TW202016111A - 用於治療自體免疫疾病之新穎四氫-1H-吡并[2,1-a]異吲哚基喹啉化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於式(I)化合物，
，
其中R1
至R6
、m及n如本文中所描述；及其醫藥學上可接受之鹽、其對映異構體或非對映異構體；及包括該等化合物之組合物；以及使用該等化合物之方法。
Description
本發明係關於適用於在哺乳動物中進行治療及/或預防之有機化合物，且特定言之係關於適用於治療全身性紅斑性狼瘡症或狼瘡性腎炎的TLR7及/或TLR8及/或TLR9之拮抗劑。
自體免疫結締組織疾病(CTD)包括原型自體免疫症候群，諸如全身性紅斑性狼瘡症(Systemic Lupus Erythematosus，SLE)、原發性休格連氏症候群(primary Sjögren's syndrome，pSjS)、混合型結締組織疾病(mixed connective tissue disease，MCTD)、皮肌炎/多發性肌炎(Dermatomyositis/Polymyositis，DM/PM)、類風濕性關節炎(Rheumatoid Arthritis，RA)及全身性硬化症(systemic sclerosis，SSc)。除RA外，尚未有真正有效及安全之療法可用於患者。SLE表示發病率為每100,000人20-150例的原型CTD，且會在不同器官中引起廣泛發炎及組織損傷(自在皮膚及關節中通常觀測到之症狀至腎臟、肺臟或心臟衰竭)。傳統上，已用非特異性消炎或免疫抑制藥物來治療SLE。然而，長期使用免疫抑制藥物(例如，皮質類固醇)僅部分有效且與非所要毒性及副作用相關聯。在過去50年中，貝利單抗(belimumab)為唯一經FDA批准的用於狼瘡之藥物，即使其僅在一部分SLE患者中有適度及延遲之功效(Navarra, S. V.等人Lancet 2011
,377
, 721.)。其他生物製劑，諸如抗CD20 mAb (抗特定細胞介素的mAb或抗特定細胞介素之可溶性受體的mAb)在大多數臨床研究中均告失敗。因此，需要在較高比例之患者組中提供持續改良且對於長期用於多種自體免疫以及自體發炎疾病中較為安全的新穎療法。
鐸樣受體(Toll Like Receptor，TLR)為模式識別受體(pattern recognition receptor，PRR)之重要家族，其可在廣泛多種免疫細胞中引起廣泛免疫反應。作為天然宿主防禦感測子，核內體TLR7、TLR8及TLR9識別來源於病毒、細菌之核酸；特定而言，TLR7/TLR8及TLR9分別識別單股RNA (ssRNA)及單股CpG-DNA。然而，將TRL7、TRL8、TRL9之異常核酸感測視為廣泛自體免疫及自體發炎疾病中之關鍵節點(Krieg, A. M.等人Immunol. Rev. 2007
,220
, 251. Jiménez-Dalmaroni, M. J.等人Autoimmun Rev. 2016
,15
, 1. Chen, J. Q.等人Clinical Reviews in Allergy & Immunology 2016
,50
, 1.)。抗RNA及抗DNA抗體為已確立的SLE之診斷標記，且此等抗體可將自身RNA及自身DNA兩者遞送至核內體。當自身RNA複合物可由TLR7及TLR8識別時，自身DNA複合物可觸發TLR9活化。實際上，來自血液及/或組織之自身RNA及自身DNA之缺陷清除在SLE (全身性紅斑性狼瘡症)患者中顯而易見。TLR7及TLR9已報導為在SLE組織中上調，且分別與狼瘡性腎炎之慢性及活性相關在SLE患者之B細胞中，TLR7表現與抗RNP抗體產生相關，而TLR9表現與IL-6及抗dsDNA抗體水準相關。一貫地，在狼瘡小鼠模型中，抗RNA抗體為TLR7所需，且抗核小體抗體為TLR9所需。另一方面，TLR7或人類TLR8在小鼠中之過度表現促進自體免疫及自體發炎。此外，TLR8之活化特定而言有助於發炎性細胞介素分泌mDC/巨噬細胞、嗜中性白血球NETosis、誘導Th17細胞及抑制Treg細胞。除在促進自體抗體產生B細胞時TLR9之所描述作用以外，藉由pDC中之自身DNA活化TLR9亦致使誘導I型IFN及其他發炎細胞介素。鑒於TLR9在pDC及B細胞兩者中之此等作用(均作為自體免疫性疾病之致病機制之關鍵促成因素)，以及可容易活化患有自體免疫性疾病之許多患者之TLR9的自身DNA複合物之廣泛存在，除抑制TLR7及TLR8路徑外，進一步阻斷自身DNA介導之TLR9路徑可具有額外益處。綜合而言，TLR7、TLR8及TLR9路徑表示用於治療自體免疫及自體發炎疾病的新治療性標靶，對其而言不存在無有效類固醇及非細胞毒性口服藥物，且自最上游抑制所有此等路徑可遞送令人滿意的治療效果。因此，吾等發明了靶向且抑制TLR7、TLR8及TLR9以供治療自體免疫及自體發炎疾病的口服化合物。
本發明係關於式(I)之新穎化合物，
，
其中
R1
為
；其中R7
為C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、鹵基C1-6
烷基、鹵素、硝基或氰基；R8
為H或氘；R9
為H、氘或C1-6
烷基；R10
為H或鹵素；
R2
為H或C1-6
烷基；
R3
為H；
R4
為H；
R5
為H、哌𠯤基、鹵素、C1-6
烷基、鹵基吡咯啶基胺基或羥基吡咯啶基C1-6
烷基胺基；
R6
為H；
(C1-6
烷基)2
胺基C1-6
烷氧基；
(C1-6
烷基)2
胺基C1-6
烷基胺基；
經C1-6
烷氧基取代之1,2,3,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯基；
經一或兩個獨立地選自羥基及C1-6
烷基之取代基取代的1,4-二氮雜環庚烷基；
經胺基取代之1,4-氧氮雜環庚烷基；
1,4-氧氮雜環庚烷基胺基；
1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基；
2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基羰基；
未經取代或經C1-6
烷基取代之2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基；
經胺基取代之2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷基；
3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基；
3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基；
3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基羰基；
3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；
3-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡𠯤基；
5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；
9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；
胺基(C1-6
烷基)哌啶基羰基；
未經取代或經一或兩個獨立地選自胺基及C1-6
烷基之取代基取代的氮雜環丁烷基；
氮雜環丁烷基胺基；
氮雜環丁烷基氧基；
C1-6
烷氧基哌啶基胺基；
C1-6
烷氧基吡咯啶基(C1-6
烷基)胺基；
C1-6
烷氧基吡咯啶基胺基；
鹵基氮雜環丁烷基(C1-6
烷基)胺基；
鹵基吡咯啶基胺基；
鹵基吡咯啶基C1-6
烷氧基；
鹵基吡咯啶基C1-6
烷基胺基；
鹵基吡咯啶基氧基；
羥基吡咯啶基C1-6
烷基胺基；
嗎啉基C1-6
烷基胺基；
未經取代或經C1-6
烷氧基C1-6
烷基、羥基C1-6
烷基或C1-6
烷基取代之哌𠯤基；
哌𠯤基羰基；
未經取代或經一或兩個獨立地選自胺基、C1-6
烷氧基及C1-6
烷基之取代基取代的哌啶基；
哌啶基胺基；或
經一個、兩個或三個獨立地選自胺基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基、C1-6
烷基胺基、鹵素、羥基及羥基C1-6
烷基之取代基取代的吡咯啶基；
m為0、1、2或3；
n為1、2、3或4；
m + n ≤ 4；
其限制條件為，R5
及R6
不同時為H；
或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一目標係關於式(I)或(Ia)或(Ib)之新穎化合物、其製造、基於根據本發明之化合物的藥劑及其生產，以及式(I)或(Ia)或(Ib)之化合物作為TLR7及/或TLR8及/或TLR9拮抗劑及用於治療或預防全身性紅斑性狼瘡症或狼瘡性腎炎之用途。式(I)或(Ia)或(Ib)之化合物展示優良的TLR7及/或TLR8及/或TLR9拮抗活性。另外，式(I)或(Ia)或(Ib)之化合物亦展示良好的hPBMC、細胞毒性、可溶性、人類微粒體穩定性及SDPK概況，以及低CYP抑制。
定義
術語「C1-6
烷基」表示含有1至6個，特定言之1至4個碳原子之飽和直鏈或分支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基及其類似者。特定「C1-6
烷基」為甲基、乙基及正丙基。
術語「鹵素」及「鹵基」在本文中可互換使用且表示氟、氯、溴或碘。
術語「鹵基C1-6
烷基」表示其中烷基之氫原子中之至少一者經相同或不同鹵素原子(特定言之，氟原子)置換的烷基。鹵基C1-6
烷基之實例包括單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基、單氟乙基、二氟乙基或三氟乙基、單氟丙基、二氟丙基或三氟丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及三氟乙基。
術語「氧基」表示-O-。
術語「C1-6
烷氧基」表示C1-6
烷基-O-。
術語「鹵基吡咯啶基」表示經鹵素取代一次、兩次或三次之吡咯啶基。鹵基吡咯啶基之實例包括(但不限於)二氟吡咯啶基及氟吡咯啶基。
術語「鹵基氮雜環丁烷基」表示經鹵素取代一次、兩次或三次之氮雜環丁烷基。鹵基氮雜環丁烷基之實例包括(但不限於)二氟氮雜環丁烷基及氟氮雜環丁烷基。
術語「對映異構體」表示化合物之兩種立體異構體，其為彼此之不可重疊鏡像。
術語「非對映異構體」表示具有兩個或多於兩個對掌性中心且其分子並不為彼此之鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同物理特性，例如熔點、沸點、光譜特性及反應性。
術語「順式異構體」及「反式異構體」表示分子或部分之相對立體化學。舉例而言：作為「反式異構體」之實例16 (反式-3-(boc-胺基)-4-甲氧基吡咯啶，
)之起始物質係指
之混合物；類似地，作為「順式異構體」之實例17 (順式-3-(boc-胺基)-4-甲氧基吡咯啶，
)之起始物質係指
之混合物。展示相對立體化學之方式亦適用於本發明之最終化合物。
術語「醫藥學上可接受之鹽」表示不為生物學上或以其他方式非所要之鹽。醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽及鹼加成鹽。
術語「醫藥學上可接受之酸加成鹽」表示用無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸及選自脂族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類有機酸之有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、恩波酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸及水楊酸形成的彼等醫藥學上可接受之鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」表示用有機鹼或無機鹼形成的彼等醫藥學上可接受之鹽。可接受之無機鹼之實例包括鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽及鋁鹽。衍生自醫藥學上可接受之無毒有機鹼的鹽包括一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙胺基乙醇、三羥甲基胺基甲烷、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因(procaine)、海卓胺、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌𠯤、哌啶、N-乙基哌啶及聚胺樹脂之鹽。
術語「醫藥學上之活性代謝物」表示經由指定化合物或其鹽之體內代謝產生的藥理學上之活性產物。在進入身體後，大多數藥物為用於可改變其物理特性及生物作用之化學反應的受質。通常影響本發明化合物之極性之此等代謝轉換改變藥物在身體內分佈且自身體排出之方式。然而，在一些情況下，藥物代謝係治療效果所需的。
術語「治療有效量」表示當將本發明之化合物或分子投與個體時實現以下作用之量：(i)治療或預防本文所描述之特定疾病、病況或病症，(ii)減輕、改善或消除本文所描述之特定疾病、病況或病症之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所描述之特定疾病、病況或病症之一或多種症狀發作。治療有效量將視化合物、所治療之疾病狀態、所治療之疾病嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、投藥之途徑及形式、主治醫療或獸醫醫師之判斷及其他因素而變化。
術語「醫藥組合物」表示待投與至有需要之哺乳動物(例如，人類)的包含治療有效量之活性醫藥成分以及醫藥學上可接受之賦形劑的混合物或溶液。
TLR7 及 / 或 TLR8 及 / 或 TLR9 之拮抗劑
本發明係關於(i)：式(I)化合物，
，
其中
R1
為
；其中R7
為C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、鹵基C1-6
烷基、鹵素、硝基或氰基；R8
為H或氘；R9
為H、氘或C1-6
烷基；R10
為H或鹵素；
R2
為H或C1-6
烷基；
R3
為H；
R4
為H；
R5
為H、哌𠯤基、鹵素、C1-6
烷基、鹵基吡咯啶基胺基或羥基吡咯啶基C1-6
烷基胺基；
R6
為H；
(C1-6
烷基)2
胺基C1-6
烷氧基；
(C1-6
烷基)2
胺基C1-6
烷基胺基；
經C1-6
烷氧基取代之1,2,3,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯基；
經一或兩個獨立地選自羥基及C1-6
烷基之取代基取代的1,4-二氮雜環庚烷基；
經胺基取代之1,4-氧氮雜環庚烷基；
1,4-氧氮雜環庚烷基胺基；
1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基；
2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基羰基；
未經取代或經C1-6
烷基取代之2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基；
經胺基取代之2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷基；
3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基；
3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基；
3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基羰基；
3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；
3-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡𠯤基；
5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；
9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；
胺基(C1-6
烷基)哌啶基羰基；
未經取代或經一或兩個獨立地選自胺基及C1-6
烷基之取代基取代的氮雜環丁烷基；
氮雜環丁烷基胺基；
氮雜環丁烷基氧基；
C1-6
烷氧基哌啶基胺基；
C1-6
烷氧基吡咯啶基(C1-6
烷基)胺基；
C1-6
烷氧基吡咯啶基胺基；
鹵基氮雜環丁烷基(C1-6
烷基)胺基；
鹵基吡咯啶基胺基；
鹵基吡咯啶基C1-6
烷氧基；
鹵基吡咯啶基C1-6
烷基胺基；
鹵基吡咯啶基氧基；
羥基吡咯啶基C1-6
烷基胺基；
嗎啉基C1-6
烷基胺基；
未經取代或經C1-6
烷氧基C1-6
烷基、羥基C1-6
烷基或C1-6
烷基取代之哌𠯤基；
哌𠯤基羰基；
未經取代或經一或兩個獨立地選自胺基、C1-6
烷氧基及C1-6
烷基之取代基取代的哌啶基；
哌啶基胺基；或
經一個、兩個或三個獨立地選自胺基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基、C1-6
烷基胺基、鹵素、羥基及羥基C1-6
烷基之取代基取代的吡咯啶基；
m為0、1、2或3；
n為1、2、3或4；
m + n ≤ 4；
其限制條件為，R5
及R6
不同時為H；
或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為(ii)：式(Ia)化合物，
，
其中
R1
為
；其中R7
為C1-6
烷基、鹵基C1-6
烷基、鹵素或氰基；R8
為H或氘；R9
為H或氘；R10
為H或鹵素；
R2
為H或C1-6
烷基；
R3
為H；
R4
為H；
R5
為H、哌𠯤基、鹵基吡咯啶基胺基或羥基吡咯啶基C1-6
烷基胺基；
R6
為H；
(C1-6
烷基)2
胺基C1-6
烷氧基；
(C1-6
烷基)2
胺基C1-6
烷基胺基；
經C1-6
烷氧基取代之1,2,3,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯基；
經一或兩個獨立地選自羥基及C1-6
烷基之取代基取代的1,4-二氮雜環庚烷基；
經胺基取代之1,4-氧氮雜環庚烷基；
1,4-氧氮雜環庚烷基胺基；
1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基；
2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基羰基；
未經取代或經C1-6
烷基取代之2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基；
經胺基取代之2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷基；
3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基；
3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基；
3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基羰基；
3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；
3-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡𠯤基；
5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；
9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；
胺基(C1-6
烷基)哌啶基羰基；
未經取代或經一或兩個獨立地選自胺基及C1-6
烷基之取代基取代的氮雜環丁烷基；
氮雜環丁烷基胺基；
氮雜環丁烷基氧基；
C1-6
烷氧基哌啶基胺基；
C1-6
烷氧基吡咯啶基(C1-6
烷基)胺基；
C1-6
烷氧基吡咯啶基胺基；
鹵基氮雜環丁烷基(C1-6
烷基)胺基；
鹵基吡咯啶基胺基；
鹵基吡咯啶基C1-6
烷氧基；
鹵基吡咯啶基C1-6
烷基胺基；
鹵基吡咯啶基氧基；
羥基吡咯啶基C1-6
烷基胺基；
嗎啉基C1-6
烷基胺基；
未經取代或經C1-6
烷氧基C1-6
烷基、羥基C1-6
烷基或C1-6
烷基取代之哌𠯤基；
哌𠯤基羰基；
未經取代或經一或兩個獨立地選自胺基、C1-6
烷氧基及C1-6
烷基之取代基取代的哌啶基；
哌啶基胺基；或
經一個、兩個或三個獨立地選自胺基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基、C1-6
烷基胺基、鹵素、羥基及羥基C1-6
烷基之取代基取代的吡咯啶基；
或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為(iii)：式(Ib)化合物，
，
其中
R1
為
；其中R7
為C1-6
烷基、鹵基C1-6
烷基、鹵素或氰基；R8
為H或氘；R9
為H或氘；R10
為H或鹵素；
R2
為H或C1-6
烷基；
R3
為H；
R4
為H；
R5
為H、哌𠯤基、鹵基吡咯啶基胺基或羥基吡咯啶基C1-6
烷基胺基；
R6
為H；
(C1-6
烷基)2
胺基C1-6
烷氧基；
(C1-6
烷基)2
胺基C1-6
烷基胺基；
經C1-6
烷氧基取代之1,2,3,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯基；
經一或兩個獨立地選自羥基及C1-6
烷基之取代基取代的1,4-二氮雜環庚烷基；
經胺基取代之1,4-氧氮雜環庚烷基；
1,4-氧氮雜環庚烷基胺基；
1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基；
2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基羰基；
未經取代或經C1-6
烷基取代之2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基；
經胺基取代之2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷基；
3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基；
3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基；
3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基羰基；
3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；
3-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡𠯤基；
5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；
9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；
胺基(C1-6
烷基)哌啶基羰基；
未經取代或經一或兩個獨立地選自胺基及C1-6
烷基之取代基取代的氮雜環丁烷基；
氮雜環丁烷基胺基；
氮雜環丁烷基氧基；
C1-6
烷氧基哌啶基胺基；
C1-6
烷氧基吡咯啶基(C1-6
烷基)胺基；
C1-6
烷氧基吡咯啶基胺基；
鹵基氮雜環丁烷基(C1-6
烷基)胺基；
鹵基吡咯啶基胺基；
鹵基吡咯啶基C1-6
烷氧基；
鹵基吡咯啶基C1-6
烷基胺基；
鹵基吡咯啶基氧基；
羥基吡咯啶基C1-6
烷基胺基；
嗎啉基C1-6
烷基胺基；
未經取代或經C1-6
烷氧基C1-6
烷基、羥基C1-6
烷基或C1-6
烷基取代之哌𠯤基；
哌𠯤基羰基；
未經取代或經一或兩個獨立地選自胺基、C1-6
烷氧基及C1-6
烷基之取代基取代的哌啶基；
哌啶基胺基；或
經一個、兩個或三個獨立地選自胺基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基、C1-6
烷基胺基、鹵素、羥基及羥基C1-6
烷基之取代基取代的吡咯啶基；
或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為(iv)：根據(i)至(iii)中之任一者的式(I)或(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6
為H；(C1-6
烷氧基C1-6
烷基)哌𠯤基；(C1-6
烷基)2
胺基C1-6
烷氧基；(C1-6
烷基)2
胺基C1-6
烷基胺基；(羥基C1-6
烷基)哌𠯤基；1,4-氧氮雜環庚烷基胺基；1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基；2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基羰基；2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基；3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基；3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基羰基；3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；3-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡𠯤基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；胺基(C1-6
烷氧基)哌啶基；胺基(C1-6
烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6
烷基)氮雜環丁烷基；胺基(C1-6
烷基)哌啶基；胺基(C1-6
烷基)哌啶基羰基；胺基(C1-6
烷基)吡咯啶基；胺基(羥基)(C1-6
烷基)吡咯啶基；胺基(羥基)吡咯啶基；胺基(羥基C1-6
烷基)吡咯啶基；胺基-1,4-氧氮雜環庚烷基；胺基-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷基；胺基氮雜環丁烷基；胺基鹵基吡咯啶基；胺基吡咯啶基；氮雜環丁烷基；氮雜環丁烷基胺基；氮雜環丁烷基氧基；C1-6
烷氧基(C1-6
烷基胺基)吡咯啶基；C1-6
烷氧基-1,2,3,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯基；C1-6
烷氧基哌啶基胺基；C1-6
烷氧基吡咯啶基(C1-6
烷基)胺基；C1-6
烷氧基吡咯啶基胺基；C1-6
烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基；C1-6
烷基哌𠯤基；鹵基氮雜環丁烷基(C1-6
烷基)胺基；鹵基吡咯啶基胺基；鹵基吡咯啶基C1-6
烷氧基；鹵基吡咯啶基C1-6
烷基胺基；鹵基吡咯啶基氧基；羥基(C1-6
烷基)-1,4-二氮雜環庚烷基；羥基(C1-6
烷基胺基)吡咯啶基；羥基-1,4-二氮雜環庚烷基；羥基吡咯啶基C1-6
烷基胺基；嗎啉基C1-6
烷基胺基；哌𠯤基；哌𠯤基羰基；哌啶基或哌啶基胺基。
本發明之另一實施例為(v)：根據(i)至(iv)中之任一者的式(I)或(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6
為H；(羥基甲基)哌𠯤-1-基；1,4-氧氮雜環庚烷-6-基胺基；1,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基；2-(二甲胺基)乙氧基；2-(二甲胺基)乙胺基；2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基-2-羰基；2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基；2-嗎啉基乙胺基；3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤-6-基；3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤-4-基；3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基-3-羰基；3a-甲氧基-1,2,3,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基；3-胺基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基；3-胺基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基；3-胺基-3-甲基-吡咯啶-1-基；3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基；3-胺基-4-羥基-吡咯啶-1-基；3-胺基-4-甲氧基-1-哌啶基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基；3-胺基氮雜環丁烷-1-基；3-胺基吡咯啶-1-基；3-氟氮雜環丁烷-3-基甲胺基；3-羥基-4-(甲胺基)吡咯啶-1-基；3-羥基吡咯啶-1-基乙胺基；3-甲氧基-4-(甲胺基)吡咯啶-1-基；3-甲氧基-4-哌啶基胺基；3-甲基哌𠯤-1-基；3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基；3-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基；3-哌啶基胺基；4-胺基-3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基；4-胺基-3-甲氧基-1-哌啶基；4-胺基-4-甲基-1-哌啶基；4-胺基-4-甲基-哌啶基-1-羰基；4-氟吡咯啶-2-基甲氧基；4-氟吡咯啶-2-基甲胺基；4-氟吡咯啶-3-基胺基；4-氟吡咯啶-3-基氧基；4-甲氧基吡咯啶-3-基(甲基)胺基；4-甲氧基吡咯啶-3-基胺基；5-胺基-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛-7-基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基；6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基；6-羥基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基；6-羥基-6-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基；6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基；9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基；氮雜環丁烷-3-基；氮雜環丁烷-3-基胺基；氮雜環丁烷-3-基氧基；羥基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基；嗎啉-2-基甲胺基；嗎啉-3-基甲胺基；哌𠯤-1-基；哌𠯤基-1-羰基或哌啶-4-基。
本發明之另一實施例為(vi)：根據(i)至(v)中之任一者的式(I)或(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1
為
；其中R7
為氰基；R8
為H或氘；R10
為H或鹵素。
本發明之另一實施例為(vii)：根據(i)至(vi)中之任一者的式(I)或(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1
為
；其中R7
為氰基；R8
為H或氘；R10
為H或氟。
本發明之另一實施例為(viii)：根據(i)至(vii)中之任一者的式(I)或(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2
為C1-6
烷基且R5
為H。
本發明之另一實施例為(ix)：根據(ii)或(iii)的式(I)或(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
R6
為(C1-6
烷基)2
胺基C1-6
烷基胺基；
經羥基取代之1,4-二氮雜環庚烷基；
經胺基取代之1,4-氧氮雜環庚烷基；
3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基；
5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；
9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；
經胺基及C1-6
烷基取代兩次之氮雜環丁烷基；
C1-6
烷氧基吡咯啶基胺基；
鹵基吡咯啶基胺基；或
經兩個或三個獨立地選自胺基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基及羥基之取代基取代的吡咯啶基。
本發明之另一實施例為(x)：根據(i)至(ix)中之任一者的式(I)或(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6
為(C1-6
烷基)2
胺基C1-6
烷基胺基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；胺基(C1-6
烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6
烷基)氮雜環丁烷基；胺基(C1-6
烷基)吡咯啶基；胺基(羥基)(C1-6
烷基)吡咯啶基；胺基(羥基)吡咯啶基；胺基-1,4-氧氮雜環庚烷基；C1-6
烷氧基吡咯啶基胺基；鹵基吡咯啶基胺基或羥基-1,4-二氮雜環庚烷基。
本發明之另一實施例為(xi)：根據(i)至(x)中之任一者的式(I)或(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6
為2-(二甲胺基)乙胺基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤-6-基；3-胺基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基；3-胺基-3-甲基-吡咯啶-1-基；3-胺基-4-羥基-吡咯啶-1-基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基；4-胺基-3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基；4-氟吡咯啶-3-基胺基；4-甲氧基吡咯啶-3-基胺基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基；6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基；9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基或羥基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基。
本發明之另一實施例為(xii)：根據(i)至(xi)中之任一者的式(I)或(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
R1
為
；其中R7
為氰基；R8
為H或氘；R10
為H或鹵素；
R2
為C1-6
烷基；
R3
為H；
R4
為H；
R5
為H；
R6
為(C1-6
烷基)2
胺基C1-6
烷基胺基；
經羥基取代之1,4-二氮雜環庚烷基；
經胺基取代之1,4-氧氮雜環庚烷基；
3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基；
5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；
9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；
經胺基及C1-6
烷基取代兩次之氮雜環丁烷基；
C1-6
烷氧基吡咯啶基胺基；
鹵基吡咯啶基胺基；或
經兩個或三個獨立地選自胺基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基及羥基之取代基取代的吡咯啶基；
或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為(xiii)：根據(i)至(xii)中之任一者的式(I)或(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
R1
為
；其中R7
為氰基；R8
為H或氘；R10
為H或鹵素；
R2
為C1-6
烷基；
R3
為H；
R4
為H；
R5
為H；
R6
為(C1-6
烷基)2
胺基C1-6
烷基胺基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；胺基(C1-6
烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6
烷基)氮雜環丁烷基；胺基(C1-6
烷基)吡咯啶基；胺基(羥基)(C1-6
烷基)吡咯啶基；胺基(羥基)吡咯啶基；胺基-1,4-氧氮雜環庚烷基；C1-6
烷氧基吡咯啶基胺基；鹵基吡咯啶基胺基或羥基-1,4-二氮雜環庚烷基；
或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為(xiv)：根據(i)至(xiii)中之任一者的式(I)或(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
R1
為
；其中R7
為氰基；R8
為H或氘；R10
為H或氟；
R2
為甲基；
R3
為H；
R4
為H；
R5
為H；
R6
為2-(二甲胺基)乙胺基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤-6-基；3-胺基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基；3-胺基-3-甲基-吡咯啶-1-基；3-胺基-4-羥基-吡咯啶-1-基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基；4-胺基-3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基；4-氟吡咯啶-3-基胺基；4-甲氧基吡咯啶-3-基胺基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基；6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基；9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基或羥基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基；
或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明係關於(i')：式(I)化合物，
，
其中
R1
為
；其中R7
為氰基；
R2
為C1-6
烷基；
R3
為H；
R4
為H；
R5
為H或哌𠯤基；
R6
為H；(C1-6
烷基胺基)C1-6
烷氧基；((C1-6
烷基)2
胺基)C1-6
烷基胺基；(C1-6
烷氧基吡咯啶基)胺基；(鹵基吡咯啶基)胺基；(羥基C1-6
烷基)哌𠯤基；經羥基取代之1,4-二氮雜環庚烷基；經胺基取代之2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷基；3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；胺基氮雜環丁烷基；胺基吡咯啶基；氮雜環丁烷基；氮雜環丁烷基胺基；氮雜環丁烷基氧基；哌𠯤基；經獨立地選自胺基、羥基、羥基C1-6
烷基、C1-6
烷氧基及C1-6
烷基胺基之取代基取代一次或兩次的哌啶基或吡咯啶基；
m為0、1、2或3；
n為1、2、3或4；
m + n ≤ 4；
其限制條件為，R5
及R6
不同時為H；
或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為(ii')：式(Ia)化合物，
，
其中
R1
為
；其中R7
為氰基；
R2
為C1-6
烷基；
R3
為H；
R4
為H；
R5
為H或哌𠯤基；
R6
為H；(C1-6
烷基胺基)C1-6
烷氧基；((C1-6
烷基)2
胺基)C1-6
烷基胺基；(C1-6
烷氧基吡咯啶基)胺基；(鹵基吡咯啶基)胺基；(羥基C1-6
烷基)哌𠯤基；經羥基取代之1,4-二氮雜環庚烷基；經胺基取代之2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷基；3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；胺基氮雜環丁烷基；胺基吡咯啶基；氮雜環丁烷基；氮雜環丁烷基胺基；氮雜環丁烷基氧基；哌𠯤基；經獨立地選自胺基、羥基、羥基C1-6
烷基、C1-6
烷氧基及C1-6
烷基胺基之取代基取代一次兩次的哌啶基或吡咯啶基；
其限制條件，為R5
及R6
不同時為H；
或其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例為(iii')：式(Ib)化合物，
，
其中
R1
為
；其中R7
為氰基；
R2
為C1-6
烷基；
R3
為H；
R4
為H；
R5
為H或哌𠯤基；
R6
為H；(C1-6
烷基胺基)C1-6
烷氧基；((C1-6
烷基)2
胺基)C1-6
烷基胺基；(C1-6
烷氧基吡咯啶基)胺基；(鹵基吡咯啶基)胺基；(羥基C1-6
烷基)哌𠯤基；經羥基取代之1,4-二氮雜環庚烷基；經胺基取代之2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷基；3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；胺基氮雜環丁烷基；胺基吡咯啶基；氮雜環丁烷基；氮雜環丁烷基胺基；氮雜環丁烷基氧基；哌𠯤基；經獨立地選自胺基、羥基、羥基C1-6
烷基、C1-6
烷氧基及C1-6
烷基胺基之取代基取代一次兩次的哌啶基或吡咯啶基；
其限制條件為，R5
及R6
不同時為H；
或其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例為(iv')：根據(i')至(iii')中之任一者的式(I)或(Ia)或(Ib)之化合物，其中R6
為H；(C1-6
烷基胺基)C1-6
烷氧基；((C1-6
烷基)2
胺基)C1-6
烷基胺基；(C1-6
烷氧基吡咯啶基)胺基；(鹵基吡咯啶基)胺基；(羥基C1-6
烷基)哌𠯤基；經羥基取代之1,4-二氮雜環庚烷基；經胺基取代之2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷基；3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；胺基(C1-6
烷氧基)吡咯啶基；胺基(羥基)吡咯啶基；胺基(羥基C1-6
烷基)吡咯啶基；胺基氮雜環丁烷基；胺基吡咯啶基；氮雜環丁烷基；氮雜環丁烷基胺基；氮雜環丁烷基氧基；C1-6
烷氧基(C1-6
烷基胺基)吡咯啶基；哌𠯤基或哌啶基。
本發明之另一實施例為(v')：根據(i')至(iv')中之任一者的式(I)或(Ia)或(Ib)之化合物，其中R6
為((C1-6
烷基)2
胺基)C1-6
烷基胺基；(C1-6
烷氧基吡咯啶基)胺基；(鹵基吡咯啶基)胺基；經羥基取代之1,4-二氮雜環庚烷基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬基或胺基(C1-6
烷氧基)吡咯啶基。
本發明之另一實施例為(vi')：根據(i')至(iv')中之任一者的式(I)或(Ia)或(Ib)之化合物，其中R6
為9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；(甲氧基吡咯啶基)胺基；羥基-1,4-二氮雜環庚烷基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；(二甲胺基)乙胺基；(氟吡咯啶基)胺基或胺基(甲氧基)吡咯啶基。
本發明之另一實施例為(vii')：根據(i')至(vi')中之任一者的式(I)或(Ia)或(Ib)之化合物，其中R1
為
；其中R7
為氰基。
本發明之另一實施例為(viii')：根據(i')至(vii')中之任一者的式(I)或(Ia)或(Ib)之化合物，其中R5
為H。
本發明之另一實施例為(ix')：根據(ii')或(iii')的式(I)或(Ia)或(Ib)之化合物，其中
R1
為
；其中R7
為氰基；
R2
為C1-6
烷基；
R3
為H；
R4
為H；
R5
為H；
R6
為((C1-6
烷基)2
胺基)C1-6
烷基胺基；(C1-6
烷氧基吡咯啶基)胺基；(鹵基吡咯啶基)胺基；經羥基取代之1,4-二氮雜環庚烷基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬基或胺基(C1-6
烷氧基)吡咯啶基；
或其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例為(x')：根據(i')至(ix')中之任一者的式(I)或(Ia)或(Ib)之化合物，其中
R1
為
；其中R7
為氰基；
R2
為甲基；
R3
為H；
R4
為H；
R5
為H；
R6
為9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；(甲氧基吡咯啶基)胺基；羥基-1,4-二氮雜環庚烷基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；(二甲胺基)乙胺基；(氟吡咯啶基)胺基或胺基(甲氧基)吡咯啶基；
或其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
本發明之另一實施例為(xv)：式(I)或(Ia)或(Ib)化合物選自以下各者：
5-[(4R
,10bS
)-4-甲基-8-哌𠯤-1-基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4S
,10bR
)-4-甲基-8-哌𠯤-1-基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-(8-哌𠯤-1-基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基)喹啉-8-甲腈；
7-(8-哌𠯤-1-基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基)-1,3-苯并噻唑-4-甲腈；
4-[(4R
,10bS
)-4-甲基-8-哌𠯤-1-基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈；
7-[(4R
,10bS
)-4-甲基-8-哌𠯤-1-基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1,3-苯并噻唑-4-甲腈；
8-[(4R
,10bS
)-4-甲基-8-哌𠯤-1-基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹喏啉-5-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-4-甲基-7-哌𠯤-1-基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-4-甲基-8-(4-哌啶基)-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,
10bS
)-8-[(2R
)-2-(羥基甲基)哌𠯤-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[(2S
)-2-(羥基甲基)哌𠯤-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[(3S
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-4-甲基-8-(3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-4-甲基-8-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-(6-羥基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[反式-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[3S
,4S
)-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
,4R
)-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[順式-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-(5-胺基-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛-7-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[3-胺基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
)-3-胺基吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[反式-3-胺基-4-羥基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[(3S
,4S
)-3-甲氧基-4-(甲胺基)吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-4-甲基-8-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基)-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[2-(二甲胺基)乙氧基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[2-(二甲胺基)乙胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-(氮雜環丁烷-3-基胺基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-(氮雜環丁烷-3-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[[(3S
,4R
)-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[[(3S
,4S
)-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[[(3R
,4S
)-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[[(3R
,4R
)-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[[(3R
,4R
)-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-4-甲基-8-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,10bS)-8-(1,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-4-甲基-8-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[3S
,4S
)-3-胺基-4-羥基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
,4R
)-3-胺基-4-羥基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-(3a-甲氧基-1,2,3,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[(3S
,4S
)-3-羥基-4-(甲胺基)吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-4-甲基-8-[(3R
,4R
)-3-羥基-4-(甲胺基)吡咯啶-1-基]-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-4-甲基-8-[(4aR
,7aR
)-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤-6-基]-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-4-甲基-8-[反式-(3R
,4R
)-4-胺基-3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基]-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
,4R
)-4-胺基-3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,10bS)-8-[(3S,4S)-4-胺基-3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[3S
,4R
)-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
,4S
)-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
,4R
)-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[3S
,4S
)-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-(4-胺基-4-甲基-1-哌啶基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-(3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H
-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤-4-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[(6S
)-6-羥基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,10bS)-8-[(6R)-6-羥基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-(6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[(6R
)-6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[(6S
)-6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-(6-羥基-6-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[(6S
)-6-羥基-6-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[(6R
)-6-羥基-6-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-4-甲基-8-(1,4-氧氮雜環庚烷-6-基胺基)-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-4-甲基-8-[[(6R
)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-基]胺基]-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-4-甲基-8-[[(6S
)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-基]胺基]-3,4,6,10b-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-4-甲基-8-(嗎啉-3-基甲胺基)-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-4-甲基-8-[[(2S
)-嗎啉-2-基]甲胺基]-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-4-甲基-8-[[(2R
)-嗎啉-2-基]甲胺基]-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[[(3S
,4R
)-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[[(3R
,4S
)-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[[(3S
,4S
)-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[[(3R
,4R
)-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基]-4,9-二甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[[(3S
,4S
)-4-甲氧基吡咯啶-3-基]-甲基-胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-4-甲基-8-[[(3R
)-3-哌啶基]胺基]-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[[(3S
,4R
)-3-甲氧基-4-哌啶基]胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-4-甲基-8-(2-嗎啉基乙胺基)-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[2-[(3S
)-3-羥基吡咯啶-1-基]乙胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[(3-氟氮雜環丁烷-3-基)甲胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[[(2S
,4S
)-4-氟吡咯啶-2-基]甲胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[(8aS
)-3-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[8aR
)-3-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[(3S
,4S
)-4-氟吡咯啶-3-基]氧基-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[[(2S
,4S
)-4-氟吡咯啶-2-基]甲氧基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
(4R
,10bS
)-N
-[3S
,4R
)-4-氟吡咯啶-3-基]-4-甲基-2-(8-甲基-5-喹啉基)-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-胺；
(4R
,10bS
)-N
-[(3S
,4R
)-4-氟吡咯啶-3-基]-4-甲基-2-(8-甲基喹喏啉-5-基)-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-胺；
(4R
,10bS
)-N
-[3S
,4R
)-4-氟吡咯啶-3-基]-4-甲基-2-[8-(三氟甲基)喹喏啉-5-基]-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-胺；
7-[(4R
,10bS
)-8-[[(3S
,4R
)-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1,3-苯并噻唑-4-甲腈；
(4R
,10bS
)-2-(8-氯-5-喹啉基)-N
-[(3S
,4R
)-4-氟吡咯啶-3-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-胺；
5-[(4R
,10bS
)-7-[2-[(3S
)-3-羥基吡咯啶-1-基]乙胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-7-[[(3S
,4R
)-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
,4R
)-4-胺基-3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基]-9-氟-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[(3S
,4S
)-4-胺基-3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基]-9-氟-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-9-氟-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-9-氟-4-甲基-8-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-4-甲基-8-(哌𠯤-1-羰基)-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[(1S
,4S
)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-(4-胺基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-4-甲基-8-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-[[(3S
,4R
)-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-8-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈；
5-[(4R
,10bS
)-4-甲基-8-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈；
4-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
,4R
)-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈；
4-[(4R
,10bS
)-8-[(3S
,4S
)-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈；
4-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
)-3-胺基吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈；
4-[(4R
,10bS
)-4-甲基-8-[(3R
)-3-甲基哌𠯤-1-基]-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈；
4-[(4R
,10bS
)-8-[[(3S
,4R
)-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈；
4-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
,4S
)-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈；
4-[(4R
,10bS
)-8-(4-胺基-4-甲基-1-哌啶基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈；
4-[(4R
,10bS
)-8-[(6R
)-6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈；
4-[(4R
,10bS
)-4-甲基-8-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈；
4-[(4R
,10bS
)-8-[(3R)-3-胺基-3-甲基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈；
4-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
,4R
)-4-胺基-3-甲氧基-1-哌啶基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈；
4-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
,4S
)-4-胺基-3-甲氧基-1-哌啶基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈；
4-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
,4S
)-3-胺基-4-甲氧基-1-哌啶基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈；
4-[(4R
,10bS
)-4-甲基-8-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈；
4-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
,4R
)-4-胺基-3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈；
4-[(4R
,10bS
)-8-[(3S
,4S
)-4-胺基-3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈；
4-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
,4R
)-3-胺基-4-羥基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈；
4-[(4R
,10bS
)-8-[(3S
,4S
)-3-胺基-4-羥基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈；
4-[(4R
,10bS
)-8-[(3S
,4S
)-4-胺基-3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈；及
4-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
,4R
)-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈；
或其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
合成
本發明之化合物可藉由任何習知手段製備。用於合成此等化合物以及其起始物質之適合方法提供於以下流程及實例中。除非另外規定，否則所有取代基，特定言之R1
至R6
如上文所定義。此外且除非另外明確陳述，否則所有反應、反應條件、縮寫及符號均具有有機化學一般技術者熟知之含義。
製備式(I)化合物之通用合成途徑展示於以下流程1中。流程 1 
其中X為鹵素或脫離基，例如OTf或OMs；m為0、1、2或3；n為1、2、3或4；m + n ≤ 4；R7
及R8
為保護基，例如，R7
為Boc且R8
為苯甲基；R9
為烷基矽烷基，例如三甲基矽烷基。
受保護胺基酸(II)及矽烷胺(III)之醯胺偶合可使用諸如HATU及DIPEA之偶合劑來實現，以得到中間物(IV)。在藉由選擇性去保護移除R7
後，可在還原條件(諸如LAH之處理)下還原所得中間物(V)中之醯胺鍵，以得到二胺(VI)。可在典型脫水條件下藉由醛(VII)及二胺(VI)之縮合形成的亞胺(VIII)在光氧化還原條件下環化，以得到三環內醯胺(IX)，該等光氧化還原條件藉由藍光及基於Ir之催化劑(諸如[Ir(dtbbpy)(ppy)2
][PF6])催化。在用諸如LAH之還原劑處理時，內醯胺(IX)可還原成式(X)化合物，其中R3
及R4
兩者均為氫原子。替代地，內醯胺(IX)亦可用二甲基二茂鈦處理，接著藉由氫化還原，以在R3
或R4
處安置烷基。式(X)化合物可用作用於在金屬催化偶合條件(諸如巴哈法-哈特維希胺化(Buchwald-Hartwig amination)、鈴木偶合(Suzuki coupling)、根岸偶合(Negishi coupling)、史帝爾偶合(Stille coupling)或Pd催化之C=O插入)下進一步官能化之常見中間物。舉例而言，在巴哈法-哈特維希胺化條件下(參考：Acc. Chem. Res.
1998, 31, 805-818；Chem. Rev.
2016, 116, 12564-12649；Topics in Current Chemistry
, 2002, 219, 131-209；及其中所引用之參考案)，利用催化劑(諸如Ruphos Pd-G2)及鹼(諸如Cs2
CO3
)，可由式(X)化合物產生式(XI)化合物。在典型條件下選擇性去保護R8
基團(例如，藉由以鈀/碳催化量氫化移除苯甲基保護基)之後，所得式(XII)化合物可服從親核芳族取代條件(例如，在DIEPA於DMSO中之存在下用鹵化物(XIII)加熱)或巴哈法-哈特維希胺化條件(例如，在諸如Ruphos Pd-G2之催化劑及諸如Cs2
CO3
之鹼之存在下用鹵化物(XIII)加熱)，以得到式(I)化合物。在一些實施例中，式(XII)化合物可含有例如Boc之保護基，將在獲得最終式(I)化合物之前移除該保護基。流程 2 
在藉由選擇性去保護自式(X)移除R8
後，所得式(XIV)化合物可在鹼(諸如DIEPA)之存在下藉由親核芳族取代與鹵化物(XIII)反應以得到式(XV)化合物。式(I)化合物可經由以下金屬催化偶合條件自式(XV)化合物獲得：在催化劑(諸如Ruphos Pd-G2)及鹼(諸如Cs2
CO3
)之存在下進行之巴哈法-哈特維希胺化；在鈀催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))之存在下與二氯甲烷及鹼(諸如碳酸鉀)在溶劑中複合而與硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鉀進行之鈴木偶合；在鈀(0)催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0))之存在下與有機錫試劑進行之史帝爾偶合；或在鈀(0)催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))之存在下與有機鋅試劑進行之根岸偶合。在一些實施例中，式(XII)化合物可含有例如Boc之保護基，將在獲得最終式(I)化合物之前移除該保護基。
本發明化合物可以非對映異構體或對映異構體之混合物形式獲得，其可藉由此項技術中熟知之方法(例如，(對掌性) HPLC或SFC)分離。
本發明亦係關於一種製備式(I)或(Ia)或(Ib)之化合物之方法，其包含以下步驟中之任一者：
a) 在鹼之存在下，式(XII)化合物，
，
及鹵化物(XIII)之取代反應；
b) 在催化劑及鹼之存在下，式(XII)化合物，
，
及鹵化物(XIII)之巴哈法-哈特維希胺化反應；
c) 在催化劑及鹼之存在下，式(XV)化合物，
，
及鹵化物(XIII)之巴哈法-哈特維希胺化反應；
d) 在催化劑及鹼之存在下，式(XV)化合物之鈴木偶合反應，
，
及硼酸試劑之鈴木偶合反應；
e) 在催化劑之存在下，式(XV)化合物，
，
及有機錫試劑之史帝爾偶合反應；
f) 在催化劑之存在下，式(XV)化合物，
，
及有機鋅試劑之根岸偶合反應；
其中，
在步驟a)中，鹼可為例如DIPEA；
在步驟b)及c)中，催化劑可為例如Ruphos Pd-G2；鹼可為例如Cs2
CO3
；
步驟d)中，催化劑可為例如肆(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)；鹼可為例如K2
CO3
；
在步驟e)中，催化劑可為例如肆(三苯基膦)鈀(0)；
在步驟f)中，催化劑可為例如肆(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)。
式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物在根據上述方法用非對掌性或對掌性起始物質製造時亦為本發明之目標。
適應症及治療方法
本發明提供可用作TLR7及/或TLR8及/或TLR9拮抗劑之化合物，其經由TLR7及/或TLR8及/或TLR9抑制路徑活化以及各別下游生物事件，該等事件包括(但不限於)經由產生所有類型之細胞介素及所有形式之自生抗體介導的先天性及適應性免疫反應。因此，本發明化合物適用於阻斷表現此類受體的所有類型之細胞中之TLR7及/或TLR8及/或TLR9，該等細胞包括(但不限於)漿細胞狀樹突狀細胞、B細胞、T細胞、巨噬細胞、單核球、嗜中性白血球、角質細胞、上皮細胞。因此，化合物可用作全身性紅斑性狼瘡症及狼瘡性腎炎之治療劑或預防劑。
本發明提供用於治療或預防有需要之患者的全身性紅斑性狼瘡症及狼瘡性腎炎的方法。
另一實施例包括一種治療或預防需要此類治療之哺乳動物的全身性紅斑性狼瘡症及狼瘡性腎炎的方法，其中該方法包含向該哺乳動物投與治療有效量之式(I)化合物、其立體異構體、互變異構體、前藥或醫藥學上可接受之鹽。
實例
參考以下實例將更充分地理解本發明。然而，其不應解釋為限制本發明之範疇。
縮寫
參考以下實例將更充分地理解本發明。然而，其不應解釋為限制本發明之範疇。
本文中所用之縮寫如下：
ACN： 乙腈
Boc2
O： 二碳酸二-第三丁酯
Tf2
O： 三氟甲磺酸酐
DCM： 二氯甲烷
DDI 藥物-藥物相互作用
DIPEA 二乙基異丙胺
DMA 二甲基乙醯胺
EA或EtOAc： 乙酸乙酯
FA： 甲酸
HATU 1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽
HLM 人類肝臟微粒體
hr 小時
hrs 小時
IC50
： 半抑制濃度
LCMS 液相層析質譜法
LYSA 凍乾可溶性分析法
MS： 質譜法
PE： 石油醚
prep-HPLC： 製備型高效液相層析
rt： rt
RT： 滯留時間
RuPhos Pd G2： 氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II)第2代
SFC： 超臨界流體層析
TFA： 三氟乙酸
v/v 體積比
一般實驗條件
中間物及最終化合物係使用以下儀器中之一者藉由急驟層析純化：i) Biotage SP1系統及Quad 12/25濾筒模組。ii) ISCO combi-flash層析儀器。矽膠品牌及孔徑：i) KP-SIL 60 Å，粒徑：40-60 µm；ii) CAS登記號：矽膠：63231-67-4，粒徑：47-60微米矽膠；iii)來自Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd之ZCX，孔隙：200-300或300-400。
中間物及最終化合物係藉由在逆相管柱上進行製備型HPLC，使用XBridgeTM
Prep-C18 (5 µm，OBDTM 30 × 100 mm)管柱、SunFireTM
Prep-C18 (5 µm，OBDTM
30 × 100 mm)管柱、Phenomenex Synergi-C18 (10 µm，25 × 150 mm)或Phenomenex Gemini-C18 (10 µm，25 × 150 mm)、Waters AutoP純化系統(樣本管理器2767，泵2525，偵測器：Micromass ZQ及UV 2487，溶劑系統：乙腈及含0.1%氫氧化銨之水；乙腈及含0.1% FA之水或乙腈及含0.1% TFA之水)，或Gilson-281純化系統(泵322，偵測器：UV 156，溶劑系統：乙腈及含0.05%氫氧化銨之水；乙腈及含0.225% FA之水；乙腈及含0.05% HCl之水；乙腈及含0.075% TFA之水；或乙腈及水)來純化。
對於SFC對掌性分離，中間物係藉由對掌性管柱(Daicel chiralpak IC，5 µm，30 × 250 mm)、AS (10 µm，30 × 250 mm)或AD (10 µm，30 × 250 mm)，使用Mettler Toledo Multigram III系統SFC、Waters 80Q製備型SFC或Thar 80製備型SFC，溶劑系統：CO2
及IPA (含0.5% TEA之IPA)或CO2
及MeOH (含0.1% NH3
·H2
O之MeOH)，背壓100 bar，254或220 nm下之偵測UV來分離。
使用LC/MS (WatersTM
Alliance 2795-Micromass ZQ、Shimadzu Alliance 2020-Micromass ZQ或Agilent Alliance 6110-Micromass ZQ)獲得化合物之LC/MS光譜，LC/MS條件如下(操作時間為3或1.5分鐘)：
酸性條件I：A：含0.1% TFA之H2
O；B：含0.1% TFA之乙腈；
酸性條件II：A：含0.0375% TFA之H2
O；B：含0.01875% TFA之乙腈；
鹼性條件I：A：含0.1% NH3
·H2
O之H2
O；B：乙腈；
鹼性條件II：A：含0.025% NH3
·H2
O之H2
O；B：乙腈；
中性條件：A：H2
O；B：乙腈。
質譜(MS)：通常僅報導指示母核質量之離子，且除非另外陳述，否則所引述之質量離子為陽性質量離子(M+H)+
。
使用Bruker Avance 400 MHz獲得NMR光譜。
在Biotage Initiator Sixty微波合成器中進行微波輔助之反應。所有涉及空氣敏感性試劑之反應均在氬氣或氮氣氛圍下進行。除非另外指出，否則試劑按照來自市售供應商之原樣使用而無需進一步純化。
製備實例
以下實例意欲說明本發明之含義，但絕不應表示本發明之含義中之限制：
實例 1 5-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -8- 哌 𠯤 -1- 基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
根據以下流程製備標題化合物：
步驟 1 ： 製備 8- 溴 -5- 氟 - 喹啉 ( 化合物 1b)
在100 mL梨形燒瓶中，使2-溴-5-氟苯胺(2.0 g，10.5 mmol)、丙烷-1,2,3-三醇(969 mg，10.5 mmol)及3-硝基苯磺酸鈉(2.4 g，10.5 mmol)與70% H2
SO4
(20 mL)合併，以得到深褐色溶液，將其加熱至150℃且攪拌3小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物倒入冰水中，並用氫氧化鈉溶液中和。過濾所得混合物。將濾餅溶解於EtOAc中並過濾。真空濃縮所得濾液。藉由急驟層析(矽膠，40 g，0%至30% EtOAc/PE)純化粗物質，以得到化合物1b
(2.0 g，84%產率)。MS：計算值226及228 [(M+H)+
]，量測值226及228 [(M+H)+
]。
步驟 2 ： 製備 5- 氟喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 1c)
向8-溴-5-氟喹啉(化合物1b
，4.9 g，21.7 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加二氰基鋅(5.0 g，43.4 mmol)及Ruphos Pd G2 (CAS：1375325-68-0，Sigma-Aldrich，目錄號：753246，842 mg，1.1 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物3小時，接著冷卻至室溫。過濾反應混合物且用水(50 ml)稀釋濾液，接著用EA (80 mL)萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，40 g，0%至70% EtOAc/PE)純化殘餘物，以得到化合物1c
(3.0 g，80%產率)。MS：計算值173 [(M+H)+
]，量測值173 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.11 (dd,J
= 4.28, 1.71 Hz, 1 H), 8.64 (dd,J
= 8.56, 1.71 Hz, 1 H), 8.29 (dd,J
= 8.19, 5.62 Hz, 1 H), 7.76 (dd,J
= 8.56, 4.28 Hz, 1 H), 7.49 (dd,J
= 9.35, 8.25 Hz, 1 H)。
步驟 3 ： 製備 N -[(1R
)-2-[ 苯甲基 ( 三甲基矽烷基甲基 ) 胺基 ]-1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ( 化合物 1e)
向(2R
)-2-(第三丁氧羰基胺基)丙酸(10.0 g，52.9 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液中添加N
-苯甲基-1-(三甲基矽烷基)甲胺(10.2 g，52.9 mmol)、HATU (20.1 g，52.9 mmol)及DIEA (13.6 g，18.4 mL，105.8 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。反應物用水(150 mL)淬滅且用DCM (100 mL)萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，40 g，0%至30% EtOAc/PE)純化殘餘物，以得到化合物1e
(13.1 g，68%產率)。MS：計算值365 [(M+H)+
]，量測值365 [(M+H)+
]。
步驟 4 ： 製備 (2R
)-2- 胺基 -N
- 苯甲基 -N
-( 三甲基矽烷基甲基 )- 丙醯胺 ( 化合物 1f)
向N
-[(1R
)-2-[苯甲基(三甲基矽烷基甲基)胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物1e
，13.0 g，35.7 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液中添加TFA (10 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌4小時，接著真空濃縮，且將殘餘物分配於飽和NaHCO3
(水溶液)與EA之間。分離有機層且用EA (80 mL)萃取鹼性水層兩次。合併之有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾且真空濃縮，以得到化合物1f
(9.1 g，96%產率)，其不經進一步純化。MS：計算值265 [(M+H)+
]，量測值265 [(M+H)+
]。
步驟 5 ： 製備 (2R
)-N
1- 苯甲基 -N
1-( 三甲基矽烷基甲基 ) 丙烷 -1,2- 二胺 ( 化合物 1g)
向(2R
)-2-胺基-N
-苯甲基-N
-(三甲基矽烷基甲基)-丙醯胺(化合物1f
，9.0 g，34.0 mmol)於無水THF (100 mL)中之冰冷溶液中緩慢地添加LiAlH4
(3.9 g，102.0 mmol)。添加完成後，將混合物在回流下加熱隔夜，接著冷卻至室溫且用NaOH (10 mL，20%水溶液)淬滅，接著過濾並用EtOAc洗滌。真空濃縮合併之濾液，以得到化合物1g
(5.7 g，67%產率)，其不經進一步純化。MS：計算值251 [(M+H)+
]，量測值251 [(M+H)+
]。
步驟 6 ： 製備 (4R
,10bS
)-2- 苯甲基 -8- 溴 -4- 甲基 -1,3,4,10b- 四氫吡 𠯤 并 [1,2-b] 異吲哚 -6- 酮 ( 化合物 1i)
在室溫下將(2R
)-N
1-苯甲基-N
1-(三甲基矽烷基甲基)丙烷-1,2-二胺(化合物1g，3.0 g，12.0 mmol)、5-溴-2-甲醯基苯甲酸甲酯(2.9 g，12.0 mmol)及4A MS (5.0 g)於MeCN (80 mL)中之混合物在N2
下攪拌隔夜。過濾反應混合物且用DCM洗滌濾餅。真空濃縮濾液且將殘餘物再溶解於MeCN/TFE (45 mL/5 mL)中，隨後添加[Ir(dtbbpy)(ppy)2
][PF6
] (CAS：676525-77-2，TCI，目錄號：D4887，109 mg，120 µmol)。在曝露於藍色LED (synLED-16 A Discover，12 W，波長465-470 nm，購自SYNLED公司)下在室溫下將反應物攪拌2天。在真空中移除溶劑後，藉由急驟層析(矽膠，80 g，20%至70% EA/PE)純化殘餘物，以得到化合物1i (1.8 g，42%產率)。立體化學由NOESY確認。MS：計算值371及373 [(M+H)+
]，量測值371及373 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 7.75 (d,J
= 1.71 Hz, 1 H), 7.63 (dd,J
= 8.01, 1.77 Hz, 1 H), 7.19 - 7.35 (m, 6 H), 4.43 (dd,J
= 10.88, 3.67 Hz, 1 H), 3.67 - 3.86 (m, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 3.41 - 3.45 (m, 1 H), 2.79 - 2.87 (m, 1 H), 1.86 (t,J
= 11.07 Hz, 1 H), 1.67 (d,J
= 6.97 Hz, 3 H), 1.64 (t,J
= 11.07 Hz, 1 H)。
步驟 7 ： 製備 (4R
,10bS
)-2- 苯甲基 -8- 溴 -4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 ( 化合物 1j)
在80℃下攪拌(4R
,10bS
)-2-苯甲基-8-溴-4-甲基-1,3,4,10b-四氫吡𠯤并[1,2-b]異吲哚-6-酮(化合物1i
，1.9 g，5.0 mmol)及BH3
溶液(1M
THF溶液，40 mL，40 mmol)之混合物5小時。在0 ℃下將HCl溶液(6N
，10 mL)緩慢地添加至反應混合物。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，接著用NaOH溶液(2N
)鹼化至pH 10。用EtOAc萃取混合物兩次，且合併之有機層經MgSO4
乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，40 g，30%至100% EtOAc/PE)純化粗物質，以得到化合物1j
(1.5 g，85%產率)。MS：計算值357及359 [(M+H)+
]，量測值357及359 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 7.49 (s, 1 H), 7.32 - 7.43 (m, 5 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.05 (d,J
= 7.95 Hz, 1 H), 4.18 (d,J
= 12.59 Hz, 1 H), 3.71 (br d,J
= 10.51 Hz, 1 H), 3.55 (dd,J
= 12.47, 2.32 Hz, 1 H), 3.36-3.31(m, 1 H), 2.97-2.89(m, 1 H), 2.77 - 2.87 (m, 1 H), 2.12 (t,J
= 10.64 Hz, 1 H), 2.00 (t,J
= 10.64 Hz, 1 H), 1.14 (d,J
= 6.48 Hz, 3 H)。
步驟 8 ： 製備 4-[(4R
,10bS
)-2- 苯甲基 -4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 1k)
向(4R
,10bS
)-2-苯甲基-8-溴-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚(化合物1j
，0.4 g，1.1 mmol)於二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(209 mg，1.1 mmol)、Cs2
CO3
(365 mg，1.1 mmol)及XPhos Pd G3 (CAS：1445085-55-1，BePharm，目錄號：D449923，94.8 mg，0.1 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物隔夜，接著冷卻至室溫，用水(50 mL)稀釋且用EA (50 mL)萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，40 g，0%至100% EtOAc/PE)純化殘餘物，以得到化合物1k
(420 mg，81.1%產率)。MS：計算值463 [(M+H)+
]，量測值463 [(M+H)+
]。
步驟 9 ： 製備 4-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -1,2,3,4,6,10b- 六氫吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 1l)
將4-[(4R
,10bS
)-2-苯甲基-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-基]哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(化合物1k
，240 mg，519 µmol)及Pd-C (16.6 mg，156 µmol)於MeOH (20 mL)中之混合物在室溫下用氫氣球氫化5小時。在將催化劑濾出後，真空濃縮濾液，以得到化合物1l
(181 mg，94%產率)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS：計算值373 [(M+H)+
]，量測值373 [(M+H)+
]。
步驟 10 ： 製備 4-[(4R,
10bS
)-2-(8- 氰基 -5- 喹啉基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 1m )
向5-氟喹啉-8-甲腈(化合物1c
，20.1 mg，112 µmol)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加4-[(4R
,10bS
)-4-甲基-1,2,3,4,6,10b-六氫吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-基]哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(化合物1l
，42 mg，112 µmol)及DIEA (73 mg，560 µmol)。在120℃下攪拌反應混合物5小時。在冷卻至室溫後，將反應物用水(30 mL)淬滅且用EA (50 mL)萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，24 g，0%至100% EtOAc/PE)純化殘餘物，以得到化合物1m
(41 mg，68%產率)。MS：計算值525[(M+H)+
]，量測值525[(M+H)+
]。
步驟 11 ： 製備 5-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -8- 哌 𠯤 -1- 基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 1)
向4-[(4R
,10bS
)-2-(8-氰基-5-喹啉基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-基]哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(化合物1m
，100 mg)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘，接著濃縮以得到藉由製備型-HPLC純化之粗產物，以得到實例 1
(33 mg，77%)。MS：計算值425[(M+H)+
]，量測值425[(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.02 (dd,J
= 4.22, 1.53 Hz, 1 H), 8.73 (dd,J
= 8.56, 1.59 Hz, 1 H), 8.18 (d,J
= 8.07 Hz, 1 H), 7.71 (dd,J
= 8.56, 4.28 Hz, 1 H), 7.35 (d,J
= 8.07 Hz, 1 H), 7.14 (d,J
= 8.31 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.88 (dd,J
= 8.25, 2.02 Hz, 1 H), 4.29 (d,J
= 12.10 Hz, 1 H), 4.10 (br d,J
=10.51 Hz, 1 H), 3.89 (br d,J
= 11.49 Hz, 1 H), 3.70 (br d,J
= 11.86 Hz, 1 H), 3.46 (br d,J
= 11.74 Hz, 1 H), 3.34-3.38 (m, 1H), 3.07 - 3.19 (m, 4 H), 2.94 - 3.05 (m, 5 H), 2.73 - 2.92 (m, 1 H), 1.28 (d,J
= 6.48 Hz, 3 H)。
實例 2 5-[(4S
,10bR
)-4- 甲基 -8- 哌 𠯤 -1- 基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 1
之製備，藉由使用(2S
)-2-(第三丁氧羰基胺基)丙酸代替(2R
)-2-(第三丁氧羰基胺基)丙酸(化合物1d
)來製備標題化合物。獲得實例 2
(12 mg)。MS：計算值425[(M+H)+
]，量測值425[(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.02 (dd,J
= 4.28, 1.59 Hz, 1 H), 8.72 (dd,J
= 8.56, 1.47 Hz, 1 H), 8.19 (d,J
= 7.95 Hz, 1 H), 7.72 (dd,J
= 8.56, 4.28 Hz, 1 H), 7.35 (d,J
= 8.07 Hz, 1 H), 7.14 (d,J
= 8.31 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.87 (dd,J
= 8.31, 1.96 Hz, 1 H), 4.23 - 4.25 (m, 1 H), 4.28 (d,J
=12.10 Hz, 1 H), 4.09 (br d,J
= 10.51 Hz, 1 H), 3.88 (br d,J
= 11.37 Hz, 1 H), 3.70 (br d,J
= 11.98 Hz, 1 H), 3.45 (br d,J
= 11.25 Hz, 1 H), 3.34-3.38 (m, 1H), 3.07 - 3.18 (m, 4 H), 2.96 - 3.06 (m, 5 H), 2.79 - 2.91 (m, 1 H), 1.28 (d,J
= 6.36 Hz, 3 H)。
實例 3 5-(8- 哌 𠯤 -1- 基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ) 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 1
之製備，藉由使用2-(第三丁氧羰基胺基)乙酸代替(2R
)-2-(第三丁氧羰基胺基)-丙酸(化合物1d
)來製備標題化合物。獲得實例 3
(19.7 mg)。MS：計算值411[(M+H)+
]，量測值411 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.05 (dd,J
= 4.28, 1.59 Hz, 1 H), 8.71 (dd,J
= 8.62, 1.53 Hz, 1 H), 8.21 (d,J
= 8.07 Hz, 1 H), 7.72 (dd,J
= 8.68, 4.28 Hz, 1 H), 7.42 (dd,J
= 8.25, 4.71 Hz, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 7.13 (dd,J
= 8.44, 2.08 Hz, 1 H), 5.31 (dd,J
= 8.50, 4.46 Hz, 1 H), 4.91-4.96 (m, 1H), 4.76 - 4.84 (m, 1 H), 3.95 - 4.06 (m, 1 H), 3.87 (br d,J
= 15.41 Hz, 1 H), 3.78 (br d,J
= 13.33 Hz, 1 H), 3.37 - 3.64 (m, 11 H)。
實例 4 7-(8- 哌 𠯤 -1- 基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 )-1,3- 苯并噻唑 -4- 甲腈 
類似於實例 3
之製備，藉由使用7-氟-1,3-苯并噻唑-4-甲腈代替5-氟喹啉-8-甲腈(化合物1c
)來製備標題化合物。獲得實例 4
(15 mg)。MS：計算值417 [(M+H)+
]，量測值417 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.46 (s, 1 H), 7.95 (d,J
= 8.19 Hz, 1 H), 7.45 (d,J
= 8.44 Hz, 1 H), 7.26 (d,J
= 8.19 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.13 (dd,J
= 8.44, 2.20 Hz, 1 H), 5.19 (br s, 1 H), 4.81 (s, 2 H), 4.00-4.10 (m, 1 H), 3.76 - 3.92 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 2 H), 3.45 - 3.53 (m, 5 H), 3.37 - 3.44 (m, 5 H)。
實例 5 4-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -8- 哌 𠯤 -1- 基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 
根據以下流程製備標題化合物：
步驟 1 ： 製備 4-[(4R
,10bS
)-2-(7- 氰基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 5a)
向4-[(4R
,10bS
)-4-甲基-1,2,3,4,6,10b-六氫吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-基]哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(化合物1l
，42.0 mg，113 µmol)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加4-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈(20 mg，113 µmol)、Ruphos Pd G2 (CAS：1375325-68-0，Sigma-Aldrich，目錄號：753246；8.7 mg，11.3 µmol)及Cs2
CO3
(110 mg，338 µmol)。在90℃下攪拌反應混合物20小時，接著冷卻至室溫，用水(20 mL)稀釋，且用EA (30 mL)萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，24 g，0%至100% EtOAc/PE)純化殘餘物，以得到化合物5a
(15 mg，26%產率)。MS：計算值514 [(M+H)+
]，量測值514 [(M+H)+
]。
步驟 2 ： 製備 4-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -8- 哌 𠯤 -1- 基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 ( 實例 5)
向4-[(4R
,10bS
)-2-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-基]哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(化合物5a
，15 mg，29.2 µmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫下將反應物攪拌30分鐘，接著濃縮以得到藉由製備型-HPLC純化之粗產物，以得到實例 5
(3.3 mg，27%產率)。MS：計算值414 [(M+H)+
]，量測值414 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 7.96 (d,J
= 2.32 Hz, 1 H), 7.39 (d,J
= 8.07 Hz, 1 H), 7.09 (d,J
= 8.31 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.83 (d,J
= 2.45 Hz, 1 H), 6.79 (dd,J
= 8.31, 2.08 Hz, 1 H), 6.59 (d,J
= 8.07 Hz, 1 H), 4.08 - 4.24 (m, 2 H), 3.67 - 3.88 (m, 2 H), 3.55 (br d,J
= 13.33 Hz, 1 H), 2.97 - 3.13 (m, 5 H), 2.85 - 2.96 (m, 5 H), 2.73 (dd,J
= 12.35, 10.51 Hz, 1 H), 1.18 (d,J
= 6.48 Hz, 3 H)。
實例 6 7-[(4R , 10bS
)-4- 甲基 -8- 哌 𠯤 -1- 基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1,3- 苯并噻唑 -4- 甲腈 
類似於實例 1
之製備，藉由使用7-氟-1,3-苯并噻唑-4-甲腈代替5-氟喹啉-8-甲腈(化合物1c
)來製備標題化合物。獲得實例 6
(15 mg)。MS：計算值431 [(M+H)+
]，量測值431 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.44 (s, 1 H), 7.92 (d,J
= 8.31 Hz, 1 H), 7.21 (d,J
= 8.31 Hz, 1 H), 7.18 (d,J
= 8.19 Hz, 1 H), 7.05 (d,J
= 1.47 Hz, 1 H), 6.90 (dd,J
= 8.31, 2.08 Hz, 1 H), 4.28 (d,J
= 12.35 Hz, 1 H), 4.22 (br d,J
= 11.13 Hz, 1 H), 3.90 (br d,J
= 10.39 Hz, 1 H), 3.79 (br d,J
= 11.74 Hz, 1 H), 3.67 (br d,J
= 12.10 Hz, 1 H), 3.10 - 3.21 (m, 5 H), 2.94 - 3.07 (m, 5 H), 2.83 - 2.92 (m, 1 H), 1.30 (d,J
= 6.24 Hz, 3 H)。
實例 7 8-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -8- 哌 𠯤 -1- 基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹喏啉 -5- 甲腈 
類似於實例 5
之製備，藉由使用8-溴喹喏啉-5-甲腈代替4-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈來製備標題化合物。獲得實例 7
(3.3 mg)。MS：計算值426 [(M+H)+
]；計算值426 [(M+H)+
].1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 8.85 (dd,J
= 11.25, 1.71 Hz, 2 H), 8.04 (d,J
= 8.31 H7 ), 7.21 (d,J
= 8.31 Hz, 1 H), 7.06 (d,J
= 8.07 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.78 (dd,J
= 8.25, 2.02 Hz, 1 H), 4.58 (br d,J
= 11.13 Hz, 1 H), 4.10 - 4.21 (m, 2 H), 3.90 (br d,J
= 10.88 Hz, 1 H), 3.55 (br d,J
= 12.72 Hz, 1 H), 3.13 - 3.18 (m, 1 H), 3.02 - 3.06 (m, 4 H), 2.98 (t,J
= 11.07 Hz, 1 H), 2.88 - 2.93 (m, 4 H), 2.78 - 2.86 (m, 1 H), 1.17 (d,J
= 6.48 Hz, 3 H)。
實例 8 5-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -7- 哌 𠯤 -1- 基 -3,4,6 , 10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 1
之製備，藉由使用2-溴-6-甲醯基-苯甲酸甲酯代替5-溴-2-甲醯基苯甲酸酯來製備標題化合物。獲得實例 8
(19.6 mg)。MS：計算值425 [(M+H)+
]，量測值425 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.02 (dd,J
= 4.28, 1.59 Hz, 1 H), 8.74 (dd,J
= 8.56, 1.59 Hz, 1 H), 8.19 (d,J
= 7.95 Hz, 1 H), 7.71 (dd,J
= 8.56, 4.28 Hz, 1 H), 7.36 (d,J
= 8.07 Hz, 1 H), 7.23 (t,J
= 7.70 Hz, 1 H), 6.91 (d,J
= 7.70 Hz, 2 H), 4.31 (d,J
= 11.98 Hz, 1 H), 4.15 (br d,J
= 10.27 Hz, 1 H), 3.93 (br d,J
= 10.76 Hz, 1 H), 3.69 (dd,J
= 11.98, 2.20 Hz, 1 H), 3.42 - 3.53 (m, 1 H), 3.35-3.38 (m, 1H), 2.90 - 3.13 (m, 9 H), 2.85 (dd,J
= 11.86, 10.27 Hz, 1 H), 1.30 (d,J
= 6.36 Hz, 4 H)。
實例 9 5-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -8-(4- 哌啶基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
根據以下流程製備標題化合物：
步驟 1 ： 製備 4-[(4R
,10bS
)-2- 苯甲基 -4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 基 ]-3,6- 二氫 -2H
- 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 9a)
向10 mL微波小瓶中添加含4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(130 mg，420 µmol)、(4R
,10bS
)-2-苯甲基-8-溴-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚(化合物1j
，100 mg，280 µmol)、PdCl2
(dppf) DCM加成物(20.5 mg，28 µmol)及K2
CO3
(77.4 mg，560 µmol)之二㗁烷(4 mL)及水(0.4 mL)。在100℃下將反應混合物於微波中加熱30分鐘，接著冷卻至室溫，用水(50 mL)稀釋且用DCM (30 mL)萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，40 g，0%至30% EtOAc/PE)純化殘餘物，以得到化合物9a
(83 mg，64%產率)。MS：計算值460 [(M+H)+
]，量測值460 [(M+H)+
]。
步驟 2 ： 製備 4-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -1,2,3,4,6,10b- 六氫吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 9b)
將4-[(4R
,10bS
)-2-苯甲基-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(化合物9a
，83 mg，180 µmol)及Pd(OH)2
(10 mg)於MeOH (20 ml)中之混合物在室溫下用氫氣球氫化30分鐘。在將催化劑濾出後，真空濃縮濾液，以得到化合物9b
(62 mg，75%產率)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS：計算值372 [(M+H)+
]，量測值372 [(M+H)+
]。
步驟 3 ： 製備 4-[(4R
,10bS
)-2-(8- 氰基 -5- 喹啉基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 9c)
向5-氟喹啉-8-甲腈(化合物1c
，19 mg，113 µmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加4-((4R
,10bS
)-4-甲基-1,2,3,4,6,10b-六氫吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(化合物9b
，42 mg，113 µmol)及DIEA (73 mg，565 µmol)。在120℃下將反應混合物攪拌5小時，接著冷卻至室溫，用水(10 mL)稀釋，且用EA (15 mL)萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，24 g，0%至100% EtOAc/PE)純化殘餘物，以得到化合物9c
(40 mg，68%產率)。MS：計算值524 [(M+H)+
]，量測值524 [(M+H)+
]。
步驟 4 ： 製備 5-[(4R , 10bS
)-4- 甲基 -8-(4- 哌啶基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 9)
向4-((4R
,10bS
)-2-(8-氰基喹啉-5-基)-4-甲基-1,2,3,4,6,10b-六氫吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(化合物9c
，40 mg，76.4 µmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘，接著濃縮以得到藉由製備型-HPLC純化之粗產物，以得到實例 9
(12 mg，38%產率)。MS：計算值424 [(M+H)+
]，量測值424 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
)δ
ppm 9.07 (dd,J
= 4.22, 1.65 Hz, 1 H), 8.81 (dd,J
= 8.62, 1.53 Hz, 1 H), 8.22 (d,J
= 7.95 Hz, 1 H), 7.76 (dd,J
= 8.56, 4.28 Hz, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 2 H), 7.35 - 7.45 (m, 2 H), 5.34-5.38 (m, 1 H), 4.98 (br d,J
= 13.69 Hz, 1 H), 4.68 (br d,J
= 13.94 Hz, 1 H), 4.33 (br s, 1 H), 3.85-4.15 (m, 1 H), 3.65-3.72 (m, 1 H), 3.54 (br d,J
= 12.72 Hz, 2 H), 3.12 - 3.24 (m, 3 H), 2.96 - 3.09 (m, 1 H), 1.87 - 2.15 (m, 5 H), 1.56 (d,J
= 6.72 Hz, 3 H)。
實例 10 5-[(4R,
10bS
)-8-[(2R
)-2-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
根據以下流程製備標題化合物：
步驟 1 ： 製備 (4R,
10bS
)-8- 溴 -4- 甲基 -1,2,3,4,6,10b- 六氫吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 ( 化合物 10a)
在室溫下向(4R
,10bS
)-2-苯甲基-8-溴-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚(化合物1j
，900 mg，2.4 mmol)於DCE (30 mL)中之攪拌溶液中添加氯甲酸1-氯乙酯(1.7 g，12.1 mmol)。在回流下將反應混合物加熱隔夜且在真空濃縮之前冷卻至室溫。將殘餘物溶解於MeOH (20 mL)中且在回流下加熱額外2小時，接著冷卻至室溫並真空濃縮。將殘餘物用水(10 mL)稀釋，用NaHCO3
水溶液鹼化，且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且真空濃縮，以得到化合物10a
(660 mg，98%產率)，其直接用於下一步驟。MS：計算值267及269 [(M+H)+
]，量測值267及269 [(M+H)+
]。
步驟 2 ： 製備 5-[(4R
,10bS
)-8- 溴 -4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 10b)
向5-氟喹啉-8-甲腈(化合物1c
，258 mg，1.5 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加(4R
,10bS
)-8-溴-4-甲基-1,2,3,4,6,10b-六氫吡𠯤并[2,1-a]異吲哚(化合物10a
，400 mg，1.5 mmol)及DIEA (1.3 mL，7.5 mmol)。在120℃下攪拌反應混合物5小時，接著冷卻至室溫，用水(50 mL)淬滅且用EA (80 mL)萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，以得到化合物10b
(450 mg，27%產率)。MS：計算值419及421 [(M+H)+
]，量測值419及421 [(M+H)+
]。
步驟 3 ： 製備 (3R
)-4-[(4R
,10bS
)-2-(8- 氰基 -5- 喹啉基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 基 ]-3-( 羥基甲基 )- 哌 𠯤 -1- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 10c)
向5-[(4R
,10bS
)-8-溴-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈(化合物10b
，70 mg，167 µmol)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(CAS：278788-66-2，Accela ChemBio，目錄號：SY017685，43.2 mg，200 µmol)、t-
BuONa (32.1 mg，334 µmol)及t
BuXPhos Pd G3 (CAS：1447963-75-8，Sigma-Aldrich，目錄號：762229，13.3 mg，16.7 µmol)。在90℃下攪拌反應混合物隔夜，接著冷卻至室溫，用水(50 mL)稀釋且用EA (50 mL)萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，40 g，30%至100% EtOAc/PE)純化殘餘物，以得到10c
(21 mg，23%產率)。MS：測量值d 555 [(M+H)+
]，量測值555 [(M+H)+
]。
步驟 4 ： 製備 5-[(4R
,10bS
)-8-[(2R
)-2-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8--2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 10)
向(3R
)-4-[(4R
,10bS
)-2-(8-氰基-5-喹啉基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-基]-3-(羥基甲基)-哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(化合物10c
，21 mg，38 µmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘，接著濃縮以得到藉由製備型-HPLC純化之粗產物，以得到實例 10
(8 mg，46%產率)。MS：計算值455 [(M+H)+
]，量測值455 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.01 (dd,J
= 4.16, 1.47 Hz, 1 H), 8.73 (dd,J
= 8.62, 1.53 Hz, 1 H), 8.19 (d,J
= 7.95 Hz, 1 H), 7.73(dd,J
= 8.56, 4.28 Hz, 1 H), 7.35 (d,J
= 8.07 Hz, 1 H), 7.14 (d,J
= 8.19 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.90 (br d,J
= 8.19 Hz, 1 H), 4.28 (d,J
= 12.23 Hz, 1 H), 4.09 (br d,J
= 10.51 Hz, 1 H), 3.87 (br d,J
= 10.76 Hz, 1 H), 3.61 - 3.78 (m, 3 H), 3.41 - 3.49 (m, 2 H), 3.14 - 3.25 (m, 2 H), 2.97 - 3.13 (m,5 H), 2.80 - 2.93 (m, 2 H), 1.28 (d,J
= 6.36 Hz, 3H)。
實例 11 5-[(4R
,10bS
)-8-[(2S
)-2-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用(3S
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(CAS：314741-40-7，Accela ChemBio，目錄號：SY020478)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 11
(24 mg)。MS：計算值455 [(M+H)+
]，量測值455 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.02 (dd,J
= 4.16, 1.47 Hz, 1 H), 8.73 (dd,J
= 8.62, 1.53 Hz, 1 H), 8.19 (d,J
= 7.95 Hz, 1 H), 7.71 (dd,J
= 8.56, 4.28 Hz, 1 H), 7.35 (d,J
= 8.07 Hz, 1 H), 7.14 (d,J
= 8.19 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.90 (br d,J
= 8.19 Hz, 1 H), 4.28 (d,J
= 12.23 Hz, 1 H), 4.09 (br d,J
= 10.51 Hz, 1 H), 3.89 (br d,J
= 10.76 Hz, 1 H), 3.61 - 3.78 (m, 3 H), 3.41 - 3.49 (m, 2 H), 3.14 - 3.25 (m, 2 H), 2.96 - 3.12 (m,5 H), 2.80 - 2.93 (m, 2 H), 1.28 (d,J
= 6.36 Hz, 3H)。
實例 12 5-[(4R
,10bS
)-8-[(3S
)-3-( 羥基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用(2S
)-2-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(CAS：1030377-21-9，Accela ChemBio，目錄號：SY018056)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 12
(8.6 mg)。MS：計算值455 [(M+H)+
]，量測值455 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.07 (dd,J
= 4.28, 1.59 Hz, 1 H), 8.80 (dd,J
= 8.62, 1.53 Hz, 1 H), 8.22 (d,J
= 7.95 Hz, 1 H), 7.75 (dd,J
= 8.56, 4.28 Hz, 1 H), 7.35 - 7.47 (m, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 7.13 (dd,J
= 8.50, 2.14 Hz, 1 H), 5.24-5.31 (m, 1 H), 4.95 (br d,J
= 13.57 Hz, 1 H), 4.65 (br d,J
= 13.69 Hz, 1 H), 4.34 (br s, 1 H), 3.82 - 3.95 (m, 4 H), 3.72-3.80 (m, 1 H), 3.67 (br s, 1 H), 3.46 - 3.56 (m, 3H), 3.34-3.39 (m, 1H), 2.96 - 3.24 (m, 3 H), 1.56 (d,J
= 6.72 Hz, 3 H)。
實例 13 5-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -8-(3- 氧雜 -7,9- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬 -7- 基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁酯(CAS：1251010-45-3，PharmaBlock，目錄號：PB07078)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 13
(8.2 mg)。MS：計算值467 [(M+H)+
]，量測值467 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.02 (dd,J
= 4.28, 1.59 Hz, 1 H), 8.73 (dd,J
= 8.56, 1.59 Hz, 1 H), 8.18 (d,J
= 7.95 Hz, 1 H), 7.71 (dd,J
= 8.62, 4.22 Hz, 1 H), 7.34 (d,J
= 8.07 Hz, 1 H), 7.13 (d,J
= 8.31 Hz, 1 H), 7.01 (d,J
= 1.71 Hz, 1 H), 6.83 (dd,J
= 8.31, 2.20 Hz, 1 H), 4.29 (d,J
= 12.23 Hz, 1 H), 4.10 (br d,J
= 10.27 Hz, 1 H), 3.92-4.02 (m, 4 H), 3.77 - 3.91 (m, 3 H), 3.71 (br d,J
= 12.23 Hz, 1 H), 3.46 (br d,J
= 11.49 Hz, 1 H), 3.09 - 3.19 (m, 2 H), 2.96 - 3.09 (m, 1 H), 2.93-3.07 (m, 3H), 2.82 - 2.92 (m, 1 H), 1.28 (d,J
= 6.36 Hz, 3 H)。
實例 14 5-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -8-(9- 氧雜 -3,7- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬 -3- 基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸第三丁酯(CAS：478647-20-0，WuXi Pharma，目錄號：WX120052)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 14
(7.2 mg)。MS：計算值467 [(M+H)+
]，量測值467 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.02 (dd,J
= 4.22, 1.53 Hz, 1 H), 8.71 (dd,J
= 8.56, 1.47 Hz, 1 H), 8.18 (d,J
= 7.95 Hz, 1 H), 7.72 (dd,J
= 8.56, 4.28 Hz, 1 H), 7.33 (d,J
= 8.07 Hz, 1 H), 7.14 (d,J
= 8.31 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.90 (dd,J
= 8.25, 2.02 Hz, 1 H), 4.29 (d,J
= 12.23 Hz, 1 H), 4.08 (br d,J
= 10.15 Hz, 1 H), 3.87 (br s, 3 H), 3.77 (br dd,J
= 11.68, 6.17 Hz, 2 H), 3.69 (br d,J
= 12.10 Hz, 1 H), 3.45 (br d,J
= 11.74 Hz, 1 H), 3.24-3.35 (m, 3H), 3.09 - 3.23 (m, 4 H), 3.02 (t,J
= 10.88 Hz, 1 H), 2.85 (t,J
= 11.07 Hz, 1 H), 1.27 (d,J
= 6.48 Hz, 3 H)。
實例 15 5-[(4R
,10bS
)-8-(6- 羥基 -1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用6-羥基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(CAS：956317-40-1，WuXi Pharma，目錄號：WX604354)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 15
(7.2 mg)。MS：計算值455 [(M+H)+
]，量測值455 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.00 (d,J
= 3.06 Hz, 1 H), 8.69 (d,J
= 8.56 Hz, 1 H), 8.15 (d,J
= 8.07 Hz, 1 H), 7.69 (dd,J
= 8.56, 4.28 Hz, 1 H), 7.30 (d,J
= 8.07 Hz, 1 H), 7.04 (d,J
= 8.31 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.68 (d,J
= 8.31 Hz, 1 H), 4.23 (br d,J
= 12.23 Hz, 1 H), 3.98 - 4.13 (m, 2 H), 3.76 - 3.94 (m, 2 H), 3.54 - 3.74 (m, 2 H), 3.33 - 3.49 (m, 4 H), 2.92 - 3.08 (m, 3 H), 2.69 - 2.89 (m, 3 H), 1.26 (d,J
= 6.36 Hz, 3 H)。
實例 16 5-[(4R
,10bS
)-8-[ 反式 -3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用反式-3-(boc-胺基)-4-甲氧基吡咯啶(CAS：128739-92-4，PharmaBlock，目錄號：PBN20121069)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 1 6
(58 mg)。MS：計算值455 [(M+H)+
]，量測值455 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.01 (dd,J
= 4.22, 1.65 Hz, 1 H), 8.72 (dd,J
= 8.56, 1.59 Hz, 1 H), 8.17 (d,J
= 7.95 Hz, 1 H), 7.70 (dd,J
= 8.62, 4.22 Hz, 1 H), 7.34 (d,J
= 8.19 Hz, 1 H), 7.07 (d,J
= 8.07 Hz, 1 H), 6.64 (d,J
= 1.47 Hz, 1 H), 6.46 (dd,J
= 8.25, 2.02 Hz, 1 H), 4.26 (d,J
= 12.10 Hz, 1 H), 4.08 (br d,J
= 10.51 Hz, 1 H), 3.86 (br d,J
= 11.13 Hz, 1 H), 3.77 - 3.83 (m, 1 H), 3.64 - 3.74 (m, 2 H), 3.49 - 3.57 (m, 2 H), 3.45-3.49(m, 1H), 3.44 (s, 3 H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.25 (dd,J
= 10.51, 2.81 Hz, 1 H), 3.06 - 3.17 (m, 1 H), 2.96 - 3.04 (m, 1 H), 2.80 - 2.92 (m, 1 H), 1.28 (d,J
= 6.48 Hz, 3 H)。
實例 16A 及 16B ： 5-[(4R
,10bS
)-8-[(3S
,4S
)-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈及 5-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
,4R
)-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
製備實例 16A 及 16B ： 
中間物16c
(162 mg)藉由SFC溶解，以得到兩個單一異構體：16c-a
(更快溶離，62 mg，產率：38%) MS：計算值555 (M+H)+
，量測值555 (M+H)+
；及化合物16c-b
(更慢溶離，76 mg，產率：47%) MS：計算值555 (M+H)+
，量測值555 (M+H)+
，OJ (5 µm，250 × 20 mm)管柱上具有40%乙醇(0.25% NH3
H2
O)/CO2
。
向化合物16c-a
(62 mg，112 µmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘，接著濃縮以得到藉由製備型-HPLC純化之粗產物，以得到實例 16A
(42 mg，82%產率)。MS：計算值455 [(M+H)+
]，量測值455 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.01 (dd,J
= 4.22, 1.65 Hz, 1 H), 8.72 (dd,J
= 8.56, 1.59 Hz, 1 H), 8.17 (d,J
= 7.95 Hz, 1 H), 7.70 (dd,J
= 8.62, 4.22 Hz, 1 H), 7.34 (d,J
= 8.19 Hz, 1 H), 7.07 (d,J
= 8.07 Hz, 1 H), 6.64 (d,J
= 1.47 Hz, 1 H), 6.46 (dd,J
= 8.25, 2.02 Hz, 1 H), 4.26 (d,J
= 12.10 Hz, 1 H), 4.08 (br d,J
= 10.51 Hz, 1 H), 3.86 (br d,J
= 11.13 Hz, 1 H), 3.77 - 3.83 (m, 1 H), 3.64 - 3.74 (m, 2 H), 3.49 - 3.57 (m, 2 H), 3.45-3.49(m, 1H), 3.44 (s, 3 H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.25 (dd,J
= 10.51, 2.81 Hz, 1 H), 3.06 - 3.17 (m, 1 H), 2.96 - 3.04 (m, 1 H), 2.80 - 2.92 (m, 1 H), 1.28 (d,J
= 6.48 Hz, 3 H)。
類似於實例 16A
(51 mg，82%產率)來製備實例 16B
。MS：計算值455 [(M+H)+
]，量測值455 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.01 (dd,J
= 4.28, 1.59 Hz, 1 H), 8.72 (dd,J
= 8.68, 1.59 Hz, 1 H), 8.18 (d,J
= 8.07 Hz, 1 H), 7.71 (dd,J
= 8.56, 4.28 Hz, 1 H), 7.34 (d,J
= 8.07 Hz, 1 H), 7.06 (d,J
= 8.19 Hz, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.46 (dd,J
= 8.25, 2.02 Hz, 1 H), 4.26 (d,J
= 12.10 Hz, 1 H), 4.08 (br d,J
= 10.27 Hz, 1 H), 3.86 (br d,J
= 11.25 Hz, 1 H), 3.78 - 3.83 (m, 1 H), 3.63 - 3.75 (m, 2 H), 3.49 - 3.58 (m, 2 H), 3.40-3.47 (m, 1 H), 3.44 (s, 3 H), 3.35-3.38 (m, 1H), 3.24 (dd,J
= 10.51, 2.81 Hz, 1 H), 3.07 - 3.17 (m, 1 H), 2.96 - 3.04 (m, 1 H), 2.78 - 2.93 (m, 1 H), 1.28 (d,J
= 6.48 Hz, 3 H)。
實例 17 5-[(4R
,10bS
)-8-[ 順式 -3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用順式-3-(boc-胺基)-4-甲氧基吡咯啶(CAS：128739-89-9，PharmaBlock，目錄號：PBXA8055)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 17
(36 mg)。MS：計算值455 [(M+H)+
]，量測值455 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.02 (dd,J
= 4.28, 1.59 Hz, 1 H), 8.72 (dd,J
= 8.62, 1.53 Hz, 1 H), 8.18 (d,J
= 7.95 Hz, 1 H), 7.71 (dd,J
= 8.56, 4.28 Hz, 1 H), 7.33 (d,J
= 8.07 Hz, 1 H), 7.05 (d,J
= 8.07 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.42 (dd,J
= 8.25, 1.90 Hz, 1 H), 4.25 (d,J
= 12.23 Hz, 1 H), 4.07 (br d,J
= 10.27 Hz, 1 H), 3.91 (br d,J
= 2.93 Hz, 1 H), 3.85 (br d,J
= 11.00 Hz, 1 H), 3.67 (br d,J
= 12.10 Hz, 1 H), 3.55 - 3.63 (m, 1 H), 3.39 - 3.54 (m, 8 H), 2.96 - 3.11 (m, 2 H), 2.79 - 2.91 (m, 1 H), 1.27 (d,J
= 6.48 Hz, 3 H)。
實例 18 5-[(4R
,10bS
)-8-(5- 胺基 -2- 氧雜 -7- 氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用N
-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛-5-基)胺基甲酸第三丁酯(CAS：1422496-61-4，PharmaBlock，目錄號：PBLG1162)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 18
(12 mg)。MS：計算值467 [(M+H)+
]，量測值467 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.01 (dd,J
= 4.28, 1.59 Hz, 1 H), 8.73 (dd,J
= 8.56, 1.59 Hz, 1 H), 8.17 (d,J
= 7.95 Hz, 1 H), 7.69 (dd,J
= 8.62, 4.22 Hz, 1 H), 7.34 (d,J
= 8.07 Hz, 1 H), 7.08 (d,J
= 8.19 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.47 (dd,J
= 8.13, 1.90 Hz, 1 H), 4.96 (d,J
= 6.72 Hz, 1 H), 4.54 - 4.68 (m, 3 H), 4.27 (d,J
= 12.23 Hz, 1 H), 4.09 (br d,J
= 10.03 Hz, 1 H), 3.87 (br d,J
= 11.49 Hz, 1 H), 3.58 - 3.78 (m, 4 H), 3.42 - 3.56 (m, 3 H), 3.07 - 3.17 (m, 1 H), 2.94 - 3.04 (m, 1 H), 2.80 - 2.92 (m, 1 H), 1.28 (d,J
= 6.36 Hz, 3 H)。
實例 19 5-[(4R
,10bS
)-8-[3- 胺基 -3-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用N
-[3-(羥基甲基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(CAS：無，PharmaBlock，目錄號：PBXA7029-1)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 19
(7.7 mg)。MS：計算值455 [(M+H)+
]，量測值455 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.06 (dd,J
= 4.28, 1.59 Hz, 1 H), 8.79 (dd,J
= 8.56, 1.34 Hz, 1 H), 8.21 (d,J
= 7.95 Hz, 1 H), 7.75 (dd,J
= 8.56, 4.28 Hz, 1 H), 7.41 (br d,J
= 5.62 Hz, 1 H), 7.36 (d,J
= 8.44 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.71 (dd,J
= 8.44, 2.08 Hz, 1 H), 5.27 (br s, 1 H), 4.93 (br d,J
= 13.57 Hz, 1 H), 4.62 (br d,J
= 13.82 Hz, 1 H), 4.33 (br s, 1 H), 3.78 (s, 2 H), 3.75-3.82 (m, 1H), 3.60 - 3.72 (m, 2 H), 3.54 (s, 2H), 3.43 - 3.52 (m, 2H), 2.85-3.00 (m, 1H), 2.30 - 2.40 (m, 1 H), 2.19 - 2.30 (m, 1 H), 1.55 (d,J
= 6.72 Hz, 3 H)。
實例 20 5-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
)-3- 胺基吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用N
-[(3R
)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(CAS：122536-77-0，Accela ChemBio，目錄號：SY006424)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 20
(8.6 mg)。MS：計算值425 [(M+H)+
]，量測值425 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.06 (dd,J
= 4.28, 1.59 Hz, 1 H), 8.80 (d,J
= 8.68 Hz, 1 H), 8.21 (d,J
= 7.83 Hz, 1 H), 7.75 (dd,J
= 8.56, 4.28 Hz, 1 H), 7.40 (br s, 1 H), 7.36 (d,J
= 8.44 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.72 (dd,J
= 8.38, 2.02 Hz, 1 H), 5.27 (br s, 1 H), 4.95 (br d,J
= 12.80 Hz, 1 H), 4.62 (br d,J
= 13.94 Hz, 1 H), 4.32 (br s, 1 H), 4.08 (br s, 1 H), 3.56 - 3.87 (m, 5 H), 3.39 - 3.54 (m, 2 H), 2.85-3.10 (m, 1H), 2.45 - 2.58 (m, 1 H), 2.15 - 2.26 (m, 1 H), 1.55 (d,J
= 6.72 Hz, 3 H)。
實例 21 5-[(4R
,10bS
)-8-[ 反式 -3- 胺基 -4- 羥基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用反式-3-(boc-胺基)-4-羥基吡咯啶(CAS：870632-89-6，PharmaBlock，目錄號：PB07572)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 21
(8.6 mg)。MS：計算值441 [(M+H)+
]，量測值441 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.01 (dd,J
= 4.28, 1.59 Hz, 1 H), 8.72 (dd,J
= 8.56, 1.59 Hz, 1 H), 8.18 (d,J
= 8.07 Hz, 1 H), 7.70 (dd,J
= 8.62, 4.34 Hz, 1 H), 7.33 (d,J
= 8.07 Hz, 1 H), 7.05 (d,J
= 8.07 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.31 - 6.53 (m, 1 H), 4.26 (d,J
= 12.23 Hz, 1 H), 4.01 - 4.17 (m, 2 H), 3.85 (br d,J
= 11.13 Hz, 1 H), 3.57 - 3.75 (m, 3 H), 3.45 (br d,J
= 11.86 Hz, 1 H), 3.34-3.40 (m, 2H), 3.12 - 3.20 (m, 1 H), 3.05 - 3.12 (m, 1 H), 3.00 (br t,J
= 12.00 Hz, 1 H), 2.86 (br t,J
= 11.07 Hz, 1 H), 1.27 (d,J
= 6.36 Hz, 3 H)。
實例 22 5-[(4R
,10bS
)-8-(3- 胺基氮雜環丁烷 -1- 基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用N
-(氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 22
(34 mg)。MS：計算值411 [(M+H)+
]，量測值411 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)
δ ppm 8.89 (dd,J
= 4.28, 1.59 Hz, 1 H), 8.58 (dd,J
= 8.56, 1.59 Hz, 1 H), 8.02 (d,J
= 7.95 Hz, 1 H), 7.55 (dd,J
= 8.56, 4.28 Hz, 1 H), 7.18 (d,J
= 8.07 Hz, 1 H), 7.03 (d,J
= 8.07 Hz, 1 H), 6.48 (d,J
= 1.59 Hz, 1 H), 6.31 (dd,J
= 8.07, 2.08 Hz, 1 H), 4.24 (d,J
= 12.59 Hz, 1 H), 4.04 - 4.16 (m, 3 H), 3.63 - 3.84 (m, 4 H), 3.27 - 3.44 (m, 3 H), 2.87 (t,J
= 11.13 Hz, 1 H), 2.74 - 2.82 (m, 1 H), 1.18 (d,J
= 6.24 Hz, 3 H)。
實例 23 5-[(4R
,10bS
)-8-[(3S
,4S
)-3- 甲氧基 -4-( 甲胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用N
-[(3S
,4S
)-4-甲氧基吡咯啶-3-基]-N
-甲基-胺基甲酸第三丁酯(CAS：174727-04-9，PharmaBlock，目錄號：PBN20121070)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 23
(34 mg)。MS：計算值469 [(M+H)+
]，量測值469 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.02 (d,J
= 3.06 Hz, 1 H), 8.71 (d,J
= 8.68 Hz, 1 H), 8.19 (d,J
= 7.95 Hz, 1 H), 7.72 (dd,J
= 8.56, 4.28 Hz, 1 H), 7.18 - 7.47 (m, 1 H), 7.06 (d,J
= 8.19 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.47 (br d,J
=8.19 Hz, 1 H), 4.26 (d,J
= 11.98 Hz, 1 H), 4.07 (br d,J
= 9.78 Hz, 1 H), 3.88 - 3.95 (m, 1 H), 3.85 (br d,J
= 11.37 Hz, 1 H), 3.62 - 3.71 (m, 2 H), 3.56 (dd,J
= 9.72, 6.17 Hz, 1 H), 3.43-3.46 (m, 1 H), 3.44 (s, 3 H), 3.23-3.33 (m, 3H), 3.17 (dd,J
= 9.78, 3.67 Hz, 1 H), 3.00 (t,J
= 11.00 Hz, 1 H), 2.86 (br t,J
= 11.07 Hz, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 1.27 (d,J
= 6.36 Hz, 3 H)。
實例 24 5-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -8-(5- 氧雜 -2,8- 二氮 雜螺 [3.5] 壬 -8- 基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(CAS：1251011-05-8，PharmaBlock，目錄號：PBN20111063)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 24
(16 mg)。MS：計算值467 [(M+H)+
]，量測值467 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.04 (dd,J
= 1.65, 4.22 Hz, 1H), 8.78 (dd,J
= 1.59, 8.56 Hz, 1H), 8.19 (d,J
= 7.95 Hz, 1H), 7.73 (dd,J
= 4.28, 8.56 Hz, 1H), 7.32 - 7.46 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (dd,J
= 2.26, 8.50 Hz, 1H), 5.28 (br s, 1H), 4.93 (br d,J
= 13.69 Hz, 1H), 4.62 (br d,J
= 13.82 Hz, 1H), 4.32 (br s, 1H), 4.04 - 4.19 (m, 4H), 3.51 - 4.03 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 3.14 - 3.21 (m, 1H), 2.90 - 3.23 (m, 1H), 1.54 (d,J
= 6.85 Hz, 3H)。
實例 25 5-[(4R
,10bS
)-8-[2-( 二甲胺基 ) 乙氧基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用N,N
-二甲基乙醇胺(CAS：108-01-0，Aldrich，目錄號：471453)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 25
(9.4 mg)。MS：計算值428 [(M+H)+
]，量測值428 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 8.99 (dd,J
= 1.65, 4.22 Hz, 1H), 8.71 (dd,J
= 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.15 (d,J
= 7.95 Hz, 1H), 7.67 (dd,J
= 4.22, 8.62 Hz, 1H), 7.32 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d,J
= 8.19 Hz, 1H), 7.00 (d,J
= 1.96 Hz, 1H), 6.83 (dd,J
= 2.32, 8.19 Hz, 1H), 4.28 (d,J
= 12.35 Hz, 1H), 4.04 - 4.13 (m, 3H), 3.82 - 3.92 (m, 1H), 3.69 (br d,J
= 12.23 Hz, 1H), 3.40 - 3.48 (m, 1H), 3.33 - 3.38 (m, 1H), 2.93 - 3.05 (m, 1H), 2.71 - 2.88 (m, 3H), 2.35 (s, 6H), 1.25 (d,J
= 6.5 Hz, 3H)。
實例 26 5-[(4R
,10bS
)-8-[2-( 二甲胺基 ) 乙胺基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用2-二甲胺基乙胺(CAS：108-00-9，TCI，目錄號：D0719)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 26
(19 mg)。MS：計算值427 [(M+H)+
]，量測值427 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 8.98 (dd,J
= 1.59, 4.28 Hz, 1H), 8.70 (dd,J
= 1.59, 8.56 Hz, 1H), 8.15 (d,J
= 8.07 Hz, 1H), 7.66 (dd,J
= 4.22, 8.62 Hz, 1H), 7.31 (d,J
= 8.07 Hz, 1H), 7.00 (d,J
= 7.95 Hz, 1H), 6.69 (d,J
= 1.83 Hz, 1H), 6.52 (dd,J
= 2.02, 8.13 Hz, 1H), 4.22 (d,J
= 12.10 Hz, 1H), 4.04 (br d,J
= 10.03 Hz, 1H), 3.84 (br d,J
= 11.25 Hz, 1H), 3.63 (br d,J
= 11.98 Hz, 1H), 3.33 - 3.38 (m, 1H), 3.43 (br d,J
= 11.49 Hz, 1H), 3.23 (t,J
= 6.66 Hz, 2H), 2.98 (t,J
= 10.88 Hz, 1H), 2.83 (dd,J
= 10.33, 11.80 Hz, 1H), 2.58 (t,J
= 6.66 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.25 (d,J
= 6.48 Hz, 3H)。
實例 27 5-[(4R
,10bS
)-8-( 氮雜環丁烷 -3- 基氧基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(CAS：141699-55-0，PharmaBlock，目錄號：PB00001)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 27
(13 mg)。MS：計算值412 [(M+H)+
]，量測值412 [(M+H)+
]。1
H NMR (400MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 8.90 (dd,J
= 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.64 (dd,J
= 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.04 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.59 (dd,J
= 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.27 (dd,J
= 8.2, 18.3 Hz, 2H), 6.94 (d,J
= 2.2 Hz, 1H), 6.78 (dd,J
= 2.3, 8.4 Hz, 1H), 5.15 - 5.02 (m, 1H), 4.92 (dd,J
= 3.7, 11.0 Hz, 1H), 4.69 (d,J
= 13.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.54 (m, 2H), 4.33 (d,J
= 13.6 Hz, 1H), 4.03 - 4.11 (m, 2H), 3.94 - 4.02 (m, 1H), 3.80 - 3.87 (m, 1H), 3.45 - 3.55 (m, 1H), 2.96 - 3.13 (m, 2H), 1.37 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。
實例 28 5-[(4R
,10bS
)-8-( 氮雜環丁烷 -3- 基胺基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(CAS：193269-78-2，PharmaBlock，目錄號：PB00002)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 28
(30 mg)。MS：計算值411 [(M+H)+
]，量測值411 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
) . δ ppm 9.03 (dd,J
= 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.76 (dd,J
= 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.72 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 6.73 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 6.61 (dd,J
= 2.1, 8.3 Hz, 1H), 4.93 - 4.96 (m, 1H), 4.71 (d,J
= 13.3 Hz, 1H), 4.51 - 4.62 (m, 1H), 4.39 - 4.49 (m, 2H), 4.34 (d,J
= 13.4 Hz, 1H), 3.97 - 4.13 (m, 3H), 3.84 - 3.95 (m, 1H), 3.51 - 3.6.5 (m, 1H), 3.03 - 3.24 (m, 2H), 1.47 (d,J
= 6.7 Hz, 3H)。
實例 29 5-[(4R
,10bS
)-8-( 氮雜環丁 -3- 基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
根據以下流程製備標題化合物：
步驟 1 ： 製備 3-[(4R
,10bS
)-2-(8- 氰基 -5- 喹啉基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 29a)
向鋅(156 mg，2.4 mmol)於DMF (3 mL)中之懸浮液中添加1,2-二溴乙烷(44.8 mg，238 µmol)。在60℃下將所得混合物加熱10分鐘，且接著冷卻至室溫。將氯三甲基矽烷(25.9 mg，238 µmol)添加至混合物，在60℃下攪拌10分鐘，接著冷卻至室溫。接著添加3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(CAS：254454-54-1，PharmaBlock，目錄號：PB00430，675 mg，2.4 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液且在室溫下將混合物攪拌1小時。依序添加5-[(4R
,10bS
)-8-溴-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈(化合物10b
，500 mg，1.2 mmol)及Pd(PPh3
)2
Cl2
(83.7 mg，0.1 mmol)，且將反應混合物加熱至80℃持續4小時，接著冷卻至室溫並分配於EA與飽和NH4
Cl溶液之間。用EA萃取水層兩次，且用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2
SO4
乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，以得到化合物29a
(202 mg，34%產率)。MS：計算值496 [(M+H)+
]，量測值496 [(M+H)+
]。
步驟 2 ： 製備 5-[(4R
,10bS
)-8-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 29)
向3-[(4R
,10bS
)-2-(8-氰基-5-喹啉基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(化合物29a
，42 mg，85 µmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘，接著濃縮以得到藉由製備型-HPLC純化之粗產物，以得到實例 29
(23 mg，68%產率)。MS：計算值396 [(M+H)+
]，量測值396 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.02 (dd,J
= 1.71, 4.28 Hz, 1H), 8.79 (dd,J
= 1.59, 8.56 Hz, 1H), 8.17 (d,J
= 8.07 Hz, 1H), 7.73 (dd,J
= 4.28, 8.56 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.43 - 7.52 (m, 1H), 7.39 (d,J
= 8.07 Hz, 1H), 5.41 (br dd,J
=3.85, 11.19 Hz, 1H), 5.01 (d,J
= 13.82 Hz, 1H), 4.72 (d,J
= 13.94 Hz, 1H), 4.20 - 4.46 (m, 6H), 3.99 (br s, 1H), 3.68 (br d,J
= 12.96 Hz, 1H), 3.33 - 3.36 (m, 1H), 3.10 - 3.25 (m, 1H), 1.56 (d,J
= 6.72 Hz, 3H)。
實例 30 5-[(4R
,10bS
)-8-[[(3S
,4R
)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用(3S
,4R
)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(CAS：1174020-30-4，PharmaBlock，目錄號：PB07374)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 30
(46 mg)。MS：計算值443 [(M+H)+
]，量測值443 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.02 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.76 (dd,J
= 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.71 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 6.92 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 6.81 (dd,J
= 2.1, 8.3 Hz, 1H), 5.21 - 5.44 (m, 1H), 5.12 (dd,J
= 3.9, 11.0 Hz, 1H), 4.82 (d,J
= 13.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.55 (m, 2H), 4.10 - 4.26 (m, 1H), 3.85 - 3.97 (m, 1H), 3.56 - 3.84(m, 4H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.12 (dd,J
= 11.2, 13.1 Hz, 1H), 1.51 (d,J
= 6.7 Hz, 3H)。
實例 31 5-[(4R
,10bS
)-8-[[(3S
,4S
)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用(3S
,4S
)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(CAS：1009075-43-7，PharmaBlock，目錄號：PB07376)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 31
(46 mg)。MS：計算值443 [(M+H)+
]，量測值443 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.01 (d,J
= 4.03 Hz, 1H), 8.71 (d,J
= 8.19 Hz, 1H), 8.17 (d,J
= 8.07 Hz, 1H), 7.70 (dd,J
= 4.22, 8.62 Hz, 1H), 7.33 (d,J
= 7.95 Hz, 1H), 7.03 (d,J
= 8.19 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.59 (br d,J
= 8.07 Hz, 1H), 4.77 - 5.02 (m, 1H), 4.24 (d,J
= 12.23 Hz, 1H), 4.06 (br d,J
= 10.27 Hz, 1H), 3.89 - 4.00 (m, 1H), 3.85 (br d,J
= 11.13 Hz, 1H), 3.66 (br d,J
= 11.86 Hz, 1H), 3.41 - 3.52 (m, 2H), 2.93 - 3.17 (m, 3H), 2.85 (t,J
= 11.13 Hz, 1H), 2.75 (dd,J
= 4.28, 11.98 Hz, 1H), 1.27 (d,J
= 6.36 Hz, 3H)。
實例 32 5-[(4R
,10bS
)-8-[[(3R
,4S
)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用(3R
,4S
)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(CAS：1009075-48-2，PharmaBlock，目錄號：PB07375)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 32
(26 mg)。MS：計算值443 [(M+H)+
]，量測值443 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.00 (dd,J
= 1.28, 4.22 Hz, 1H), 8.72 (dd,J
= 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d,J
= 8.07 Hz, 1H), 7.69 (dd,J
= 4.28, 8.56 Hz, 1H), 7.32 (d,J
= 8.07 Hz, 1H), 7.01 (d,J
= 8.07 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.63 (br d,J
= 8.07 Hz, 1H), 5.00-5.22 (m, 1H), 4.22 (d,J
= 12.23 Hz, 1H), 3.89 - 4.09 (m, 2H), 3.84 (br d,J
= 11.37 Hz, 1H), 3.64 (br d,J
= 11.86 Hz, 1H), 3.43 (br d,J
= 11.49 Hz, 1H), 3.12 (t,J
= 13.51 Hz, 1H), 2.94 - 3.04 (m, 1H), 2.84 (t,J
= 11.13 Hz, 1H), 2.71 (t,J
= 10.27 Hz, 1H), 1.25 (d,J
= 6.48 Hz, 3H)。
實例 33 5-[(4R
,10bS
)-8-[[(3R
,4R
)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用(3R
,4R
)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(CAS：1441392-27-3，PharmaBlock，目錄號：PB07377)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 33
(38 mg)。MS：計算值443 [(M+H)+
]，量測值443 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 8.99 (dd,J
= 1.59, 4.16 Hz, 1H), 8.70 (dd,J
= 1.65, 8.62 Hz, 1H), 8.15 (d,J
= 7.95 Hz, 1H), 7.68 (dd,J
= 4.28, 8.56 Hz, 1H), 7.31 (d,J
= 8.19 Hz, 1H), 7.02 (d,J
= 8.19 Hz, 1H), 6.73 (d,J
= 1.59 Hz, 1H), 6.57 (dd,J
= 1.96, 8.07 Hz, 1H), 4.77 - 5.02 (m, 1H), 4.22 (d,J
= 12.35 Hz, 1H), 4.04 (br d,J
= 10.39 Hz, 1H), 3.93 (td,J
= 5.64, 18.43 Hz, 1H), 3.83 (br d,J
= 10.88 Hz, 1H), 3.63 (br d,J
= 11.98 Hz, 1H), 3.36 - 3.49 (m, 2H), 2.91 - 3.17 (m, 3H), 2.77 - 2.88 (m, 1H), 2.73 (dd,J
= 4.40, 12.10 Hz, 1H), 1.25 (d,J
= 6.36 Hz, 3H)。
實例 34 5-[(4R
,10bS
)-8-[[(3R
,4R
)-4- 甲氧基吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用(3R
,4R
)-3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(CAS：1400562-12-0，PharmaBlock，目錄號：PBXA3109)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 34
(46 mg)。MS：計算值455 [(M+H)+
]，量測值455 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 8.69 (dd,J
= 1.59, 8.56 Hz, 1H), 8.14 (d,J
= 7.95 Hz, 1H), 7.67 (dd,J
= 4.28, 8.56 Hz, 1H), 7.30 (d,J
= 8.07 Hz, 1H), 7.00 (d,J
= 8.07 Hz, 1H), 6.71 (d,J
= 1.59 Hz, 1H), 6.55 (dd,J
= 2.02, 8.13 Hz, 1H), 4.20 (d,J
= 12.10 Hz, 1H), 4.03 (br d,J
= 10.15 Hz, 1H), 3.83 (br d,J
= 11.25 Hz, 1H), 3.74 - 3.79 (m, 1H), 3.66 - 3.71 (m, 1H), 3.63 (br d,J
= 11.86 Hz, 1H), 3.39 - 3.46 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.27 - 3.31 (m, 1H), 2.90 - 3.04 (m, 3H), 2.82 (dd,J
= 10.45, 11.68 Hz, 1H), 2.67 (dd,J
= 3.91, 11.98 Hz, 1H), 1.24 (d,J
= 6.48 Hz, 3H)。
實例 35 5-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -8-(5- 氧雜 -2,8- 二氮 雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸第三丁酯(CAS：1251005-61-4，PharmaBlock，目錄號：PBN20111065-5G)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 35
(16 mg)。MS：計算值467 [(M+H)+
]，量測值467 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 8.89 (dd,J
= 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.61 (dd,J
= 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.06 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.57 (dd,J
= 4.2, 8.5 Hz, 1H), 7.22 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 6.98 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 6.48 (d,J
= 1.3 Hz, 1H), 6.29 (dd,J
= 2.0, 7.9 Hz, 1H), 4.15 (d,J
= 12.3 Hz, 1H), 3.97 (br d,J
= 10.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.84 (m, 3H), 3.44 - 3.61 (m, 5H), 3.34 (br d,J
= 11.6 Hz, 1H), 3.23 - 3.28 (m, 1H), 2.84 - 2.96 (m, 3H), 2.67 - 2.78 (m, 3H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 36 5-[(4R
,10bS
)-8-(2,6- 二氮 雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(CAS：1041026-70-3，PharmaBlock，目錄號：PB03883-1G)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 36
(19.2 mg)。MS：計算值437 [(M+H)+
]，量測值437 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.01 (dd,J
= 1.5, 4.2 Hz, 1H), 8.71 (dd,J
= 1.3, 8.6 Hz, 1H), 8.17 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.70 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.07 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.37 (dd,J
= 1.7, 7.9 Hz, 1H), 4.25 (d,J
= 12.3 Hz, 1H), 4.06 (br d,J
= 10.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.78 - 3.88 (m, 1H), 3.77 (s, 4H), 3.65 (br d,J
= 12.5 Hz, 1H), 3.34 - 3.48 (m, 2H), 2.99 (t,J
= 10.9 Hz, 1H), 2.84 (br t,J
= 11.1 Hz, 1H), 1.27 (d,J
= 6.4 Hz, 3H)。
實例 37 5-[(4R
,10bS
)-8-(1,6- 二氮 雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-1-甲酸第三丁酯(CAS：1330763-95-5，PharmaBlock，目錄號：PBN2011926-1G)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 37
(8.8 mg)。MS：計算值437 [(M+H)+
]，量測值437 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.03 (dd,J
= 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.75 (dd,J
= 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.71 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 6.66 (d,J
= 1.7 Hz, 1H), 6.49 (dd,J
= 2.1, 8.1 Hz, 1H), 4.50 - 4.64 (m, 2H), 4.35 (d,J
= 10.0 Hz, 2H), 4.13 (d,J
= 9.7 Hz, 2H), 4.08 (br d,J
= 12.7 Hz, 1H), 3.95 - 4.03 (m, 2H), 3.86 - 3.93 (m, 1H), 3.71 - 3.80 (m, 1H), 3.52 - 3.59 (m, 1H), 2.98 - 3.11 (m, 2H), 2.79 - 2.91 (m, 2H), 1.39 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。
實例 38 5-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -8-(6- 甲基 -2,6- 二氮 雜 螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(CAS：1203567-11-6，PharmaBlock，目錄號：PBLJ2831)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 38
(16.0 mg)。MS：計算值451 [(M+H)+
]，量測值451 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.06 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.80 (dd,J
= 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.21 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.75 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.47 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (dd,J
= 2.2, 8.4 Hz, 1H), 5.24 - 5.36 (m, 1H), 4.94 (d,J
= 13.8 Hz, 1H), 4.64 (br d,J
= 13.7 Hz, 1H), 4.26 - 4.41 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.78 - 3.86 (m, 2H), 3.55 - 3.73 (m, 3H), 3.26 - 3.32 (m, 5H), 2.78 (s, 3H), 1.56 (d,J
= 6.7 Hz, 3H)。
實例 39 5-[(4R
,10bS
)-8-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用N-(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯(CAS：1018443-01-0，PharmaBlock，目錄號：PB03046)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 39
(30 mg)。MS：計算值425 [(M+H)+
]，量測值425 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.04 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.76 (dd,J
= 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.71 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 6.66 (d,J
= 1.7 Hz, 1H), 6.51 (dd,J
= 2.1, 8.1 Hz, 1H), 4.73 - 4.81 (m, 1H), 4.64 (d,J
= 13.2 Hz, 1H), 4.22 (d,J
= 13.1 Hz, 1H), 3.99 - 4.09 (m, 2H), 3.87 - 3.97 (m, 4H), 3.53 - 3.65 (m, 1H), 3.02 - 3.16 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.43 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。
實例 40A 及 40B 5-[(4R
,10bS
)-8-[(3S
,4S
)-3- 胺基 -4- 羥基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6 ， 10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈及 5-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
,4R
)-3- 胺基 -4- 羥基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 16A
及16B
之製備，藉由使用反式-3-(boc-胺基)-4-羥基吡咯啶(CAS：870632-89-6，PharmaBlock，目錄號：PB07572)代替反式-3-(boc-胺基)-4-甲氧基吡咯啶來製備標題化合物。獲得實例 40A
(38 mg)。MS：計算值441 [(M+H)+
]，量測值441 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.07 (dd,J
= 1.3, 4.1 Hz, 1H), 8.79 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 8.21 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 7.75 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.48 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.71 (dd,J
= 1.5, 8.3 Hz, 1H), 5.14 - 5.40 (m, 1H), 4.89 - 4.96 (m, 2H), 4.55 - 4.66 (m, 1H), 4.43 - 4.51 (m, 1H), 4.20 - 4.37 (m, 1H), 3.74 - 3.89 (m, 4H), 3.42 - 3.52 (m, 2H), 3.15 - 3.29 (m, 2H), 1.55 (d,J
= 6.7 Hz, 3H)。獲得實例 40B
(40 mg)。MS：計算值441 [(M+H)+
]，量測值441 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.07 (dd,J
= 1.3, 4.1 Hz, 1H), 8.79 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 8.21 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 7.75 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.48 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.71 (dd,J
= 1.5, 8.3 Hz, 1H), 5.14 - 5.40 (m, 1H), 4.89 - 4.96 (m, 2H), 4.55 - 4.66 (m, 1H), 4.43 - 4.51 (m, 1H), 4.20 - 4.37 (m, 1H), 3.74 - 3.89 (m, 4H), 3.42 - 3.52 (m, 2H), 3.15 - 3.29 (m, 2H), 1.55 (d,J
= 6.7 Hz, 3H)。
實例 41 5-[(4R
,10bS
)-8-(3a- 甲氧基 -1,2,3,4,6,6a- 六氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -5- 基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用3a-甲氧基-1,2,3,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸第三丁酯代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 41
(8.8 mg)。MS：計算值481 [(M+H)+
]，量測值481 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.07 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.80 (br d,J
= 8.3 Hz, 1H), 8.21 (br d,J
= 7.8 Hz, 1H), 7.75 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.49 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.65 (dd,J
= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.13 - 5.36 (m, 1H), 4.90 - 4.96 (m, 1H), 4.49 - 4.65 (m, 1H), 4.23 - 4.39 (m, 1H), 3.74 - 3.83 (m, 2H), 3.57 - 3.68 (m, 1H), 3.47 - 3.56 (m, 2H), 3.23 - 3.43 (m, 9H), 2.91 - 3.06 (m, 2H), 1.55 (d,J
= 6.7 Hz, 3H)。
實例 42 5-[(4R
,10bS
)-8-[(3S
,4S
)-3- 羥基 -4-( 甲胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用N
-[(3S
,4S
)-4-羥基吡咯啶-3-基]-N
-甲基-胺基甲酸第三丁酯代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 42
(46 mg)。MS：計算值455 [(M+H)+
]，量測值455 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.04 (dd,J
= 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.76 (dd,J
= 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.72 (dd,J
= 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d,J
= 1.7 Hz, 1H), 6.65 (dd,J
= 2.2, 8.4 Hz, 1H), 4.75 - 4.86 (m, 1H), 4.67 (d,J
= 13.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.62 (m, 1H), 4.26 (d,J
= 13.2 Hz, 1H), 3.88 - 4.02 (m, 2H), 3.69 - 3.86 (m, 3H), 3.51 - 3.64 (m, 2H), 3.20 - 3.28 (m, 1H), 3.04 - 3.17 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.45 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。
實例 43 5-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -8-[(3R
,4R
)-3- 羥基 -4-( 甲胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用N
-[(3S
,4S
)-4-羥基吡咯啶-3-基]-N
-甲基-胺基甲酸第三丁基酯代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 43
(45 mg)。MS：計算值455 [(M+H)+
]，量測值455 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.04 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.76 (dd,J
= 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.72 (dd,J
= 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 6.79 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 6.65 (dd,J
= 2.1, 8.4 Hz, 1H), 4.82 - 4.90 (m, 1H), 4.66 - 4.75 (m, 1H), 4.55 - 4.64 (m, 1H), 4.31 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.95 - 4.09 (m, 1H), 3.88 - 3.94 (m, 1H), 3.69 - 3.86 (m, 3H), 3.52 - 3.63 (m, 2H), 3.22 - 3.28 (m, 1H), 3.04 - 3.20 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.46 (d,J
= 6.7 Hz, 3H)。
實例 44 5-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -8-[(4aR
,7aR
)-3,4,4a,5,7,7a- 六氫 -2H- 吡咯并 [3,4-b][1,4] 㗁 𠯤 -6- 基 ]-3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用第三丁基-(4aR
,7aR
)-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤-4-甲酸酯代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 44
(8.8 mg)。MS：計算值467 [(M+H)+
]，量測值467[(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.03 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.75 (dd,J
= 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.71 (dd,J
= 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 6.70 (d,J
= 1.6 Hz, 1H), 6.54 (dd,J
= 2.0, 8.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.68 (m, 2H), 4.15 - 4.25 (m, 1H), 4.11 (d,J
= 13.2 Hz, 1H), 3.86 - 4.03 (m, 3H), 3.74 - 3.84 (m, 1H), 3.64 - 3.73 (m, 2H), 3.52 - 3.60 (m, 1H), 3.38 - 3.47 (m, 1H), 3.23 - 3.37 (m, 4H), 2.95 - 3.12 (m, 2H), 1.40 (d,J
= 6.5 Hz, 3H)。
實例 45 5-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -8-[ 反式 -(3R
,4R
)-4- 胺基 -3- 羥基 -3- 甲基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用N
-[反式-4-羥基-4-甲基-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 45
(26 mg)。MS：計算值455 [(M+H)+
]，量測值455 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.04 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.76 (dd,J
= 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.72 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 6.73 (d,J
= 1.6 Hz, 1H), 6.59 (dd,J
= 2.1, 8.3 Hz, 1H), 4.76 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.81 - 4.02 (m, 3H), 3.67 - 3.75 (m, 1H), 3.54 - 3.63 (m, 2H), 3.46 - 3.51 (m, 1H), 3.38 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.03 - 3.17 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.44 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。
實例 45A 及 45B 5-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
,4R
)-4- 胺基 -3- 羥基 -3- 甲基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈及 5-[(4R,10bS)-8-[(3S,4S)-4- 胺基 -3- 羥基 -3- 甲基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 16A
及16B
之製備，藉由使用N
-[反式-4-羥基-4-甲基-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯代替反式-3-(boc-胺基)-4-甲氧基吡咯啶來製備標題化合物。獲得實例 45A
(18 mg)。MS：計算值455 [(M+H)+
]，量測值455 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm1
H NMR (400 MHz, CD3OD, 299 K)δ
(ppm) 9.04 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.76 (dd,J
= 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.72 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 6.73 (d,J
= 1.6 Hz, 1H), 6.59 (dd,J
= 2.1, 8.3 Hz, 1H), 4.76 (br d,J
= 7.9 Hz, 1H), 4.64 (d,J
= 13.1 Hz, 1H), 4.22 (d,J
= 13.1 Hz, 1H), 3.81 - 4.02 (m, 3H), 3.67 - 3.75 (m, 1H), 3.54 - 3.63 (m, 2H), 3.46 - 3.51 (m, 1H), 3.38 (d,J
= 10.4 Hz, 1H), 3.03 - 3.17 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.44 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。獲得實例 45B
(19 mg)。MS：計算值455 [(M+H)+
]，量測值455 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.04 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.76 (dd,J
= 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.72 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 6.74 (d,J
= 1.7 Hz, 1H), 6.59 (dd,J
= 2.2, 8.3 Hz, 1H), 4.76 - 4.84 (m, 1H), 4.67 (d,J
= 13.2 Hz, 1H), 4.25 (d,J
= 13.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.98 (m, 3H), 3.65 - 3.73 (m, 1H), 3.55 - 3.64 (m, 2H), 3.46 - 3.53 (m, 1H), 3.38 (d,J
= 10.5 Hz, 1H), 3.00 - 3.20 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.45 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。
實例 46 5-[(4R
,10bS
)-8-[(3S
,4R
)-3- 胺基 -4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用N
-[(3S
,4R
)-4-氟吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(CAS：1033718-89-6，PharmaBlock，目錄號：PB09206)代替第三丁基-(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯來製備標題化合物。獲得實例 46
(35 mg)。MS：計算值443 [(M+H)+
]，量測值443 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.05 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.78 (dd,J
= 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.73 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.39 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 6.66 (dd,J
= 2.2, 8.4 Hz, 1H), 5.38 - 5.63 (m, 1H), 5.05 - 5.16 (m, 1H), 4.83 (d,J
= 13.6 Hz, 1H), 4.48 (d,J
= 13.6 Hz, 1H), 4.12 - 4.25 (m, 2H), 3.68 - 3.97 (m, 4H), 3.60 - 3.66 (m, 1H), 3.44 - 3.53 (m, 1H), 3.19 - 3.28 (m, 1H), 3.08 - 3.17 (m, 1H), 1.51 (d,J
= 6.7 Hz, 3H)。
實例 47 5-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
,4S
)-3- 胺基 -4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用N
-[(3R
,4S
)-4-氟吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(CAS：1033718-91-0，PharmaBlock，目錄號：PB09204)代替第三丁基-(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯來製備標題化合物。獲得實例 47
(31 mg)。MS：計算值443 [(M+H)+
]，量測值[(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.04 (dd,J
= 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.77 (dd,J
= 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.73 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.38 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 6.64 (dd,J
= 2.2, 8.4 Hz, 1H), 5.38 - 5.61 (m, 1H), 5.05 - 5.16 (m, 1H), 4.73 (d,J
= 13.3 Hz, 1H), 4.33 (d,J
= 13.2 Hz, 1H), 4.09 - 4.23 (m, 1H), 3.97 - 4.07 (m, 1H), 3.65 - 3.95 (m, 4H), 3.59 - 3.63 (m, 1H), 3.42 - 3.53 (m, 1H), 3.04 - 3.22 (m, 2H), 1.47 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。
實例 48 5-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
,4R
)-3- 胺基 -4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用((3R
,4R
)-4-氟吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽(CAS：2097061-04-4，BePharm，目錄號：BD00765464)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 48
(8.8 mg)。MS：計算值443 [(M+H)+
]，量測值443 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.03 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.75 (dd,J
= 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.71 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 6.81 (d,J
= 1.7 Hz, 1H), 6.66 (dd,J
= 2.1, 8.4 Hz, 1H), 5.28 - 5.48 (m, 1H), 4.65 - 4.73 (m, 1H), 4.61 (d,J
= 13.0 Hz, 1H), 4.06 - 4.23 (m, 2H), 3.75 - 4.01 (m, 4H), 3.45 - 3.67 (m, 3H), 3.01 - 3.15 (m, 2H), 1.42 (d,J
= 6.5 Hz, 3H)。
實例 49 5-[(4R
,10bS
)-8-[(3S
,4S
)-3- 胺基 -4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用N
-[(3S
,4S
)-4-氟吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(CAS：213388-72-8，PharmaBlock，目錄號：PB09205)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 49
(58 mg)。MS：計算值443 [(M+H)+
]，量測值443 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.03 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.75 (dd,J
= 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.71 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 6.81 (d,J
= 1.7 Hz, 1H), 6.66 (dd,J
= 2.1, 8.4 Hz, 1H), 5.28 - 5.48 (m, 1H), 4.65 - 4.73 (m, 1H), 4.61 (d,J
= 13.0 Hz, 1H), 4.06 - 4.23 (m, 2H), 3.75 - 4.01 (m, 4H), 3.45 - 3.67 (m, 3H), 3.01 - 3.15 (m, 2H), 1.42 (d,J
= 6.5 Hz, 3H)。
實例 50 5-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
)-3-( 甲氧基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用(2R
)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(CAS：1023301-73-6，PharmaBlock，目錄號：PBU12178)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 50
(5.4 mg)。MS：計算值469 [(M+H)+
]，量測值469 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 8.91 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.64 (dd,J
= 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.60 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.25 (dd,J
= 5.3, 8.2 Hz, 2H), 7.08 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 6.94 (dd,J
= 2.2, 8.4 Hz, 1H), 4.85 - 4.91 (m, 2H), 4.65 (d,J
= 13.4 Hz, 1H), 4.27 (d,J
= 13.4 Hz, 1H), 3.89 - 4.01 (m, 1H), 3.78 - 3.86 (m, 1H), 3.67 - 3.76 (m, 2H), 3.45 - 3.64 (m, 4H), 3.36 - 3.42 (m, 1H), 3.30 - 3.38 (m, 2H), 3.22 - 3.26 (m, 1H), 2.85 - 3.11 (m, 4H), 1.36 (d,J
= 6.7 Hz, 3H)。
實例 51 5-[(4R
,10bS
)-8-(4- 胺基 -4- 甲基 -1- 哌啶基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用N
-(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(CAS：163271-08-7，PharmaBlock，目錄號：PB02909)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 51
(40 mg)。MS：計算值453 [(M+H)+
]，量測值453 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)
δ ppm 9.05 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.79 (dd,J
= 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.74 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.38 (dd,J
= 8.3, 17.4 Hz, 2H), 7.18 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 7.06 (dd,J
= 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.94 (dd,J
= 2.2, 8.4 Hz, 1H), 5.16 - 5.26 (m, 1H), 4.87 (d,J
= 13.6 Hz, 1H), 4.58 (d,J
= 13.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.34 (m, 1H), 3.87 - 4.00 (m, 1H), 3.55 - 3.69 (m, 3H), 3.24 - 3.31 (m, 1H), 3.07 - 3.21 (m, 3H), 1.79 - 2.04 (m, 4H), 1.54 (d,J
= 6.7 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H)。
實例 52 5-[(4R
,10bS
)-8-(3,4a,5,6,7,7a- 六氫 -2H
- 吡咯并 [3,4-b][1,4] 㗁 𠯤 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用八氫吡咯并[3,4-b]嗎啉-6-甲酸第三丁酯(CAS：1360364-21-1，PharmaBlock，目錄號：PBCS1406244)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 52
(18 mg)。MS：計算值467 [(M+H)+
]，量測值467 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.03 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.75 (dd,J
= 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.71 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.09 (dd,J
= 1.5, 7.9 Hz, 1H), 4.54 (br d,J
= 12.7 Hz, 2H), 4.09 - 4.18 (m, 1H), 4.01 - 4.08 (m, 1H), 3.89 - 4.00 (m, 2H), 3.79 - 3.89 (m, 1H), 3.59 - 3.74 (m, 3H), 3.51 - 3.58 (m, 1H), 3.18 - 3.31 (m, 2H), 2.87 - 3.13 (m, 5H), 1.38 (d,J
= 6.4 Hz, 3H)。
實例 53A 及 53B 5-[(4R
,10bS
)-8-[(6S
)-6- 羥基 -1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈及 5-[(4R
,10bS
)-8-[(6R
)-6- 羥基 -1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 16A
及16B
之製備，藉由使用6-羥基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(CAS：956317-40-1，WUXI APPTEC，目錄號：WX604354)代替反式-3-(boc-胺基)-4-甲氧基吡咯啶來製備標題化合物。獲得實例 53A
(19.8 mg)。MS：計算值455 [(M+H)+
]，量測值455 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 8.91 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.66 (dd,J
= 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.61 (dd,J
= 4.3, 8.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 2H), 6.94 (d,J
= 1.3 Hz, 1H), 6.83 (dd,J
= 2.3, 8.6 Hz, 1H), 5.17 (br d,J
= 7.7 Hz, 1H), 4.73 - 4.81 (m, 1H), 4.50 (br d,J
= 13.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.34 (m, 1H), 4.15 - 4.26 (m, 1H), 3.70 - 3.86 (m, 3H), 3.47 - 3.66 (m, 3H), 3.36 - 3.45 (m, 1H), 3.13 - 3.28 (m, 5H), 1.44 (d,J
= 6.7 Hz, 3H)。獲得實例 53B
(23.3 mg)。MS：計算值455 [(M+H)+
]，量測值455 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 8.91 (dd,J
= 1.6, 4.2 Hz, 1H), 8.66 (dd,J
= 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.61 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.34 (m, 2H), 6.95 (d,J
= 1.3 Hz, 1H), 6.83 (dd,J
= 2.3, 8.6 Hz, 1H), 5.10 - 5.22 (m, 1H), 4.78 - 4.82 (m, 1H), 4.50 (br d,J
= 13.7 Hz, 1H), 4.28 - 4.35 (m, 1H), 4.14 - 4.27 (m, 1H), 3.70 - 3.86 (m, 3H), 3.46 - 3.66 (m, 3H), 3.35 - 3.44 (m, 1H), 3.12 - 3.29 (m, 5H), 1.44 (d,J
= 6.7 Hz, 3H)。
實例 54 5-[(4R
,10bS
)-8-(6- 胺基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用N
-(1,4-氧氮雜環庚烷-6-基)胺基甲酸第三丁酯(CAS：1782916-90-8，PharmaBlock，目錄號：PB95734)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 54
(8.1 mg)。MS：計算值455 [(M+H)+
]，量測值455 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.04 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.77 (dd,J
= 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.72 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d,J
= 2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd,J
= 2.3, 8.4 Hz, 1H), 4.80 - 4.87 (m, 1H), 4.69 (d,J
= 13.2 Hz, 1H), 4.28 (d,J
= 13.1 Hz, 1H), 4.13 - 4.21 (m, 1H), 3.71 - 4.08 (m, 7H), 3.45 - 3.68 (m, 4H), 3. 01 - 3.20 (m, 2H), 1.46 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。
實例 54A 及 54B 5-[(4R
,10bS
)-8-[(6R
)-6- 胺基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈及 5-[(4R
,10bS
)-8-[(6S
)-6- 胺基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 16A
及16B
之製備，藉由使用N
-(1,4-氧氮雜環庚烷-6-基)胺基甲酸第三丁酯(CAS：1782916-90-8，PharmaBlock，目錄號：PB95734)代替反式-3-(boc-胺基)-4-甲氧基吡咯啶來製備標題化合物。獲得實例 54A
(29 mg)。MS：計算值455 [(M+H)+
]，量測值455 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.04 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.77 (dd,J
= 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.72 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d,J
= 2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd,J
= 2.3, 8.4 Hz, 1H), 4.80 - 4.87 (m, 1H), 4.69 (d,J
= 13.2 Hz, 1H), 4.28 (d,J
= 13.1 Hz, 1H), 4.13 - 4.21 (m, 1H), 3.71 - 4.08 (m, 7H), 3.45 - 3.68 (m, 4H), 3.01 - 3.20 (m, 2H), 1.46 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。獲得實例 54B
(36 mg)。MS：計算值455 [(M+H)+
]，量測值455 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.04 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.77 (dd,J
= 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.72 (dd,J
= 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.38 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d,J
= 2.0 Hz, 1H), 6.86 (dd,J
= 2.4, 8.5 Hz, 1H), 4.74 - 4.83 (m, 1H), 4.66 (d,J
= 13.1 Hz, 1H), 4.25 (d,J
= 13.2 Hz, 1H), 4.12 - 4.21 (m, 1H), 3.73 - 4.08 (m, 7H), 3.45 - 3.67 (m, 4H), 3.01 - 3.19 (m, 2H), 1.44 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。
實例 55 5-[(4R
,10bS
)-8-(6- 羥基 -6- 甲基 -1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用6-羥基-6-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(PharmaBlock，目錄號：PB96918)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 55
(42 mg)。MS：計算值469[(M+H)+
]，量測值469 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)
δ ppm 9.03 (dd,J
= 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.73 (dd,J
= 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.17 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.70 (dd,J
= 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 6.88 (dd,J
= 2.3, 8.4 Hz, 1H), 4.48 (br d,J
= 12.6 Hz, 2H), 3.96 - 4.09 (m, 2H), 3.81 - 3.90 (m, 2H), 3.61 - 3.73 (m, 3H), 3.49 - 3.55 (m, 1H), 3.38 - 3.44 (m, 1H), 3.25 - 3.33 (m, 2H), 3.10 - 3.17 (m, 1H), 2.95 - 3.05 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.38 (d,J
= 6.7 Hz, 3H)。
實例 55A 及 55B 5-[(4R
,10bS
)-8-[(6S
)-6- 羥基 -6- 甲基 -1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈及 5-[(4R
,10bS
)-8-[(6R
)-6- 羥基 -6- 甲基 -1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 16A
及16B
之製備，藉由使用6-羥基-6-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(PharmaBlock，目錄號：PB96918)代替反式-3-(boc-胺基)-4-甲氧基吡咯啶來製備標題化合物。獲得實例 55A
(26 mg)。MS：計算值469 [(M+H)+
]，量測值469 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.03 (dd,J
= 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.73 (dd,J
= 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.17 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.70 (dd,J
= 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 6.88 (dd,J
= 2.3, 8.4 Hz, 1H), 4.48 (br d,J
= 12.6 Hz, 2H), 3.96 - 4.09 (m, 2H), 3.81 - 3.90 (m, 2H), 3.61 - 3.73 (m, 3H), 3.49 - 3.55 (m, 1H), 3.38 - 3.44 (m, 1H), 3.25 - 3.32 (m, 2H), 3.10 - 3.17 (m, 1H), 2.95 - 3.05 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.38 (d,J
= 6.7 Hz, 3H)。獲得實例 55B
(23.8 mg)。MS：計算值469 [(M+H)+
]，量測值469 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm1
H NMR (400 MHz, CD3OD, 298 K)δ
(ppm) = 9.05 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.77 (dd,J
= 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.73 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 7.07 (d,J
= 2.1 Hz, 1H), 6.94 (dd,J
= 2.3, 8.5 Hz, 1H), 4.70 (d,J
= 13.2 Hz, 1H), 4.32 (d,J
= 13.3 Hz, 1H), 3.95 - 4.13 (m, 2H), 3.80 - 3.94 (m, 2H), 3.54 - 3.75 (m, 3H), 3.38 - 3.44 (m, 1H), 3.23 - 3.32 (m,3H), 3.01 - 3.21 (m, 3H), 1.47 (d,J
= 6.7 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H)。
實例 56 5-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -8-(1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 基胺基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸第三丁酯(CAS：1170390-54-1，WUXI APPTEC，目錄號：WX601045)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 56
(49.4 mg)。MS：計算值455[(M+H)+
]，量測值455 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.03 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.75 (dd,J
= 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.17 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.71 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 6.85 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 6.72 (dd,J
= 2.1, 8.3 Hz, 1H), 4.76 - 4.86 (m, 1H), 4.65 (d,J
= 13.1 Hz, 1H), 4.25 (d,J
= 13.1 Hz, 1H), 3.85 - 4.15 (m, 6H), 3.76 - 3.85 (m, 1H), 3.54 - 3.62 (m, 1H), 3.38 - 3.51 (m, 4H), 3.01 - 3.17 (m, 2H), 1.45 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。
實例 56A 及 56B 5-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -8-[[(6R
)-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 基 ] 胺基 ]-3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈及 5-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -8-[[(6S
)-1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 基 ] 胺基 ]-3,4,6,10b- 四氫 -1H- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 16A
及16B
之製備，藉由使用6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸第三丁酯(CAS：1170390-54-1，WUXI APPTEC，目錄號：WX601045)代替反式-3-(boc-胺基)-4-甲氧基吡咯啶來製備標題化合物。獲得實例 56A
(24 mg)。MS：計算值455 [(M+H)+
]，量測值455[(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.03 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.75 (dd,J
= 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.17 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.71 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 6.85 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 6.72 (dd,J
= 2.1, 8.3 Hz, 1H), 4.76 - 4.86 (m, 1H), 4.65 (d,J
= 13.1 Hz, 1H), 4.25 (d,J
= 13.1 Hz, 1H), 3.85 - 4.15 (m, 6H), 3.76 - 3.85 (m, 1H), 3.54 - 3.62 (m, 1H), 3.38 - 3.51 (m, 4H), 3.01 - 3.17 (m, 2H), 1.45 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。獲得實例 56B
(28 mg)。MS：計算值455 [(M+H)+
]，量測值455 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm1
H NMR (400 MHz, CD3OD, 298 K) δ (ppm) 9.03 (dd,J
= 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.75 (dd,J
= 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.71 (dd,J
= 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 6.83 (d,J
= 1.7 Hz, 1H), 6.69 (dd,J
= 2.1, 8.3 Hz, 1H), 4.60 - 4.69 (m, 1H), 4.56 (d,J
= 13.1 Hz, 1H), 3.94 - 4.15 (m, 5H), 3.74 - 3.92 (m, 3H), 3.52 - 3.59 (m, 1H), 3.39 - 3.48 (m, 4H), 2.94 - 3.12 (m, 2H), 1.40 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。
實例 57 5-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -8-( 嗎啉 -3- 基甲胺基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用3-(胺甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS：475106-18-4，BePharm，目錄號：BD28817)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 57
(17.5 mg)。MS：計算值455 [(M+H)+
]，量測值455 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.01 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.75 (dd,J
= 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.15 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.70 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 6.85 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 6.73 (dd,J
= 2.1, 8.4 Hz, 1H), 5.02 - 5.12 (m, 1H), 4.78 (d,J
= 13.6 Hz, 1H), 4.44 (d,J
= 13.6 Hz, 1H), 4.15 - 4.21 (m, 1H), 4.07 - 4.14 (m, 1H), 3.96 - 4.03 (m, 1H), 3.86 - 3.92 (m, 1H), 3.73 - 3.82 (m, 1H), 3.50 - 3.67 (m, 3H), 3.40 - 3.45 (m, 2H), 3.32 - 3.38 (m, 1H), 3.16 - 3.26 (m, 2H), 3.05 - 3.14 (m, 1H), 1.49 (d,J
= 6.7 Hz, 3H)。
實例 58 5-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -8-[[(2S
)- 嗎啉 -2- 基 ] 甲胺基 ]-3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用N
-[(2S
)-嗎啉-2-基甲基]胺基甲酸第三丁酯(CAS：875551-59-0，PharmaBlock，目錄號：PBN20121323)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 58
(28 mg)。MS：計算值455 [(M+H)+
]，量測值455 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 8.88 (dd,J
= 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.60 (dd,J
= 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.56 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.21 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 6.60 (d,J
= 1.7 Hz, 1H), 6.43 (dd,J
= 2.1, 8.1 Hz, 1H), 4.11 (d,J
= 12.1 Hz, 1H), 3.94 (br d,J
= 10.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.83 (m, 2H), 3.45 - 3.62 (m, 3H), 3.31 - 3.41 (m, 1H), 3.27 - 3.30 (m, 1H), 2.94 - 3.10 (m, 2H), 2.79 - 2.91 (m, 2H), 2.64 - 2.78 (m, 3H), 2.38 - 2.55 (m, 1H), 1.15 (d,J
= 6.4 Hz, 3H)。
實例 59 5-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -8-[[(2R
)- 嗎啉 -2- 基 ] 甲胺基 ]-3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用N
-[(2R
)-嗎啉-2-基甲基]胺基甲酸第三丁酯(CAS：186202-57-3，PharmaBlock，目錄號：PBN20121322)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 59
(8.8 mg)。MS：計算值455 [(M+H)+
]，量測值455 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)
δ ppm 8.88 (dd,J
= 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.60 (dd,J
= 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.56 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.21 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 6.60 (d,J
= 1.7 Hz, 1H), 6.43 (dd,J
= 2.1, 8.1 Hz, 1H), 4.11 (d,J
= 12.1 Hz, 1H), 3.94 (br d,J
= 10.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.83 (m, 2H), 3.45 - 3.62 (m, 3H), 3.31 - 3.41 (m, 1H), 3.27 - 3.30 (m, 1H), 2.94 - 3.10 (m, 2H), 2.79 - 2.91 (m, 2H), 2.64 - 2.78 (m, 3H), 2.38 - 2.55 (m, 1H), 1.15 (d,J
= 6.4 Hz, 3H)。
實例 60 5-[(4R
,10bS
)-8-[[(3S
,4R
)-4- 甲氧基吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-甲酸(3S
,4R
)-第三丁酯(CAS：148260-95-1，BePharm，目錄號：BD260807)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 60
(70 mg)。MS：計算值455 [(M+H)+
]，量測值455 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)
δ ppm 9.03 (dd,J
= 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.75 (dd,J
= 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.71 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 6.89 (d,J
= 1.7 Hz, 1H), 6.75 (dd,J
= 2.1, 8.3 Hz, 1H), 4.68 - 4.77 (m, 1H), 4.61 (d,J
= 13.1 Hz, 1H), 4.29 - 4.39 (m, 1H), 4.11 - 4.21 (m, 2H), 3.81 - 3.95 (m, 2H), 3.52 - 3.69 (m, 3H), 3.42 - 3.46 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.03 - 3.22 (m, 3H), 1.42 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。
實例 61 5-[(4R
,10bS
)-8-[[(3R
,4S
)-4- 甲氧基吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-甲酸(3R
,4S
)-第三丁酯(CAS：148260-94-0，BePharm，目錄號：BD285562)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 61
(61 mg)。MS：計算值455 [(M+H)+
]，量測值455 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)
δ ppm 9.03 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.74 (dd,J
= 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.70 (dd,J
= 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 6.73 (dd,J
= 2.1, 8.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.59 (m, 2H), 4.28 - 4.38 (m, 1H), 4.10 - 4.17 (m, 1H), 4.05 (d,J
= 13.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.93 (m, 1H), 3.69 - 3.79 (m, 1H), 3.58 - 3.67 (m, 2H), 3.51 - 3.57 (m, 1H), 3.41 -3.45 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.13 - 3.22 (m, 1H), 2.96 - 3.09 (m, 2H), 1.39 (d,J
= 6.5 Hz, 3H)。
實例 62 5-[(4R
,10bS
)-8-[[(3S
,4S
)-4- 甲氧基吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用(3S
,4S
)-3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(CAS：1001635-01-3，BePharm，目錄號：BD260806)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 62
(58 mg)。MS：計算值455 [(M+H)+
]，量測值455 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)
δ ppm 9.04 (dd,J
= 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.77 (dd,J
= 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.73 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.38 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 6.84 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 6.72 (dd,J
= 2.1, 8.3 Hz, 1H), 4.93 - 5.03 (m, 1H), 4.74 (d,J
= 13.4 Hz, 1H), 4.38 (d,J
= 13.3 Hz, 1H), 4.20 (br d,J
= 5.4 Hz, 1H), 4.02 - 4.12 (m, 2H), 3.87 - 3.95 (m, 1H), 3.67 - 3.75 (m, 1H), 3.58 - 3.65 (m, 1H), 3.50 - 3.54 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.37 (d,J
= 2.1 Hz, 1H), 3.06 - 3.24 (m, 2H), 1.48 (d,J
= 6.7 Hz, 3H)。
實例 63 5-[(4R
,10bS
)-8-[[(3R
,4R
)-4- 甲氧基吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ]-4,9- 二甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
根據以下流程製備標題化合物：
步驟 1 ： 製備 (3R
,4R
)-3-[[(4R
,10bS
)-9- 溴 -2-(8- 氰基 -5- 喹啉基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 基 ] 胺基 ] -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 甲酸 第三丁酯 ( 化合物 63b)
向(3R
,4R
)-3-[[(4R
,10bS
)-2-(8-氰基-5-喹啉基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-基]胺基]-4-甲氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(化合物63a
，200 mg，361 µmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加NBS (64.2 mg，361 µmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時。反應物用NaHCO3
水溶液淬滅。水層用EtOAc (10 mL)萃取三次。合併之有機層用水、鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，12 g，0%至100% EtOAc/PE)純化殘餘物，以得到化合物63b
(98 mg，42.9%產率)。MS：計算值633 [(M+H)+
]，量測值633 [(M+H)+
]。
步驟 2 ： 製備 (3R
,4R
)-3-[[(4R
,10bS
)-2-(8- 氰基 -5- 喹啉基 )-4,9- 二甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 基 ] 胺基 ] -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 63c)
向(3R
,4R
)-3-[[(4R
,10bS
)-9-溴-2-(8-氰基-5-喹啉基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-基]胺基]-4-甲氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(化合物63b
，98 mg，155 µmol)於二㗁烷(5 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼環己烷(38.8 mg，309 µmol)、K2
CO3
(42.8 mg，309 µmol)及Pd(dppf)Cl-CH2
Cl2
加成物(11.3 mg，15.5 µmol)。在90℃下將所得混合物攪拌2小時。接著使混合物冷卻至室溫，用水(20 mL)稀釋且用EA (20 mL)萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，20 g，30%至100% EtOAc/PE)純化殘餘物，以得到63c
(53 mg，60.3%產率)。MS：計算值569 [(M+H)+
]，量測值569 [(M+H)+
]。
步驟 3 ： 製備 5-[(4R
,10bS
)-8-[[(3R
,4R
)-4- 甲氧基吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ]-4,9- 二甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 63)
向(3R,4R)-3-[[(4R
,10bS
)-2-(8-氰基-5-喹啉基)-4,9-二甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-基]胺基]-4-甲氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(化合物63c
，53 mg，93.2 µmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (5 mL)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，接著濃縮以得到藉由製備型-HPLC純化之粗產物，以得到實例 63
(32 mg，58.9%產率)。MS：計算值469 [(M+H)+
]，量測值469 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.03 (dd,J
= 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.75 (dd,J
= 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.71 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.53 - 4.67 (m, 2H), 4.27 (br d,J
= 5.5 Hz, 1H), 4.08 - 4.17 (m, 2H), 3.90 (br d,J
= 12.1 Hz, 1H), 3.70 - 3.83 (m, 2H), 3.52 - 3.59 (m, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.42 - 3.49 (m, 1H), 3.02 - 3.12 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.41 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。
實例 64 5-[(4R
,10bS
)-8-[[(3S
,4S
)-4- 甲氧基吡咯啶 -3- 基 ]- 甲基 - 胺基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用(3S,4S
)-3-甲氧基-4-(甲胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(CAS：960316-16-9，PharmaBlock，目錄號：PBXA7014)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 64
(25 mg)。MS：計算值469 [(M+H)+
]，量測值469 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.04 (dd,J
= 1.7, 4.3 Hz, 1H), 8.77 (dd,J
= 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.73 (dd,J
= 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.38 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 7.03 (dd,J
= 2.2, 8.3 Hz, 1H), 4.82 - 4.87 (m, 1H), 4.71 (d,J
= 13.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.47 (m, 1H), 4.31 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.14 - 4.21 (m, 1H), 3.88 - 4.04 (m, 2H), 3.51 - 3.69 (m, 3H), 3.37 - 3.48 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.06 - 3.19 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.46 (d,J
= 6.7 Hz, 3H)。
實例 65 5-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -8-[[(3R
)-3- 哌啶基 ] 胺基 ]-3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用(3R
)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(CAS：188111-79-7，BePharm，目錄號：BD0329)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 65
(27 mg)。MS：計算值439 [(M+H)+
]，量測值439 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.05 (dd,J
= 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.77 (dd,J
= 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.73 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.38 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d,J
= 1.7 Hz, 1H), 7.03 (dd,J
= 2.1, 8.5 Hz, 1H), 4.72 (d,J
= 13.3 Hz, 1H), 4.33 (d,J
= 13.4 Hz, 1H), 3.96 - 4.06 (m, 1H), 3.90 - 3.96 (m, 1H), 3.46 - 3.66 (m, 3H), 3.25 - 3.31 (m, 2H), 3.06 - 3.20 (m, 4H), 1.93 - 2.14 (m, 2H), 1.70 - 1.86 (m, 2H), 1.46 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。
實例 66 5-[(4R
,10bS
)-8-[[(3S
,4R
)-3- 甲氧基 -4- 哌啶基 ] 胺基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用(3S
,4R
)-4-胺基-3-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(CAS：1171125-92-0，PharmaBlock，目錄號：PBN20120813)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 66
(28 mg)。MS：計算值469 [(M+H)+
]，量測值469 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 8.87 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.58 (dd,J
= 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.02 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.55 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.19 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 6.90 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 6.67 (d,J
= 1.5 Hz, 1H), 6.50 (dd,J
= 2.0, 8.1 Hz, 1H), 4.10 (d,J
= 12.1 Hz, 1H), 3.92 (br d,J
= 10.4 Hz, 1H), 3.73 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.52 (br d,J
= 11.7 Hz, 1H), 3.42 - 3.49 (m, 1H), 3.29 - 3.34 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.13 - 3.20 (m, 2H), 2.81 - 2.96 (m, 2H), 2.65 - 2.76 (m, 1H), 2.44 - 2.61 (m, 2H), 1.48 - 1.67 (m, 2H), 1.14 (d,J
= 6.5 Hz, 3H)。
實例 67 5-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -8-(2- 嗎啉基乙胺基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用2-嗎啉基乙胺(CAS：2038-03-1，BePharm，目錄號：BD89767)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 67
(29 mg)。MS：計算值469 [(M+H)+
]，量測值469 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 8.87 (dd,J
= 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.57 (dd,J
= 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.02 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.55 (dd,J
= 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.18 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 6.59 (d,J
= 1.7 Hz, 1H), 6.42 (dd,J
= 2.1, 8.1 Hz, 1H), 4.10 (d,J
= 12.2 Hz, 1H), 3.91 (br d,J
= 10.3 Hz, 1H), 3.68 - 3.76 (m, 1H), 3.57 - 3.64 (m, 4H), 3.51 (br d,J
= 11.6 Hz, 1H), 3.31 (br d,J
= 11.6 Hz, 1H), 3.16 - 3.19 (m, 1H), 3.13 (t,J
= 6.5 Hz, 2H), 2.86 (t,J
= 10.9 Hz, 1H), 2.67 - 2.74 (m, 1H), 2.50 (t,J
= 6.5 Hz, 2H), 2.37 - 2.45 (m, 4H), 1.14 (d,J
= 6.4 Hz, 3H)。
實例 68 5-[(4R
,10bS
)-8-[2-[(3S
)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ] 乙胺基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用(3S)-1-(2-胺乙基)吡咯啶-3-醇(CAS：540787-75-5，BePharm，目錄號：BD45313)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 68
(13 mg)。MS：計算值469 [(M+H)+
]，量測值469[(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 8.87 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.58 (dd,J
= 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.03 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.55 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.19 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 6.60 (d,J
= 1.6 Hz, 1H), 6.43 (dd,J
= 2.0, 8.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.31 (m, 1H), 4.10 (d,J
= 12.2 Hz, 1H), 3.92 (br d,J
= 10.3 Hz, 1H), 3.72 (br d,J
= 11.2 Hz, 1H), 3.52 (br d,J
= 12.0 Hz, 1H), 3.32 (br d,J
= 11.6 Hz, 1H), 3.16 - 3.20 (m, 1H), 3.13 (t,J
= 6.6 Hz, 2H), 2.86 (t,J
= 10.9 Hz, 1H), 2.59 - 2.77 (m, 5H), 2.38 - 2.51 (m, 2H), 1.99 - 2.12 (m, 1H), 1.59 - 1.72 (m, 1H), 1.14 (d,J
= 6.4 Hz, 3H)。
實例 69 5-[(4R
,10bS
)-8-[(3- 氟氮雜環丁烷 -3- 基 ) 甲胺基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用3-(胺甲基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(CAS：1083181-23-0，PharmaBlock，目錄號：PBN20120081)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 69
(10 mg)。MS：計算值443 [(M+H)+
]，量測值443 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.04 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.76 (dd,J
= 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.72 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 6.90 (d,J
= 1.7 Hz, 1H), 6.77 (dd,J
= 2.1, 8.3 Hz, 1H), 4.95 - 5.02 (m, 1H), 4.75 (d,J
= 13.3 Hz, 1H), 4.24 - 4.46 (m, 5H), 4.06 - 4.18 (m, 1H), 3.86 - 3.95 (m, 1H), 3.69 (d,J
= 19.8 Hz, 2H), 3.55 - 3.64 (m, 1H), 3.16 - 3.25 (m, 1H), 3.04 - 3.13 (m, 1H), 1.49 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。
實例 70 5-[(4R
,10bS
)-8-[[(2S
,4S
)-4- 氟吡咯啶 -2- 基 ] 甲胺基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用(2S
,4S
)-2-(胺甲基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(CAS：1033245-12-3，PharmaBlock，目錄號：PB05325)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 70
(28 mg)。MS：計算值457 [(M+H)+
]，量測值457 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.03 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.76 (dd,J
= 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.17 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.72 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d,J
= 1.7 Hz, 1H), 6.74 (dd,J
= 2.1, 8.3 Hz, 1H), 5.39 - 5.58 (m, 1H), 4.97 - 5.04 (m, 1H), 4.76 (d,J
= 13.4 Hz, 1H), 4.40 (d,J
= 13.4 Hz, 1H), 4.04 - 4.17 (m, 2H), 3.84 - 3.96 (m, 1H), 3.68 - 3.78 (m, 1H), 3.40 - 3.65 (m, 4H), 3.17 - 3.27 (m, 1H), 3.06 - 3.14 (m, 1H), 2.51 - 2.73 (m, 1H), 2.12 - 2.31 (m, 1H), 1.49 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。
實例 71 5-[(4R
,10bS
)-8-[(8aS
)-3- 側氧基 -1,5,6,7,8,8a- 六氫咪唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用(8aR
)-3-側氧基-1,2,5,6,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡𠯤-7-甲酸第三丁酯代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 71
(38 mg)。MS：計算值480 [(M+H)+
]，量測值480 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.03 (dd,J
= 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.77 (dd,J
= 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.86 (d,J
= 1.3 Hz, 1H), 7.72 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.51 (dd,J
= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.47 (m, 1H), 4.92 - 5.01 (m, 1H), 4.77 (d,J
= 13.3 Hz, 1H), 4.38 (d,J
= 13.3 Hz, 1H), 4.06 - 4.22 (m, 3H), 3.93 - 4.06 (m, 2H), 3.68 - 3.74 (m, 1H), 3.54 - 3.65 (m, 2H), 3.41 - 3.47 (m, 1H), 3.29 (br d,J
= 3.3 Hz, 1H), 3.00 - 3.22 (m, 4H), 1.47 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。
實例 72 5-[(4R
,10bS
)-8-[(8aR
)-3- 側氧基 -1,5,6,7,8,8a- 六氫咪唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用(8aS
)-3-側氧基-1,2,5,6,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡𠯤-7-甲酸第三丁酯代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 72
(8.8 mg)。MS：計算值480 [(M+H)+
]，量測值480 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.02 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.74 (dd,J
= 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d,J
= 1.5 Hz, 1H), 7.70 (dd,J
= 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.44 (dd,J
= 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.38 (m, 2H), 4.41 - 4.54 (m, 2H), 4.04 - 4.15 (m, 3H), 3.90 - 4.01 (m, 2H), 3.49 - 3.70 (m, 4H), 3.37 - 3.44 (m, 1H), 3.24 - 3.30 (m, 1H), 3.03 - 3.14 (m, 3H), 2.87 - 3.01 (m, 1H), 1.36 (d,J
= 6.5 Hz, 3H)。
實例 73 5-[(4R
,10bS
)-8-[(3S
,4S
)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ] 氧基 -4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用(3S,4S
)-3-氟-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(CAS：1174020-51-9，PharmaBlock，目錄號：PB08192)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 73
(18 mg)。MS：計算值444 [(M+H)+
]，量測值444 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.02 (dd,J
= 1.5, 4.2 Hz, 1H), 8.73 (dd,J
= 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.17 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.69 (dd,J
= 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.34 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.97 (br d,J
= 8.4 Hz, 1H), 5.37 - 5.57 (m, 1H), 5.25 - 5.34 (m, 1H), 4.41 (d,J
= 12.6 Hz, 1H), 4.28 (br d,J
= 10.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.95 (m, 6H), 3.49 (br d,J
= 8.9 Hz, 2H), 3.03 (t,J
= 11.1 Hz, 1H), 2.90 (t,J
= 11.7 Hz, 1H), 1.32 (d,J
= 6.2 Hz, 3H)。
實例 74 5-[(4R
,10bS
)-8-[[(2S
,4S
)-4- 氟吡咯啶 -2- 基 ] 甲氧基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 10
之製備，藉由使用(2S
,4S
)-4-氟-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(CAS：317356-27-7，PharmaBlock，目錄號：PB05324)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 74
(12 mg)。MS：計算值458 [(M+H)+
]，量測值458 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)
δ ppm 9.02 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.74 (dd,J
= 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.17 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.70 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d,J
= 2.1 Hz, 1H), 6.96 (dd,J
= 2.3, 8.3 Hz, 1H), 5.35 - 5.63 (m, 1H), 4.36 - 4.53 (m, 3H), 4.14 - 4.32 (m, 2H), 3.99 (d,J
= 12.8 Hz, 1H), 3.88 - 3.95 (m, 1H), 3.71 - 3.81 (m, 1H), 3.42 - 3.67 (m, 3H), 2.92 - 3.09 (m, 2H), 2.60 - 2.81 (m, 1H), 2.16 - 2.34 (m, 1H), 1.36 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。
實例 75 (4R
,10bS
)-N
-[(3S
,4R
)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ]-4- 甲基 -2-(8- 甲基 -5- 喹啉基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 胺 
根據以下流程製備標題化合物：
步驟 1 ： 製備 (3S
,4R
)-3-(((4R
,10bS
)-2- 苯甲基 -4- 甲基 -1,2,3,4,6,10b- 六氫 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 基 ) 胺基 )-4- 氟吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 75a)
向(3S,4R
)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(366 mg，1.8 mmol)於二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加(4R
,10bS
)-2-苯甲基-8-溴-4-甲基-1,2,3,4,6,10b-六氫吡𠯤并[2,1-a]異吲哚(化合物1j
，640 mg，1.8 mmol)、Cs2
CO3
(1.7 g，5.4 mmol)及XPhos Pd G2 (152 mg，179 µmol)。在85℃下將反應混合物攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫，用水(50 mL)稀釋且用EA (80 mL)萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，40 g，0%至100% EtOAc/DCM)純化殘餘物，以得到化合物75a
(710 mg，82.5%產率)。MS：計算值481 [(M+H)+
]，量測值481 [(M+H)+
]。
步驟 2 ： 製備 (3R
,4S
)-3- 氟 -4-(((4R
,10bS
)-4- 甲基 -1,2,3,4,6,10b- 六氫吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 75b)
將(3S
,4R
)-3-(((4R
,10bS
)-2-苯甲基-4-甲基-1,2,3,4,6,10b-六氫吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-基)胺基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(化合物75a
，710 mg，1.5 mmol)及Pd-C (100 mg)於MeOH (80 mL)中之混合物在室溫下藉由氫氣球氫化5小時。在將催化劑濾出後，真空濃縮濾液，以得到化合物75b
(490 mg，84.9%產率)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS：計算值391 [(M+H)+
]，量測值391 [(M+H)+
]。
步驟 3 ： 製備 (3R
,4S
)-3- 氟 -4-(((4R
,10bS
)-4- 甲基 -2-(8- 甲基喹啉 -5- 基 )-1,2,3,4,6,10b- 六氫吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 基 )- 胺基 )- 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 75c)
向5-溴-8-甲基喹啉(CAS：74316-55-5，BePharm，目錄號：BD239383，34.1 mg，154 µmol)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加(3R
,4S
)-3-氟-4-(((4R
,10bS
)-4-甲基-1,2,3,4,6,10b-六氫吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(化合物75b
，60 mg，154 µmol)、Ruphos Pd G2 (11.9 mg，15.4 µmol)及Cs2
CO3
(150 mg，461 µmol)。在90℃下將反應混合物攪拌20小時。使混合物冷卻至室溫，用水(20 mL)稀釋且用EA (20 mL)萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，20 g，0%至100% EtOAc/PE)純化殘餘物，以得到化合物75c
(39 mg，47.7%產率)。MS：計算值532 [(M+H)+
]，量測值532 [(M+H)+
]。
步驟 4 ： (4R
,10bS
)-N
-[(3S
,4R
)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ]-4- 甲基 -2-(8- 甲基 -5- 喹啉基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 胺 ( 實例 75)
向(3R
,4S
)-3-氟-4-(((4R
,10bS
)-4-甲基-2-(8-甲基喹啉-5-基)-1,2,3,4,6,10b-六氫吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(化合物75c
，39 mg，73.4 µmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，接著濃縮以得到藉由製備型-HPLC純化之粗產物，以得到實例 75
(10 mg，32%產率)。MS：計算值432 [(M+H)+
]，量測值432 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)
δ ppm 8.80 (dd,J
= 1.7, 4.3 Hz, 1H), 8.68 (dd,J
= 1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd,J
= 4.3, 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd,J
= 0.7, 7.7 Hz, 1H), 7.16 (d,J
= 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d,J
= 1.7 Hz, 1H), 6.70 (dd,J
= 2.1, 8.4 Hz, 1H), 5.15 - 5.34 (m, 1H), 4.99 - 5.08 (m, 1H), 4.75 (d,J
= 13.7 Hz, 1H), 4.31 - 4.47 (m, 2H), 4.06 - 4.19 (m, 1H), 3.54 - 3.74 (m, 4H), 3.31 (br d,J
= 12.3 Hz, 1H), 3.03 - 3.18 (m, 2H), 2.85 - 2.98 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.40 (d,J
= 6.7 Hz, 3H)。
實例 76 (4R
,10bS
)-N
-[(3S
,4R
)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ]-4- 甲基 -2-(8- 甲基喹喏啉 -5- 基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 胺 
類似於實例 75
之製備，藉由使用5-溴-8-甲基喹喏啉(CAS：1360599-43-4，BePharm，目錄號：BD00771201)代替(3R
)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 76
(11 mg)。MS：計算值433 [(M+H)+
]，量測值433 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 8.84 - 8.98 (m, 2H), 7.53 - 7.69 (m, 1H), 7.31 (d,J
= 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 6.92 (d,J
= 1.6 Hz, 1H), 6.80 (dd,J
= 2.1, 8.2 Hz, 1H), 5.25 - 5.45 (m, 1H), 4.81 - 4.87 (m, 1H), 4.68 (d,J
= 13.3 Hz, 1H), 4.40 - 4.56 (m, 1H), 4.18 - 4.33 (m, 2H), 3.88 - 4.03 (m, 2H), 3.62 - 3.83 (m, 3H), 3.25 (t,J
= 11.2 Hz, 1H), 2.95 - 3.10 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.45 (d,J
= 6.5 Hz, 3H)。
實例 77 (4R
,10bS
)-N
-[(3S
,4R
)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ]-4- 甲基 -2-[8-( 三氟甲基 ) 喹喏啉 -5- 基 ]-3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 胺 
類似於實例 75
之製備，藉由使用5-溴-8-(三氟甲基)喹喏啉代替5-溴-8-甲基喹啉來製備標題化合物。獲得實例 77
(21.2 mg)。MS：計算值487 [(M+H)+
]，量測值487 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 8.86 - 9.04 (m, 2H), 8.11 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 6.91 (d,J
= 1.7 Hz, 1H), 6.79 (dd,J
= 2.1, 8.3 Hz, 1H), 5.20 - 5.44 (m, 1H), 4.69 - 4.75 (m, 1H), 4.64 (d,J
= 13.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.59 (m, 2H), 4.17 - 4.29 (m, 2H), 3.84 - 3.94 (m, 1H), 3.65 - 3.83 (m, 3H), 3.25 (t,J
= 11.2 Hz, 1H), 3.09 - 3.20 (m, 2H), 1.45 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。
實例 78 7-[(4R
,10bS
)-8-[[(3S
,4R
)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1,3- 苯并噻唑 -4- 甲腈 
根據以下流程製備標題化合物：
步驟 1 ： 製備 (3S,4R
)-3-[[(4R
,10bS
)-2-(4- 氰基 -1,3- 苯并噻唑 -7- 基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 基 ]- 胺基 ]-4- 氟 - 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 78a)
向7-氟苯并[d]噻唑-4-甲腈(27.4 mg，154 µmol)於DMSO (2 ml)中之溶液中添加(3S
,4R
)-3-[[(4R
,10bS
)-4-甲基-1,2,3,4,6,10b-六氫吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-基]胺基]-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(化合物75b
，60 mg，154 µmol)及DIEA (99.3 mg，768 µmol)。在120℃下將所得混合物攪拌隔夜。在冷卻至室溫後，將反應物用水(20 mL)淬滅且用EA (20 mL)萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，20 g，0%至100% EtOAc/PE)純化殘餘物，以得到化合物78a
(29 mg，34.4%產率)。MS：計算值549 [(M+H)+
]，量測值549 [(M+H)+
]。
步驟 2 ： 製備 7-[(4R
,10bS
)-8-[[(3S
,4R
)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ]- 胺基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-1,3- 苯并噻唑 -4- 甲腈 ( 實例 78)
向(3S
,4R
)-3-[[(4R
,10bS
)-2-(4-氰基-1,3-苯并噻唑-7-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-基]胺基]-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(化合物78a
，20 mg，36.5 µmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，接著濃縮以得到藉由製備型-HPLC純化之粗產物，以得到實例 78
(11 mg，67%產率)。MS：計算值449 [(M+H)+
]，量測值449 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.33 (s, 1H), 7.81 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 7.13 (dd,J
= 4.0, 8.2 Hz, 2H), 6.81 (d,J
= 1.6 Hz, 1H), 6.68 (dd,J
= 2.0, 8.3 Hz, 1H), 5.11 - 5.34 (m, 1H), 4.46 - 4.57 (m, 2H), 4.29 - 4.45 (m, 1H), 4.02 - 4.15 (m, 2H), 3.77 (br d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.52 - 3.71 (m, 4H), 2.96 - 3.16 (m, 3H), 1.35 (d,J
= 6.5 Hz, 3H)。
實例 79 (4R
,10bS
)-2-(8- 氯 -5- 喹啉基 )-N
-[(3S
,4R
)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 胺 
類似於實例 75
之製備，藉由使用5-溴-8-氯喹啉(CAS：927800-41-7，BePharm，目錄號：BD38263)代替5-溴-8-甲基喹啉來製備標題化合物。獲得實例 79
(12 mg)。MS：計算值452 [(M+H)+
]，量測值452 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 8.99 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.78 - 8.88 (m, 1H), 7.87 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.71 (dd,J
= 4.2, 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 7.23 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 6.93 (d,J
= 1.7 Hz, 1H), 6.80 (dd,J
= 2.1, 8.3 Hz, 1H), 5.22 - 5.44 (m, 1H), 4.94 - 5.02 (m, 1H), 4.76 (d,J
= 13.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.55 (m, 2H), 4.08 (br d,J
= 7.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.85 (m, 4H), 3.45 (br d,J
= 12.0 Hz, 1H), 3.25 (t,J
= 11.2 Hz, 1H), 3.00 - 3.18 (m, 2H), 1.48 (d,J
= 6.7 Hz, 3H)。
實例 80 5-[(4R
,10bS
)-7-[2-[(3S
)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ] 乙胺基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 68
之製備來製備標題化合物。獲得實例 80 (
12 mg)。MS：計算值469 [(M+H)+
]，量測值469 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 8.97 - 9.05 (m, 1H), 8.73 - 8.78 (m, 1H), 8.17 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.71 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.28 (t,J
= 7.8 Hz, 1H), 6.70 - 6.83 (m, 2H), 4.96 - 5.01 (m, 1H), 4.56 - 4.69 (m, 2H), 4.31 (br d,J
= 13.0 Hz, 1H), 4.02 - 4.14 (m, 1H), 3.92 (br d,J
= 11.1 Hz, 1H), 3.41 - 3.76 (m, 9H), 3.07 - 3.22 (m, 2H), 2.24 - 2.36 (m, 1H), 2.03 - 2.15 (m, 1H), 1.49 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。
實例 81 5-[(4R
,10bS
)-7-[[(3S
,4R
)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 30
之製備來製備標題化合物。獲得實例 81
(10 mg)。MS：計算值443 [(M+H)+
]，量測值443 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
)δ
ppm 9.02 (dd,J
= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.74 (dd,J
= 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.70 (dd,J
= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.27 (t,J
= 7.8 Hz, 1H), 6.86 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 6.81 (d,J
= 7.5 Hz, 1H), 5.29 (t,J
= 2.9 Hz, 1H), 4.84 (br d,J
= 3.4 Hz, 2H), 4.64 (d,J
= 13.1 Hz, 1H), 4.22 (d,J
= 13.1 Hz, 1H), 3.88 - 4.01 (m, 2H), 3.68 - 3.84 (m, 3H), 3.59 (br d,J
= 12.5 Hz, 1H), 3.43 (t,J
= 11.2 Hz, 1H), 3.02 - 3.19 (m, 2H), 1.45 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。
實例 82 5-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
,4R
)-4- 胺基 -3- 羥基 -3- 甲基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-9- 氟 -4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
根據以下流程製備標題化合物：
步驟 1 ： 製備 5- 溴 -4- 氟 -2- 甲基 - 苯甲酸 ( 化合物 82b)
在0℃下向4-氟-2-甲基苯甲酸(化合物82a
，50.0 g，324.38 mmol)於濃H2
SO4
(250.0 mL)中之溶液中逐份添加NBS (58.0 g，325.88 mmol)。接著在0-5℃下將反應混合物攪拌1小時。將所得混合物倒入2.5 L冰水中。藉由過濾收集固體。在空氣中且接著在真空中乾燥所收集到固體，以得到化合物82b
(67 g，88.6%產率)。MS：計算值231、233[(M-H)-
]，量測值231、233[(M-H)-
]。
步驟 2 ： 製備 5- 溴 -4- 氟 -2- 甲基 - 苯甲酸甲酯 ( 化合物 82c)
向5-溴-4-氟-2-甲基-苯甲酸(化合物82b
，35.0 g，150.2 mmol)於DMF (350 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(73.5 g，225.6 mmol)。將所得混合物攪拌30分鐘，隨後添加碘甲烷(22.0 g，155 mmol)。接著在室溫下將混合物攪拌15小時。在冷卻至室溫後，反應物用水(1.5 L)淬滅且用EA (800 mL)萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且真空濃縮，以得到化合物82c
(35 g，粗產物)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS：計算值247、249[(M+H)+
]，量測值247、249[(M+H)+
]。
步驟 3 ： 製備 5- 溴 -2-( 二溴甲基 )-4- 氟 - 苯甲酸甲酯 ( 化合物 82d)
向5-溴-4-氟-2-甲基-苯甲酸甲酯(化合物82c
，35.0 g，粗產物)於四氯化碳(200 mL)中之溶液中添加過氧化苯甲醯(3.43 g，14.2 mmol)及NBS (77.0 g，432.6 mmol)。在回流下攪拌所得混合物18小時。反應混合物經由矽藻土過濾，且用CCl4
洗滌。濾過物用NaHCO3
水溶液/Na2
S2
O3
水溶液(1:1，200 mL)與鹽水(200 mL)之混合溶液洗滌，隨後經Na2
SO4
乾燥，過濾且真空濃縮，得到化合物82d
(51 g，粗產物)。MS：計算值405、407[(M+H)+
]，量測值325、327[(M- Br)+
]。
步驟 4 ： 製備 5- 溴 -4- 氟 -2- 甲醯基 - 苯甲酸甲酯 ( 化合物 82e)
在室溫下在不存在光之情況下在N2
之保護下歷經約30分鐘向5-溴-2-(二溴甲基)-4-氟-苯甲酸甲酯(化合物82d
，10.0 g，粗產物)於2-丙醇(150 mL)中之懸浮液中添加硝酸銀(9.2 g，54.16 mmol)於去離子水(20 mL)中之溶液。在不存在光之情況下在室溫下將所得混合物再攪拌3小時。反應物用5 mL鹽水淬滅，所得混合物經由矽藻土過濾，且真空濃縮濾液。用DCM (500 mL)再溶解殘餘物，用NaHCO3
水溶液(200 mL)及鹽水(300 mL)洗滌，隨後經Na2
SO4
乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，120 g，0%至10% EtOAc/PE)純化殘餘物，以得到化合物82e
(2.5 g，對於總共三個步驟31.9%產率)。MS：計算值261、263[(M+H)+
]，量測值261、263[(M+H)+
]。
步驟 5 ： 製備 (4R
,10bS
)-2- 苯甲基 -8- 溴 -9- 氟 -4- 甲基 -1,3,4,10b- 四氫吡 𠯤 并 [1,2-b] 異吲哚 -6- 酮 ( 化合物 82g)
在室溫下將(2R
)-N
1-苯甲基-N
1-(三甲基矽烷基甲基)丙烷-1,2-二胺(化合物1g
，2.0 g，8.0 mmol)、5-溴-4-氟-2-甲醯基-苯甲酸甲酯(化合物82e
，2.5 g，7.6 mmol)及4A MS (4.5 g)於MeCN (50 mL)中之混合物在N2
下攪拌隔夜。反應混合物經由矽藻土過濾，且用DCM洗滌。真空濃縮濾液以得到中間化合物82f
，且將殘餘物再溶解於MeCN/TFE (18 mL/2 mL)中，隨後添加[Ir(dtbbpy)(ppy)2
][PF6
] (CAS：676525-77-2，TCI，目錄號：D4887，120 mg，120 µmol)。在曝露於藍色LED (synLED-16 A Discover，12 W，波長465-470 nm，購自SYNLED corp.)下在室溫下將反應物攪拌24小時。在真空中移除溶劑後，藉由急驟層析(矽膠，40 g，20%至80% EA/PE)純化殘餘物，以得到化合物82g
(0.9 g，28.5%產率)。立體化學由NOESY確認。MS：計算值389及391 [(M+H)+
]，量測值389、391[(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d
)δ
ppm 7.97 (d,J
= 6.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 4.39 (dd,J
= 3.2, 10.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.34 - 3.30 (m, 1H), 2.89 - 2.85 (m, 1H), 1.98 (t,J
= 11.0 Hz, 1H), 1.79 (d,J
= 6.8 Hz, 3H), 1.76 - 1.73 (m, 1H)。
步驟 6 ： 製備 (4R
,10bS
)-2- 苯甲基 -8- 溴 -9- 氟 -4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 ( 化合物 82h)
在攪拌下將(4R
,10bS
)-2-苯甲基-8-溴-9-氟-4-甲基-1,3,4,10b-四氫吡𠯤并[1,2-b]異吲哚-6-酮(化合物82g
，0.9 g，2.31 mmol)與BH3
溶液(1 M THF溶液，40 mL，40 mmol)之混合物在80℃下加熱15小時。在0℃下將HCl溶液(6 N，10 mL)緩慢地添加至反應混合物。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，接著混合物用NaOH溶液(2 N)鹼化至pH 10。混合物用EtOAc萃取兩次。合併之有機相經MgSO4
乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，40 g，30%至100% EtOAc/PE)純化粗物質，以得到化合物82h
(0.5 g，57.6%產率)。MS：計算值375、377 [(M+H)+
]，量測值375、377[(M+H)+
]。
步驟 7 ： 製備 (4R
,10bS
)-8- 溴 -9- 氟 -4- 甲基 -1,2,3,4,6,10b - 六氫吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 ( 化合物 82i)
在室溫下向(4R
,10bS
)-2-苯甲基-8-溴-9-氟-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚(化合物82g
，0.5 g，1.3 mmol)於DCE (15 mL)中之攪拌溶液中添加氯甲酸1-氯乙酯(0.9 g，6.6 mmol)。在回流下將反應混合物加熱隔夜且在真空濃縮之前冷卻至室溫。將殘餘物溶解於MeOH (30 mL)中且在回流下加熱所得混合物額外2小時。將混合物冷卻至室溫且真空濃縮。用水(10 mL)稀釋殘餘物，且用NaHCO3
水溶液將溶液鹼化。所得混合物用EtOAc (50 mL)萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且真空濃縮，以得到化合物82i
(290 mg，77.6%產率)，其直接用於下一步驟。MS：計算值285、287 [(M+H)+
]，量測值285、287[(M+H)+
]。
步驟 8 ： 製備 5-[(4R
,10bS
)-8- 溴 -9- 氟 -4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 82j)
向5-氟喹啉-8-甲腈(化合物1c
，186 mg，1.1 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加(4R
,10bS
)-8-溴-9-氟-4-甲基-1,2,3,4,6,10b-六氫吡𠯤并[2,1-a]異吲哚(化合物82i
，280 mg，1.0 mmol)及(381 mg，3.0 mmol)。在120℃下攪拌反應混合物5小時。使混合物冷卻至室溫，用水(50 mL)淬滅，且用EA (60 mL)萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，以得到化合物82j
(150 mg，32%產率)。MS：計算值437及439 [(M+H)+
]，量測值437及439 [(M+H)+
]。
步驟 9 ： 製備 N -[(3R
,4R
)-1-[(4R
,10bS
)-2-(8- 氰基 -5- 喹啉基 )-9- 氟 -4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 基 ]-4- 羥基 -4- 甲基 - 吡咯啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ( 化合物 82k)
向5-[(4R
,10bS
)-8-溴-9-氟-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈(化合物82j
，60.0 mg，140 µmol)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加N
-[(3R
,4R
)-4-羥基-4-甲基-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(45.0 mg，210 µmol)、碳酸銫(90.0 mg，280 µmol)及t
BuXPhos Pd G3 (CAS：1447963-75-8，Sigma-Aldrich，目錄號：762229，24 mg，30 µmol)。在90℃下將反應混合物攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫，用水(10 mL)稀釋且用EA (15 mL)萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，12 g，30%至100% EtOAc/PE)純化殘餘物，以得到化合物82k
(50 mg，62%產率)。MS：計算值573 [(M+H)+
]，量測值573 [(M+H)+
]。
步驟 10 ： 製備 5-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
,4R
)-4- 胺基 -3- 羥基 - 3- 甲基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-9- 氟 -4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 82)
向N
-[(3R
,4R
)-1-[(4R
,10bS
)-2-(8-氰基-5-喹啉基)-9-氟-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-基]-4-羥基-4-甲基-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(化合物82k
，50.0 mg，87 µmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著濃縮以得到藉由製備型-HPLC純化粗產物，其，以得到實例 82
(5.9 mg，14%產率)。MS：計算值473 [(M+H)+
]，量測值473 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ
ppm
9.05 (d,J
= 3.2 Hz, 1 H), 8.60 (d,J
= 8.8 Hz, 1 H), 8.23 (d,J
= 8.4 Hz, 1 H), 7.70 (dd,J
= 8.0, 4.0 Hz, 1 H), 7.28 (br d,J =
8.0 Hz, 1 H) 7.00 (,J =
13.6 Hz, 1 H), 6.62 (d,J =
8.8 Hz, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.05 - 4.12 (m, 2 H), 3.89 - 3.92 (m, 1 H), 3.87 (br d,J =
10.4 Hz, 1 H), 3.61 - 3.67 (m, 1 H), 3.50 - 3.53 (m, 2 H), 3.16 - 3.20 (m, 2 H), 3.09 (br s, 1 H), 2.96 - 3.00 (m, 1 H), 2.87 (t,J =
10.8 Hz, 1 H), 2.69 - 2.74 (m, 1 H), 1.20 (s, 3 H), 1.13 (br d,J =
6.0 Hz, 3 H)。
實例 83 5-[(4R
,10bS
)-8-[(3S
,4S
)-4- 胺基 -3- 羥基 -3- 甲基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-9- 氟 -4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 82
之製備，藉由使用N
-[(3S
,4S
)-4-羥基-4-甲基-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯代替N
-[(3R
,4R
)-4-羥基-4-甲基-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 83
(8.1 mg)。MS：計算值473 [(M+H)+
]，量測值473 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ
ppm 9.06 (dd,J
= 1.6, 4.0 Hz, 1H), 8.61 (dd,J
= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.24 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 7.70 (dd,J
= 4.0, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d,J
= 13.6 Hz, 1H), 6.62 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.11 (d,J
= 12.0 Hz, 1H), 3.87 (br d,J
= 9.2 Hz, 2H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 3.52 (br d,J
= 11.6 Hz, 1H), 3.36 - 3.43 (m, 2H), 3.16 (br dd,J
= 2.8, 9.6 Hz, 2H), 3.06 - 3.11 (m, 1H), 2.97 - 3.00 (m, 1H), 2.86 (t,J
= 11.2 Hz, 1H), 2.69 - 2.75 (m, 1H), 1.48 - 1.79 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.14 (d,J
= 6.4 Hz, 3H)。
實例 84 5-[(4R
,10bS
)-8-(2,6- 二氮螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-9- 氟 -4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 82
之製備，藉由使用2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯代替N
-[(3R
,4R
)-4-羥基-4-甲基-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 84
(10.4 mg)。MS：計算值455 [(M+H)+
]，量測值455 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ
ppm 9.12 (br d,J
= 2.8 Hz, 1H), 8.68 (br s, 2H), 8.28 (br d,J
= 8.0 Hz, 1H), 7.73 (dd,J
= 4.0, 8.4 Hz, 1H), 7.25 -7.33 (m, 2H), 6.67 (br s, 1H), 4.75 - 5.25 (m, 1H), 4.31 - 4.60 (m, 1H), 4.17 (br t,J
= 5.6 Hz, 4H), 4.09 (br s, 4H), 3.68 - 3.92 (m, 1H), 3.45 - 3.59 (m, 2H), 3.19 - 3.27 (m, 2H), 2.86 -2.96 (m, 1H), 1.33 (br s, 3H)。
實例 85 5-[(4R
,10bS
)-9- 氟 -4- 甲基 -8-(9- 氧雜 -3,7- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬 -3- 基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 82
之製備，藉由使用9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸第三丁酯代替N
-[(3R
,4R
)-4-羥基-4-甲基-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 85
(10.4 mg)。MS：計算值485 [(M+H)+
]，量測值485 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ
ppm 9.30 (br d,J
= 10.8 Hz, 1H), 9.10 (dd,J
= 1.3, 4.2 Hz, 1H), 8.73 (br d,J
= 8.8 Hz, 1H), 8.30 (br d,J
= 8.0 Hz, 2H), 7.75 (dd,J
= 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.44 (br d,J
= 11.6 Hz, 1H), 7.34 (br d,J
= 7.2 Hz, 1H), 7.26 (br d,J
= 7.6 Hz, 1H), 5.22 - 5.38 (m, 1H), 4.79 - 4.91 (m, 1H), 4.43 - 4.59 (m, 1H), 4.10 - 4.28 (m, 4H), 3.64 - 4.00 (m, 2H), 3.37 - 3.43 (m, 6H), 3.19 - 3.27 (m, 2H), 2.93 - 3.10 (m, 1H), 1.37 (br d,J
= 6.0 Hz, 3H)。
實例 86 5-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -8-( 哌 𠯤 -1- 羰基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
根據以下流程製備標題化合物：
步驟 1 ： 製備 (4R
,10bS
)-2-(8- 氰基 -5- 喹啉基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 甲酸 (2,4,6- 三氯苯酯 ) ( 化合物 86a)
使5-[(4R
,10bS
)-8-溴-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈(化合物10b
，500 mg，1.2 mmol)、甲酸(2,4,6-三氯苯酯) (1.6 g，7.1 mmol)、XantPhos (140 mg，240 µmol)、Pd(OAc)2
(30.0 mg，0.130 mmol及三乙胺(300 mg，3.0 mmol)於PhCF3
(6.0mL)中之混合物脫氣且用N2
吹掃3次。在N2
氛圍下在60℃下將所得混合物攪拌16小時。反應混合物用DCM/MeOH (80 mL/10 mL)稀釋，過濾，且真空濃縮濾液。藉由製備型-TLC (PE:EA = 1:1)純化殘餘物，以得到化合物86a
(480 mg，70.0%產率)。MS計算值563 [(M+H)+
]；量測值563 [(M+H)+
]。
步驟 2 ： 製備 4-[(4R
,10bS
)-2-(8- 氰基 -5- 喹啉基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 羰基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 86b)
向(4R
,10bS
)-2-(8-氰基-5-喹啉基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-甲酸(2,4,6-三氯苯酯) (化合物86a
，120.0 mg，210 µmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加DMAP (5.0 mg，40 µmol)、三乙胺(44.0 mg，430 µmol)及哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(60.0 mg，320 µmol)。在50℃下將所得混合物攪拌16小時，接著真空濃縮該混合物。藉由製備型-TLC純化殘餘物，以得到化合物86b
(80 mg，64.0%產率)。MS計算值553 [(M+H)+
]；量測值553 [(M+H)+
]
步驟 3 ： 製備 5-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -8-( 哌 𠯤 -1- 羰基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 86)
向4-[(4R
,10bS
)-2-(8-氰基-5-喹啉基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-羰基]哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(化合物86b
，80.0 mg，140 µmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著濃縮以得到藉由製備型-HPLC純化之粗產物，以得到實例 86
(34.5 mg，51.0%產率)。MS：計算值453 [(M+H)+
]，量測值453 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ
ppm
9.06 (dd,J =
4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd,J =
8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.25 (d,J =
8.0 Hz, 1H), 7.71 (dd,J =
8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 3H), 7.21 (d,J =
8.0 Hz, 1H), 4.25 (d,J =
12.4 Hz, 1H), 3.94 - 4.01 (m, 2H), 3.63 (dd,J =
12.4, 1.6 Hz, 1H), 3.50 - 3.57 (m, 1H), 3.39 - 3.49 (m, 2H), 3.23 - 3.26 (m, 1H), 3.14 - 3.23 (m, 2H), 2.97 (t,J =
11.2 Hz, 1H), 2.70 - 2.76 (m, 2H), 2.65 - 2.70 (m, 2H), 2.52 (d,J =
2.0 Hz, 2H), 1.16 (d,J =
6.4 Hz, 3H)。
實例 87 5-[(4R
,10bS
)-8-[(1S
,4S
)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 86
之製備，藉由使用(1S
,4S
)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯代替哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 87
(46.1 mg)。MS：計算值465 [(M+H)+
]，量測值465 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ
ppm 9.07 (dd,J =
4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd,J =
8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.26 (d,J =
8.0 Hz, 1H), 7.71 (dd,J =
8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.54 (m, 1H), 7.34 - 7.43 (m, 2H), 7.32 (d,J =
8.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.76 (m, 1H), 4.24 - 4.32 (m, 1H), 4.12 - 4.22 (m, 1H), 3.99 (d,J =
8.8 Hz, 2H), 3.60 - 3.67 (m, 2H), 3.54 - 3.59 (m, 1H), 3.42 - 3.43 (m, 1H), 3.23 - 3.26 (m, 1H), 3.10 - 3.16 (m, 1H), 2.97 (t,J =
11.2 Hz, 1H), 2.73 (t,J =
11.2 Hz, 1H), 2.51 - 2.53 (m, 2H), 1.92 - 2.06 (m, 1H), 1.67 - 1.84 (m, 1H), 1.17 (d,J =
6.4 Hz, 3H)。
實例 88 5-[(4R
,10bS
)-8-(4- 胺基 -4- 甲基 - 哌啶 -1- 羰基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 86
之製備，藉由使用N
-(4-
甲基-4-哌啶基)胺基甲酸第三丁酯代替哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 88
(56.1 mg)。MS：計算值481 [(M+H)+
]，量測值481 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ
ppm 9.06 (d,J =
3.2 Hz, 1H), 8.64 (d,J =
8.0 Hz, 1H), 8.26 (d,J =
8.0 Hz, 1H), 7.71 (dd,J =
8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 3 H), 7.20 (d,J =
8.0 Hz, 1H), 4.25 (d,J =
12.4 Hz, 1H), 3.95 - 4.03 (m, 2H), 3.67 - 3.76 (m, 1H), 3.60 - 3.66 (m, 1H), 3.53 - 3.59 (m, 1H), 3.44 (d,J =
11.6 Hz, 2H), 3.15 - 3.24 (m, 2H), 2.97 (t,J =
11.2 Hz, 1H), 2.73 (t,J =
10.8 Hz, 1H), 2.54 - 2.61 (m, 2H), 1.37 - 1.54 (m, 4H), 1.16 (d,J =
6.4 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H)。
實例 89 5-[(4R
,10bS
)-8-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 羰基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 86
之製備，藉由使用代替哌𠯤-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 89
(34.3 mg)。MS：計算值479 [(M+H)+
]，量測值479 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ
ppm 9.07 (dd,J =
4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd,J =
8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.26 (d,J =
8.0 Hz, 1H), 7.71 (dd,J =
8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 3H), 4.44 - 4.59 (m, 1H), 4.27 (d,J =
12.4 Hz, 1H), 3.95 - 4.03 (m, 2H), 3.85 - 3.94 (m, 1H), 3.59 - 3.67 (m, 1H), 3.45 (d,J =
11.2 Hz, 1H), 3.15 - 3.28 (m, 2H), 2.95 - 3.01 (m, 1H), 2.84 - 2.93 (m, 1H), 2.69 - 2.79 (m, 2H), 2.51 - 2.53 (m, 2H), 1.86 (s, 4H), 1.16 (d,J =
6.4 Hz, 3H)。
實例 90 5-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -8-(5- 氧雜 -2,8- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈 
根據以下流程製備標題化合物：
步驟 1 ： 製備 N -(2- 溴 -5- 氟 - 苯基 )-3,3- 二甲氧基 - 丙醯胺 ( 化合物 90b)
在0℃下向2-溴-5-氟苯胺(50 g，263 mmol)及3,3-二甲氧基丙酸甲酯(45 mL，316 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中逐滴添加含NaHMDS之THF (394 mL，394 mmol)。在該溫度下將混合物攪拌10分鐘，且接著升溫至15℃且攪拌18小時。反應物用NH4
Cl飽和水溶液淬滅並濃縮至約300 mL。溶液用水稀釋且用EtOAc萃取。有機層經Na2
SO4
乾燥並濃縮，以得到化合物90b
(100 g，90%產率)。MS：計算值306 [(M+H)+
]，量測值306 [(M+H)+
]。
步驟 2 ： 製備 8- 溴 -5- 氟 -1H
- 喹啉 -2- 酮 ( 化合物 90c)
在0℃下將N
-(2-溴-5-氟-苯基)-3,3-二甲氧基-丙醯胺(化合物90b
，100 g，238 mmol)於DCM (500 mL)中之溶液添加至濃硫酸(300 mL)。在15℃下將混合物攪拌2小時。將混合物緩慢地倒入2000 mL冰水中，且出現黃色沈澱物。過濾混合物，且用500 mL水、200 mL異丙醇及300 mL PE洗滌濕濾餅。藉由真空抽吸乾燥固體，以得到化合物90c
(50 g，86.5%產率)。MS：計算值242 [(M+H)+
]，量測值242 [(M+H)+
]。
步驟 3 ： 製備 5- 氟 -2- 側氧基 -1H- 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 90d)
在120℃下將8-溴-5-氟-1H-喹啉-2-酮(化合物90c
，50 g，206 mmol)、氰化鋅(4820 mg，412 mmol)、Pd(PPh3
)4
(2428 mg，21 mmol)於DMF中之溶液攪拌5小時。將反應混合物用水稀釋且用DCM萃取。將有機層乾燥並濃縮，以得到藉由急驟管柱層析純化之粗產物，以得到化合物90d
(29 g，74.5%產率)。MS：計算值189 [(M+H)+
]，量測值189 [(M+H)+
]。
步驟 4 ：製備 (8- 氰基 -5- 氟 -2- 喹啉基 ) 三氟甲烷磺酸酯 ( 化合物 90e)
在0℃下向5-氟-2-側氧基-1H-喹啉-8-甲腈(化合物90d
，17 g，90 mmol)及2,6-二甲基吡啶(39 g，361 mmol)於DCM中之溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(51 g，181 mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌1小時，且接著反應物用水稀釋，用DCM萃取。乾燥且濃縮有機層。藉由急驟管柱純化殘餘物，以得到化合物90e
(23.0 g，80%產率)。MS：計算值321 [(M+H)+
]，量測值321 [(M+H)+
]。
步驟 5 ：製備 2- 氘 -5- 氟 - 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 90f)
向三氟甲烷磺酸(8-氰基-5-氟-2-喹啉酯) (化合物90e
，23 g，72 mmol)於THF (230 mL)及氧化氘(100 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(20 g，144 mmol)及Pd/C (6 g)。在氘氛圍(氣球)下在40℃下攪拌混合物5小時。過濾混合物，且濃縮濾液並藉由急驟管柱純化，以得到化合物90f
(11 g，87.8%產率)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS：計算值174 [(M+H)+
]，量測值174 [(M+H)+
]。
步驟 6 ： 製備 5-[(4R
,10bS
)-8- 溴 -4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 - 1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈 ( 化合物 90g )
向(4R
,10bS
)-8-溴-4-甲基-1,2,3,4,6,10b-六氫吡𠯤并-[2,1-a]異吲哚(化合物10a
，660 mg，2.8 mmol)於DMSO (20 mL)中之溶液中添加2-氘-5-氟-喹啉-8-甲腈(化合物90f
，350 mg，2.0 mmol)及DIEA (1.3 g，10.1 mmol)。在120℃下將所得混合物攪拌隔夜。在冷卻至室溫後，將反應物用水(50 mL)淬滅且用EA (80 mL)萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，40 g，0%至100% EtOAc/PE)純化殘餘物，以得到化合物90g
(810 mg，95.3%產率)。MS：計算值420、422[(M+H)+
]，量測值420、422[(M+H)+
]。
步驟 7 ： 製備 2-[(4R
,10bS
)-2-(8- 氰基 -2- 氘 -5- 喹啉基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 基 ]-5- 氧雜 -2,8- 二氮螺 [3.5] 壬烷 -8- 甲酸第三丁酯 ( 化合物 90h)
向5-[(4R
,10bS
)-8-溴-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并-[2,1-a]異吲哚-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈(化合物90g
，100 mg，238 µmol)於二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加t-
BuONa (45.7 mg，476 µmol)、5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬烷-8-甲酸第三丁酯(65.2 mg，285 µmol)及t
BuXPhos Pd G3 (9.4 mg，11.9 µmol)。在90℃下將反應混合物攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫，用水(50 mL)稀釋且用EA (50 mL)萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，20 g，0%至100% EtOAc/PE)純化殘餘物，以得到化合物90h
(80 mg，59.2%產率)。MS：計算值568[(M+H)+
]，量測值568[(M+H)+
]。
步驟 8 ： 製備 5-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -8-(5- 氧雜 -2,8- 二氮螺 [3.5]- 壬 -2- 基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈 ( 實例 90)
向2-[(4R
,10bS
)-2-(8-氰基-2-氘-5-喹啉基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-基]-5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬烷-8-甲酸第三丁酯(化合物90h
，80 mg，141 µmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加TFA (4 mL)。在室溫下將混合物攪拌2小時。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，接著濃縮以得到藉由製備型-HPLC純化之粗產物，以得到實例 90
(42 mg，)。MS：計算值468 [(M+H)+
]，量測值468 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
)δ
ppm 8.76 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 6.66 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 6.51 (dd,J
= 2.1, 8.2 Hz, 1H), 4.77 - 4.84 (m, 1H), 4.66 (d,J
= 13.2 Hz, 1H), 4.25 (d,J
= 13.2 Hz, 1H), 4.06 (d,J
= 8.6 Hz, 2H), 3.86 - 3.98 (m, 4H), 3.79 (d,J
= 8.4 Hz, 2H), 3.58 (br d,J
= 12.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.23 - 3.29 (m, 2H), 3.01 - 3.17 (m, 2H), 1.44 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。
實例 91 5-[(4R
,10bS
)-8-[[(3S
,4R
)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 90
之製備，藉由使用(3S
,4R
)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯代替5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬烷-8-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 91
(21.2 mg)。MS：計算值444 [(M+H)+
]，量測值444 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
)δ
ppm 8.66 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 7.27 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 6.84 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 6.70 (dd,J
= 2.2, 8.3 Hz, 1H), 5.14 - 5.36 (m, 1H), 4.88 - 4.97 (m, 1H), 4.67 (d,J
= 13.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.48 (m, 2H), 3.95 - 4.10 (m, 1H), 3.74 - 3.84 (m, 1H), 3.45 - 3.72 (m, 4H), 3.07 - 3.18 (m, 2H), 2.95 - 3.05 (m, 1H), 1.39 (d,J
= 6.7 Hz, 3H)。
實例 92 5-[(4R
,10bS
)-8-(3- 胺基 -3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 90
之製備，藉由使用N
-(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯代替5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬烷-8-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 92
(21.2 mg)。MS：計算值426 [(M+H)+
]，量測值426 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
)δ
ppm 8.77 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 7.38 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 6.67 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 6.53 (dd,J
= 2.1, 8.2 Hz, 1H), 4.78 - 4.87 (m, 1H), 4.68 (d,J
= 13.3 Hz, 1H), 4.27 (d,J
= 13.3 Hz, 1H), 3.85 - 4.06 (m, 6H), 3.56 - 3.65 (m, 1H), 3.03 - 3.19 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.45 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。
實例 93 5-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -8-(9- 氧雜 -3,7- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬 -3- 基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-2- 氘 - 喹啉 -8- 甲腈 
類似於實例 90
之製備，藉由使用9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸第三丁酯代替5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬烷-8-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 93
(21.2 mg)。MS：計算值468 [(M+H)+
]，量測值468 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
)
δ ppm 8.77 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 8.19 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 7.27 (d,J
= 1.7 Hz, 1H), 7.11 (dd,J
= 2.2, 8.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.65 (m, 2H), 4.23 - 4.31 (m, 1H), 4.28 (br s, 1H), 4.12 (br d,J
= 12.7 Hz, 1H), 3.88 - 3.98 (m, 1H), 3.71 - 3.86 (m, 3H), 3.51 - 3.66 (m, 5H), 3.20 - 3.28 (m, 2H), 3.01 - 3.14 (m, 2H), 1.41 (d,J
= 6.5 Hz, 3H)。
實例 94 4-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
,4R
)-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 
根據以下流程製備標題化合物：
步驟 1 ： 製備胺基 2,4,6- 三甲基苯磺酸鹽 ( 化合物 94b)
在0℃下在30分鐘內在(1E
)-N
-(2,4,6-三甲基苯基)磺醯基氧基乙亞胺酸乙酯(化合物94a
，200 g，700 mmol)於1,4-二㗁烷(500 mL)中之溶液逐滴添加過氯酸(110 mL)並攪拌1小時。添加1000 mL冰水且過濾混合物。將濾餅溶解於1.5 L EtOAc中，接著攪拌30分鐘。濃縮有機層(將溫度保持低於25℃)，以得到粗產物。使粗產物再結晶(石油/EtOAc = 10/1)，以得到化合物94b
(110 g，73%產率)。MS：計算值216 [(M+H)+
]，量測值216 [(M+H)+
]。
步驟 2 ：製備 2- 溴 -5- 氟 - 吡啶 -1- 鎓 -1- 胺 2,4,6- 三甲基苯磺酸鹽 ( 化合物 94c)
在10℃下將胺基2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(化合物94b
，110 g，511 mmol)及2-溴-5-氟吡啶(60 g，341 mmol)於DCM (1800 mL)中之溶液攪拌18小時。濃縮混合物，使殘餘物在EtOAc中再結晶，以得到化合物94c
(90 g，92%產率)。MS：計算值191 [(M+H)+
]，量測值191 [(M+H)+
]。
步驟 3 ： 製備 7- 溴 -4- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸 乙酯 ( 化合物 94d)
在10℃下將2-溴-5-氟-吡啶-1-鎓-1-胺2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(化合物94c
，90 g，230 mmol)、K2
CO3
(64 g，460 mmol)及丙炔酸乙酯(28 mL，276 mmol)於DMF (1300 mL)中之溶液攪拌18小時。將反應物用水稀釋，用EtOAc萃取。有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由層析管柱純化殘餘物，以得到化合物94d
(11 g，16.7%產率)。MS：計算值287 [(M+H)+
]，量測值287 [(M+H)+
]。
步驟 4 ： 製備 7- 溴 -4- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 ( 化合物 94e)
向7-溴-4-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(化合物94d，8.0 g，26.7 mmol)於乙酸(48 mL)及水(48 mL)中之混合物中添加濃HCl (36 mL，432 mmol)。在100℃下攪拌混合物18小時。將混合物用水(200 mL)稀釋，用NaOH水溶液(1 N)鹼化至pH = 8，用EA (200 mL)萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥並真空濃縮，以得到化合物 94e
(5 g，86.9%產率)，其直接用於下一步驟。MS：計算值215 [(M+H)+
]，量測值215 [(M+H)+
]。
步驟 5 ：製備 4- 氟吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 ( 化合物 94f)
使7-溴-4-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶(化合物94e
，1000 mg，4.6 mmol)、氰化鋅(880 mg，7.5 mmol)、鋅(31 mg，0.5 mmol)、XantPhos (1076 mg，1.8 mmol)及Pd(OAc)2
(209 mg，0.9 mmol)於DMA (10 mL)中之混合物脫氣且用Ar吹掃3次，且接著在Ar氛圍下在120℃下攪拌混合物1小時。混合物用EA (150 mL)稀釋，過濾且濾過物用水(50 mL)、鹽水(50 mL × 3)洗滌，經Na2
SO4
乾燥並真空濃縮。藉由製備型-TLC (PE:EA = 3:1)純化殘餘物，以得到化合物 94f
(600 mg，68%產率)。MS：計算值162 [(M+H)+
]，量測值162 [(M+H)+
]。
步驟 6 ： 製備 4-((4R
,10bS
)-8- 溴 -4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫吡 𠯤 并 -[2,1-a] 異吲哚 -2(1H
)- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 ( 化合物 94g)
向4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈(化合物94f
，750 mg，4.6 mmol)於DMSO (30 mL)中之溶液中添加(4R
,10bS
)-8-溴-4-甲基-1,2,3,4,6,10b-六氫吡𠯤并[2,1-a]異吲哚(化合物10a
，1.2 g，4.6 mmol)及DIEA (3.0 g，23.3 mmol)。在100℃下將反應混合物攪拌20小時。在冷卻至室溫後，將反應物用水(50 mL)淬滅且用EA (100 mL)萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，80 g，0%至100% EtOAc/PE)純化殘餘物，以得到化合物94g
(870 mg，45.8%產率)。MS：計算值408、410 [(M+H)+
]，量測值408、410[(M+H)+
]。
步驟 7 ： 製備 ((3R
,4R
)-1-((4R
,10bS
)-2-(7- 氰基吡唑并 -[1,5-a] 吡啶 -4- 基 )-4- 甲基 -1,2,3,4,6,10b- 六氫吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 基 )-4- 甲氧基吡咯啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 化合物 94h)
向4-((4R
,10bS
)-8-溴-4-甲基-3,4,6,10b-四氫吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2(1H
)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈(化合物94g
，40 mg，98 µmol)於二㗁烷(6 mL)中之溶液中添加((3R
,4R
)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯(25.4 mg，118 µmol)、Cs2
CO3
(95.8 mg，294 µmol)及tBuXPhos Pd G3 (7.8 mg，9.8 µmol)。在90℃下將反應混合物攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫，用水(30 mL)稀釋且用EA (30 mL)萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，12 g，30%至100% EtOAc/PE)純化殘餘物，以得到化合物94h
(22 mg，41.3%產率)。MS：計算值544[(M+H)+
]，量測值544[(M+H)+
]。
步驟 8 ： 製備 4-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
,4R
)-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]- 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 ( 實例 94)
向((3R
,4R
)-1-((4R
,10bS
)-2-(7-氰基吡唑并[1,5-a]-吡啶-4-基)-4-甲基-1,2,3,4,6,10b-六氫吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-基)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(化合物94h
，22 mg，40.5 µmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)。在室溫下將混合物攪拌2小時。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著濃縮以得到藉由製備型-HPLC純化之粗產物，以得到實例 94
(12 mg，66%產率)。MS：計算值444[(M+H)+
]，量測值444[(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
)
δ ppm 8.08 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 6.95 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d,J
= 1.7 Hz, 1H), 6.69 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 6.60 (dd,J
= 2.1, 8.3 Hz, 1H), 4.33 - 4.41 (m, 1H), 4.24 - 4.31 (m, 1H), 4.07 - 4.16 (m, 2H), 3.78 - 3.94 (m, 4H), 3.63 - 3.71 (m, 1H), 3.41 - 3.52 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.24 - 3.33 (m, 2H), 2.98 - 3.06 (m, 1H), 2.86 - 2.96 (m, 1H), 1.34 (d,J
= 6.5 Hz, 3H)。
實例 95 4-[(4R
,10bS
)-8-[(3S
,4S
)-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 
類似於實例 94
之製備，藉由使用((3S
,4S
)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯代替((3R
,4R
)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 95
(18 mg)。MS：計算值444 [(M+H)+
]，量測值444 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
)
δ ppm 8.06 - 8.09 (m, 1H), 7.50 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 6.96 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.57 - 6.65 (m, 1H), 4.46 (d,J
= 12.7 Hz, 1H), 4.25 - 4.32 (m, 2H), 4.10 - 4.17 (m, 1H), 3.85 - 3.97 (m, 5H), 3.63 - 3.71 (m, 1H), 3.42 - 3.49 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.92 - 3.10 (m, 2H), 1.37 (d,J
= 6.5 Hz, 3H)。
實例 96 4-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
)-3- 胺基吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 
類似於實例 94
之製備，藉由使用N
-[(3R
)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯代替((3R
,4R
)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 96
(5.2 mg)。MS：計算值414 [(M+H)+
]，量測值414 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
)δ
ppm 8.12 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.41 (br d,J
= 8.2 Hz, 1H), 7.03 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 6.70 - 6.84 (m, 3H), 4.54 - 4.64 (m, 1H), 4.04 - 4.23 (m, 3H), 3.58 - 3.72 (m, 2H), 3.40 - 3.53 (m, 2H), 2.43 - 2.64 (m, 1H), 2.13 - 2.28 (m, 1H), 1.56 (d,J
= 6.7 Hz, 3H)。
實例 97 4-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -8-[(3R)-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 
類似於實例 94
之製備，藉由使用(2R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯代替((3R
,4R
)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 97
(6.0 mg)。MS：計算值428 [(M+H)+
]，量測值428 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
)δ
ppm 8.08 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 7.12 (d,J
= 1.6 Hz, 1H), 6.93 - 7.00 (m, 2H), 6.70 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 4.25 - 4.36 (m, 2H), 4.00 (br d,J
= 11.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.91 (m, 4H), 3.47 - 3.58 (m, 3H), 3.20 - 3.27 (m, 1H), 2.96 - 3.09 (m, 2H), 2.74 - 2.91 (m, 2H), 1.42 (d,J
= 6.6 Hz, 3H), 1.31 (d,J
= 6.5 Hz, 3H)。
實例 98 4-[(4R
,10bS
)-8-[[(3S
,4R
)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 
類似於實例 94
之製備，藉由使用(3S
,4R
)-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯代替((3R
,4R
)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 98
(17 mg)。MS：計算值432 [(M+H)+
]，量測值432 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
)δ
ppm 8.09 (d,J
= 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 6.97 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 6.76 (dd,J
= 2.2, 8.3 Hz, 1H), 6.72 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 5.24 - 5.45 (m, 1H), 4.47 (d,J
= 13.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.55 (m, 1H), 4.24 - 4.38 (m, 2H), 3.89 - 4.02 (m, 2H), 3.64 - 3.84 (m, 3H), 3.52 - 3.63 (m, 1H), 3.24 (t,J
= 11.1 Hz, 1H), 2.96 - 3.11 (m, 2H), 1.39 (d,J
= 6.5 Hz, 3H)。
實例 99 4-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
,4S
)-3- 胺基 -4- 氟 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 
類似於實例 94
之製備，藉由使用N
-[(3R
,4S
)-4-氟吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯代替((3R
,4R
)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 99
(17 mg)。MS：計算值432 [(M+H)+
]，量測值432 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
)δ
ppm 8.08 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 6.66 - 6.73 (m, 2H), 6.56 (dd,J
= 2.3, 8.1 Hz, 1H), 5.33 - 5.55 (m, 1H), 4.24 - 4.39 (m, 2H), 4.02 - 4.08 (m, 1H), 3.62 - 3.93 (m, 5H), 3.39 - 3.46 (m, 2H), 2.97 - 3.07 (m, 1H), 2.84 - 2.96 (m, 1H), 2.21 (t,J
= 7.5 Hz, 1H), 1.32 (d,J
= 6.5 Hz, 3H)。
實例 100 4-[(4R
,10bS
)-8-(4- 胺基 -4- 甲基 -1- 哌啶基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 
類似於實例 94
之製備，藉由使用N
-(4-
甲基-4-哌啶基)胺基甲酸第三丁酯代替((3R
,4R
)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 100
(9.0 mg)。MS：計算值442 [(M+H)+
]，量測值442 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
)δ
ppm 8.09 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d,J
= 1.7 Hz, 1H), 7.00 ( (dd,J
= 2.2, 8.2 Hz, 1H), 6.98 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.60 (m, 1H), 4.40 - 4.51 (m, 1H), 4.22 - 4.34 (m, 1H), 4.09 (d,J
= 12.7 Hz, 1H), 3.90 - 3.99 (m, 1H), 3.61 - 3.70 (m, 1H), 3.52 - 3.60 (m, 2H), 2.98 - 3.17 (m, 4H), 1.88 - 2.03 (m, 4H), 1.47 (s, 3H), 1.42 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。
實例 101 4-[(4R
,10bS
)-8-[(6R
)-6- 胺基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -4- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 
類似於實例 94
之製備，藉由使用N
-[(6R
)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-基]胺基甲酸第三丁酯代替((3R
,4R
)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 101
(10.0 mg)。MS：計算值444 [(M+H)+
]，量測值444 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
)δ
ppm 8.09 (d,J
= 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 6.92 - 7.03 (m, 2H), 6.84 (dd,J
= 2.3, 8.3 Hz, 1H), 6.72 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 4.48 (d,J
= 12.6 Hz, 1H), 4.24 - 4.38 (m, 2H), 4.16 (dd,J
= 5.7, 15.5 Hz, 1H), 4.01 - 4.09 (m, 1H), 3.89 - 4.00 (m, 4H), 3.74 - 3.87 (m, 2H), 3.46 - 3.68(m, 4H), 2.95 - 3.09 (m, 2H), 1.39 (d,J
= 6.5 Hz, 3H)。
實例 102 4-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -8-(5- 氧雜 -2,8- 二氮螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 
類似於實例 94
之製備，藉由使用5-氧雜-2,8-二氮螺[3.5]壬烷-8-甲酸第三丁酯代替((3R
,4R
)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 102
(20.2 mg)。MS：計算值456 [(M+H)+
]，量測值456 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
)
δ ppm 8.09 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 6.98 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 6.64 (d,J
= 1.7 Hz, 1H), 6.52 (dd,J
= 2.1, 8.2 Hz, 1H), 4.58 (d,J
= 13.1 Hz, 1H), 4.50 - 4.54 (m, 1H), 4.24 - 4.34 (m, 1H), 4.12 (d,J
= 13.0 Hz, 1H), 4.06 (d,J
= 8.4 Hz, 2H), 3.90 - 3.98 (m, 3H), 3.79 (d,J
= 8.4 Hz, 2H), 3.63 - 3.73 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.23 - 3.29 (m, 2H), 3.04 - 3.11 (m, 2H), 1.43 (d,J
= 6.5 Hz, 3H)。
實例 103 4-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
)-3- 胺基 -3- 甲基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 
類似於實例 94
之製備，藉由使用N
-[(3R
)-3-甲基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(CAS：167888-15-5，PharmaBlock，目錄號：PBXA3113)代替((3R
,4R
)-4-甲氧基-吡咯啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 103
(20 mg)。MS：計算值428 [(M+H)+
]，量測值428 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
)
δ ppm 8.08 (d,J
= 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 6.71 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 6.68 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 6.57 (dd,J
= 2.1, 8.3 Hz, 1H), 4.22 - 4.35 (m, 2H), 4.01 (br d,J
= 10.8 Hz, 1H), 3.87 (br d,J
= 12.3 Hz, 1H), 3.64 - 3.76 (m, 2H), 3.57 (d,J
= 10.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.47 (m, 2H), 3.22 - 3.31 (m, 1H), 2.95 - 3.05 (m, 1H), 2.84 - 2.91 (m, 1H), 2.18 - 2.33 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.31 (d,J
= 6.5 Hz, 3H)。
實例 104 4-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
,4R
)-4- 胺基 -3- 甲氧基 -1- 哌啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 
類似於實例 94
之製備，藉由使用N
-[(3R
,4R
)-3-甲氧基哌啶-4-基]胺基甲酸第三丁酯(CAS：907544-18-7，PharmaBlock，目錄號：PB07428)代替((3R
,4R
)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 104
(10 mg)。MS：計算值458 [(M+H)+
]，量測值458 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
)
δ ppm 8.07 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.07 (d,J
= 1.6 Hz, 1H), 6.88 - 6.97 (m, 2H), 6.69 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 4.27 (br d,J
= 11.9 Hz, 2H), 3.95 - 4.04 (m, 1H), 3.81 - 3.93 (m, 2H), 3.59 - 3.70 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.13 - 3.23 (m, 3H), 2.94 - 3.05 (m, 1H), 2.68 - 2.88 (m, 3H), 2.41 - 2.53 (m, 1H), 1.97 - 2.04 (m, 1H), 1.29 (d,J
= 6.5 Hz, 3H)。
實例 105 4-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
,4S
)-4- 胺基 -3- 甲氧基 -1- 哌啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 
類似於實例 94
之製備，藉由使用雙(N-[(3R
,4S
)-3-甲氧基哌啶-4-基]胺基甲酸第三丁酯)草酸(PharmaBlock，目錄號：PB97963-1)代替((3R
,4R
)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 105
(10 mg)。MS：計算值458 [(M+H)+
]，量測值458 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
)
δ ppm 8.10 (d,J
= 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d,J
= 1.6 Hz, 1H), 6.92 - 7.05 (m, 2H), 6.75 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.79 (m, 2H), 4.30 (br d,J
= 13.2 Hz, 2H), 4.09 - 4.19 (m, 1H), 3.98 (br d,J
= 12.7 Hz, 1H), 3.84 - 3.91 (m, 1H), 3.73 - 3.80 (m, 1H), 3.68 (br s, 1H), 3.47 - 3.55 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.9 - 3.21 (m, 2H), 2.85 - 2.99 (m, 2H), 2.05 - 2.18 (m, 1H), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 1.48 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。
實例 106 4-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
,4S
)-3- 胺基 -4- 甲氧基 -1- 哌啶基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 
類似於實例 94
之製備，藉由使用N
-[(3R
,4S
)-4-甲氧基-3-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(CAS：2227197-47-7，PharmaBlock，目錄號：PBZ5288-1)代替((3R
,4R
)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 106
(10 mg)。MS：計算值458 [(M+H)+
]，量測值458 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
)
δ ppm 8.08 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 7.12 (d,J
= 1.7 Hz, 1H), 6.99 (dd,J
= 2.3, 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 6.71 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 4.43 (d,J
= 12.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.33 (m, 1H), 4.22 (br d,J
= 10.9 Hz, 1H), 3.86 - 3.96 (m, 2H), 3.59 - 3.75 (m, 2H), 3.36 - 3.49 (m, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 3.00 - 3.12 (m, 2H), 2.89 - 2.98 (m, 1H), 1.96 - 2.09 (m, 2H), 1.36 (d,J
= 6.5 Hz, 3H)。
實例 107 4-[(4R
,10bS
)-4- 甲基 -8-(9- 氧雜 -3,7- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬 -3- 基 )-3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 
類似於實例 94
之製備，藉由使用9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸第三丁酯代替((3R
,4R
)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 107
(10 mg)。MS：計算值456 [(M+H)+
]，量測值456 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
)
δ ppm 8.08 (d,J
= 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 7.06 (dd,J
= 2.1, 8.3 Hz, 1H), 6.96 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 6.71 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 4.37 (d,J
= 12.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.33 (m, 3H), 4.08 (br d,J
= 10.4 Hz, 1H), 3.87 - 3.94 (m, 1H), 3.75 - 3.82 (m, 3H), 3.52 - 3.64 (m, 5H), 3.19 - 3.28 (m, 2H), 2.99 - 3.06 (m, 1H), 2.84 - 2.94 (m, 1H), 1.33 (d,J
= 6.4 Hz, 3H)。
實例 108 4-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
,4R
)-4- 胺基 -3- 羥基 -3- 甲基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 
類似於實例 94
之製備，藉由使用N
-[(3R
,4R
)-4-羥基-4-甲基-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯代替((3R
,4R
)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 108
(10 mg)。MS：計算值444 [(M+H)+
]，量測值444 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
)
δ ppm 8.08 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 6.96 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 6.66 - 6.76 (m, 2H), 6.56 (dd,J
= 2.1, 8.3 Hz, 1H), 4.45 (d,J
= 12.7 Hz, 1H), 4.28 (br d,J
= 9.4 Hz, 2H), 3.78 - 3.98 (m, 3H), 3.63 - 3.74 (m, 1H), 3.59 (d,J
= 10.4 Hz, 1H), 3.46 - 3.53 (m, 2H), 3.37 (d,J
= 10.5 Hz, 1H), 2.92 - 3.10 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.37 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。
實例 109 4-[(4R
,10bS
)-8-[(3S
,4S
)-4- 胺基 -3- 羥基 -3- 甲基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 
類似於實例 94
之製備，藉由使用N
-[(3S
,4S
)-4-羥基-4-甲基-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯代替((3R
,4R
)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 109
(27 mg)。MS：計算值444 [(M+H)+
]，量測值444 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
)
δ ppm 8.08 (d,J
= 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 6.96 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.74 (m, 2H), 6.56 (dd,J
= 2.1, 8.3 Hz, 1H), 4.47 (d,J
= 12.6 Hz, 1H), 4.24 - 4.33 (m, 2H), 3.81 - 3.99 (m, 3H), 3.66 - 3.71 (m, 1H), 3.59 (d,J
= 10.4 Hz, 1H), 3.46 - 3.54 (m, 2H), 3.37 (d,J
= 10.4 Hz, 1H), 2.91 - 3.10 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.38 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。
實例 110 4-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
,4R
)-3- 胺基 -4- 羥基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 
類似於實例 94
之製備，藉由使用N
-[(3R
,4R
)-4-甲基-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(CAS：1820575-70-9，BePharm，目錄號：BD761646)代替((3R
,4R
)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 110
(40 mg)。MS：計算值430 [(M+H)+
]，量測值430 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
)
δ ppm 8.07 - 8.12 (m, 1H), 7.51 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 6.99 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 6.71 - 6.76 (m, 2H), 6.64 (dd,J
= 2.1, 8.3 Hz, 1H), 4.46 - 4.63 (m, 3H), 4.25 - 4.33 (m, 1H), 4.15 (d,J
= 13.1 Hz, 1H), 3.96 (br d,J
= 12.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.88 (m, 4H), 3.46 (d,J
= 6.6 Hz, 1H), 3.25 - 3.29 (m, 1H), 3.03 - 3.12 (m, 2H), 1.43 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。
實例 111 4-[(4R
,10bS
)-8-[(3S
,4S
)-3- 胺基 -4- 羥基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 
類似於實例 94
之製備，藉由使用N
-[(3R
,4R
)-4-羥基-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(CAS：870632-91-0，BePharm，目錄號：BD447697)代替((3R
,4R
)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 111
(42 mg)。MS：計算值430 [(M+H)+
]，量測值430 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
)δ
ppm 8.09 (d,J
= 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d,J
= 2.6 Hz, 1H), 6.70 - 6.76 (m, 2H), 6.62 (dd,J
= 2.1, 8.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.58 (m, 3H), 4.30 (br d,J
= 12.5 Hz, 1H), 4.04 (d,J
= 13.0 Hz, 1H), 3.94 (br d,J
= 12.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.86 (m, 3H), 3.56 - 3.64 (m, 1H), 3.45 (d,J
= 6.7 Hz, 1H), 3.24 - 3.29 (m, 1H), 3.00 - 3.10 (m, 2H), 1.41 (d,J
= 6.5 Hz, 3H)。
實例 112 4-[(4R
,10bS
)-8-[(3S
,4S
)-4- 胺基 -3- 羥基 -3- 甲基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-3- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 
根據以下流程製備標題化合物：
步驟 1 ： 製備 7- 溴 -4- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3-
甲酸( 化合物 112a)
在60℃下將7-溴-4-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(化合物94d
，5.2 g，18.1 mmol)、NaOH (2.1 g，54.3 mmol)於EtOH (90.0 mL)及水(70.0 mL)中之混合物攪拌2小時。濃縮反應混合物且接著用水稀釋。在用1 N HCl將pH調節至4後，沈澱灰色固體，該灰色固體藉由過濾採集，以得到化合物112a
(4.0 g，85.6%產率)。MS：計算值259 [(M+H)+
]，量測值259 [(M+H)+
]。
步驟 2 ： 製備 7- 溴 -3,4- 二氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 ( 化合物 112b)
向7-溴-4-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(化合物112a
，4.0 g，15.4 mmol)及KF (3.6 g，61.8 mmol)於DCE (60.0 mL)及水(50.0 mL)中之溶液中添加選擇性氟試劑(Selectfluor) (10.9 g，30.9 mmol)。在70℃下將反應物攪拌18小時。將反應物用水淬滅，用DCM萃取兩次。合併之有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾且真空濃縮濾液，以得到粗化合物112b
(2.8 g，78%產率)。MS：計算值233 [(M+H)+
]，量測值233 [(M+H)+
]。
步驟 3 ： 製備 3,4- 二 氟吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 ( 化合物 112c)
在7-溴-3,4-二氟-吡唑并[1,5-a]吡啶(化合物112b
，2.8 g，12.0 mmol)及氰化鋅(5.6 g，48.0 mmol)於DMF (70.0 mL)中之溶液添加肆(三苯基膦)鈀(1.4 g，1.2 mmol)。在120℃下在N2
氛圍下將反應混合物攪拌18小時。將混合物用水淬滅且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由管柱層析純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之化合物112c
(810.0 mg, )。MS：計算值180 [(M+H)+
]，量測值180 [(M+H)+
]。1
H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d
)δ
ppm 8.00 (d,J
= 3.6 Hz, 1H), 7.31 (dd,J
= 4.7, 8.0 Hz, 1H), 6.83 (t,J
= 8.4 Hz, 1H)。
步驟 4 ： 製備 4-[(4R
,10bS
)-8- 溴 -4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-3- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 ( 化合物 112d)
在130℃下將3,4-二氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈(化合物112c
，200.0 mg，1.12 mmol)、(4R
,10bS
)-8-溴-4-甲基-1,2,3,4,6,10b-六氫吡𠯤并[2,1-a]異吲哚(化合物10a
，351.1 mg，1.32 mmol)及DIEA (800.0 mg，6.19 mmol)於DMA (20 mL)中之混合物攪拌15小時。將反應混合物用H2
O (50 mL)淬滅，用EtOAc (50 mL)萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由製備型-TLC (PE:EA = 1:1)純化殘餘物，以得到化合物112d
(224.4 mg，49.2%產率)。MS：計算值426及428 [(M+H)+
]，量測值426及428 [(M+H)+
]。
步驟 5 ： 製備 N -[(3S
,4S
)-1-[(4R
,10bS
)-2-(7- 氰基 -3- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -8- 基 ]-4- 羥基 -4- 甲基 - 吡咯啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ( 化合物 112e)
使N
-[(3S
,4S
)-4-羥基-4-甲基-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(31.0 mg，140 µmol)、4-[(4R
,10bS
)-8-溴-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈(化合物112d
，50.0 mg，120 µmol)，Ruphos Pd G2 (20.0 mg，20 µmol)及碳酸銫(115.0 mg，350µmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之混合物脫氣且用Ar吹掃3次，且接著在Ar氛圍下在100℃下攪拌混合物16小時。混合物用DCM (80 mL)稀釋，過濾且真空濃縮濾液。藉由製備型-TLC (PE:EA = 1:2)純化殘餘物，以得到化合物112e
(40 mg，37%產率)。MS：計算值562 [(M+H)+
]，量測值562 [(M+H)+
]。
步驟 6 ： 製備 4-[(4R,10bS)-8-[(3S,4S)-4- 胺基 -3- 羥基 -3- 甲基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-3- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 ； 2,2,2- 三氟乙酸 ( 實例 112)
向N
-[(3S
,4S
)-1-[(4R
,10bS
)-2-(7-氰基-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H
-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-基]-4-羥基-4-甲基-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(化合物112e
，40.0 mg，70 µmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)。在室溫下將混合物攪拌2小時。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著濃縮以得到藉由製備型-HPLC純化之粗產物，以得到實例112
(5.5 mg，17%產率)。MS計算值462 [(M+H)+
]，量測值462.4 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ
ppm 8.31 (d,J
= 3.6 Hz, 1H), 8.20 - 8.24 (m, 3H), 7.73 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d,J
= 6.8 Hz, 1H), 6.76 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 6.63 (br s, 1H), 6.49 - 6.58 (m, 1H), 5.54 - 5.63 (m, 1H), 4.85 - 5.07 (s, 1H), 4.40 - 4.51 (m, 1H), 3.85 - 4.06 (m, 1H), 3.71 (dd,J
= 5.2, 10.8 Hz, 1H), 3.58 - 3.60 (m, 1H), 3.45 - 3.49 (m, 2H), 3.28 - 3.29 (m, 2H), 3.23 (d,J
= 10.0 Hz, 2H), 2.95 - 3.10 (m, 2H), 1.36 -1.35 (m, 6H)。
實例 113 4-[(4R
,10bS
)-8-[(3R
,4R
)-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ]-4- 甲基 -3,4,6,10b- 四氫 -1H
- 吡 𠯤 并 [2,1-a] 異吲哚 -2- 基 ]-3- 氟 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈 
類似於實例 112
之製備，藉由使用N
-[(3R
,4R
)-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯代替N
-[(3S
,4S
)-4-羥基-4-甲基-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯來製備標題化合物。獲得實例 113
(70 mg)。MS：計算值462 [(M+H)+
]，量測值462 [(M+H)+
]。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
)
δ ppm 8.06 (d,J
= 3.5 Hz, 1H), 7.46 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 6.76 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 6.63 (d,J
= 8.1 Hz, 2H), 4.48 (d,J
= 12.6 Hz, 1H), 4.30 (br d,J
= 10.0 Hz, 1H), 4.07 - 4.16 (m, 2H), 3.98 (br d,J
= 12.6 Hz, 1H), 3.84 - 3.94 (m, 2H), 3.63 - 3.74 (m, 2H), 3.41 - 3.55 (m, 5H), 3.30 (br d,J
= 3.5 Hz, 1H), 2.90 - 3.07 (m, 2H), 1.37 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。
實例 114
實行以下測試以便在HEK293-Blue-hTLR-7/8/9細胞分析中測定式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之活性。
HEK293-Blue-hTLR-7 細胞分析 ：
穩定的HEK293-Blue-hTLR-7細胞株係購自InvivoGen (目錄號：hkb-htlr7，San Diego, California, USA)。此等細胞最初經設計以用於藉由監測NF-κB之活化來研究人類TLR7之刺激。將分泌型胚胎鹼性磷酸酶(secreted embryonic alkaline phosphatase，SEAP)報導子基因置於與五個NF-κB與AP-1-結合位點融合的IFN-β最小啟動子之控制下。藉由經由用TLR7配位體刺激HEK-Blue hTLR7細胞而活化NF-κB及AP-1來誘導SEAP。因此，對於20小時之培育，TLR7拮抗劑，諸如R848 (雷西莫特(Resiquimod))在配位體之刺激下減少報導子表現。使用QUANTI-Blue™套組(目錄號：rep-qb1，Invivogen, San Diego, Ca, USA)在640 nm之波長下測定細胞培養物上澄液SEAP報導子活性，該套組為在鹼性磷酸酶之存在下變為紫色或藍色之偵測培養基。
HEK293-Blue-hTLR7細胞以250,000至450,000個細胞/毫升之密度以170 µL之體積在96孔盤中在含有4.5 g/L葡萄糖、50 U/mL青黴素、50 mg/mL鏈黴素、100 mg/mL Normocin、2 mM L-麩醯胺酸、10% (v/v)熱不活化胎牛血清之達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle's medium，DMEM)中培育，其中在1%之最終DMSO之存在下添加呈連續稀釋之20 µL測試化合物及10 µL含20 uM R848之以上DMEM，在37℃下在CO2
培育箱中進行培育20小時。接著，在37℃下將20 µL來自各孔之上澄液與180 µL Quanti-blue受質溶液一起培育2小時且在620至655 nm下使用分光光度計讀取吸光度。TLR7活化引起下游NF-κB活化的信號傳導路徑已得到廣泛認可，且因此調整類似報導子分析以供評估TLR7拮抗劑。
HEK293-Blue-hTLR- 8 細胞分析 ：
穩定的HEK293-Blue-hTLR-8細胞株係購自InvivoGen (目錄號：hkb-htlr8，San Diego, California, USA)。此等細胞最初經設計以用於藉由監測NF-κB之活化來研究人類TLR8之刺激。將分泌型胚胎鹼性磷酸酶(SEAP)報導子基因置於與五個NF-κB與AP-1-結合位點融合的IFN-β最小啟動子之控制下。藉由經由用TLR8配位體刺激HEK-Blue hTLR8細胞而活化NF-κB及AP-1來誘導SEAP。因此，對於20小時之培育，TLR8拮抗劑，諸如R848在配位體之刺激下減少報導子表現。使用QUANTI-Blue™套組(目錄號：rep-qb1，Invivogen, San Diego, Ca, USA)在640 nm之波長下測定細胞培養物上澄液SEAP報導子活性，該套組為在鹼性磷酸酶之存在下變為紫色或藍色之偵測培養基。
HEK293-Blue-hTLR8細胞以250,000至450,000個細胞/毫升之密度以170 µL之體積在96孔盤中在含有4.5 g/L葡萄糖、50 U/mL青黴素、50 mg/mL鏈黴素、100 mg/mL Normocin、2 mM L-麩醯胺酸、10% (v/v)熱不活化胎牛血清之達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基(DMEM)中培育，其中在1%之最終DMSO之存在下添加呈連續稀釋之20 µL測試化合物及10 µL含60 uM R848之以上DMEM，在37℃下在CO2
培育箱中進行培育20小時。接著，在37℃下將20 µL來自各孔之上澄液與180 µL Quanti-blue受質溶液一起培育2小時且在620至655 nm下使用分光光度計讀取吸光度。TLR8活化引起下游NF-κB活化的信號傳導路徑已得到廣泛認可，且因此調整類似報導子分析以供評估TLR8拮抗劑。
HEK293-Blue-hTLR -9 細胞分析 ：
穩定的HEK293-Blue-hTLR-9細胞株係購自InvivoGen (目錄號：hkb-htlr9，San Diego, California, USA)。此等細胞最初經設計以用於藉由監測NF-κB之活化來研究人類TLR9之刺激。將分泌型胚胎鹼性磷酸酶(SEAP)報導子基因置於與五個NF-κB與AP-1-結合位點融合的IFN-β最小啟動子之控制下。藉由經由用TLR9配位體刺激HEK-Blue hTLR9細胞而活化NF-κB及AP-1來誘導SEAP。因此，對於20小時之培育，TLR9拮抗劑，諸如ODN2006 (目錄號：tlrl-2006-1, Invivogen, San Diego, California, USA)在配位體之刺激下減少報導子表現。使用QUANTI-Blue™套組(目錄號：rep-qb1，Invivogen, San Diego, California, USA)在640 nm之波長下測定細胞培養物上澄液SEAP報導子活性，該套組為在鹼性磷酸酶之存在下變為紫色或藍色之偵測培養基。
HEK293-Blue-hTLR9細胞以250,000至450,000個細胞/毫升之密度以170 µL之體積在96孔盤中在含有4.5 g/L葡萄糖、50 U/mL青黴素、50 mg/mL鏈黴素、100 mg/mL Normocin、2 mM L-麩醯胺酸、10% (v/v)熱不活化胎牛血清之達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基(DMEM)中培育，其中在1%之最終DMSO之存在下添加呈連續稀釋之20 µL測試化合物及10 µL含20 uM ODN2006之以上DMEM，在37℃下在CO2
培育箱中進行培育20小時。接著，在37℃下將20 µL來自各孔之上澄液與180 µL Quanti-blue受質溶液一起培育2 h且在620至655 nm下使用分光光度計讀取吸光度。TLR9活化引起下游NF-κB活化的信號傳導路徑已得到廣泛認可，且因此調整類似報導子分析以供評估TLR9拮抗劑。
式(I)化合物具有＜ 0.1 µM之TLR7及/或TLR8抑制活性(IC50
值)。另外，大部分化合物亦具有＜ 0.3 µM之TLR9抑制活性。本發明化合物之活性資料展示於表1中。表 1 ： 本發明化合物在 HEK293-Blue-hTLR-7/8/9 細胞分析中之活性 
實例 113 人類微粒體穩定性分析
在37℃下在100 mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中用測試化合物將人類肝臟微粒體(目錄號：452117，Corning，USA)預培育10分鐘。藉由添加NADPH再生系統開始反應。在100 mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中，最終培育混合物含有1 μM測試化合物、0.5 mg/mL肝臟微粒體蛋白、1 mM MgCl2
、1 mM NADP、1單位/毫升異檸檬酸脫氫酶及6 mM異檸檬酸。在37℃下進行0、3、6、9、15及30分鐘之培育時間之後，將300 μL低溫ACN (包括內部標準物)添加至100 μL培育混合物中以終止反應。在沈澱及離心之後，將取出100 uL上澄液且添加300 uL水。藉由LC-MS/MS測定樣本中剩餘的化合物之量。在零及30分鐘時，亦製備且分析無NADPH再生系統之對照。結果歸類為：低(＜7.0 mL/min/kg)、中(7.0-16.2 mL/min/kg)及高(16.2-23.2 mL/min/kg)。測試結果概述於表2中。表 2 ：人類微粒體穩定性結果 
實例 114 hERG 通道 抑制分析
hERG通道抑制分析為鑑別展現與活體內心臟毒性相關之hERG抑制的化合物的高度敏量測。hERG K+
通道選殖於人體內，且在中國倉鼠卵巢(Chinese hamster ovary，CHO)細胞株中穩定表現。CHOhERG
細胞用於膜片鉗(patch-clamp) (電壓鉗，全細胞)實驗。細胞藉由電壓模式刺激以活化hERG通道且傳導IKhERG
電流(hERG通道之快速延遲外向整流鉀電流)。使細胞穩定數分鐘之後，以0.1 Hz之刺激頻率(6 bpm)記錄IKhERG
之幅值及動力學。此後，以遞增濃度將測試化合物添加至製劑中。對於各濃度，進行達到穩態效應之嘗試，通常，此在3至10分鐘內實現，此時施加第二高濃度。在藥物之各濃度下記錄IKhERG
之幅值及動力學，將其與對照值(視為100%)進行比較。(參考：Redfern WS, Carlsson L, Davis AS, Lynch WG, MacKenzie I, Palethorpe S, Siegl PK, Strang I, Sullivan AT, Wallis R, Camm AJ, Hammond TG. 2003；Relationships between preclinical cardiac electrophysiology, clinical QT interval prolongation and torsade de pointes for a broad range of drugs: evidence for a provisional safety margin in drug development. Cardiovasc. Res. 58:32-45, Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M. 2006；hERG potassium channels and cardiac arrhythmia. Nature 440:463-469, Webster R, Leishman D, Walker D. 2002；Towards a drug concentration effect relationship for QT prolongation and torsades de pointes. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 5:116-26)。hERG之結果給出於表3中。表 3 ： hERG 結果 
實例 115 3T3 活體外光毒性分析
將光毒性定義為在皮膚首先暴露於某些化學物質且隨後曝露於光後引發之毒性反應，或類似地在全身性投與化學物質後藉由皮膚照射誘導之毒性反應。在此研究中使用之分析經設計以藉由使用利用Balb/c 3T3小鼠纖維母細胞進行之簡單活體外細胞毒性分析來偵測化學物質之光毒性可能性。此測試之原理為在曝露或不曝露於無毒劑量之UVA光下進行測試時比較化學物質之細胞毒性。細胞毒性表現為細胞生長速率之劑量依賴性降低，如藉由在治療之後一天活性染料中性紅之吸收所測定。
方法 製備儲備溶液及給藥測試物品 恰好在開始暴露細胞之前稱重少量物質且在DMSO中新近調配。將此儲備溶液或具有DMSO之適當稀釋液添加至細胞懸浮液以獲得所需最終濃度。所有溶液通常在艾本德蓋(Eppendorf cap)中製備且在使用後丟棄。
參考物質
氯丙嗪(HCl) (Sigma，批號：120M1328V)，測試濃度：300 µg/mL，溶劑：PBS/3% DMSO
量測 UV 吸收光譜
用λ-2光譜光度計(Perkin Elmer)記錄在240 nm與400 nm之間的吸收光譜本分或進行UV-A或UV-B預照射之吸收光譜。 
光毒性之測定
對於此研究，根據INVITTOX方案第78號(ERGATT/FRAME data bank of in vitro techniques in toxicology. INVITTOX PROTOCOL No 78. 3T3 NRU Phototoxicity Assay. 1994年3月)修改之Borenfreund及Puerner之中性紅吸收(Neutral Red uptake，NRU)分析(Borenfreund, E, Puerner JA. Toxicity determined in vitro by morphological alterations and Neutral Red absorption. Toxicology Lett. 1985; 24:119-124.)已經調適以檢查測試物品之可能的光毒性可能性。此分析係基於至所培養鼠類纖維母細胞之溶酶體中的中性紅染料之主動吸收。因為溶酶體膜已知為許多光毒性化合物之作用部位，所以此分析可提供光毒性損傷之可能性之量測。
製備細胞培養物
在37℃下在6% CO2
之潮濕氛圍中將鼠類纖維母細胞純系A 31 (ATCC第CCL 163號-第108代)培養於含有達爾伯克氏最少必需培養基(Dulbecco's Minimal Essential Medium，sDMEM，補充有10%胎牛血清、2 mM L-麩醯胺酸、100單元/毫升青黴素及100 µg/ml鏈黴素)之175 cm2
組織培養級燒瓶中。在細胞接近匯合之前，藉由胰蛋白酶消化將其自燒瓶移除。在用於分析中之前，在100 µl體積之sDMEM中細胞以1 × 104
個細胞/孔之濃度轉移至96孔微量滴定盤且使其附著24 h。
暴露於測試物品
對於用鼠類纖維母細胞進行之培育，將測試物品稀釋於PBS/3% DMSO中(詳細濃度見於結果中)。
自該等孔移除培養基(達爾伯克氏改良伊格爾培養基(DMEM)、GlutaMAX (Gibco Ref 21885-025)、10%胎牛血清(FBS) (Gibco Ref 10270-106)、100 IU/ml青黴素及100 µg/ml鏈黴素(Gibco Ref 15140-122))。隨後，添加含有測試物品之100 µL之PBS/3% DMSO且在37℃下用6% CO2
培育靶細胞1 h。
UV 曝露
對於各測試物品，根據表4製備微量滴定盤。「UVA盤」曝露於大約5 J/cm2
UVA光，「暗盤(Dark plates)」保持在暗處且充當細胞毒性對照。具有氯丙嗪鹽酸鹽之盤充當陽性對照。UV通量用UV計量器(Dr. Gröbel RM21)量測。
在UV照射之後，將測試物品自孔移除(利用PBS的一個洗滌步驟)且用sDMEM置換。接著在37℃下在6% CO2
中培育靶細胞隔夜。
表4. 96孔微量滴定盤設定 
96孔微量滴定盤製備如下：
各盤含有具有細胞及溶劑但不具有測試物品之孔，該等孔不與中性紅溶液(0%標準物-S1)一起培育或用中性紅(100%標準物-S2)染色，以用於計算標準細胞存活率曲線。經U01-U08標記之孔含有不同測試物品濃度。
中性紅吸收
即用型中性紅(NR)染色溶液新近地製備如下：
• 0.4%水性儲備溶液經遮光且在使用之前過濾以移除NR晶體。
• 接著在sDMEM中製備1:40稀釋之儲備溶液且添加至細胞。
培育後，待分析之孔用含有中性紅之100 µL sDMEM填充。在37℃下在6% CO2
中使靶細胞與NR一起培育3 h。
量測中性紅吸收
自靶細胞移除未併入之中性紅且用至少100 µL之PBS洗滌孔。接著添加150 µL之中性紅解吸附溶液(1%冰醋酸、50%乙醇於水浴盆中)以定量地提取所併入之染料。在微量滴定盤震盪器上劇烈震盪盤至少10分鐘直至中性紅已自細胞提取且形成均質溶液之後，所得彩色溶液之吸收在540 nm下用SPECTRAmax PLUS微量滴定盤讀取器(Molecular Devices)量測。
計算細胞存活率
用SOFTmax Pro套裝軟體(Molecular Devices)計算細胞存活率。首先，用基於下式的程式之線性曲線擬合選項計算兩點標準曲線(0%及100%存活率)：
Y = A + ( B × X )
(A =線之y-截距；B =線之斜率；
0% 細胞存活率=具有溶劑但不具有測試物品及中性紅之細胞；
100%細胞存活率=具有溶劑及中性紅但不具有測試物品之細胞)
藉此手段，計算與遞增濃度之測試化學物質一起培育的細胞之存活率。氯丙嗪(HCl)在實驗中充當陽性對照。
計算 IC50 值
所有計算均利用SOFTmax Pro分析套裝軟體(Molecular Devices -詳細參見：http://www.mbl.edu/jbpc/files/2014/05/SoftMax_Pro_User_ uide.pdf) 行。
計算光毒性之鑑別因子
對於光毒性可能性之評估，對在存在及不存在UV曝露下測定之IC50
值進行比較。
因子= IC50
(-UV) / IC50
(+UV)
為光毒性與非光毒性測試化學物質之間進行鑑別，應用＞ 5之截止因子(Liebsch M, Spielmann H, Balls M, Brand M, Döring B, Dupuis J, Holzhüter HG, Klecak G, L.Eplattenier H, Lovell W, Maurer T, Moldenhauer F, Moore L, Pape W, Pfannenbecker U, Potthast JM, De Silva O, Steiling W, Willshaw A. First results of the EC/COLIPA Validation Project. In Vitro Phototoxicity Testing. 於 In Vitro Skin Toxicology: Irritation, Phototoxicity, Sensitization; 第10卷 Alternative Methods in Toxicology,-編者Rougier A, Maibach HI, Goldberg AM; Mary Ann Liebert Publ.: New York, USA 1994, 第243-251頁)。
亦將即使在所測試之最高濃度下對鼠類纖維母細胞不具有細胞毒性，但在UV曝露後在細胞存活率方面展示強劑量依賴性降低的測試物品視為光毒性(Spielmann H, Balls M, Dupuis J, Pape WJW, Pechovitch G, Silva DeO, Holzhütter, HG, Clothier R, Desolle P, Gerberick F, Liebsch M, Lowell WW, Maurer T, Pfannenbecker U, Potthast JM, Csato M, Sladowski D, Steiling W, Brantom P. The international EU/COLIPA in vitro phototoxicity validation study: Results of phase II (blind trial). Part 1: The 3T3 NRU phototoxicity test. Toxicology in Vitro 1998, 12: 305-327)。
測試結果展示如下，本發明化合物展示極佳光毒性概況。表 5. 本發明化合物之 3T3 測試結果 
Claims (24)
- 一種式(I)化合物，， 其中 R1 為
；其中R7 為C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基C1-6 烷基、鹵素、硝基或氰基；R8 為H或氘；R9 為H、氘或C1-6 烷基；R10 為H或鹵素； R2 為H或C1-6 烷基； R3 為H； R4 為H； R5 為H、哌𠯤基、鹵素、C1-6 烷基、鹵基吡咯啶基胺基或羥基吡咯啶基C1-6 烷基胺基； R6 為H； (C1-6 烷基)2 胺基C1-6 烷氧基； (C1-6 烷基)2 胺基C1-6 烷基胺基； 經C1-6 烷氧基取代之1,2,3,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯基； 經一或兩個獨立地選自羥基及C1-6 烷基之取代基取代的1,4-二氮雜環庚烷基； 經胺基取代之1,4-氧氮雜環庚烷基； 1,4-氧氮雜環庚烷基胺基； 1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基； 2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基羰基； 未經取代或經C1-6 烷基取代之2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基； 經胺基取代之2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷基； 3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基； 3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基； 3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基羰基； 3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基； 3-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡𠯤基； 5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基； 9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬基； 胺基(C1-6 烷基)哌啶基羰基； 未經取代或經一或兩個獨立地選自胺基及C1-6 烷基之取代基取代的氮雜環丁烷基； 氮雜環丁烷基胺基； 氮雜環丁烷基氧基； C1-6 烷氧基哌啶基胺基； C1-6 烷氧基吡咯啶基(C1-6 烷基)胺基； C1-6 烷氧基吡咯啶基胺基； 鹵基氮雜環丁烷基(C1-6 烷基)胺基； 鹵基吡咯啶基胺基； 鹵基吡咯啶基C1-6 烷氧基； 鹵基吡咯啶基C1-6 烷基胺基； 鹵基吡咯啶基氧基； 羥基吡咯啶基C1-6 烷基胺基； 嗎啉基C1-6 烷基胺基； 未經取代或經C1-6 烷氧基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基或C1-6 烷基取代之哌𠯤基； 哌𠯤基羰基； 未經取代或經一或兩個獨立地選自胺基、C1-6 烷氧基及C1-6 烷基之取代基取代的哌啶基； 哌啶基胺基；或 經一個、兩個或三個獨立地選自胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、鹵素、羥基及羥基C1-6 烷基之取代基取代的吡咯啶基； m為0、1、2或3； n為1、2、3或4； m + n ≤ 4； 其限制條件為，R5 及R6 不同時為H； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種式(Ia)化合物，， 其中 R1 為
；其中R7 為C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、鹵素或氰基；R8 為H或氘；R9 為H或氘；R10 為H或鹵素； R2 為H或C1-6 烷基； R3 為H； R4 為H； R5 為H、哌𠯤基、鹵基吡咯啶基胺基或羥基吡咯啶基C1-6 烷基胺基； R6 為H； (C1-6 烷基)2 胺基C1-6 烷氧基； (C1-6 烷基)2 胺基C1-6 烷基胺基； 經C1-6 烷氧基取代之1,2,3,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯基； 經一或兩個獨立地選自羥基及C1-6 烷基之取代基取代的1,4-二氮雜環庚烷基； 經胺基取代之1,4-氧氮雜環庚烷基； 1,4-氧氮雜環庚烷基胺基； 1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基； 2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基羰基； 未經取代或經C1-6 烷基取代之2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基； 經胺基取代之2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷基； 3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基； 3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基； 3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基羰基； 3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基； 3-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡𠯤基； 5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基； 9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬基； 胺基(C1-6 烷基)哌啶基羰基； 未經取代或經一或兩個獨立地選自胺基及C1-6 烷基之取代基取代的氮雜環丁烷基； 氮雜環丁烷基胺基； 氮雜環丁烷基氧基； C1-6 烷氧基哌啶基胺基； C1-6 烷氧基吡咯啶基(C1-6 烷基)胺基； C1-6 烷氧基吡咯啶基胺基； 鹵基氮雜環丁烷基(C1-6 烷基)胺基； 鹵基吡咯啶基胺基； 鹵基吡咯啶基C1-6 烷氧基； 鹵基吡咯啶基C1-6 烷基胺基； 鹵基吡咯啶基氧基； 羥基吡咯啶基C1-6 烷基胺基； 嗎啉基C1-6 烷基胺基； 未經取代或經C1-6 烷氧基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基或C1-6 烷基取代之哌𠯤基； 哌𠯤基羰基； 未經取代或經一或兩個獨立地選自胺基、C1-6 烷氧基及C1-6 烷基之取代基取代的哌啶基； 哌啶基胺基；或 經一個、兩個或三個獨立地選自胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、鹵素、羥基及羥基C1-6 烷基之取代基取代的吡咯啶基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種式(Ib)化合物，， 其中 R1 為
；其中R7 為C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、鹵素或氰基；R8 為H或氘；R9 為H或氘；R10 為H或鹵素； R2 為H或C1-6 烷基； R3 為H； R4 為H； R5 為H、哌𠯤基、鹵基吡咯啶基胺基或羥基吡咯啶基C1-6 烷基胺基； R6 為H； (C1-6 烷基)2 胺基C1-6 烷氧基； (C1-6 烷基)2 胺基C1-6 烷基胺基； 經C1-6 烷氧基取代之1,2,3,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯基； 經一或兩個獨立地選自羥基及C1-6 烷基之取代基取代的1,4-二氮雜環庚烷基； 經胺基取代之1,4-氧氮雜環庚烷基； 1,4-氧氮雜環庚烷基胺基； 1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基； 2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基羰基； 未經取代或經C1-6 烷基取代之2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基； 經胺基取代之2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷基； 3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基； 3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基； 3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基羰基； 3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基； 3-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡𠯤基； 5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基； 9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬基； 胺基(C1-6 烷基)哌啶基羰基； 未經取代或經一或兩個獨立地選自胺基及C1-6 烷基之取代基取代的氮雜環丁烷基； 氮雜環丁烷基胺基； 氮雜環丁烷基氧基； C1-6 烷氧基哌啶基胺基； C1-6 烷氧基吡咯啶基(C1-6 烷基)胺基； C1-6 烷氧基吡咯啶基胺基； 鹵基氮雜環丁烷基(C1-6 烷基)胺基； 鹵基吡咯啶基胺基； 鹵基吡咯啶基C1-6 烷氧基； 鹵基吡咯啶基C1-6 烷基胺基； 鹵基吡咯啶基氧基； 羥基吡咯啶基C1-6 烷基胺基； 嗎啉基C1-6 烷基胺基； 未經取代或經C1-6 烷氧基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基或C1-6 烷基取代之哌𠯤基； 哌𠯤基羰基； 未經取代或經一或兩個獨立地選自胺基、C1-6 烷氧基及C1-6 烷基之取代基取代的哌啶基； 哌啶基胺基；或 經一個、兩個或三個獨立地選自胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、鹵素、羥基及羥基C1-6 烷基之取代基取代的吡咯啶基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 2或3中任一項之化合物，其中 R6 為H；(C1-6 烷氧基C1-6 烷基)哌𠯤基；(C1-6 烷基)2 胺基C1-6 烷氧基；(C1-6 烷基)2 胺基C1-6 烷基胺基；(羥基C1-6 烷基)哌𠯤基；1,4-氧氮雜環庚烷基胺基；1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基；2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基羰基；2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基；3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基；3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基羰基；3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；3-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡𠯤基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；胺基(C1-6 烷氧基)哌啶基；胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁烷基；胺基(C1-6 烷基)哌啶基；胺基(C1-6 烷基)哌啶基羰基；胺基(C1-6 烷基)吡咯啶基；胺基(羥基)(C1-6 烷基)吡咯啶基；胺基(羥基)吡咯啶基；胺基(羥基C1-6 烷基)吡咯啶基；胺基-1,4-氧氮雜環庚烷基；胺基-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷基；胺基氮雜環丁烷基；胺基鹵基吡咯啶基；胺基吡咯啶基；氮雜環丁烷基；氮雜環丁烷基胺基；氮雜環丁烷基氧基；C1-6 烷氧基(C1-6 烷基胺基)吡咯啶基；C1-6 烷氧基-1,2,3,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯基；C1-6 烷氧基哌啶基胺基；C1-6 烷氧基吡咯啶基(C1-6 烷基)胺基；C1-6 烷氧基吡咯啶基胺基；C1-6 烷基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基；C1-6 烷基哌𠯤基；鹵基氮雜環丁烷基(C1-6 烷基)胺基；鹵基吡咯啶基胺基；鹵基吡咯啶基C1-6 烷氧基；鹵基吡咯啶基C1-6 烷基胺基；鹵基吡咯啶基氧基；羥基(C1-6 烷基)-1,4-二氮雜環庚烷基；羥基(C1-6 烷基胺基)吡咯啶基；羥基-1,4-二氮雜環庚烷基；羥基吡咯啶基C1-6 烷基胺基；嗎啉基C1-6 烷基胺基；哌𠯤基；哌𠯤基羰基；哌啶基或哌啶基胺基。
- 如請求項4之化合物，其中 R6 為H；(羥基甲基)哌𠯤-1-基；1,4-氧氮雜環庚烷-6-基胺基；1,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基；2-(二甲胺基)乙氧基；2-(二甲胺基)乙胺基；2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基-2-羰基；2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基；2-嗎啉基乙胺基；3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤-6-基；3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤-4-基；3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基-3-羰基；3a-甲氧基-1,2,3,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基；3-胺基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基；3-胺基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基；3-胺基-3-甲基-吡咯啶-1-基；3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基；3-胺基-4-羥基-吡咯啶-1-基；3-胺基-4-甲氧基-1-哌啶基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基；3-胺基氮雜環丁烷-1-基；3-胺基吡咯啶-1-基；3-氟氮雜環丁烷-3-基甲胺基；3-羥基-4-(甲胺基)吡咯啶-1-基；3-羥基吡咯啶-1-基乙胺基；3-甲氧基-4-(甲胺基)吡咯啶-1-基；3-甲氧基-4-哌啶基胺基；3-甲基哌𠯤-1-基；3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基；3-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基；3-哌啶基胺基；4-胺基-3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基；4-胺基-3-甲氧基-1-哌啶基；4-胺基-4-甲基-1-哌啶基；4-胺基-4-甲基-哌啶基-1-羰基；4-氟吡咯啶-2-基甲氧基；4-氟吡咯啶-2-基甲胺基；4-氟吡咯啶-3-基胺基；4-氟吡咯啶-3-基氧基；4-甲氧基吡咯啶-3-基(甲基)胺基；4-甲氧基吡咯啶-3-基胺基；5-胺基-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛-7-基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基；6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基；6-羥基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基；6-羥基-6-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基；6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基；9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基；氮雜環丁烷-3-基；氮雜環丁烷-3-基胺基；氮雜環丁烷-3-基氧基；羥基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基；嗎啉-2-基甲胺基；嗎啉-3-基甲胺基；哌𠯤-1-基；哌𠯤基-1-羰基或哌啶-4-基。
- 如請求項4之化合物，其中R1 為；其中R7 為氰基；R8 為H或氘；R10 為H或鹵素。
- 如請求項6之化合物，其中R1 為；其中R7 為氰基；R8 為H或氘；R10 為H或氟。
- 如請求項6之化合物，其中R2 為C1-6 烷基且R5 為H。
- 如請求項8之化合物，其中 R6 為(C1-6 烷基)2 胺基C1-6 烷基胺基； 經羥基取代之1,4-二氮雜環庚烷基； 經胺基取代之1,4-氧氮雜環庚烷基； 3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基； 5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基； 9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬基； 經胺基及C1-6 烷基取代兩次之氮雜環丁烷基； C1-6 烷氧基吡咯啶基胺基； 鹵基吡咯啶基胺基；或 經兩個或三個獨立地選自胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基及羥基之取代基取代的吡咯啶基。
- 如請求項9之化合物，其中 R6 為(C1-6 烷基)2 胺基C1-6 烷基胺基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁烷基；胺基(C1-6 烷基)吡咯啶基；胺基(羥基)(C1-6 烷基)吡咯啶基；胺基(羥基)吡咯啶基；胺基-1,4-氧氮雜環庚烷基；C1-6 烷氧基吡咯啶基胺基；鹵基吡咯啶基胺基或羥基-1,4-二氮雜環庚烷基。
- 如請求項10之化合物，其中 R6 為2-(二甲胺基)乙胺基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤-6-基；3-胺基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基；3-胺基-3-甲基-吡咯啶-1-基；3-胺基-4-羥基-吡咯啶-1-基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基；4-胺基-3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基；4-氟吡咯啶-3-基胺基；4-甲氧基吡咯啶-3-基胺基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基；6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基；9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基或羥基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基。
- 2或3之化合物，其中 R1 為；其中R7 為氰基；R8 為H或氘；R10 為H或鹵素； R2 為C1-6 烷基； R3 為H； R4 為H； R5 為H； R6 為(C1-6 烷基)2 胺基C1-6 烷基胺基； 經羥基取代之1,4-二氮雜環庚烷基； 經胺基取代之1,4-氧氮雜環庚烷基； 3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基； 5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基； 9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬基； 經胺基及C1-6 烷基取代兩次之氮雜環丁烷基； C1-6 烷氧基吡咯啶基胺基； 鹵基吡咯啶基胺基；或 經兩個或三個獨立地選自胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基及羥基之取代基取代的吡咯啶基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項12之化合物，其中 R1 為；其中R7 為氰基；R8 為H或氘；R10 為H或鹵素； R2 為C1-6 烷基； R3 為H； R4 為H； R5 為H； R6 為(C1-6 烷基)2 胺基C1-6 烷基胺基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬基；胺基(C1-6 烷氧基)吡咯啶基；胺基(C1-6 烷基)氮雜環丁烷基；胺基(C1-6 烷基)吡咯啶基；胺基(羥基)(C1-6 烷基)吡咯啶基；胺基(羥基)吡咯啶基；胺基-1,4-氧氮雜環庚烷基；C1-6 烷氧基吡咯啶基胺基；鹵基吡咯啶基胺基或羥基-1,4-二氮雜環庚烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項12之化合物，其中 R1 為；其中R7 為氰基；R8 為H或氘；R10 為H或氟； R2 為甲基； R3 為H； R4 為H； R5 為H； R6 為2-(二甲胺基)乙胺基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤-6-基；3-胺基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基；3-胺基-3-甲基-吡咯啶-1-基；3-胺基-4-羥基-吡咯啶-1-基；3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基；4-胺基-3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基；4-氟吡咯啶-3-基胺基；4-甲氧基吡咯啶-3-基胺基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基；6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基；9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基或羥基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種化合物，其選自： 5-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-哌𠯤-1-基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4S ,10bR )-4-甲基-8-哌𠯤-1-基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-(8-哌𠯤-1-基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基)喹啉-8-甲腈； 7-(8-哌𠯤-1-基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基)-1,3-苯并噻唑-4-甲腈； 4-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-哌𠯤-1-基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 7-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-哌𠯤-1-基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1,3-苯并噻唑-4-甲腈； 8-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-哌𠯤-1-基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹喏啉-5-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-4-甲基-7-哌𠯤-1-基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-(4-哌啶基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R, 10bS )-8-[(2R)-2-(羥基甲基)哌𠯤-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[(2S )-2-(羥基甲基)哌𠯤-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[(3S )-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-(3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-(6-羥基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[反式-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[3S ,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[(3R ,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[順式-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-(5-胺基-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛-7-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[3-胺基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[反式-3-胺基-4-羥基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[(3S ,4S )-3-甲氧基-4-(甲胺基)吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[2-(二甲胺基)乙氧基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[2-(二甲胺基)乙胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-(氮雜環丁烷-3-基胺基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-(氮雜環丁烷-3-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[[(3S ,4R )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[[(3S ,4S )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[[(3R ,4S )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[[(3R ,4R )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[[(3R ,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,10bS)-8-(1,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[3S ,4S )-3-胺基-4-羥基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[(3R ,4R )-3-胺基-4-羥基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-(3a-甲氧基-1,2,3,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[(3S ,4S )-3-羥基-4-(甲胺基)吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-[(3R ,4R )-3-羥基-4-(甲胺基)吡咯啶-1-基]-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-[(4aR ,7aR )-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤-6-基]-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-[反式-(3R ,4R )-4-胺基-3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基]-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[(3R ,4R )-4-胺基-3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,10bS)-8-[(3S,4S)-4-胺基-3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[3S ,4R )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[(3R ,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[(3R ,4R )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[3S ,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[(3R )-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-(4-胺基-4-甲基-1-哌啶基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-(3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H -吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤-4-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[(6S )-6-羥基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R,10bS)-8-[(6R)-6-羥基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-(6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[(6R )-6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[(6S )-6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-(6-羥基-6-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[(6S )-6-羥基-6-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[(6R )-6-羥基-6-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-(1,4-氧氮雜環庚烷-6-基胺基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-[[(6R )-1,4-氧氮雜環庚烷-6-基]胺基]-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-[[(6S )-1,4-氧氮雜環庚烷-6-基]胺基]-3,4,6,10b-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-(嗎啉-3-基甲胺基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-[[(2S )-嗎啉-2-基]甲胺基]-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-[[(2R )-嗎啉-2-基]甲胺基]-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[[(3S ,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[[(3R ,4S )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[[(3S ,4S )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[[(3R ,4R )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺基]-4,9-二甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[[(3S ,4S )-4-甲氧基吡咯啶-3-基]-甲基-胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-[[(3R )-3-哌啶基]胺基]-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[[(3S ,4R )-3-甲氧基-4-哌啶基]胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-(2-嗎啉基乙胺基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[2-[(3S )-3-羥基吡咯啶-1-基]乙胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[(3-氟氮雜環丁烷-3-基)甲胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[[(2S ,4S )-4-氟吡咯啶-2-基]甲胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[(8aS )-3-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[8aR )-3-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[(3S ,4S )-4-氟吡咯啶-3-基]氧基-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[[(2S ,4S )-4-氟吡咯啶-2-基]甲氧基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； (4R ,10bS )-N -[3S ,4R )-4-氟吡咯啶-3-基]-4-甲基-2-(8-甲基-5-喹啉基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-胺； (4R ,10bS )-N -[(3S ,4R )-4-氟吡咯啶-3-基]-4-甲基-2-(8-甲基喹喏啉-5-基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-胺； (4R ,10bS )-N -[3S ,4R )-4-氟吡咯啶-3-基]-4-甲基-2-[8-(三氟甲基)喹喏啉-5-基]-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-胺； 7-[(4R ,10bS )-8-[[(3S ,4R )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-1,3-苯并噻唑-4-甲腈； (4R ,10bS )-2-(8-氯-5-喹啉基)-N -[(3S ,4R )-4-氟吡咯啶-3-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-8-胺； 5-[(4R ,10bS )-7-[2-[(3S )-3-羥基吡咯啶-1-基]乙胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-7-[[(3S ,4R )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[(3R ,4R )-4-胺基-3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基]-9-氟-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[(3S ,4S )-4-胺基-3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基]-9-氟-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-9-氟-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-9-氟-4-甲基-8-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-(哌𠯤-1-羰基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[(1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-(4-胺基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-[[(3S ,4R )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-8-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 5-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-2-氘-喹啉-8-甲腈； 4-[(4R ,10bS )-8-[(3R ,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(4R ,10bS )-8-[(3S ,4S )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(4R ,10bS )-8-[(3R )-3-胺基吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-[(3R )-3-甲基哌𠯤-1-基]-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(4R ,10bS )-8-[[(3S ,4R )-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(4R ,10bS )-8-[(3R ,4S )-3-胺基-4-氟-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(4R ,10bS )-8-(4-胺基-4-甲基-1-哌啶基)-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(4R ,10bS )-8-[(6R )-6-胺基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(4R ,10bS )-8-[(3R)-3-胺基-3-甲基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(4R ,10bS )-8-[(3R ,4R )-4-胺基-3-甲氧基-1-哌啶基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(4R ,10bS )-8-[(3R ,4S )-4-胺基-3-甲氧基-1-哌啶基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H-吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(4R ,10bS )-8-[(3R ,4S )-3-胺基-4-甲氧基-1-哌啶基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(4R ,10bS )-4-甲基-8-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(4R ,10bS )-8-[(3R ,4R )-4-胺基-3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(4R ,10bS )-8-[(3S ,4S )-4-胺基-3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(4R ,10bS )-8-[(3R ,4R )-3-胺基-4-羥基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(4R ,10bS )-8-[(3S ,4S )-3-胺基-4-羥基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 4-[(4R ,10bS )-8-[(3S ,4S )-4-胺基-3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈；及 4-[(4R ,10bS )-8-[(3R ,4R )-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]-4-甲基-3,4,6,10b-四氫-1H -吡𠯤并[2,1-a]異吲哚-2-基]-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈； 或其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體。
- 一種用於製備如請求項1至15中任一項之化合物的方法，其包含以下步驟中之任一者： a) 在鹼之存在下，式(XII)化合物，， 及鹵化物(XIII)之取代反應； b) 在催化劑及鹼之存在下，式(XII)化合物，
， 及鹵化物(XIII)之巴哈法-哈特維希胺化反應(Buchwald-Hartwig amination reaction)； c) 在催化劑及鹼之存在下，式(XV)化合物，
， 及鹵化物(XIII)之巴哈法-哈特維希胺化反應； d) 在催化劑及鹼之存在下，式(XV)化合物，
， 及硼酸試劑之鈴木偶合反應(Suzuki coupling reaction)； e) 在催化劑之存在下，式(XV)化合物，
， 及有機錫試劑之史帝爾偶合反應(Stille coupling reaction)； f) 在催化劑之存在下，式(XV)化合物，
， 及有機鋅試劑之根岸偶合反應(Negishi coupling reaction)； 其中該鹼在步驟a)中為DIPEA；該催化劑在步驟b)及c)中為Ruphos Pd-G2；該鹼在步驟b)及c)中為Cs2 CO3 ；該催化劑在步驟d)中為肆(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)；該鹼在步驟d)中為K2 CO3 ；該催化劑在步驟e)中為肆(三苯基膦)鈀(0)；該催化劑在步驟f)中為肆(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)；X為鹵素；m為0、1、2或3；n為1、2、3或4；m + n ≤ 4；R7 為Boc；R8 為苯甲基；R9 為烷基矽烷基；R1 至R6 如請求項1至14中任一項中所定義。
- 如請求項1至3及15中任一項之化合物，或醫藥學上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其適用作治療活性物質。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至15中任一項之化合物及治療惰性載體。
- 一種如請求項1至15中任一項之化合物的用途，其用於製備用以治療或預防全身性紅斑性狼瘡症或狼瘡性腎炎之藥劑。
- 一種如請求項1至15中任一項之化合物的用途，其用作TLR7或TLR8或TLR9拮抗劑。
- 一種如請求項1至15中任一項之化合物的用途，其用作TLR7及TLR8及TLR9拮抗劑。
- 一種如請求項1至15中任一項之化合物的用途，其用於製備TLR7及TLR8及TLR9拮抗劑之藥劑。
- 如請求項1至3及15中任一項之化合物，或醫藥學上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其用於治療或預防全身性紅斑性狼瘡症或狼瘡性腎炎。
- 如請求項1至3及15中任一項之化合物，或醫藥學上可接受之鹽、對映異構體或非對映異構體，其根據請求項16之方法製造。
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