [(M+H)+ ]，實測值 459 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 8.72 - 8.64 (m, 1H), 8.40 - 8.31 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.32 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.83 - 4.77 (m, 1H), 4.68 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 4.29 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.45 (br d,J = 12.8 Hz, 2H), 3.06 - 2.93 (m, 2H), 2.90 (d,J = 12.7 Hz, 2H), 2.04 - 1.77 (m, 3H), 1.72-1.68 (m, 1H), 1.44 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H).
實例 16 4-[(4R ,10bS )-8-[(3R )-3- 胺基 -1- 哌啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image069
類似於實例 1 之製備，藉由在步驟 3 中使用N -[(3R )-3-哌啶基]胺甲酸第三丁酯 (CAS：309956-78-3，PharmaBlock，目錄：PB00803) 替代N -(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸第三丁酯來製備標題化合物，獲得實例 16 。MS：計算值 445 [(M+H)+ ]，實測值 445 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 8.70 - 8.64 (m, 1H), 8.40 - 8.30 (m, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 2H), 7.16 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.19 - 5.07 (m, 1H), 4.84 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 4.53 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 4.25 - 4.09 (m, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.34 (br d,J = 3.3 Hz, 1H), 3.20 - 3.07 (m, 3H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.84 - 1.67 (m, 2H), 1.51 (d,J = 6.7 Hz, 3H).
實例 17 4-[(4R ,10bS )-4- 甲基 -8-[(2R )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image071
類似於實例 1 之製備，藉由在步驟 3 中使用 (3R )-3-甲基哌𠯤-1-羧酸第三丁酯 (CAS：163765-44-4，PharmaBlock，目錄：PB07855) 替代N -(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸第三丁酯來製備標題化合物，獲得實例 17 。MS：計算值 445 [(M+H)+ ]，實測值 445 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 8.75 - 8.64 (m, 1H), 8.39 - 8.33 (m, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.21 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 4.83(d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.47 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 4.17 - 4.00 (m, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (br d,J = 13.0 Hz, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 3H), 3.29 - 3.18 (m, 3H), 3.15 - 2.97 (m, 2H), 1.48 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.10 (d,J = 6.6 Hz, 3H).
實例 18 4-[(4R ,10bS )-8-(4- 胺基 -4- 甲基 -1- 哌啶基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image073
類似於實例 1 之製備，藉由在步驟 3 中使用N -(4-甲基-4-哌啶基)胺甲酸第三丁酯替代N -(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸第三丁酯來製備標題化合物，獲得實例 18 。MS：計算值 459 [(M+H)+ ]，實測值 459 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 8.70 - 8.65 (m, 1H), 8.40 - 8.29 (m, 1H), 7.47 - 7.29 (m, 2H), 7.15 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.27 - 5.12 (m, 1H), 4.90 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.59 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 1H), 4.11 - 3.83 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69 - 3.50 (m, 3H), 3.23 - 3.09 (m, 3H), 3.09 - 2.94 (m, 1H), 2.01 - 1.85 (m, 4H), 1.52 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H).
實例 19 4-[(4R ,10bS )-8-[(1S ,4S )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image075
類似於實例 1 之製備，藉由在步驟 3 中使用 (1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯 (CAS：113451-59-5，PharmaBlock，目錄：PBN20120579) 替代N -(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸第三丁酯來製備標題化合物，獲得實例 19 。MS：計算值 443 [(M+H)+ ]，實測值 443 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 8.71 - 8.63 (m, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.76 - 6.64 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.16 - 5.06 (m, 1H), 4.86 - 4.68 (m, 2H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 4.27 - 4.11 (m, 1H), 3.92 (br d,J = 11.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.64 (br d,J = 13.2 Hz, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 3H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.29 (br d,J = 11.1 Hz, 1H), 2.09 (br d,J = 11.1 Hz, 1H), 1.51 (d,J = 6.7 Hz, 3H).
實例 20 4-[(4R ,10bS )-8-[(1R ,4R )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image077
類似於實例 1 之製備，藉由在步驟 3 中使用 (1R ,4R )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯 (CAS：134003-84-2，PharmaBlock，目錄：PBN20120578) 替代N -(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸第三丁酯來製備標題化合物，獲得實例 20 。MS：計算值 443 [(M+H)+ ]，實測值 443 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 8.74 - 8.63 (m, 1H), 8.42 - 8.29 (m, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 6.83 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.75 - 6.62 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.23 - 5.03 (m, 1H), 4.84 - 4.69 (m, 2H), 4.61 - 4.47 (m, 2H), 4.31 - 4.09 (m, 1H), 3.92 (br d,J = 12.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 1H),  3.76 (s, 3H), 3.65 (br d,J = 13.1 Hz, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 3H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 3.07 - 2.89 (m, 1H), 2.29 (br d,J = 11.1 Hz, 1H), 2.09 (br d,J = 11.1 Hz, 1H), 1.51 (d,J = 6.7 Hz, 3H).
實例 21 4-[(4R,10bS)-8-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image079
類似於實例 1 之製備，藉由在步驟 3 中使用 3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯 (CAS：149771-44-8，PharmaBlock，目錄：PBN20120001) 替代N -(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸第三丁酯來製備標題化合物，獲得實例 21 。MS：計算值 457 [(M+H)+ ]，實測值 457 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 8.59 - 8.53 (m, 1H), 8.27 - 8.18 (m, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.18 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.88 - 6.77 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 1H), 4.51 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 4.09 (br t,J = 6.3 Hz, 3H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.46 (br d,J = 12.6 Hz, 1H), 3.04 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 2.03 (s, 4H), 1.30 (d,J = 6.6 Hz, 3H).
實例 22 4-[(4R ,10bS )-8-[(6R )-6- 胺基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image081
類似於實例 1 之製備，藉由在步驟 3 中使用N -[(6R )-1,4-氧氮雜環庚烷-6-基]胺甲酸第三丁酯 (PharmaBlock, 目錄：PB97932) 替代N -(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸第三丁酯來製備標題化合物，獲得實例 22 。MS：計算值 461 [(M+H)+ ]，實測值 461 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 8.75 - 8.67 (m, 1H), 8.43 - 8.32 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.35 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.19 - 5.07 (m, 1H), 4.85 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.12 (m, 2H), 4.09 - 3.74 (m, 6H), 3.79 (s, 3H),  3.70 - 3.47 (m, 4H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 1.52 (d,J = 6.7 Hz, 3H).
實例 23 4-[(4R ,10bS )-8-[2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image083
類似於實例 1 之製備，藉由在步驟 3 中使用 2-(二甲基胺基)乙醇替代N -(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸第三丁酯來製備標題化合物，獲得實例 23 。MS：計算值 434 [(M+H)+ ]，實測值 434 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 8.74 - 8.63 (m, 1H), 8.37 - 8.28 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.28 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.43 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 2H), 4.30 (br d,J = 9.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 1.32 (d,J = 6.4 Hz, 3H).
實例 24 4-[(4R ,10bS )-4- 甲基 -8-(4- 哌啶基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image085
根據以下流程合成標題化合物：
Figure 02_image087
步驟 1 ：製備 4-[(4R ,10bS )-4- 甲基 -2-(1- 甲基 -2- 側氧基 -1,8- 㖠啶 -4- 基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 基 ]-3,6- 二氫 -2H - 吡啶 -1- 羧酸第三丁酯 ( 化合物 24.2)
在含 4-[(4R ,10bS )-8-溴-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮 (化合物 1.2 ，300 mg，705 µmol) 之二㗁烷 (18 mL) 及水 (2 mL) 溶液中，添加 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-3,6-二氫-2H -吡啶-1-羧酸第三丁酯 (化合物 24.1 ，262 mg，846 µmol)、K2 CO3 (195 mg，1.41 mmol)及 Pd (dppf) Cl2 . DCM 加成物 (51.6 mg，70.5 µmol)，將所產生之混合物於 100°C 加熱 20 小時。冷卻至室溫後，將反應混合物以水 (30 mL) 稀釋，並以 DCM (60 mL) 萃取二次，合併的有機層以鹽水洗滌，在 Na2 SO4 上乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析純化 (矽凝膠，40 g，含 0% 至 100% EtOAc 之 DCM)，提供化合物 24.2 (240 mg，64.5% 產率)。MS：計算值 528 [(M+H)+ ]，實測值 528 [(M+H)+ ]。
步驟 2 ：製備 4-[(4R ,10bS )-4- 甲基 -2-(1- 甲基 -2- 側氧基 -1,8- 㖠啶 -4- 基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 基 ] 哌啶 -1- 羧酸第三丁酯 ( 化合物 24.3)
將含 4-[(4R ,10bS )-4-甲基-2-(1-甲基-2-側氧基-1,8- 㖠啶-4-基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-基]-3,6-二氫-2H -吡啶-1-羧酸第三丁酯 (化合物 24.2 ，240 mg，455 µmol) 及 Pd-C (30 mg) 之 MeOH (50 mL) 混合物在室溫藉由氫氣球氫化 30 分鐘。濾除催化劑後，將濾液在真空中 濃縮，粗製物藉由快速層析純化 (矽凝膠，40 g，含 50% 至 100% EtOAc 之 DCM)，提供化合物 24.3 (180 mg，74.7% 產率)。MS：計算值 530 [(M+H)+ ]，實測值 530 [(M+H)+ ]。
步驟 3 ：製備 4-[(4R ,10bS )-4- 甲基 -8-(4- 哌啶基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮 ( 實例 24)
在含 4-[(4R ,10bS )-4-甲基-2-(1-甲基-2-側氧基-1,8-㖠啶-4-基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 (化合物 24.3 ，180 mg，340 µmol) 之 DCM (20 mL) 溶液中添加 TFA (5 mL)，將反應混合物在室溫攪拌 2 小時，然後濃縮以提供粗產物，將其藉由 pre-HPLC 純化以提供實例 24 (101 mg，69.2 % 產率)。MS：計算值 430 [(M+H)+ ]，實測值 430 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 8.72 - 8.63 (m, 1H), 8.39 - 8.29 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.78 - 4.71 (m, 1H), 4.66 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 4.24 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (br d,J = 12.7 Hz, 1H), 3.51 (br d,J = 12.6 Hz, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 3.06 - 2.89 (m, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 2H), 1.41 (d,J = 6.6 Hz, 3H).
實例 25 4-[(4R ,10bS )-4- 甲基 -8-(3- 哌啶基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image089
類似於實例 24 之製備，藉由在步驟 1 中使用 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H -吡啶-1-羧酸第三丁酯替代 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H -吡啶-1-羧酸第三丁酯胺甲酸鹽來製備標題化合物，獲得實例 25 。MS：計算值 430 [(M+H)+ ]，實測值 430 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 8.70 - 8.65 (m, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.78 - 4.71 (m, 1H), 4.74 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 4.36 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 3.15 - 2.96 (m, 5H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.45 (d,J = 6.6 Hz, 3H).
實例 26 4-[(4R ,10bS )-4- 甲基 -8- 吡咯啶 -3- 基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image091
類似於實例 24 之製備，藉由在步驟 1 中使用 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-2,5-二氫吡咯-1-羧酸第三丁酯替代 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H -吡啶-1-羧酸第三丁酯胺甲酸鹽來製備標題化合物，獲得實例 26 。MS：計算值 416 [(M+H)+ ]，實測值 416 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 8.70 - 8.63 (m, 1H), 8.38 - 8.30 (m, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 4H), 6.25 (s, 1H), 4.50 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 4.45 (br d,J = 10.0 Hz, 1H), 4.01 (br d,J = 12.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 4H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.46 (br d,J = 3.3 Hz, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 1.34 (d,J = 6.4 Hz, 3H).
實例 27A 及實例 27B 4-[(4R ,10bS )-4- 甲基 -8-( 反 -4- 嗎啉環己基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮及 4-[(4R ,10bS )-4- 甲基 -8-( 順 -4- 嗎啉環己基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image093
根據以下流程合成標題化合物：
Figure 02_image095
步驟 1 ：製備 4-[(4R ,10bS )-8-(1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸 -7- 烯 -8- 基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮 ( 化合物 27.2)
在含 4-[(4R ,10bS )-8-溴-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮 (化合物 1.2 ，100 mg，235 µmol) 之二㗁烷 (9 mL) 及水 (1 mL) 溶液中，添加 2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷(化合物 27.1 ，62.6 mg，235 µmol)、K2 CO3 (65 mg，470 µmol) 及 PdCl2 (dppf).DCM 加成物 (17.2 mg，23.5 µmol)。將所產生之混合物於 100°C 加熱 20 小時。冷卻至室溫後，將反應混合物以水 (30 mL) 稀釋，並以 DCM (60 mL) 萃取二次，合併的有機層以鹽水洗滌，在 Na2 SO4 上乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析純化(矽凝膠，20 g，含 0% 至 100% EtOAc 之 DCM)，提供化合物 27.2 (101 mg，88.6% 產率)。MS：計算值 485 [(M+H)+ ]，實測值 485 [(M+H)+ ]。
步驟 2 ：製備 4-[(4R ,10bS )-8-(1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮 ( 化合物 27.3)
將含 4-[(4R ,10bS )-8-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮 (化合物 27.2 ，101 mg，208 µmol) 及 Pd-C (20 mg) 之乙酸乙酯 (30 mL) 混合物在室溫藉由氫氣球氫化 2 小時。濾除催化劑後，將濾液在真空中 濃縮以提供化合物 27.3 (90 mg，88.7% 產率)，其未經進一步純化直接使用於下一步驟。MS：計算值 487 [(M+H)+ ]，實測值 487 [(M+H)+ ]。
步驟 3 ：製備 4-[(4R ,10bS )-4- 甲基 -8-(4- 側氧基環己基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮 ( 化合物 27.4)
在含 4-[(4R ,10bS )-8-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮 (化合物 27.3 ，90 mg，185 µmol) 之 THF (10 mL) 溶液中添加 2N HCl 溶液 (aq，2 mL，4 mmol)，將所產生之混合物於回流攪拌 30 分鐘。冷卻至室溫後，反應混合物以 2N NaOH 溶液 (aq) 鹼化至 pH 8，並以 EtOAc 萃取二次。合併的有機層在 MgSO4 上乾燥，過濾並在真空 中濃縮，提供化合物 27.4 (70 mg，158 µmol，85.5% 產率)，其未經進一步純化直接使用於下一步驟。MS：計算值 443 [(M+H)+ ]，實測值 443 [(M+H)+ ]。
步驟 4 ：製備 4-[(4R ,10bS )-4- 甲基 -8-( 反 -4- 嗎啉環己基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮及 4-[(4R ,10bS )-4- 甲基 -8-( 順 -4- 嗎啉環己基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮 ( 實例 27A 及實例 27B)
將含 4-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-(4-側氧基環己基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮 (化合物 27.4 ，70 mg，158 µmol)、嗎啉 (68.9 mg，791 µmol) 及 NaBH3 CN (19.9 mg，316 µmol) 之乙醇 (5 mL) 混合物於回流攪拌 2 小時，濃縮混合物，將殘餘物藉由 pre-HPLC 純化以提供實例 27A (7.3 mg，9% 產率) 及實例 27B (3.6 mg，4.4% 產率)，藉由 NOESY 確定其等之立體化學。
實例 27A MS：計算值 514 [(M+H)+ ]，實測值 514 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 8.65 (dd,J = 1.8, 4.6 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 4.6, 8.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.2-7.1 (m, 1H), 7.1-7.1 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.26 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 4.02 (br d,J = 10.5 Hz, 1H), 3.89 (br d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.7-3.7 (m, 4H), 3.7-3.6 (m, 1H), 3.5-3.4 (m, 1H), 3.26 (ddd,J = 3.0, 6.8, 10.0 Hz, 1H), 2.88 (t,J = 11.0 Hz, 1H), 2.71 (dd,J = 10.5, 12.0 Hz, 1H), 2.7-2.6 (m, 4H), 2.6-2.5 (m, 1H), 2.4-2.3 (m, 1H), 2.09 (br d,J = 11.1 Hz, 2H), 1.94 (br d,J = 12.6 Hz, 2H), 1.6-1.5 (m, 2H), 1.5-1.4 (m, 2H), 1.24 (d,J =6.4 Hz, 3H).
實例 27B MS：計算值 514 [(M+H)+ ]，實測值 514 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 8.65 (dd,J = 1.8, 4.6 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 7.35 (dd,J = 4.6, 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.16 (d,J = 0.7 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.27 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 4.02 (br d,J =10.4 Hz, 1H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (t,J = 4.7 Hz, 4H), 3.67 (dd,J = 1.7, 12.2 Hz, 1H), 3.5-3.4 (m, 1H), 3.26 (ddd,J =2.8, 6.7, 9.9 Hz, 1H), 2.89 (t,J =11.1 Hz, 1H), 2.8-2.6 (m, 2H), 2.50 (br s, 4H), 2.3-2.2 (m, 1H), 1.97 (br d,J = 11.5 Hz, 4H), 1.6-1.6 (m, 4H), 1.25 (d,J = 6.5 Hz, 3H).
實例 28A 及實例 28B 4-[(4R ,10bS )-4- 甲基 -8-( 內 -3- 氧雜 -9- 氮雜雙環 [3.3.1] 壬 -7- 基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮及 4-[(4R ,10bS )-4- 甲基 -8-( 外 -3- 氧雜 -9- 氮雜雙環 [3.3.1] 壬 -7- 基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image097
根據以下流程合成標題化合物：
Figure 02_image099
步驟 1 ：製備 7-[(4R ,10bS )-4- 甲基 -2-(1- 甲基 -2- 側氧基 -1,8- 㖠啶 -4- 基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 基 ]-3- 氧雜 -9- 氮雜雙環 [3.3.1] 壬 -6- 烯 -9- 羧酸第三丁酯 ( 化合物 28.2)
在含 4-[(4R ,10bS )-8-溴-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮 (化合物 1.2 ，350 mg，823 µmol)之二㗁烷 (18 mL) 及水 (2 mL) 溶液中，添加 7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-6-烯-9-羧酸第三丁酯 (CAS：1313034-29-5，PharmaBlock，目錄：PB08083，347 mg，987 µmol)、K2 CO3 (227 mg，1.65 mmol) 及 PdCl2 (dppf).DCM 加成物 (60.2 mg，82.3 µmol)，將所產生之混合物於 100°C 加熱 20 小時。冷卻至室溫後，以水 (30 mL) 稀釋並以 DCM (60 mL) 萃取二次，合併的有機層以鹽水洗滌，在 Na2 SO4 上乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析純化 (矽凝膠，40 g，含0% 至 100% EtOAc 之 DCM) 以提供化合物 28.2 (310 mg，75.6% 產率)。MS：計算值 570 [(M+H)+ ]，實測值 570 [(M+H)+ ]。
步驟 2 ：製備 7-[(4R ,10bS )-4- 甲基 -2-( 內 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,8- 㖠啶 -4- 基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 基 ]-3- 氧雜 -9- 氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -9- 羧酸第三丁酯 ( 化合物 28.3) 及 7-[(4R ,10bS )-4- 甲基 -2-( 外 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,8- 㖠啶 -4- 基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 基 ]-3- 氧雜 -9- 氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -9- 羧酸第三丁酯 ( 化合物 28.4)
將含 7-[(4R ,10bS )-4-甲基-2-(1-甲基-2-側氧基-1,8-㖠啶-4-基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-基]-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸第三丁酯 (化合物 28.2 ，310 mg，544 µmol) 及 Pd-C (30 mg) 之 MeOH (50 mL) 混合物在室溫藉由氫氣球氫化 2 小時。濾除催化劑後，將濾液在真空中濃縮，在 OX (5 µm，250×20 mm I.D.) 管柱上以 50% 乙醇 (0.1% NH3 H2 O) /CO2 藉由 SFC 將其解析，獲得二種單獨異構物：化合物 28.3 (32 mg，10.3% 產率) 及化合物 28.4 (116 mg，37.4% 產率)。MS：計算值 572 [(M+H)+ ]，實測值 572 [(M+H)+ ]。藉由 NOSEY 確定化合物 28.3 及化合物 28.4 的立體化學。
步驟 3 ：製備 4-[(4R ,10bS )-4- 甲基 -8-( 內 -3- 氧雜 -9- 氮雜雙環 [3.3.1] 壬 -7- 基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮 ( 實例 28A)
在含 7-[(4R ,10bS )-4-甲基-2-(內-1-甲基-2-側氧基-1,8-㖠啶-4-基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-基]-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸第三丁酯 (化合物 28.3 ， 30 mg，52.4 µmol) 之 DCM (10 mL) 溶液中添加 TFA (5 mL)，將反應混合物在室溫攪拌 2 小時，然後濃縮以提供粗產物，將其藉由 pre-HPLC 純化以提供實例 28A (19 mg，76.9% 產率)。MS：計算值 472 [(M+H)+ ]，實測值 472 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm 8.68 (dd,J = 1.6, 4.6 Hz, 1H), 8.36 (dd,J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.99 (dd,J = 3.5, 10.9 Hz, 1H), 4.79 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 4.43 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 4.21 - 3.92 (m, 7H), 3.78 (s, 3H), 3.68 - 3.57 (m, 3H), 3.12 - 2.94 (m, 2H), 2.29 (br dd,J = 1.9, 8.3 Hz, 4H), 1.47 (d,J = 6.6 Hz, 3H).
步驟 4 ：製備 4-[(4R ,10bS )-4- 甲基 -8-( 外 -3- 氧雜 -9- 氮雜雙環 [3.3.1] 壬 -7- 基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 甲基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮 ( 實例 28B)
在含 7-[(4R ,10bS )-4-甲基-2-(外-1-甲基-2-側氧基-1,8-㖠啶-4-基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-基]-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸第三丁酯 (化合物 28.4 ， 40 mg，69.9 µmol) 之 DCM (10 mL) 溶液中添加 TFA (5 mL)，將反應混合物在室溫攪拌 2 小時，然後濃縮以提供粗產物，將其藉由 pre-HPLC 純化以提供實例 28B (26 mg，78.6% 產率)。MS：計算值 472 [(M+H)+ ]，實測值 472 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ ppm  8.80 - 8.53 (m, 1H), 8.43 - 8.19 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 6.26 (s, 1H), 4.70 - 4.56 (m, 2H), 4.16 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 4H), 3.78-3.65 (m, 3 H), 3.78 (s, 3H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 2H), 2.53 - 2.29 (m, 2H), 2.22 - 1.94 (m, 2H), 1.39 (d,J = 6.6 Hz, 3H).
實例 29 4-[(4R ,10bS )-8-[(3R ,4R )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 乙基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮
Figure 02_image101
根據以下流程合成標題化合物：
Figure 02_image103
步驟 1 ：製備 N -[(3R ,4R )-1-[(4R ,10bS )-2- 苯甲基 -4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 基 ]-4- 甲氧基 - 吡咯啶 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯 ( 化合物 29.1)
在含 (4R ,10bS )-2-苯甲基-8-溴-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-A]異吲哚 (中間體 A ，800 mg，2.24 mmol) 之二㗁烷 (35 mL) 溶液中，添加 ((3R ,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯 (508 mg，2.35 mmol)、Cs2 CO3 (2.19 g，6.72 mmol) 及 XPhos Pd G2 (176 mg，224 µmol)。反應混合物於 95°C 攪拌一整晚。冷卻至室溫後，將混合物以水 (30 mL) 稀釋並以 EA (30 mL) 萃取三次，合併的有機層以鹽水洗滌，在 Na2 SO4 上乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析純化 (矽凝膠，80 g，含 50% 至 100% EA 之 PE) 以提供化合物 29.1 (870 mg，79% 產率)。MS：計算值 493 [(M+H)+ ]，實測值 493 [(M+H)+ ]。
步驟 2 ：製備 N -[(3R ,4R )-1-[(4R ,10bS )-4- 甲基 -1,2,3,4,6,10b- 六氫吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 基 ]-4- 甲氧基 - 吡咯啶 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯 ( 化合物 29.2)
將含N -[(3R ,4R )-1-[(4R ,10bS )-2-苯甲基-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-基]-4-甲氧基-吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯 (化合物 29.1 ， 650 mg，1.32 mmol) 及 Pd(OH)2 -C (100 mg) 之 MeOH (20 mL) 混合物在室溫藉由氫氣球氫化 2 小時。濾除催化劑後，將濾液在真空中濃縮以提供粗製化合物 29.2 (531 mg，100% 產率)，其未經進一步純化直接使用於下一步驟。MS：計算值 403 [(M+H)+ ]，實測值 403 [(M+H)+ ]。
步驟 3 ：製備 N -[(3R ,4R )-1-[(4R ,10bS )-2-(1- 乙基 -2- 側氧基 - 1,8- 㖠啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 基 ]-4- 甲氧基 - 吡咯啶 -3- 基 ] 胺甲酸第三丁酯 ( 化合物 29.3)
在含N -[(3R ,4R )-1-[(4R ,10bS )-4-甲基-1,2,3,4,6,10b-六氫吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-基]-4-甲氧基-吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯 (化合物 29.2 ，113 mg，280 µmol) 之二㗁烷 (10 mL) 溶液中，添加 4-溴-1-乙基-1,8-㖠啶-2-酮 (中間體 C ，71 mg，280 µmol)、Cs2 CO3 (274 mg，840 µmol) 及 RuPhos Pd G2 (22 mg，28 µmol)，反應混合物於 95°C 攪拌一整晚。冷卻至室溫後，將混合物以水 (30 mL) 稀釋並以 EA (30 mL) 萃取三次，合併的有機層以鹽水洗滌，在 Na2 SO4 上乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析純化以提供化合物 29.3 (30 mg，18.6% 產率)。MS：計算值 575 [(M+H)+ ]，實測值 575 [(M+H)+ ]。
步驟 4 ：製備 4-[(4R ,10bS )-8-[(3R ,4R )-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H - 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1- 乙基 -1,8- 㖠啶 -2- 酮 ( 實例 29)
在含N -[(3R ,4R )-1-[(4R ,10bS )-2-(1-乙基-2-側氧基-1,8-㖠啶-4-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-基]-4-甲氧基-吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯 (化合物 29.3 ，30 mg，52 µmol) 之 DCM (5 mL) 溶液中添加 2,2,2-三氟乙酸 (2 mL)，將反應混合物在室溫攪拌 2 小時，然後濃縮以提供粗產物，將其藉由 pre-HPLC 純化以提供實例 29 (16 mg，66.2 % 產率)。)。MS：計算值 475 [(M+H)+ ]，實測值 475 [(M+H)+ ]。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 )δ ppm 8.60 (dd,J = 1.7, 4.6 Hz, 1H), 8.26 (dd,J = 1.6, 8.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.65 - 6.57 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.15 - 5.03 (m, 1H), 4.84 - 4.80 (m, 1H), 4.46 (q,J = 7.0 Hz, 3H), 4.13 (br d,J = 1.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 1H), 3.77 (dd,J = 5.9, 10.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.37 (s, 4H), 3.25 (br d,J = 3.3 Hz, 2H), 3.14 - 2.79 (m, 2H), 1.42 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.19 (t,J = 7.0 Hz, 3H).
實例 30
進行以下測試以便測定式 (I)、式 (Ia) 或式 (Ib) 化合物在 HEK293-Blue-hTLR-7/8/9 細胞分析中的活性。
HEK293-Blue-hTLR-7 細胞分析 ：
穩定的 HEK293-Blue-hTLR-7 細胞株購自 InvivoGen (Cat.#：hkb-htlr7，San Diego，California，USA)，這些細胞最初被設計用於藉由監測 NF-κB 之活化來研究人類 TLR7 的刺激。將分泌型胚胎鹼性磷酸酶 (secreted embryonic alkaline phosphatase；SEAP) 報導基因置於 IFN-β 最小啟動子之控制下，該 IFN-β 最小啟動子與五個 NF-κB 與 AP-1-結合位點融合。藉由 以 TLR7 配體刺激 HEK-Blue hTLR7 細胞而活化 NF-κB 及 AP-1 來誘導 SEAP。因此，在配體 (例如，R848 (雷西莫特 (Resiquimod))) 之刺激下培育 20 小時，報導子表現經 TLR7 拮抗劑而衰退。使用 QUANTI-Blue™ 套組 (Cat.#：rep-qb1，Invivogen，Invivogen，San Diego，Ca，USA) 在波長 640 nm 測定細胞培養上清液 SEAP 報導子活性，該套組為一種在鹼性磷酸酶存在下變為紫色或藍色之偵測培養基。
將 HEK293-Blue-hTLR7 細胞以 250,000~450,000 個細胞/mL 之密度，170 µL 之體積培育在 96 孔培養盤的達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基 (Dulbecco's Modified Eagle's medium，DMEM) 中，該培養基含有 4.5 g/L 葡萄糖、50 U/mL 青黴素、50 mg/mL 鏈黴素、100 mg/mL Normocin、2 mM L-麩醯胺酸、10% (v/v) 熱去活化胎牛血清，並添加 20 µL 的測試化合物 (其連續稀釋至存在 1% 的最終 DMSO) 及 10 µL 含 20 µM R848 的上述 DMEM，在 37℃ 下於 CO2 培育箱中進行培育 20 小時。然後，將 20 µL 來自各孔的上清液與 180 µL Quanti-blue 受質溶液在 37℃ 培育 2 小時，並使用分光光度計讀取 620~655 nm 下之吸光度。TLR7 活化引起下游 NF-κB 活化的信號傳導路徑已受到廣泛地採納，因此修改相似報導子分析以評估 TLR7 拮抗劑。
HEK293-Blue-hTLR-8 細胞分析：
穩定的 HEK293-Blue-hTLR-8 細胞株購自 InvivoGen (Cat.#：hkb-htlr8，San Diego，California，USA)，這些細胞最初被設計用於藉由監測 NF-κB 之活化來研究人類 TLR8 的刺激。將分泌型胚胎鹼性磷酸酶 (secreted embryonic alkaline phosphatase；SEAP) 報導基因置於 IFN-β 最小啟動子之控制下，該 IFN-β 最小啟動子與五個 NF-κB 與 AP-1-結合位點融合。藉由以 TLR8 配體刺激 HEK-Blue hTLR8 細胞而活化 NF-κB 及 AP-1 來誘導 SEAP。因此，在配體 (例如，R848 之刺激下培育 20 小時)，報導子表現經 TLR8 拮抗劑而衰退。使用 QUANTI-Blue™ 套組 (Cat.#：rep-qb1，Invivogen，Invivogen，San Diego，Ca，USA) 在波長 640 nm 測定細胞培養上清液 SEAP 報導子活性，該套組為一種在鹼性磷酸酶存在下變為紫色或藍色之偵測培養基。
將 HEK293-Blue-hTLR8 細胞以 250,000 ~ 450,000 個細胞/mL 之密度，170 µL 之體積培育在 96 孔培養盤的達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基 (Dulbecco's Modified Eagle's medium，DMEM) 中，該培養基含有 4.5 g/L 葡萄糖、50 U/mL 青黴素、50 mg/mL 鏈黴素、100 mg/mL Normocin、2 mM L-麩醯胺酸、10% (v/v) 熱去活化胎牛血清，並添加 20 µL 的測試化合物 (其連續稀釋至存在 1% 的最終 DMSO) 及 10 µL 含 60 µM R848 的上述 DMEM，在 37℃ 下於 CO2 培育箱中進行培育 20 小時。然後，將 20 µL 來自各孔的上清液與 180 µL Quanti-blue 受質溶液在 37℃ 培育 2 小時，並使用分光光度計讀取 620~655 nm 下之吸光度。TLR8 活化引起下游 NF-κB 活化的信號傳導路徑已受到廣泛地採納，因此修改相似報導子分析以評估 TLR8 拮抗劑。
HEK293-Blue-hTLR-9 細胞分析：
穩定的 HEK293-Blue-hTLR-9 細胞株購自 InvivoGen (Cat.#：hkb-htlr9，San Diego，California，USA)，這些細胞最初被設計用於藉由監測 NF-κB 之活化來研究人類 TLR9 的刺激。將分泌型胚胎鹼性磷酸酶 (secreted embryonic alkaline phosphatase；SEAP) 報導基因置於 IFN-β 最小啟動子之控制下，該 IFN-β 最小啟動子與五個 NF-κB 與 AP-1-結合位點融合。藉由以 TLR9 配體刺激 HEK-Blue hTLR9 細胞而活化 NF-κB 及 AP-1 來誘導 SEAP。因此，在配體 (例如，ODN2006 (Cat.#：tlrl-2006-1，Invivogen，San Diego，California，USA)) 之刺激下培育 20 小時，報導子表現經 TLR9 拮抗劑而衰退。使用 QUANTI-Blue™ 套組 (Cat.#：rep-qb1，Invivogen，Invivogen，San Diego，Ca，USA) 在波長 640 nm 測定細胞培養上清液 SEAP 報導子活性，該套組為一種在鹼性磷酸酶存在下變為紫色或藍色之偵測培養基。
將 HEK293-Blue-hTLR9 細胞以 250,000~450,000 個細胞/mL 之密度，170 µL 之體積培育在 96 孔培養盤的達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基 (Dulbecco's Modified Eagle's medium，DMEM) 中，該培養基含有 4.5 g/L 葡萄糖、50 U/mL 青黴素、50 mg/mL鏈黴素、100 mg/mL Normocin、2 mM L-麩醯胺酸、10% (v/v) 熱去活化胎牛血清，並添加 20 µL 的測試化合物 (其連續稀釋至存在 1% 的最終 DMSO) 及 10 µL 含 20 µM ODN2006 的上述 DMEM，在 37℃ 下於 CO2 培育箱中進行培育 20 小時。然後，將 20 µL 來自各孔的上清液與 180 µL Quanti-blue 受質溶液在 37℃ 培育 2 小時，並使用分光光度計讀取 620~655 nm 下之吸光度。TLR9 活化引起下游 NF-κB 活化的信號傳導路徑已受到廣泛地採納，因此修改相似報導子分析以評估 TLR9 拮抗劑。
式 (I) 化合物具有 ＜0.1 µM 之 TLR7 及/或 TLR8 抑制活性 (IC50 值)。此外，大多數化合物亦具有 ＜0.4 µM 之 TLR9 抑制活性。本發明化合物的活性數據顯示於表 1。
表 1 ：本發明化合物在 HEK293-Blue-hTLR-7/8/9 細胞 分析中之活性
實例編號 HEK/hTLR7 IC50 (nM) HEK/hTLR8 IC50 (nM) HEK/hTLR9 IC50 (nM)
1 30.4 2.9 262
2 11.5 1.7 136
3 21.1 2.6 325
4 39.5 2.9 127
5 38.1 11.5 257
6 62 4.9 197
7 43.7 5.9 247
8 19.4 7.3 226
9 62.6 1.5 266
10 9.1 4 248
11 30.5 24.1 88
12 11.9 0.8 192
13 13 1.3 186
14 6.4 1 144
15 12 7.2 84
16 15.9 3.9 101
17 2.8 ＜0.3 222
18 9.8 2.5 163
19 15.6 11.3 116
20 52.1 4.5 96
21 13.7 1.8 138
22 35.8 4.9 113
23 31 1 213
24 3.7 1.4 156
25 6.7 2.6 124
26 8.3 6.5 132
27A 7 2 99
27B 10 10 105
28A 7.2 1.7 153
28B 8.6 4.4 255
29 85.2 26.3 340
實例 31
人類微粒體穩定性分析
將人類肝臟微粒體 (Cat.NO.：452117，Corning, USA) 與測試化合物於 37℃ 在 100 mM 磷酸鉀緩衝液 (pH 7.4) 中預培育 10 分鐘。藉由添加 NADPH 再生系統開始反應，最終培育混合物為在 100 mM 磷酸鉀緩衝液 (pH 7.4) 中含有 1 μM 測試化合物、0.5 mg/mL 肝臟微粒體蛋白、1 mM MgCl2 、1 mM NADP、1 單位/mL 之異檸檬酸脫氫酶及 6 mM 異檸檬酸。在 37℃ 的 0、3、6、9、15 及 30 分鐘培育時間後，將 300 μL 冷的 ACN (包括內部標準物) 添加至 100 μL 培育混合物中以終止反應。隨後沈澱並離心，取出 100 uL 上清液並加入 300 uL 水。藉由 LC-MS/MS 測定樣本中剩餘的化合物數量。亦製備在零及 30 分鐘時不含 NADPH 再生系統的對照組並分析之。結果分為：低 (＜7.0 mL/min/kg)、中 (7.0-16.2 mL/min/kg) 及高 (16.2-23.2 mL/min/kg)，測試結果總結在表 2 中。
表 2 ：人類微粒體穩定性結果
實例編號 CL (h) (mL/min/kg)
2 9.5
4 6.3
5 7.8
7 9.4
9 8.8
11 6.9
12 6.2
13 7.9
15 8.0
16 8.5
18 6.2
19 6.2
20 6.2
21 6.4
23 6.2
24 6.2
25 6.2
26 9.8
27A 7.3
28A 9.2
29 6.4
實例 32
hERG 通道抑制分析
hERG 通道抑制分析為一種鑑別呈現與活體內心臟毒性相關之 hERG 抑制的化合物的高敏感性量測。將 hERG K+ 通道選殖於人類中，並在中華倉鼠卵巢 (Chinese hamster ovary，CHO) 細胞株中穩定表現。CHOhERG 細胞用於箝膜 (patch-clamp) (電壓箝制，全細胞) 實驗。藉由電壓模式刺激細胞以活化 hERG 通道並傳導 IKhERG 電流(快速延遲的向外 hERG 通道之整流鉀電流)。將細胞穩定數分鐘之後，記錄在 0.1 Hz 刺激頻率 (6 bpm) 的 IKhERG 之振幅及動力學。其後，以遞增濃度將測試化合物添加至製劑中。對於各濃度，嘗試進行達到穩態效應，通常，此在 3-10 分鐘內達成，此時施加次高濃度。記錄藥物各濃度下的 IKhERG 之振幅及動力學，將其與對照值 (視為 100%) 進行比較。(參考資料：Redfern WS, Carlsson L, Davis AS, Lynch WG, MacKenzie I, Palethorpe S, Siegl PK, Strang I, Sullivan AT, Wallis R, Camm AJ, Hammond TG.2003; Relationships between preclinical cardiac electrophysiology, clinical QT interval prolongation and torsade de pointes for a broad range of drugs: evidence for a provisional safety margin in drug development.Cardiovasc.Res.58:32-45, Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M. 2006; hERG potassium channels and cardiac arrhythmia. Nature 440:463-469, Webster R, Leishman D, Walker D. 2002; Towards a drug concentration effect relationship for QT prolongation and torsades de pointes.Curr.Opin.Drug Discov.Devel.5:116-26).hERG 之結果提供於表 3 中。
表 3 ： hERG 結果
實例編號 hERG IC20 (μM) hERG IC50 (μM)
2 ＞10 ＞20
5 ＞10 ＞20
13 7.2 ＞20
14 ＞10 ＞20
15 ＞10 ＞20
18 ＞10 ＞20
19 ＞10 ＞20
22 ＞10 ＞20
24 ＞10 ＞20
Figure 109141393-A0101-11-0002-4

Claims (17)

  1. 一種式 (I) 化合物，
    Figure 03_image005
    (I)， 其中， R1 為 C1-6 烷基； R2 為 C1-6 烷基； R3 為 (C1-6 烷氧基C1-6 烷基)哌𠯤基；(C1-6 烷基)2 胺基C1-6 烷氧基；2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基；3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基；3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；胺基(C1-6 烷氧基)哌啶基；胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁烷基；胺基(C1-6 烷基)哌啶基；胺基(C1-6 烷基)吡咯啶基；胺基-1,4-氧氮雜環庚烷基；胺基鹵代吡咯啶基；胺基哌啶基；C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚基；C1-6 烷基哌𠯤基；嗎啉基C3-7 環烷基；哌𠯤基；哌啶基或吡咯啶基； 或其藥學上可接受之鹽。
  2. 一種式 (Ia) 化合物，
    Figure 03_image106
    (Ia)， 其中， R1 為 C1-6 烷基； R2 為 C1-6 烷基； R3 為 (C1-6 烷氧基C1-6 烷基)哌𠯤基；(C1-6 烷基)2 胺基C1-6 烷氧基；2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基；3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基；3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；胺基(C1-6 烷氧基)哌啶基；胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁烷基；胺基(C1-6 烷基)哌啶基；胺基(C1-6 烷基)吡咯啶基；胺基-1,4-氧氮雜環庚烷基；胺基鹵代吡咯啶基；胺基哌啶基；C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚基；C1-6 烷基哌𠯤基；嗎啉基C3-7 環烷基；哌𠯤基；哌啶基或吡咯啶基； 或其藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項 1 或 2 之化合物，其中 R1 為甲基或乙基； R2 為甲基； R3 為2-(二甲基胺基)乙氧基；2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基；2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基；2-甲基哌𠯤-1-基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤-6-基；3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基；3-胺基-1-哌啶基；3-胺基-3-甲基-1-哌啶基；3-胺基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基；3-胺基-3-甲基-吡咯啶-1-基；3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基；3-胺基-4-甲氧基-1-哌啶基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基；3-甲基哌𠯤-1-基；3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基；3-哌啶基；4-胺基-3-甲氧基-1-哌啶基；4-胺基-4-甲基-1-哌啶基；4-嗎啉環己基；4-哌啶基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基；6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基；6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基；哌𠯤-1-基或吡咯啶-3-基； 或其藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項 1 或 2 之化合物，其中 R3 為胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6 烷基)哌啶基；胺基-1,4-氧氮雜環庚烷基；胺基哌啶基；C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚基；C1-6 烷基哌𠯤基；C1-6 烷基哌𠯤基；嗎啉基C3-7 環烷基；哌𠯤基；哌啶基或 3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基。
  5. 如請求項 4 之化合物，其中 R3 為 3-胺基-1-哌啶基；3-胺基-3-甲基-1-哌啶基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基；3-甲基哌𠯤-1-基；4-胺基-4-甲基-1-哌啶基；4-嗎啉環己基；4-哌啶基；6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基；6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基；哌𠯤-1-基或 3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基。
  6. 如請求項 1 或 2 之化合物，其中 R1 為 C1-6 烷基； R2 為 C1-6 烷基； R3 為胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6 烷基)哌啶基；胺基-1,4-氧氮雜環庚烷基；胺基哌啶基；C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚基；C1-6 烷基哌𠯤基；C1-6 烷基哌𠯤基；嗎啉基C3-7 環烷基；哌𠯤基；哌啶基或 3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基； 或其藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項 6 之化合物，其中 R1 為甲基； R2 為甲基； R3 為 3-胺基-1-哌啶基；3-胺基-3-甲基-1-哌啶基 3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基；3-甲基哌𠯤-1-基；4-胺基-4-甲基-1-哌啶基；4-嗎啉環己基；4-哌啶基；6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基；6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基；哌𠯤-1-基或 3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基； 或其藥學上可接受之鹽。
  8. 一種選自下列之化合物， 4-[(4R ,10bS )-8-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R,10bS)-4-甲基-8-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3,4,6,10b-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-8-[(3R )-3-胺基-3-甲基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-8-[(3R ,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-8-[(4aR ,7aR )-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H -吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤-6-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-8-[(3R ,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-8-[(3S ,4S )-4-胺基-3-甲氧基-1-哌啶基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-8-[(3S ,4S )-3-胺基-4-甲氧基-1-哌啶基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-8-[(2S )-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-哌𠯤-1-基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-[(3S )-3-甲基哌𠯤-1-基]-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-[(3R )-3-甲基哌𠯤-1-基]-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-8-[(3S )-3-胺基-3-甲基-1-哌啶基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-8-[(3R )-3-胺基-1-哌啶基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-[(2R )-2-甲基哌𠯤-1-基]-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-8-(4-胺基-4-甲基-1-哌啶基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-8-[(1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-8-[(1R ,4R )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R,10bS)-8-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-8-[(6R )-6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-8-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-(4-哌啶基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-(3-哌啶基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-吡咯啶-3-基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-(反式-4-嗎啉環己基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-(順式-4-嗎啉環己基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-(內 -3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮； 4-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-(外 -3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-甲基-1,8-㖠啶-2-酮；及 4-[(4R ,10bS )-8-[(3R ,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1-乙基-1,8-㖠啶-2-酮； 或其藥學上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物。
  9. 一種製備如請求項 1 至 8 中任一項之化合物的方法，該方法包含以下任何步驟： a)  式 (XII) 化合物
    Figure 03_image108
    (XII) 與式 (XIII) 化合物
    Figure 03_image110
    (XIII) 的取代反應或布赫瓦爾德-哈特維希胺化 (Buchwald-Hartwig amination)； b)  式 (XV) 化合物
    Figure 03_image112
    (XV) 與胺 HR3 的布赫瓦爾德-哈特維希胺化反應；或式 (IX) 化合物與 R3 -硼酸或 R3 -硼酸酯之間的鈴木偶合 (Suzuki coupling) 反應； 其中 X 為鹵素；R1 至 R3 如請求項 1 至 7 中任一項中所定義。
  10. 如請求項 1、2 和 8 中任一項之化合物或藥學上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其用為治療活性物質。
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項 1 至 8 中任一項之化合物及治療惰性的載劑。
  12. 一種如請求項 1 至 8 中任一項之化合物的用途，其用於製備用於治療或預防全身性紅斑性狼瘡或狼瘡性腎炎的藥劑。
  13. 一種如請求項 1 至 8 中任一項之化合物的用途，其作為 TLR7 或 TLR8 或 TLR9 拮抗劑。
  14. 一種如請求項 1 至 8 中任一項之化合物的用途，其作為 TLR7 及 TLR8 及 TLR9 拮抗劑。
  15. 一種如請求項 1 至 8 中任一項之化合物的用途，其用於製備用於 TLR7 及 TLR8 及 TLR9 拮抗劑的藥劑。
  16. 如請求項 1、2 和 8 中任一項之化合物或藥學上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其用於治療或預防全身性紅斑性狼瘡或狼瘡性腎炎。
  17. 如請求項 1、2 和 8 中任一項之化合物或藥學上可接受之鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物，其係如請求項 9 之方法製造。
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