CN106459073A - 作为taar1调节剂的5‑氧杂‑2‑氮杂二环[2.2.2]辛‑4‑基和5‑氧杂‑2‑氮杂二环[2.2.1]庚‑4‑基衍生物 - Google Patents

作为taar1调节剂的5‑氧杂‑2‑氮杂二环[2.2.2]辛‑4‑基和5‑氧杂‑2‑氮杂二环[2.2.1]庚‑4‑基衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中····C····是‑CH2‑或‑CH2‑CH2‑；X是‑NH‑、‑C(O)NH‑或‑NHC(O)NH‑；Ar是苯基或含有一个或两个N原子的5或6元杂芳基；R1是卤素、低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、环烷基取代的低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基或是环烷基；‑()‑是‑CH2‑；n是0或1；m是0、1或2；或涉及其药用酸加成盐，涉及所有外消旋混合物，涉及所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体，所述化合物可以用于治疗抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神作用物质滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。

Description

作为TAAR1调节剂的5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基和5- 氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基衍生物
本发明涉及式I的化合物
其中
----c-----是-CH2-或-CH2-CH2-；
X是-NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)NH-；
Ar是苯基或含有一个或两个N原子的5或6元杂芳基；
R1是卤素、低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、环烷基取代的低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基或是环烷基；
-()-是-CH2-；
n是0或1；
m是0、1或2；
或涉及其药用酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体。
现在发现式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的亲和性。这些化合物可以用于以下疾病的治疗：抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病如帕金森病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神作用物质滥用和代谢性疾病如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。
对于可以结合至肾上腺素能受体的化合物报道的一些生理效应(即心血管效应、低血压、镇静诱导)(WO02/076950，WO97/12874或EP 0717 037)在旨在治疗如上所述的中枢神经系统疾病的药物的情况下可能被认为是不适宜的副作用。因此，适宜的是获得与肾上腺素能受体比较对于TAAR1受体具有选择性的药物。本发明的目标物对TAAR1受体显示超过肾上腺素能受体的选择性，尤其是与人类和大鼠α1和α2肾上腺素能受体比较的良好选择性。
经典的生物胺(血清素，去甲肾上腺素，肾上腺素，多巴胺，组胺)在中枢和外周神经系统中作为神经传递介质发挥重要的作用[1]。它们的合成和储存，以及它们在释放后的降解和再吸收被严格调节。已知生物胺水平的不平衡在很多病理情况下是造成改变的脑功能的原因[2-5]。第二类的内源胺化合物，即通常所说的痕量胺(TA)与经典的生物胺在结构、新陈代谢和亚细胞定位方面显著地重叠。TA包括p-酪胺、β-苯基乙胺、色胺和章鱼胺，并且它们在哺乳动物神经系统中以通常比经典的生物胺低的水平存在[6]。
它们的调节异常与多种精神病学疾病相关，如精神分裂症和抑郁症[7]，以及其他病情如注意缺陷多动障碍、偏头痛、帕金森病、精神作用物质滥用和进食障碍[8、9]。
长期以来，TA特异性受体仅是基于人类和其他哺乳动物的CNS中解剖学上离散的高亲和性TA结合部位而猜测的[10，11]。因此，TA的药理学作用被认为是经由众所周知的经典生物胺的机制通过如下而介导的：或者通过引起它们的释放、抑制它们的再吸收或通过与它们的受体体系“交叉反应”[9，12，13]。随着近来GPCR新家族的数个成员，即痕量胺相关受体(TAAR)的识别，该观点明显地改变[7，14]。在人类中存在9种TAAR基因(包括3种拟基因)并且在小鼠中存在16种基因(包括1种拟基因)。TAAR基因不含有内含子(有一个例外，TAAR2含有1个内含子)并且在相同的染色体节段上位于彼此相临的位置。受体基因的系统发育关系，与深入的GPCR药效团相似性比较和药理学数据一致，暗示这些受体形成三个不同的亚族[7，14]。TAAR1在人类与啮齿类之间高度保守的四种基因(TAAR1-4)的第一亚类中。TA经由Gα活化TAAR1。TA的调节异常显示有助于多种疾病的病因学，所述多种疾病如抑郁症、精神病、注意缺陷多动障碍、精神作用物质滥用、帕金森病、偏头痛、进食障碍和代谢性疾病，并且因此TAAR1配体对于这些疾病的治疗具有很高的潜在可能。
因此，对于增加关于痕量胺相关受体的知识存在广泛的兴趣。
使用的参考文献：
1 Deutch，A.Y.和Roth，R.H.(1999)Neurotransmitters.于FundamentalNeuroscience(第2版)(Zigmond，M.J.，Bloom，F.E.，Landis，S.C.，Roberts，J.L和Squire，L.R.编辑)中，第193-234页，Academic Press；
2 Wong，M.L.和Licinio，J.(2001)Research and treatment approaches todepression.Nat.Rev.Neurosci.2，343-351；
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7 Lindemann，L.和Hoener，M.(2005)A renaissance in trace amines inspiredby a novel GPCR family.Trends in Pharmacol.Sci.26，274-281；
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12 Dyck，L.E.(1989)Release of some endogenous trace amines from ratstriatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidaseinhibitor.Life Sci.44，1149-1156；
13 Parker，E.M.和Cubeddu，L.X.(1988)Comparative effects of amphetamine，phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux，dopamine uptake andmazindol binding.J.Pharmacol.Exp.Ther.245，199-210；
14 Lindemann，L.等(2005)Trace amine associated receptors formstructurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupledreceptors.Genomics 85，372-385。
本发明的目标是式I的新化合物和它们的药用盐，它们用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与痕量胺相关受体的生物学功能相关的病症，它们的制备，以及基于根据本发明的化合物的用于病症的控制或预防中的药物，所述病症如抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动障碍、应激相关障碍、精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病如帕金森病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、精神作用物质滥用和代谢性疾病如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍、以及心血管疾病。
使用本发明的化合物的优选适应证是抑郁症、精神病、帕金森病、焦虑症、注意缺陷多动障碍(ADHD)和糖尿病。
如本文所使用的，术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
如本文所使用的，术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基如上面所定义并且其经由氧原子连接的基团。
术语″卤素″表示氯，碘，氟和溴。优选的卤素基团是氟。
如本文所使用的，术语″卤素取代的低级烷基″表示如对于术语“低级烷基”所定义的含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，其中至少一个氢原子被卤素原子代替。优选的卤素原子是氟。这样的基团的实例是CF3，CHF2，CH2F，CH2CF3或CH2CHF2。
术语“环烷基”表示包含3至6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“卤素取代的或环烷基取代的低级烷氧基”表示如以上所限定的烷氧基，其中至少一个氢原子被如以上所限定的卤素或环烷基替代。
术语“含有一个或两个N原子的5或6元杂芳基”选自由以下各项组成的组：吡啶基、嘧啶基、吡唑基或吡嗪基。
术语“药用酸加成盐”包括与无机和有机酸的盐，所述无机和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中····C····是-CH2-并且n是1，例如以下化合物：
1-(4-氯苯基)-3-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲
1-(3-氯苯基)-3-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲
1-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
1-(2-氯苯基)-3-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲
1-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲
4-氯-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺
4-氯-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-氯-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺
N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
4-乙氧基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺
1-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
1-(4-氯苯基)-3-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲
1-(3-氯苯基)-3-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲
4-(环丙基甲氧基)-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺
6-乙氧基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]吡啶-3-甲酰胺
N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺
2-环丙基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]嘧啶-5-甲酰胺
4-氯-3-环丙基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
5-氯-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]吡啶-2-胺
N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
3-异丙基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-氯-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺
N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
4-氯-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
5-氯-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]吡啶-2-胺
1-(2-氯苯基)-3-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲
1-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲
4-(环丙基甲氧基)-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺
6-乙氧基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]吡啶-3-甲酰胺
N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺
4-氯-3-环丙基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-乙氧基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺
2-乙基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]嘧啶-5-甲酰胺
2-环丙基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]嘧啶-5-甲酰胺
3-异丙基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺，或
N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中····C····是-CH2-并且n是0，例如以下化合物：
5-氯-N-[4-[(1S，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]吡啶-2-胺
5-氯-N-[4-[(1R，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]吡啶-2-胺
4-氯-N-[4-[(1R，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲酰胺
3-氯-N-[4-[(1R，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲酰胺
N-[4-[(1R，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
N-[4-[(1R，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺
4-氯-N-[4-[(1S，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲酰胺
3-氯-N-[4-[(1S，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲酰胺
N-[4-[(1S，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
N-[4-[(1S，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺，或
N-[4-[(1S，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中····C····是-CH2CH2-并且n是1。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中····C····是-CH2CH2-并且n是0，例如以下化合物：
(RS)-5-氯-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]吡啶-2-胺
(RS)-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
(RS)-4-氯-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]苯甲酰胺
3-氯-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]苯甲酰胺
(RS)-4-(环丙基甲氧基)-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]苯甲酰胺
(RS)-6-乙氧基-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]吡啶-3-甲酰胺
(RS)-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺
(RS)-2-环丙基-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]嘧啶-5-甲酰胺
(RS)-4-氯-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
(RS)-2-乙基-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
(RS)-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
4-乙氧基-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]苯甲酰胺
(RS)-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
(RS)-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
(RS)-1-(4-氯苯基)-3-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]脲
(RS)-1-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲，或
(RS)-1-(3-氯苯基)-3-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]脲。
本发明的式I的化合物的制备可以按顺序或会聚合成路线进行。本发明的化合物的合成在下面的方案1至5和对68个具体实施例的描述中示出。用于进行反应和所得产物纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。除非相反地指出，在以下方法的描述中使用的取代基和符号具有之前在本文中给出的意义。
更详细地，式I的化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。用于单独的反应步骤的适当的反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案1至5中给出的顺序，然而，根据原材料和它们相应的反应活性，可以自由地改变反应步骤的顺序。原材料是可商购的或可以通过与下面给出的方法相似的方法制备，通过说明书中或实施例中引用的参考文献中描述的方法制备，或通过本领域已知的方法制备。
本发明的式I的化合物及其药用盐可以通过本领域中已知的方法制备，例如，可以通过下述方法制备，所述方法包括：
a)将N-保护基(R2)从下式的化合物断开
以产生式I的化合物
其中R2是选自-C(O)O-叔丁基或BOC的N-保护基并且其他定义如上所述，并且，
如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
通用程序
方案1
对于…C…＝CH2
步骤A：Grignard加成可以通过以下方式实现：在无水非质子有机溶剂如THF和二乙醚中，在0℃至室温的温度，在惰性气氛下，将苯基或苄基Grignard试剂2(n＝0或1，X1＝Cl或Br)添加到N-BOC-4-氧代-脯氨酸1的溶液中。
优选的条件是使用THF作为溶剂在0℃持续30分钟至3小时。
步骤B：羧酸3向相应的二醇4的转化可以通过以下方式实现：在非质子有机溶剂如THF、醚、DME和1，4-二烷以及TBME中，用硼烷试剂如硼烷二甲基硫醚络合物或硼烷-THF络合物还原酸3。
优选的条件是在0℃将硼烷-THF络合物添加到羧酸3在THF中的溶液中，然后在回流温度继续反应3小时。
步骤C：环化可以通过Mitsunobu型反应或涉及磺酸酯中间体的逐步方法实现。
在Mitsnobu型反应中，二醇4可以通过在醚溶剂如二乙醚、二烷、THF或TBME或其他非质子有机溶剂如甲苯和苯中用三苯基膦和偶氮二甲酸酯如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)处理而被转化为受保护的桥接的吗啉5。优选的条件是在0℃用用DIAD和三苯基膦处理二醇4并且在室温继续反应过夜。
在逐步方法中，所述转化可以通过以下方式实现：在有机碱如吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下，在醚溶剂如二乙醚、二烷、THF或TBME中，或使用有机碱作为溶剂，在0℃至50℃，用一当量的磺酰氯如甲磺酰氯或甲苯磺酰氯处理二醇4。所得的磺酸酯可以通过在醚溶剂如二乙醚、二烷、THF或TBME中用非亲核性碱如氢化钠、叔丁醇钾或2-甲基-2-丁醇钾处理而转化为受保护的桥接的吗啉5。用于第一步的优选的条件是在0-5℃将甲苯磺酰氯添加到二醇4的吡啶溶液中然后允许在30℃反应48小时。用于第二步的优选的条件是在0-5℃将氢化钠添加到磺酸酯在THF中的溶液中，然后允许在室温反应12小时。
步骤D：硝化可以通过在发烟硝酸中或在硝酸和其他有机酸和无机酸如三氟乙酸或硫酸的混合物中，在-40℃至室温的温度，任选地在烃或卤化烃溶剂如己烷、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中处理受保护的桥接的吗啉5实现。备选地，所述反应可以通过在其他有机酸和无机酸如三氟乙酸或硫酸中，在-40℃至室温的温度，用硝酸盐如硝酸钾、硝酸钠或硝酸铯处理受保护的桥接的吗啉5进行。
优选的条件是在三氟乙酸中在0-5℃用硝酸钾处理受保护的桥接的吗啉5，然后允许在室温反应12小时。
步骤E：在步骤E期间，在硝化反应条件下，将氮保护基除去。桥接的吗啉6的再保护可以通过任选地在有机或无机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯存在下，在卤化溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中或在醚溶剂如二乙醚、二烷、THF或TBME中用碳酸二叔丁酯进行处理实现。
优选的条件是THF在作为碱的碳酸钾存在下、在室温16小时。
步骤F：7的硝基的还原可以通过在常压或升高的压力下用氢进行氢化或通过使用甲酸铵或环己二烯作为氢源利用催化剂如PtO2、Pd-C或拉尼镍在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二烷、THF、HOAc、EtOAc、CH2Cl2、DMF或其混合物中进行转移氢化实现。
优选的条件是使用Pd-C作为催化剂并且使用MeOH作为溶剂并且在50psi H2下在30℃继续反应。
方案2
对于…C…＝CH2
步骤A：BOC-保护的桥接的吗啉5的去保护可以通过在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、二烷、MeOH、EtOH或H2O中在0℃至80℃的温度用无机酸如H2SO4、H3PO4、HNO3或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸进行处理实现。
优选的条件是三氟乙酸以及CH2Cl2在0℃。
步骤B：将桥接的吗啉9作为三氟乙酰胺进行保护可以通过用三氟乙酰化试剂如三氟乙酸酐、CF3CO2Et、CF3COO-琥珀酰亚胺基、(三氟乙酰基)苯并三唑、CF3CO2C6F5，与碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶，在溶剂如二氯甲烷、THF、DMF、二烷、MeOH或EtOH中，在0℃至60℃的温度进行处理实现。
优选的条件是三氟乙酸酐，利用三乙胺作为碱，在二氯甲烷中，在0℃至25℃。
步骤C：桥接的吗啉11(R2＝BOC或CF3CO)的卤化可以通过利用卤化剂如碘、溴、碘琥珀酰亚胺、溴琥珀酰亚胺或多价碘与碘一起，如[二(三氟乙酰氧基)碘代]苯/碘和二(乙酰氧基)苯基碘/碘，在卤化的溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯甲烷中，在室温至80℃的温度进行处理实现。
优选的条件是二(三氟乙酰氧基)碘代]苯/碘，在四氯甲烷中，在室温。
步骤D：芳基卤化物12(R2＝BOC或CF3CO)与二苯甲酮亚胺的偶联可以在存在钯或铜催化剂、配体和碱的情况下，在溶剂如二烷、DME、THF、甲苯和DMSO中，在升高的温度(例如使用钯催化的Buchwald-Hartwig反应)实现。
优选的条件是催化性的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、催化性的4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)和Cs2CO3，在甲苯中，在100℃达5小时。
步骤E：除去13中的二苯基亚甲基N-保护基可以通过在常压或升高的压力下利用氢进行氢化或通过使用甲酸铵或环己二烯作为氢源在存在催化剂如PtO2、Pd-C或拉尼镍的情况下在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二烷、THF、EtOAc、二氯甲烷、氯仿、DMF或其混合物中进行转移氢化实现。
所述转化也可以通过利用羟胺盐酸盐以及碱如乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯在溶剂如MeOH、EtOH、二烷、THF、DMF或其混合物中进行处理实现。
优选的条件是羟胺盐酸盐以及乙酸钠，在MeOH中，在室温达1小时。
方案3
对于…C…＝-CH2CH2-
二醇15[CAS 282537-78-4]可以根据文献报道的方法制备(Tetrahedron 2000，56，3043-3051)。
步骤A：二醇15中的氮的选择性保护可以通过任选地在存在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基胺或N-甲基吗啉或无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯的情况下，在卤化溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚、二烷、THF或TBME中用碳酸二叔丁酯处理实现。
优选的条件是碳酸钾作为碱，在作为溶剂的THF中，在60℃达1小时。
步骤B：二醇16的环化可以通过用路易斯酸如金属三氟甲磺酸盐例如三氟甲磺酸钪(III)，或三氟化硼及其络合物，包括三氟化硼二乙醚合物、三氟化硼四氢呋喃络合物、三氟化硼二丁醚合物、三氟化硼乙腈络合物处理实现。任选地，Et3SiH可以用作添加剂。溶剂可以是二氯甲烷、甲苯和己烷。
优选的条件是三氟化硼二乙醚合物作为路易斯酸，Et3SiH作为添加剂，在二氯甲烷中，在0℃至室温达16小时。
步骤C：在步骤B期间，在环化反应条件下除去氮保护基。17中的氮的再保护可以通过任选地在存在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基胺或N-甲基吗啉或无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯的情况下，在卤化溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚、二烷、THF或TBME中用碳酸二叔丁酯处理实现。
优选的条件是碳酸钾作为碱，在作为溶剂的THF中，在60℃达1小时。
步骤D：桥接的吗啉18的卤化可以通过在卤化溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯甲烷中，在室温至80℃，用卤化剂如碘、溴、碘琥珀酰亚胺、溴琥珀酰亚胺或多价碘和碘一起，如[二(三氟乙酰氧基)碘代]苯/碘和二(乙酰氧基)苯基碘/碘处理实现。
优选的条件是二(三氟乙酰氧基)碘]苯/碘在四氯甲烷，在室温达16小时。X2是卤素。
步骤E：芳基卤化物19与二苯甲酮亚胺的偶联可以在存在钯或铜催化剂、配体和碱的情况下在溶剂如二烷、DME、THF、甲苯和DMSO中在升高的温度，例如使用钯催化的Buchwald-Hartwig反应实现。
优选的条件是催化性的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、催化性的4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)和Cs2CO3，在二烷中，在90℃达16小时。
步骤F：20中二苯基亚甲基N-保护基的去除可以通过在常压或升高的压力下利用氢进行氢化或通过使用甲酸铵或环己二烯作为氢源在存在催化剂如PtO2、Pd-C或拉尼镍的情况下在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二烷、THF、EtOAc、二氯甲烷、氯仿、DMF或其混合物中进行转移氢化实现。
所述转化也可以通过利用羟胺盐酸盐以及碱如乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯在溶剂如MeOH、EtOH、二烷、THF、DMF或其混合物中进行处理实现。
优选的条件是羟胺盐酸盐以及乙酸钠，在MeOH中，在室温达2小时。
方案4
X1是NH或-C(O)NH-
步骤A：芳基卤化物12-1(R2＝BOC或CF3CO)与芳胺22或芳酰胺23的偶联可以通过在存在钯或铜催化剂、配体和碱的情况下在溶剂如二烷、DMF、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的温度，例如使用钯催化的Buchwald-Hartwig反应进行处理实现。
优选的条件是催化性的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、催化性的4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)和Cs2CO3，在二烷中，在90℃达16小时。
步骤B：BOC N-保护基的去除可以利用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0-80℃实现。
优选的条件是CF3COOH作为酸，在CH2Cl2中，在室温达2小时.
方案5
X1是-C(O)-或-NHC(O)-
步骤A：苯胺27(R2＝BOC或CF3CO)与芳基卤化物28的偶联可以通过在存在钯或铜催化剂、配体和碱的情况下在溶剂如二烷、DMF、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的温度，例如使用钯催化的Buchwald-Hartwig反应进行处理实现。
优选的条件是催化性的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、催化性的4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)和Cs2CO3，在二烷中，在90℃达12小时。
利用苯胺27(R2＝BOC或CF3CO)和羧酸29的酰胺形成可以通过在存在偶联剂如DCC、EDC、TBTU、HBTU或HATU的情况下在存在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的情况下，在溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、DMF、DMSO或醚溶剂包括二乙醚、二烷、THF、DME、或TBME中进行反应实现。
优选的条件是HATU以及N，N-二异丙基乙胺，在DMF中，在室温达16小时。
利用苯胺27(R2＝BOC或CF3CO)和异氰酸酯30的脲形成可以通过在存在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的情况下，在卤化溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯中进行反应实现。
优选的条件是三乙胺作为碱，在二氯甲烷中，在室温达16小时。
步骤B：BOC N-保护基的去除可以利用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0-80℃实现。
优选的条件是CF3COOH作为酸，在CH2Cl2中，在室温达2小时。
步骤C：如果异氰酸酯30不是商购的，其可以通过在卤化溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中在存在有机碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺或无机碱如碳酸钠或碳酸钾的情况下用三光气、双光气或光气处理相应的胺22制备。
优选的条件是三光气和碳酸钠，在二氯甲烷和水的混合物中，在室温达2-3小时。
化合物的分离和纯化
如果需要，本文所描述的化合物和中间体的分离和纯化可以通过任意合适的分离或纯化程序完成，如例如，过滤，萃取，结晶，柱色谱，薄层色谱，厚层色谱，制备型低压或高压液相色谱或这些程序的组合。合适的分离和离析程序的详细描述可以通过参考在下面在本文中的制备和实施例而得到。然而，当然也可以使用其他等价的分离或离析程序。手性的式I化合物的外消旋混合物可以使用手性HPLC分离。手性合成中间体的外消旋混合物也可以使用手性HPLC分离。
式I化合物的盐
式I化合物是碱性的并且可以转化为相应的酸加成盐。该转化通过用至少化学计量的合适的酸处理完成，所述酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。典型地，将游离碱溶解在惰性有机溶剂如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并且将酸加入相似的溶剂中。将温度保持在0℃至50℃之间。所得到的盐自发地沉淀或可以用极性较小的溶剂使其从溶液析出。
实施例1
1-(4-氯苯基)-3-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲
a)(2S)-4-苄基-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸
在0℃向苄基溴化镁的溶液(1M，在THF中，436mL，436mmol，CAS：1589-82-8)逐滴加入N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸(25g，109mmol，CAS：84348-37-8)在THF(200mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌3小时直至TLC分析指示起始物料完全消耗。在0℃向反应混合物添加饱和NH4Cl水溶液(200mL)。将混合物温热至室温并用乙酸乙酯(2x300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化(硅胶，CH2Cl2/MeOH＝100/1～20/1，按体积计)产生(2S)-4-苄基-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸(16g，46％产率)，为白色固体。MS(ESI)：322.0([M+H]+)
b)(2S)-4-苄基-4-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃向(2S)-4-苄基-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸(64g，0.2mol)在THF(300mL)中的溶液加入硼烷四氢呋喃络合物(1M，在THF中，600mL，0.6mol)。将所述溶液回流4小时直至TLC分析指示起始物料完全消耗。加入MeOH(500mL)。将所述溶液在室温搅拌2小时。在减压下除去挥发物。通过急骤色谱法纯化(硅胶，CH2Cl2/MeOH＝100/1～20/1，按体积计)产生(2S)-4-苄基-4-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(33g，54％产率)，为白色固体。MS(ESI)：308.0([M+H]+)。
c)(1S，4S)-4-苄基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在0℃向(2S)-4-苄基-4-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(14g，45.5mmol)在吡啶(160mL)中的溶液加入对甲苯磺酰氯(11.3g，59.2mmol，CAS：98-59-9)。将反应混合物在30℃搅拌48小时。将混合物倒入10％柠檬酸水溶液(1L)中并用CH2Cl2(1L×2)萃取。将合并的有机层用盐水(1L×5)洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝30/1～10/1，按体积计)产生(2S)-4-苄基-4-羟基-2-(对甲苯磺酰氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10.1g)，为白色固体。
在0℃向(2S)-4-苄基-4-羟基-2-(对甲苯磺酰氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10.1g，21.9mmol)在THF(500mL)中的溶液加入NaH(1.31g，60％，32.8mmol)。将反应混合物在25℃搅拌过夜。加入水(50mL)。将混合物用CH2Cl2(200mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1～10/1，按体积计)产生(1S，4S)-4-苄基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(4.8g，2个步骤的产率为36％)，为白色固体。MS(ESI)：290.0([M+H]+)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.32-7.24(m，5H)，4.41(d，1H)，3.88(dd，1H)，3.82(s，1H)，3.26(d，2H)，3.11(m，2H)，1.73(m，1H)，1.59(s，1H)，1.44(s，9H)。
d)(1S，4S)-4-[(4-硝基苯基)甲基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷
在0℃向(1S，4S)-4-苄基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(4.8g，16.58mmol)在TFA(70mL，CAS：76-05-1)中的溶液加入KNO3(5.02g，49.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。在减压下除去挥发物。加入水(100mL)。通过添加NaHCO3将pH调至7～8。将混合物用CH2Cl2/MeOH(10/1，按体积计，200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩从而产生粗的(1S，4S)-4-[(4-硝基苯基)甲基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷(3.88g，100％的产率)，为黄色油状物。MS(ESI)：290.0([M+H]+)。
e)(1S，4S)-4-[(4-硝基苯基)甲基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔 丁酯
向粗的(1S，4S)-4-[(4-硝基苯基)甲基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷(3.88g，16.58mmol，来自步骤d)在THF(50mL)和H2O(20mL)的混合物中的溶液加入Boc2O(3.58g，16.58mmol，CAS：24424-99-5)和K2CO3(4.58g，33.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝30/1～10/1，按体积计)产生(1S，4S)-4-[(4-硝基苯基)甲基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(2.8g，2步的产率为50％)，为黄色油状物。
MS(ESI)：357.1([M+Na]+)，279.1([M-C4H8+H]+)，235.1([M-C4H8-CO2+H]+)。
f)(1S，4S)-4-[(4-氨基苯基)甲基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔 丁酯
向(1S，4S)-4-[(4-硝基苯基)甲基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(5.2g，15.5mmol)在MeOH(200mL)中的溶液加入10％碳载钯(湿的，5g，CAS：7440-05-3)。将反应混合物在45psi H2气氛下在30℃搅拌过夜。将所述溶液过滤。将滤液在减压下浓缩并在高真空下进一步干燥从而产生(1S，4S)-4-[(4-氨基苯基)甲基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(4.5g，96％产率)，为黄色油状物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.01(m，2H)，6.63(m，2H)，4.40(d，1H)，3.88(dd，1H)，3.83(s，1H)，3.24(d，2H)，2.98(m，2H)，1.68(m，2H)，1.44(s，9H)。
g)1-(4-氯苯基)-3-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯 基]脲
在室温向(1S，4S)-4-[(4-氨基苯基)甲基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(50mg，0.16mmol)和Et3N(25mg，CAS：121-44-8)在CH2Cl2(1mL)中的溶液加入异氰酸4-氯苯酯(30mg CAS：104-12-1)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2(20ml)稀释，用NaHCO3水溶液(5ml)洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将混合物溶解在CH2Cl2(2mL)中。加入TFA(0.5ml，CAS：76-05-1)。将反应混合物在室温搅拌一小时。在减压下除去挥发物。将粗的混合物通过制备型HPLC纯化(流动相A：H2O，B：含0.1％TFA的CH3CN，C18柱)从而产生1-(4-氯苯基)-3-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲(25mg，44％产率)，为白色固体。MS(ESI)：360.1([{37Cl}M+H]+)，358.1([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4，400MHz)：δ7.43(d，2H)，7.36(d，2H)，7.27(d，2H)，7.20(d，2H)，3.87(m，3H)，3.03(m，2H)，2.97(m，2H)，1.91(s，1H)，1.77(s，1H)。
实施例2
1-(3-氯苯基)-3-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲
类似于实施例1，在步骤(g)中使用异氰酸3-氯苯酯(CAS：2909-38-8)代替异氰酸4-氯苯酯，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：360.0([{37Cl}M+H]+)，358.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例3
(RS)-5-氯-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]吡啶-2-胺
a)5-羟基-2-(羟基甲基)-5-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据已知文献方法(X.Wu等/Tetrahedron 2000，56，3043-3051)制备6-(羟基甲基)-3-苯基-哌啶-3-醇((2R，5S)-rel-5-羟基-5-苯基-2-哌啶甲醇[CAS：282537-78-4]和(2R，5R)-rel-5-羟基-5-苯基-2-哌啶甲醇[CAS：282537-80-8]的混合物)。
在室温向6-(羟基甲基)-3-苯基-哌啶-3-醇(31.0g，150mmol)和Boc2O(39.2g，179mmol)在THF(500mL)中的搅拌的溶液加入K2CO3(62.0g，449mmol)。将反应混合物在60℃搅拌一小时。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液收集并在减压下浓缩从而产生粗产物，为灰白色固体。将粗产物通过急骤色谱法纯化(硅胶，CH2Cl2/MeOH＝50∶1至10∶1，按体积计)从而产生5-羟基-2-(羟基甲基)-5-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(26g，65％产率)，为白色固体。
MS(ESI)：308.1([M+H]+)。
b)4-苯基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷
在0℃向5-羟基-2-(羟基甲基)-5-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(307mg，1.0mmol)和Et3SiH(1.2g，10.0mmol，CAS：617-86-7)在CH2Cl2(20mL)中的溶液加入三氟化硼二乙醚合物(1.14g，8.0mmol，CAS：109-63-7)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将混合物用CH2Cl2(3x200mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤。在减压下除去挥发物。将剩余物在高真空下进一步干燥从而产生粗的4-苯基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.3g)，为黄色油状物。MS(ESI)：190.1([M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4，400MHz)：δ7.49-7.32(m，5H)，4.42(d，1H)，4.21(d，1H)，3.75(s，1H)，3.68(d，1H)，3.49(d，1H)，2.36(m，2H)，2.20(m，2H)。
c)4-苯基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯
在室温向4-苯基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷(5.0g，26.4mmol)、Boc2O(8.6g，39.6mmol，CAS：24424-99-5)在THF(200mL)中的搅拌的溶液加入K2CO3(11.0g，79.2mmol)。将反应混合物在60℃搅拌一小时直至TLC分析指示反应完成。将混合物过滤。将滤液在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至20∶1，按体积计)产生4-苯基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(1.94g，2步的产率为25％)，为白色固体。MS(ESI)：234.1([M-C4H8+H]+)，190.1([M-C4H8-CO2+H]+)。
d)4-(4-碘苯基)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯
向4-苯基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(289mg，1.0mmol)在CCl4(3.3mL)中的溶液加入[二(三氟乙酰氧基)碘]苯(516mg，1.2mmol，CAS：2712-78-9)和碘(254mg，1.0mmol，CAS：7553-56-2)。将反应混合物在室温搅拌过夜直至LCMS分析指示反应完成。将混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，用5％NaHSO3(20mL)和10％NaCl(20mL)洗涤，并用MgSO4干燥。将混合物过滤。将滤液在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至10∶1，按体积计)产生4-(4-碘苯基)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯，为黄色固体(0.25g，产率58％)。
MS(ESI)：316.0([M-C4H8-CO2+H]+)。
e)(RS)-5-氯-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]吡啶-2-胺
向4-(4-碘苯基)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(50mg，0.12mmol)在1，4-二烷(2.0ml)中的溶液加入2-氨基-5-氯吡啶(26mg，0.2mmol，CAS：1072-98-6)、二(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos，12mg，0.02mmol，CAS：161265-03-8)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(18mg，0.02mmol，CAS：51364-51-3)和Cs2CO3(65mg，0.2mmol，CAS：534-17-8)。将反应混合物在90℃在N2气氛下搅拌2小时直至LC-MS分析指示反应完成。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩。将剩余物通过制备型HPLC纯化(流动相A：H2O，B：含0.1％NH3·H2O的CH3CN，C-18柱)从而产生4-[4-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]苯基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯，为白色固体。
向4-[4-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]苯基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯在CH2Cl2(2.0ml)中的溶液加入TFA(0.4ml，CAS：76-05-1)。将反应混合物在0℃搅拌4小时。在减压下除去挥发物。通过制备型HPLC的纯化(流动相A：H2O，B：含0.1％TFA的CH3CN，C-18柱)产生(RS)-5-氯-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]吡啶-2-胺(25mg，66％产率)，为黄色油状物。MS(ESI)：317.9([{37Cl}M+H]+)，315.9([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4，400MHz)：δ8.05(d，2H)，7.65(m，1H)，7.53(d，2H)，7.37(d，2H)，6.91(d，1H)，4.40(d，1H)，4.20(d，1H)，3.73(s，1H)，3.64(d，1H)，3.33(d，1H)，2.36-2.19(m，4H)。
实施例4
(RS)-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
类似于实施例3，在步骤(e)中使用2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶(CAS：74784-70-6)代替2-氨基-5-氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：350.0([M+H]+)。
实施例5
(RS)-4-氯-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]苯甲酰胺
向4-(4-碘苯基)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(50mg，0.12mmol)在1，4-二烷(2.0ml)中的溶液加入4-氯苯甲酰胺(32mg，0.21mmol，CAS：619-56-7)、Xantphos(12mg，0.02mmol，CAS：161265-03-8)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(18mg，0.02mmol，CAS：51364-51-3)和Cs2CO3(65mg，0.2mmol，CAS：534-17-8)。将反应混合物在90℃在N2气氛下搅拌12小时直至LCMS指示反应完成。将剩余物通过制备型HPLC纯化(流动相A：H2O，B：含0.1％NH3·H2O的CH3CN，C-18柱)从而产生4-[4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]苯基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯，为褐色固体。
在0℃在N2气氛下，向4-[4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]苯基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯在CH2Cl2(4.0ml)中的溶液加入TFA(0.5ml，CAS：76-05-1)。将反应混合物在0℃搅拌4小时直至LCMS分析指示反应完成。在减压下除去挥发物。通过制备型HPLC纯化(流动相A：H2O，B：含0.1％TFA的CH3CN，C-18柱)产生(RS)-4-氯-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]苯甲酰胺(21mg，51％产率)，为白色固体。MS(ESI)：345.0([{37Cl}M+H]+)，343.0([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4，400MHz)：δ7.94(d，2H)，7.73(d，2H)，7.53(d，2H)，7.46(d，2H)，4.42(d，1H)，4.23(d，1H)，3.83(s，1H)，3.67(d，1H)，3.50(d，1H)，2.38-2.21(m，4H)。
实施例6
3-氯-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]苯甲酰胺
类似于实施例5，使用3-氯苯甲酰胺(CAS：618-48-4)代替4-氯苯甲酰胺，获得标题化合物。MS(ESI)：344.9([{37Cl}M+H]+)，342.9([{35Cl}M+H]+)。
实施例7
5-氯-N-[4-[(1S，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]吡啶-2-胺
a)(2S)-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-4-苯基-吡咯烷-2-甲酸
在0℃将N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸(50g，0.22mol，CAS：84348-37-8)在无水THF(500mL)中的溶液加入至在无水THF(500mL)中的苯基溴化镁溶液(1N，在THF中，650mL，CAS：100-58-3)。将反应混合物在0℃搅拌15min直至TLC分析指示反应完成。将反应溶液用饱和NH4Cl溶液(100mL)猝灭。将混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。在高真空下进一步干燥产生粗的(2S)-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-4-苯基-吡咯烷-2-甲酸(40g，59％产率)，为黄色固体。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.46-7.44(m，2H)，7.35-7.32(m，2H)，7.26(m，1H)，5.51(s，1H)，4.33-4.25(m，1H)，3.64-3.53(m，2H)，2.63-2.58(m，1H)，2.27-2.21(m，1H)，1.39(s，9H)。
b)(2S)-4-羟基-2-(羟基甲基)-4-苯基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃向(2S)-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-4-苯基-吡咯烷-2-甲酸(40g，0.13mol)在无水THF(400mL)中的溶液加入硼烷四氢呋喃络合物溶液(390mL，0.39mol，CAS：14044-65-6)。将反应混合物在回流温度加热3小时直至TLC分析指示反应完成。将反应混合物用MeOH(50mL)猝灭并在减压下浓缩。将剩余物通过急骤色谱法纯化(硅胶，CH2Cl2∶MeOH＝100∶1，按体积计)从而产生(2S)-4-羟基-2-(羟基甲基)-4-苯基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(28g，产率：74％)，为白色固体。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.48(m，2H)，7.33(m，2H)，7.24(m，1H)，5.11(s，1H)，3.91-3.74(m，2H)，3.61-3.54(m，2H)，3.43(d，1H)，3.17(d，1H)，2.41-2.36(m，1H)，2.22-2.11(m，1H)，1.41(s，9H)。
c)(1S，4R)-4-苯基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在0℃向(2S)-4-羟基-2-(羟基甲基)-4-苯基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(25g，80mmol)在无水甲苯(300mL)中的溶液加入PPh3(96g，96mmol，CAS：603-35-0)和DIAD(27.5g，96mmol，CAS：2446-83-5)。将混合物在室温在N2气氛下搅拌过夜直至TLC分析指示反应完成。在减压下将挥发物除去。将剩余物溶解在叔丁基甲基醚(500mL)中并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1产生(1S，4R)-4-苯基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(13.5g，58％产率)，为白色固体。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.49(m，2H)，7.40-7.35(m，3H)，4.64(d，1H)，4.08(dd，1H)，4.04(s，1H)，3.70-3.56(m，2H)，2.26(d，1H)，2.06(d，1H)，1.49(d，9H)
d)(1S，4R)-4-(4-碘苯基)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
将(1S，4R)-4-苯基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.3g，4.7mmol)、[二(三氟乙酰氧基)碘]苯(2.4g，5.6mmol，CAS：2712-78-9)和碘(1.3g，5.2mmol，CAS：7553-56-2)在无水CCl4(15mL)中的溶液在室温在N2气氛下搅拌过夜。然后将所述溶液用氯仿(200mL)稀释并用饱和NaHSO3水溶液(2 x 200mL)和饱和NaCl水溶液(5 x 100mL)洗涤。将有机层在减压下浓缩。将剩余物通过急骤色谱法纯化(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1，按体积计)从而产生(1S，4R)-4-(4-碘苯基)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(500mg，26％产率)，为褐色油状物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.72(d，2H)，7.22(d，2H)，4.62(d，1H)，4.05(dd，1H)，4.02(s，1H)，3.57(m，2H)，2.22(d，1H)，1.99(d，1H)，1.49(d，9H)。
e)5-氯-N-[4-[(1S，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]吡啶-2-胺
向2-氨基-5-氯吡啶(175mg，1.35mmol，CAS：1072-98-6)和(1S，4R)-4-(4-碘苯基)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(500mg，1.25mmol)在二烷(10mL)中的溶液加入Cs2CO3(1.22g，3.75mmol，CAS：534-17-8)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(100mg，0.125mmol，CAS：51364-51-3)和Xantphos(130mg，0.25mmol，CAS：161265-03-8)。将反应在N2气氛下在90℃搅拌过夜直至LCMS分析指示反应完成。在减压下将挥发物除去。将剩余物通过急骤色谱法纯化(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1至5∶1，按体积计)从而产生(1S，4R)-4-[4-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]苯基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(80mg)，为黄色油状物。
向(1S，4R)-4-[4-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]苯基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(80mg)在无水CH2Cl2(1mL)中的溶液加入TFA(170mg，1.5mmol，CAS：76-05-1)。将反应混合物在室温搅拌2小时。在减压下除去挥发物。加入水(10mL)。加入饱和NaHCO3溶液以将pH调至～9。将混合物用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余物通过制备型HPLC纯化(流动相A：H2O，B：含0.1％NH3·H2O的CH3CN，C-18柱)从而产生5-氯-N-[4-[(1S，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]吡啶-2-胺(5mg，1.3％产率)，为白色固体。
MS(ESI)：304.1([{37Cl}M+H]+)，302.1([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4，400MHz)：δ8.08(d，1H)，7.60-7.51(m，3H)，7.39(m 2H)，6.81(d，1H)，4.03(m，3H)，3.35-3.24(m，2H)，2.18(m，2H)。
实施例8
1-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
类似于实施例1，在步骤(g)中使用异氰酸4-(三氟甲基)苯酯(CAS：1548-13-6)代替异氰酸4-氯苯酯，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：392.0([M+H]+)。
实施例9
1-(2-氯苯基)-3-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲
类似于实施例1，在步骤(g)中使用异氰酸2-氯苯酯(CAS：3320-83-0)代替异氰酸4-氯苯酯，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：360.0([{37Cl}M+H]+)，358.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例10
1-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲
类似于实施例1，在步骤(g)中使用异氰酸3-(三氟甲基)苯酯(CAS：329-01-1)代替异氰酸4-氯苯酯，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：392.0([M+H]+)。
实施例11
(RS)-4-(环丙基甲氧基)-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]苯甲酰胺
a)a)4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺
在室温向4-(环丙基甲氧基)苯甲酸(384mg，CAS：355391-05-8)、HATU(836mg，CAS：148893-10-1)和Et3N(606mg，CAS：121-44-8)在DMF(2.0mL)中的溶液加入在水中的NH3(25％～28％，1.0mL)。将反应混合物搅拌过夜。在减压下除去挥发物。将混合物通过反相色谱法纯化(C-18柱，流动相：A，H2O；B，含0.5％NH3·H2O的CH3CN)从而产生4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺，为白色固体(275mg，产率72％)。MS(ESI)：192.1(M+H)+。
b)(RS)-4-(环丙基甲氧基)-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]苯 甲酰胺
类似于实施例5，使用4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺代替4-氯苯甲酰胺，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：379.1([M+H]+)。
实施例12
(RS)-6-乙氧基-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例5，使用6-乙氧基吡啶-3-甲酰胺(CAS：473693-84-4)代替4-氯苯甲酰胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：354.0([M+H]+)。
实施例13
(RS)-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例5，使用6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺(CAS：676533-51-0)代替4-氯苯甲酰胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：408.0([M+H]+)。
实施例14
(RS)-2-环丙基-N-[4-(S-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]嘧啶-5-甲酰胺
a)2-环丙基嘧啶-5-甲酰胺
在室温，向2-环丙基嘧啶-5-甲酸(328mg，CAS：648423-79-4)、HATU(836mg，CAS：148893-10-1)和Et3N(606mg，CAS：121-44-8)在DMF(2.0mL)中的溶液加入在水中的NH3(25％～28％，1.0mL)。将反应混合物搅拌过夜。在减压下除去挥发物。将混合物通过反相色谱法纯化(C-18柱，流动相：A，H2O；B，含0.5％NH3·H2O的CH3CN)从而产生2-环丙基嘧啶-5-甲酰胺，为白色固体(241mg，产率74％)。MS(ESI)：164.1(M+H)+。
b)(RS)-2-环丙基-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]嘧啶-5-甲 酰胺
类似于实施例5，使用2-环丙基嘧啶-5-甲酰胺(CAS：1447607-18-2)代替4-氯苯甲酰胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：351.0([M+H]+)。
实施例15
4-氯-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺
向4-氯苯甲酸(35.9mg，0.23mmol，CAS：74-11-3)在DMF(1mL)中的溶液加入HATU(96.2mg，0.253mmol，CAS：148893-10-1)、N，N-二异丙基乙胺(89.1mg，0.69mmol，CAS：7087-68-5)和(1S，4S)-4-[(4-氨基苯基)甲基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(70mg，0.23mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物用CH2Cl2(10mL)稀释。将所述溶液用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余物溶解在CH2Cl2(1mL)和TFA(1mL)中。将所述溶液在室温搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩。将剩余物通过制备型HPLC纯化(流动相A：H2O，B：含0.1％TFA的CH3CN，C-18柱)从而产生RW-04-012-01(26mg，33％的产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.92-7.90(d，2H)，7.65-7.63(d，2H)，7.54-7.52(d，2H)，7.31-7.28(d，2H)，4.33(s，1H)，4.00(d，1H)，3.91(d，1H)，3.25-3.16(m，4H)，2.01-1.92(m，2H)。
MS(ESI)：344.9([{37Cl}M+H]+)，342.9([{35Cl}M+H]+)。
实施例16
4-氯-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例15，使用4-氯-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸(CAS：1340578-20-2)代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。
MS(ESI)：377.0([{37Cl}M+H]+)，375.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例17
3-氯-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺
类似于实施例15，使用3-氯苯甲酸(CAS：535-80-8)代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。
MS(ESI)：345.0([{37Cl}M+H]+)，343.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例18
N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
类似于实施例15，使用2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸(CAS：131747-41-6)代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。
MS(ESI)：378.0([M+H]+)。
实施例19
4-乙氧基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺
类似于实施例15，使用4-乙氧基苯甲酸(CAS：619-86-3)代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。MS(ESI)：353.0([M+H]+)。
实施例20
5-氯-N-[4-[(1R，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]吡啶-2-胺
a)(1R，4S)-4-苯基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
可以类似于(1S，4R)-4-苯基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(其是实施例7的制备期间的步骤(c)中的产物)，在实施例7的制备期间的步骤(a)中使用N-Boc-4-氧代-D-脯氨酸(CAS：364077-84-9)代替N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸，制备(1R，4S)-4-苯基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)：298.2([M+Na+])，220.1([M-C4H8+H]+)，176.2([M-C4H8-CO2+H]+)
1H NMR(甲醇-d4，400MHz)：δ7.50(d，2H)，7.36(m，3H)，4.61(s，1H)，4.01(m，2H)，3.62-3.31(m，2H)，2.31(t，1H)，2.07(d，1H)，1.49(d，9H)。
b)(1R，4S)-4-苯基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷
在0℃向(1R，4S)-4-苯基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(500mg，1.82mmol)在无水CH2Cl2(5mL)中的溶液加入TFA(269mg，2.36mmol，CAS：76-05-1)。将反应混合物在室温搅拌2小时。TLC分析指示反应完成。在减压下除去挥发物。将剩余物通过制备型HPLC纯化(C-18柱，流动相：A，H2O；B，含0.5％NH3·H2O的CH3CN)从而产生(1R，4S)-4-苯基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷(100mg，31％产率)，为黄色油状物。
MS(ESI)：176.2([M+H]+)
c)2，2，2-三氟-1-[(1R，4S)-4-苯基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]乙酮
向(1R，4S)-4-苯基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷(500mg，2.85mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液加入三氟乙酸酐(1.2g，5.71mmol，CAS：407-25-0)和Et3N(865mg，8.55mmol，CAS：121-44-8)。将反应混合物在室温搅拌4小时直至LCMS分析指示反应完成。在减压下除去挥发物。将剩余物通过制备型HPLC纯化(C-18柱，流动相：A，H2O；B，含0.5％NH3·H2O的CH3CN)从而产生2，2，2-三氟-1-[(1R，4S)-4-苯基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]乙酮(200mg，26％产率)，为黄色油状物。
MS(ESI)：272.1([M+H]+)。
d)2，2，2-三氟-1-[(1R，4S)-4-(4-碘苯基)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基] 乙酮
向2，2，2-三氟-1-[(1R，4S)-4-苯基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]乙酮(200mg，0.74mmol)在CCl4(5mL)中的溶液加入[二(三氟乙酰氧基)碘]苯(594mg，0.81mmol，CAS：2712-78-9)和碘(188mg，0.74mmol，CAS：7553-56-2)。将反应混合物在室温搅拌4小时。LCMS指示反应完成。将混合物用氯仿(50mL)稀释，用5％NaHSO3水溶液洗涤并且随后用10％NaCl水溶液洗涤。将所述溶液用MgSO4干燥。在减压下除去挥发物。将剩余物通过急骤色谱法纯化(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1至5∶1，按体积计)从而产生2，2，2-三氟-1-[(1R，4S)-4-(4-碘苯基)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]乙酮(160mg，54％产率)，为黄色固体。MS(ESI)：397.9([M+H]+)。
e)5-氯-N-[4-[(1R，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]吡啶-2-胺
向烘箱干燥的schlenk管中加入2，2，2-三氟-1-[(1R，4S)-4-(4-碘苯基)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]乙酮(80mg，0.20mmol)、2-氨基-5-氯吡啶(25mg，0.2mmol，CAS：1072-98-6)、Xantphos(46mg，0.08mmol，CAS：161265-03-8)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(73mg，0.08mmol，CAS：51364-51-3)。将所述管排空并用氮冲洗。在氮下加入Cs2CO3(130g，0.4mmol)和1，4-二烷(3mL)。将所述管密封。将反应混合物在90℃搅拌24小时直至LCMS分析指示反应完成。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并用Na2SO4干燥。在减压下除去挥发物。将剩余物通过制备型HPLC纯化(流动相A：H2O，B：含0.1％NH3·H2O的CH3CN，C-18柱)从而产生1-[(1R，4S)-4-[4-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]苯基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-2，2，2-三氟-乙酮，为白色固体。
将1-[(1R，4S)-4-[4-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]苯基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-2，2，2-三氟-乙酮溶解在MeOH(10mL)和水(5mL)的混合物中。加入K2CO3(700mg，5.06mmol)。将反应混合物在室温搅拌一小时，直至LCMS指示反应完成。在减压下除去挥发物。将剩余物通过制备型HPLC纯化(流动相A：H2O，B：含0.1％NH3·H2O的CH3CN，C-18柱)从而产生5-氯-N-[4-[(1R，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]吡啶-2-胺(10mg，17％产率)，为蜡状固体。
MS(ESI)：304.1([{37Cl}M+H]+)，302.1([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4，400MHz)：δ8.07(d，1H)，7.53(m，3H)，7.28(d，2H)，6.80(d，1H)，3.97(m，2H)，3.79(s，1H)，3.16(m，2H)，2.12(d，1H)，2.03(d，1H)。
实施例21
4-氯-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺
a)(2R)-4-苄基-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸
在0℃向苄基溴化镁溶液(1M，在THF中，436mL，CAS：1589-82-8)逐滴加入在THF(1000mL)中的(R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代吡咯烷-2-甲酸(60g，259mmol，CAS：364077-84-9)。将混合物在0℃搅拌3小时直至TLC分析指示起始物料完全消耗。在0℃向反应混合物添加NH4Cl水溶液(1000mL)。使所述溶液温至室温并用EtOAc(1000mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(1000mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化(硅胶，CH2Cl2/MeOH＝100/1至20/1，按体积计)产生(2R)-4-苄基-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸(10g，12％产率)，为黄色油状物。
b)(2R)-4-苄基-4-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃向(2R)-4-苄基-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸(5g，15.6mmol)在THF(20mL)中的溶液加入硼烷四氢呋喃络合物溶液(1M，在THF中，50mL，CAS：14044-65-6)。将反应混合物在回流温度搅拌3小时直至TLC分析指示起始物料完全消耗。在0℃向反应混合物添加MeOH(100mL)。将所述溶液在室温搅拌一小时。在减压下除去挥发物。通过急骤色谱法纯化(硅胶，CH2Cl2/MeOH＝100/1至20/1，按体积计)产生(2R)-4-苄基-4-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g，31％产率)，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.32-7.22(m，5H)，3.86(d，2H)，3.61(t，1H)，3.51(t，1H)，3.29(d，1H)，2.88(d，2H)，2.25(m，1H)，1.88(dd，1H)，1.49(s，9H)。
c)(2R)-4-苄基-4-羟基-2-(对甲苯磺酰氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃向(2R)-4-苄基-4-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.8g，14.6mmol)在吡啶(40mL)中的溶液加入对甲苯磺酰氯(4.1g，13.3mmol，CAS：98-59-9)。将所述溶液在30℃搅拌48小时。将反应溶液倒入10％柠檬酸水溶液(500mL)中。将混合物用CH2Cl2(500mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL x 3)洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至10/1，按体积计)产生(2R)-4-苄基-4-羟基-2-(对甲苯磺酰氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g，25％产率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：
δ7.78(d，2H)，7.46(m，2H)，7.31-7.23(m，5H)，4.22(m，2H)，3.93(m，1H)，3.46(t，1H)，3.11(d，1H)，2.86～2.54(m，2H)，2.47(s，3H)，2.03(m，1H)，1.90(d，1H)，1.40(s，9H)。
d)(1R，4R)-4-苄基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在0℃向(2R)-4-苄基-4-羟基-2-(对甲苯磺酰氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.05g，2.2mmol)在THF(20mL)中的溶液加入60％NaH(132mg，3.3mmol)。将所述溶液在25℃搅拌过夜。向所述反应溶液加入水(50mL)。将混合物用CH2Cl2(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝15/1至3/1，按体积计)产生(1R，4R)-4-苄基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(600mg，70％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.28(m，5H)，4.41(s，1H)，3.81(d，2H)，3.26(m，1H)，3.12(m，3H)，1.77(m，1H)，1.69(d，1H)，1.46(d，9H)。
e)(1R，4R)-4-[(4-硝基苯基)甲基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷
在0℃向(1R，4R)-4-苄基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.26g，4.35mmol)在三氟乙酸(15mL，CAS：76-05-1)中的溶液加入KNO3(1.32g，13mmol)。然后将所述溶液在室温搅拌过夜。将反应溶液用水(100mL)稀释。通过添加NaHCO3水溶液将pH调至7～8。将混合物用CH2Cl2/MeOH(10/1，200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩从而产生(1R，4R)-4-[(4-硝基苯基)甲基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷(1.5g，粗产物)，为黄色油状物，将其在不进行纯化的情况下直接用于下个步骤。
f)(1R，4R)-4-[(4-硝基苯基)甲基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔 丁酯
向(1R，4R)-4-[(4-硝基苯基)甲基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷(1.5g，粗的)在THF(45mL)中的溶液加入二碳酸二叔丁酯(2g，9mmol，CAS：24424-99-5)和K2CO3(3g，22.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将所述溶液用乙酸乙酯(100mL)稀释。将混合物用盐水(50mL)洗涤并用Na2SO4干燥。在减压下除去挥发物。通过急骤色谱法纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至10/1，按体积计)产生(1R，4R)-4-[(4-硝基苯基)甲基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(590mg，2步的产率为43％)，为黄色固体。MS(ESI)：357.0(M+Na+)，279.0(M-C4H9+H)+。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.19(d，2H)，7.55(d，2H)4.43(s，1H)，3.80(s，2H)，3.34-3.14(m，4H)，1.86(t，1H)，1.66(d，1H)，1.46(d，9H)。
g)(1R，4R)-4-[(4-氨基苯基)甲基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔 丁酯
向(1R，4R)-4-[(4-硝基苯基)甲基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(850mg，2.5mmol)在MeOH(20mL)中的溶液加入10％Pd/C(湿，500mg)。将混合物在30℃在50psi H2下搅拌过夜。将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩并在高真空下进一步干燥从而产生(1R，4R)-4-[(4-氨基苯基)甲基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(750mg，97％产率)，为清澈油状物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.01(d，2H)，6.69(d，2H)4.40(s，1H)，3.80(m，2H)，3.24(d，1H)，3.13(m，1H)，2.97(m，2H)，1.71(m，2H)，1.47(m，9H)。
h)4-氯-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲 酰胺
将(1R，4R)-4-[(4-氨基苯基)甲基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(40mg，0.13mmol)、4-氯苯甲酸(27mg，0.14mmol，CAS：74-11-3)、HATU(50mg，0.157mmol，CAS：148893-10-1)和N，N-二异丙基乙胺(50mg，0.47mmol，CAS：7087-68-5)溶解在DMF(1mL)中。将所述溶液在室温搅拌直至LCMS分析指示起始物料完全消耗。将所述溶液用乙酸乙酯(50mL)稀释。将混合物用H2O(20mL)和盐水(10mL)洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并在高真空下干燥从而产生粗的(1R，4R)-4-[[4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]苯基]甲基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯，为黄色油状物，随后将其溶解在CH2Cl2(2mL)中。加入TFA(1mL)。将混合物在室温搅拌一小时。在减压下除去挥发物。通过制备型HPLC纯化(流动相A：H2O，B：含0.1％TFA的CH3CN，C-18柱)产生4-氯-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺，为白色固体。(21mg，47％产率)。
MS(ESI)：345.0([{37Cl}M+H]+)，343.0([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.94(d，2H)，7.66(d，2H)，7.56(d，2H)，7.32(d，2H)，4.35(s，1H)，4.03(d，1H)，3.92(d，1H)，3.24～3.18(m，4H)，1.9(dd，2H)。
实施例22
1-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
将(1R，4R)-4-[(4-氨基苯基)甲基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(40mg，0.13mmol)、异氰酸4-(三氟甲基)苯酯(22mg，0.14mmol，CAS：1548-13-6)和三乙胺(64mg，0.5mmol，CAS：121-44-8)溶解在CH2Cl2(1mL)中。将所述溶液在室温搅拌直至LCMS分析指示起始物料完全消耗。加入水(10mL)。将混合物用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并在高真空下干燥从而产生粗的(1R，4R)-4-[[4-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基氨基]苯基]甲基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯，为黄色油状物，然后将其溶解在CH2Cl2(2mL)中。将TFA(1mL)加入至所述溶液。将混合物在室温搅拌一小时。在减压下除去挥发物。将剩余物溶解在CH2Cl2/CH3OH的混合物(10∶1，按体积计)中。将所述溶液用饱和NaHCO3溶液(10mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层在减压下浓缩。将剩余物通过制备型HPLC纯化(流动相A：H2O，B：含0.1％TFA的CH3CN，C-18柱)从而产生1-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲(11mg，25％产率)，为白色固体。MS(ESI)：392.0([M+H]+)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.65(d，2H)，7.59(d，2H)，7.43(d，2H)，7.25(d，2H)，4.34(s，1H)，4.02(d，1H)，3.91(d，1H)，3.23-3.14(m，4H)，1.98(dd，2H)。
实施例23
1-(4-氯苯基)-3-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲
类似于实施例22，使用异氰酸4-氯苯酯(CAS：104-12-1)代替异氰酸4-(三氟甲基)苯酯，获得标题化合物。
MS(ESI)：360.0([{37Cl}M+H]+)，358.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例24
1-(3-氯苯基)-3-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲
类似于实施例22，使用异氰酸3-氯苯酯(CAS：2909-38-8)代替异氰酸4-(三氟甲基)苯酯，获得标题化合物。
MS(ESI)：360.0([{37Cl}M+H]+)，358.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例25
4-(环丙基甲氧基)-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺
类似于实施例15，使用4-(环丙基甲氧基)苯甲酸(CAS：355391-05-8)代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。
MS(ESI)：379.0([M+H]+)。
实施例26
6-乙氧基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例15，使用6-乙氧基-烟酸(CAS：97455-65-7)代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。MS(ESI)：354.0([M+H]+)。
实施例27
N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例15，使用6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸(CAS：175204-90-7)代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。
MS(ESI)：408.0([M+H]+)。
实施例28
2-环丙基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]嘧啶-5-甲酰胺
类似于实施例15，使用2-环丙基-5-嘧啶甲酸(CAS：648423-79-4)代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。
MS(ESI)：351.0([M+H]+)。
实施例29
4-氯-3-环丙基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例15，使用4-氯-5-环丙基-2H-吡唑-3-甲酸(CAS：1291275-83-6)代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。
MS(ESI)：375.0([{37Cl}M+H]+)，373.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例30
5-氯-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]吡啶-2-胺
向(1S，4S)-4-[(4-氨基苯基)甲基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(70mg，0.23mmol)和2-溴-5-氯吡啶(44mg，0.23mmol，CAS：40473-01-6)在二烷(3mL)中的溶液加入Xantphos(40mg，0.07mmol CAS：161265-03-8)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(21mg，0.023mmol，CAS：51364-51-3)。将混合物在90℃在N2气氛下搅拌过夜。将所述溶液用CH2Cl2(10mL)稀释。将所述溶液用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余物溶解在CH2Cl2(1mL)和TFA(1mL)的混合物中。将所述溶液在室温搅拌3小时。在减压下除去挥发物。将剩余物通过制备型HPLC纯化(流动相A：H2O，B：含0.1％TFA的CH3CN，C-18柱)从而产生标题化合物(28mg，39％＝产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.04(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.48(d，2H)，7.23(d，2H)，6.83(d，1H)，4.32(s，1H)，4.00(d，1H)，3.90(dd，1H)，3.24-3.12(m，4H)，1.96(dd，2H)。
MS(ESI)：318.0([{37Cl}M+H]+)，316.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例31
N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
类似于实施例30，使用2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(CAS：50488-42-1)代替2-溴-5-氯吡啶，获得标题化合物。
MS(ESI)：350.0([M+H]+)。
实施例32
N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
类似于实施例30，使用2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(CAS：799557-87-2)代替2-溴-5-氯吡啶，获得标题化合物。
MS(ESI)：351.0([M+H]+)。
实施例33
N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
类似于实施例30，使用2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(CAS：69034-12-4)代替2-溴-5-氯吡啶，获得标题化合物。
MS(ESI)：351.0([M+H]+)。
实施例34
(RS)-4-氯-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)4-[4-(二苯亚甲基氨基)苯基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁 酯
向4-(4-碘苯基)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(300mg，0.72mmol)在1，4-二烷(6.0ml)中的溶液加入二苯甲酮亚胺(157mg，0.87mmol，CAS：1013-88-3)、二(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos，83mg，0.144mmol，CAS：161265-03-8)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(132mg，0.144mmol，CAS：51364-51-3)和Cs2CO3(469mg，1.44mmol，CAS：534-17-8)。将反应混合物在N2气氛下在90℃搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并过滤。将滤液用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。在减压下除去挥发物。通过制备型TLC纯化(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1，按体积计)产生4-[4-(二苯亚甲基氨基)苯基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(339mg，＞99％产率)，为黄色油状物。
MS(ESI)：469.3([M+H]+)。
b)4-(4-氨基苯基)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯
向4-[4-(二苯亚甲基氨基)苯基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(339mg，0.72mmol)在甲醇(4mL)中的溶液加入羟胺盐酸盐(250mg，3.6mmol，CAS：5470-11-1)和乙酸钠(593mg，7.2mmol，CAS：127-09-3)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将所述溶液过滤。将滤液在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化(流动相A：H2O，B：含0.1％NH3·H2O的CH3CN，C-18柱)产生4-(4-氨基苯基)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(70mg，32％产率)，为白色固体。MS(ESI)：305.2([M+H]+)。
c)(RS)-4-氯-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-3-丙基-1H-吡 唑-5-甲酰胺
向4-(4-氨基苯基)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(20mg，0.063mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液加入HATU(38mg，0.1mmol，CAS：148893-10-1)和DIPEA(26mg，0.2mmol，CAS：7087-68-5)。将混合物在室温搅拌30分钟。加入4-氯-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸(38mg，0.2mmol，CAS：80194-69-0)。将反应混合物在室温搅拌2小时直至LCMS分析指示反应完成。在减压下除去挥发物。将剩余物溶解在CH2Cl2(20mL)中，然后用水和盐水洗涤。将有机层在减压下浓缩并在高真空下干燥从而产生粗的4-[4-[(4-氯-3-丙基-1H-吡唑-5-羰基)氨基]苯基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯，为黄色固体，将其直接用于下个步骤。
向粗的4-[4-[(4-氯-3-丙基-1H-吡唑-5-羰基)氨基]苯基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯在无水CH2Cl2(2mL)中的溶液加入TFA(0.5mL，CAS：76-05-1)。将混合物在室温搅拌30分钟。在减压下将挥发物除去。将剩余物通过制备型HPLC纯化(流动相A：H2O，B：含0.1％TFA的CH3CN，C-18柱)从而产生(RS)-4-氯N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(16mg，68％产率)，为白色固体。MS(ESI)：375.0([{37Cl}M+H]+)，377.0([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4，400MHz)：δ7.74(d，2H)，7.40(d，2H)，4.42(d，1H)，4.23(d，1H)，3.75(s，1H)，3.66(m，1H)，3.50(m，1H)，2.71(t，2H)，2.38-2.23(m，4H)，1.73(m，2H)，0.99(t，3H)。
实施例35
(RS)-2-乙基-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]嘧啶-5-甲酰胺
a)2-乙基嘧啶-5-甲酰胺
在室温向2-乙基嘧啶-5-甲酸(304mg，CAS：72790-16-0)、HATU(836mg，CAS：148893-10-1)和Et3N(606mg，CAS：121-44-8)在DMF(2.0mL)中的溶液加入在水中的NH3(25％～28％，1.0mL)。将反应混合物搅拌过夜。在减压下除去挥发物。将混合物通过反相色谱法纯化(C-18柱，流动相：A，H2O；B，含0.5％NH3·H2O的CH3CN)从而产生2-乙基嘧啶-5-甲酰胺，为白色固体(120mg，产率40％)。MS(ESI)：152.2(M+H)+。
b)(RS)-2-乙基-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]嘧啶-5-甲酰 胺
类似于实施例5，使用6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺(CAS：676533-51-0)代替4-氯苯甲酰胺，获得标题化合物。蜡状固体。MS(ESI)：339.0([M+H]+)。
实施例36
N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
类似于实施例3，在步骤(e)中使用2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(CAS：672-42-4)代替2-氨基-5-氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：351.0([M+H]+)。
实施例37
(RS)-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
a)2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
在室温向2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸(382mg，2.0mmol，CAS：131747-41-6)、HATU(836mg，2.2mmol，CAS：148893-10-1)和Et3N(606mg，6.0mmol，CAS：121-44-8)在DMF(2.0mL)中的溶液加入在水中的NH3(25％～28％，1.0mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。通过LCMS检测反应完成。将混合物通过反相色谱法纯化(C-18柱，流动相：A，H2O；B，含0.5％NH3·H2O的CH3CN)从而产生2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺，为白色固体(228mg，产率60％)。白色固体。MS(ESI)：191.0([M+H]+)。
b)(RS)-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶- 4-甲酰胺
类似于实施例5，使用2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺代替4-氯苯甲酰胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：378.0([M+H]+)。
实施例38
3-异丙基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例15，使用3-异丙基吡唑-5-甲酸(CAS：92933-47-6)代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。
MS(ESI)：341.0([M+H]+)。
实施例39
3-氯-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺
类似于实施例21，在步骤(h)中使用3-氯苯甲酸(CAS：535-80-8)代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。
MS(ESI)：345.0([{37Cl}M+H]+)，343.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例40
N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
类似于实施例21，在步骤(h)中使用2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸(CAS：131747-41-6)代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。
MS(ESI)：378.0([M+H]+)。
实施例41
4-氯-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例21，在步骤(h)中使用4-氯-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS：1340578-20-2)代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。
MS(ESI)：377.1([{37Cl}M+H]+)，375.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例42
5-氯-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]吡啶-2-胺
将(1R，4R)-4-[(4-氨基苯基)甲基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(70mg，0.23mmol)、2-溴-5-氯吡啶(46mg，0.25mmol，CAS：40473-01-6)、Xantphos(26mg，0.046mmol，CAS：161265-03-8)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(21mg，0.023mmol，CAS：51364-51-3)和Cs2CO3(224mg，0.69mmol)在二烷(5mL)中的混合物在90℃在N2气氛下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温并用水(50mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取并用水(50mL)洗涤。将有机层在减压下浓缩并在高真空下干燥从而产生黄色固体，将其溶解在CH2Cl2(3mL)和TFA(1mL)的混合物中。将反应混合物在室温搅拌一小时。在减压下除去挥发物。将剩余物通过制备型HPLC纯化(流动相A：H2O，B：含0.1％TFA的CH3CN，C-18柱)从而产生标题化合物，为白色固体(25mg，34％产率)。
MS(ESI)：318.0([{37Cl}M+H]+)，316.1([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.05(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.47(d，2H)，7.29(d，2H)，6.93(d，1H)，4.35(s，1H)，4.03(d，1H)，91(d，1H)，3.23～3.16(m，4H)，1.99(t，2H)。
实施例43
1-(2-氯苯基)-3-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲
类似于实施例22，使用异氰酸2-氯苯酯(CAS：3320-83-0)代替异氰酸4-(三氟甲基)苯酯，获得标题化合物。
MS(ESI)：360.0([{37Cl}M+H]+)，358.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例44
1-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲
类似于实施例22，使用异氰酸3-(三氟甲基)苯酯(CAS：329-01-1)代替异氰酸4-(三氟甲基)苯酯，获得标题化合物。
MS(ESI)：392.0([M+H]+)。
实施例45
4-(环丙基甲氧基)-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺
类似于实施例21，在步骤(h)中使用4-(环丙基甲氧基)苯甲酸(CAS：355391-05-8)代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。MS(ESI)：379.1([M+H]+)。
实施例46
6-乙氧基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例21，在步骤(h)中使用6-乙氧基烟酸(CAS：97455-65-7)代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。
MS(ESI)：354.0([M+H]+)。
实施例47
N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例21，在步骤(h)中使用6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸(CAS：175204-90-7)代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。
MS(ESI)：408.0([M+H]+)。
实施例48
4-氯-3-环丙基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例21，在步骤(h)中使用4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS：1291275-83-6)代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。
MS(ESI)：375.0([{37Cl}M+H]+)，373.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例49
4-乙氧基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺
类似于实施例21，在步骤(h)中使用4-乙氧基苯甲酸(CAS：619-86-3)代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。
MS(ESI)：353.0([M+H]+)。
实施例50
2-乙基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]嘧啶-5-甲酰胺
类似于实施例21，在步骤(h)中使用2-乙基嘧啶-5-甲酸(CAS：72790-16-0)代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。
MS(ESI)：339.0([M+H]+)。
实施例51
2-环丙基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]嘧啶-5-甲酰胺
类似于实施例21，在步骤(h)中使用2-环丙基嘧啶-5-甲酸(CAS：648423-79-4)代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。
MS(ESI)：351.0([M+H]+)。
实施例52
3-异丙基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例21，在步骤(h)中使用3-异丙基吡唑-5-甲酸(CAS：92933-47-6)代替4-氯苯甲酸，获得标题化合物。
MS(ESI)：341.3([M+H]+)。
实施例53
4-乙氧基-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]苯甲酰胺
类似于实施例5，使用4-乙氧基苯甲酰胺(CAS：55836-71-0)代替4-氯苯甲酰胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：353.2([M+H]+)。
实施例54
4-氯-N-[4-[(1R，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲酰胺
将2，2，2-三氟-1-[(1R，4S)-4-(4-碘苯基)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]乙酮(80mg，0.2mmol)、4-氯苯甲酰胺(37mg，0.24mmol，CAS：619-56-7)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(36mg，0.04mmol，CAS：51364-51-3)、Xantphos(38mg，0.08mmol，CAS：161265-03-8)和Cs2CO3(326mg，1mmol)在二烷(2mL)中的溶液在90℃在N2气氛下搅拌过夜。TLC分析指示起始物料完全消耗。将混合物过滤。将滤液在减压下浓缩。将剩余物通过反相色谱法纯化(C-18柱，流动相：A，H2O；B，含0.5％NH3·H2O的CH3CN)从而产生4-氯-N-[4-[(1R，4S)-2-(2，2，2-三氟乙酰基)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲酰胺，为褐色油状物。将4-氯-N-[4-[(1R，4S)-2-(2，2，2-三氟乙酰基)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲酰胺溶解在MeOH(10mL)和水(5mL)的混合物中。加入K2CO3(700mg，5.06mmol)。将反应混合物在室温搅拌一小时。在减压下除去挥发物。将剩余物通过制备型HPLC纯化(C-18柱，流动相：A，H2O；B，含0.5％NH3·H2O的CH3CN)从而产生标题化合物(7.0mg，11％产率)，为白色固体。MS(ESI)：331.1([{37Cl}M+H]+)，329.1([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4，400MHz)：δ7.92(d，2H)，7.70(d，2H)，7.54-7.48(m，4H)，3.99(m，2H)，3.81(s，1H)，3.17(m，2H)，2.17(d，1H)，2.03(d，1H)。
实施例55
3-氯-N-[4-[(1R，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲酰胺
类似于实施例54，使用3-氯苯甲酰胺(CAS：618-48-4)代替4-氯苯甲酰胺，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：331.1([{37Cl}M+H]+)，329.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例56
N-[4-[(1R，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
类似于实施例20，在步骤(e)中使用2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(CAS：672-42-4)代替2-氨基-5-氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：337.1([M+H]+)。
实施例57
N-[4-[(1R，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺
类似于实施例54，使用2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺(实施例37，步骤[a]中制备的)代替4-氯苯甲酰胺，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：364.1([M+H]+)。
实施例58
4-氯-N-[4-[(1S，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲酰胺
a)(1S，4R)-4-苯基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷
在0℃向(1S，4R)-4-苯基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(10g，0.036mol)在无水CH2Cl2(100mL)中的溶液加入TFA(24.8g，0.22mol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。在减压下直接除去挥发物。将剩余物通过急骤色谱法纯化(硅胶，CH2Cl2∶MeOH＝50∶1至5∶1，按体积计)从而产生(1S，4R)-4-苯基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷(2.1g，33％产率)，为黄色油状物。MS(ESI)：298.2([M+Na+])，176.1([M-C4H8-CO2+H]+)。
b)2，2，2-三氟-1-[(1S，4R)-4-苯基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]乙酮
向(1S，4R)-4-苯基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷(4g，0.022mol)在CH2Cl2(80mL)中的溶液加入三氟乙酸酐(9.2g，0.044mol，CAS：407-25-0)和Et3N(6.7g，0.066mol)。将反应混合物在25℃搅拌4小时。在减压下除去挥发物。将剩余物通过制备型HPLC纯化(C-18柱，流动相：A，H2O；B，含0.5％NH3·H2O的CH3CN)从而提供2，2，2-三氟-1-[(1S，4R)-4-苯基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]乙酮(2g，34％产率)，为黄色油状物。
MS(ESI)：272.2([M+H]+)。
c)2，2，2-三氟-1-[(1S，4R)-4-(4-碘苯基)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基] 乙酮
向2，2，2-三氟-1-[(1S，4R)-4-苯基-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]乙酮(500mg，1.84mmol)在CCl4(10mL)中的溶液加入[二(三氟乙酰氧基)碘]苯(870mg，2.02mmol，CAS：2712-78-9)和碘(467mg，1.84mmol，CAS：7553-56-2)。将反应混合物在室温搅拌4小时。LCMS指示反应完成。将混合物用氯仿(100mL)稀释，用5％NaHSO3水溶液(100mLx2)洗涤并且随后用10％NaCl水溶液(100mL)洗涤。将所述溶液用Na2SO4干燥。在减压下除去挥发物。将剩余物通过急骤色谱法纯化(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1至5∶1，按体积计)从而产生2，2，2-三氟-1-[(1S，4R)-4-(4-碘苯基)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]乙酮(400mg，55％产率)，为黄色固体。
MS(ESI)：398.0([M+H]+)。
d)4-氯-N-[4-[(1S，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲酰胺
向烘箱干燥的schlenk管中加入2，2，2-三氟-1-[(1S，4R)-4-(4-碘苯基)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]乙酮(80mg，0.20mmol)、4-氯苯甲酰胺(38mg，0.24mmol，CAS：619-56-7)、Xantphos(46mg，0.08mmol，CAS：161265-03-8)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(73mg，0.08mmol，CAS：51364-51-3)和Cs2CO3(130mg，0.4mmol)。加入1，4-二烷(3mL)。将反应混合物在90℃在N2气氛下搅拌24小时。加入水(20mL)。将混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥。在减压下除去挥发物。将剩余物通过制备型HPLC纯化(C-18柱，流动相：A，H2O；B，含0.5％NH3·H2O的CH3CN)从而提供4-氯-N-[4-[(1S，4R)-2-(2，2，2-三氟乙酰基)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲酰胺(25mg，29％产率)，为黄色油状物。
然后将4-氯-N-[4-[(1S，4R)-2-(2，2，2-三氟乙酰基)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲酰胺(25mg，0.065mmol)溶解在MeOH(5mL)和水(2mL)的混合物中。在0℃加入K2CO3(350mg，2.53mmol)。将反应混合物在室温搅拌一小时直至LCMS分析指示反应完成。在减压下除去挥发物。将剩余物通过制备型HPLC纯化(C-18柱，流动相：A，H2O；B，含0.5％NH3·H2O的CH3CN)从而产生4-氯-N-[4-[(1S，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲酰胺(5mg，33％产率)，为白色固体。MS(ESI)：331.1([{37Cl}M+H]+)，329.1([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.95(d，2H)，7.72(d，2H)，7.56～7.50(m，4H)，4.01(m，2H)，3.83(s，1H)，3.19(d，2H)，2.19(d，1H)，2.04(d，2H)。
实施例59
3-氯-N-[4-[(1S，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲酰胺
类似于实施例58，使用3-氯苯甲酰胺(CAS：618-48-4)代替4-氯苯甲酰胺，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：331.1([{37Cl}M+H]+)，329.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例60
N-[4-[(1S，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
类似于实施例58，使用2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺(实施例37，步骤[a]中制备的)代替4-氯苯甲酰胺，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：364.0([M+H]+)。
实施例61
N-[4-[(1S，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
向烘箱干燥的schlenk管中加入2，2，2-三氟-1-[(1S，4R)-4-(4-碘苯基)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]乙酮(80mg，0.20mmol)、5-(三氟甲基)-2-吡啶胺(39mg，0.24mmol，CAS：74784-70-6)、Xantphos(46mg，0.08mmol，CAS：161265-03-8)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(73mg，0.08mmol，CAS：51364-51-3)和Cs2CO3(130mg，0.4mmol)。加入1，4-二烷(3mL)。将反应混合物在90℃在N2气氛下搅拌24小时。加入水(20mL)加入。将混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥。在减压下除去挥发物。将剩余物通过制备型HPLC纯化(C-18柱，流动相：A，H2O；B，含0.5％NH3·H2O的CH3CN)从而产生2，2，2-三氟-1-[(1S，4R)-4-[4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]乙酮(35mg，41％产率)，为黄色油状物。
然后将2，2，2-三氟-1-[(1S，4R)-4-[4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]乙酮(35mg，0.08mmol)溶解在MeOH(10mL)和水(5mL)的混合物中。在0℃加入K2CO3(500mg，3.61mmol)。将反应混合物在室温搅拌一小时。在减压下除去挥发物。将剩余物通过制备型HPLC纯化(C-18柱，流动相：A，H2O；B，含0.5％NH3·H2O的CH3CN)从而产生N-[4-[(1S，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(8mg，30％产率)，为白色固体。
MS(ESI)：336.2([M+H]+)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.41(s，1H)，7.74(m，1H)，7.65(d，2H)，7.45(d，2H)，6.90(d，1H)，4.01(m，2H)，3.82(s，1H)，3.19(m，2H)，2.17(d，1H)，2.05(d，1H)。
实施例62
N-[4-[(1S，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
类似于实施例61，使用2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(CAS：672-42-4)代替5-(三氟甲基)-2-吡啶胺，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：337.0([M+H]+)。
实施例63
N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
类似于实施例42，使用2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(CAS：50488-42-1)代替2-溴-5-氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：350.1([M+H]+)。
实施例64
(RS)-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
类似于实施例3，在步骤(e)中使用5-三氟甲基-2-氨基吡嗪(CAS：69816-38-2)代替2-氨基-5-氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：351.0([M+H]+)。
实施例65
(RS)-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
类似于实施例3，在步骤(e)中使用5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(CAS：69034-08-8)代替2-氨基-5-氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：351.0([M+H]+)。
式I的化合物及其药用加成盐具有有价值的药理学性质。具体地，已经发现，本发明的化合物对痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的亲和性。根据下文给出的测试研究所述化合物。
实施例66
(RS)-1-(4-氯苯基)-3-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]脲
将4-(4-氨基苯基)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(40mg，0.13mmol)、异氰酸4-氯苯酯(22mg，0.14mmol，CAS：104-12-1)和三乙胺(64mg，0.5mmol，CAS：121-44-8)溶解在CH2Cl2(1mL)中。将所述溶液在室温搅拌直至LCMS分析指示起始物料完全消耗。加入水(10mL)。将混合物用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并在高真空下干燥。然后将剩余物溶解在CH2Cl2(2mL)中。将TFA(1mL)加入至所述溶液。将混合物在室温搅拌一小时。在减压下除去挥发物。将剩余物通过制备型HPLC纯化(流动相A：H2O，B：含0.1％TFA的CH3CN，C-18柱)从而产生(RS)-1-(4-氯苯基)-3-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]脲(12mg)，为白色固体。
MS(ESI)：360.0([{37Cl}M+H]+)，358.0([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.46(m，4H)，7.28(m，4H)，4.40(d，1H)，4.24(m，1H)，3.74(s，1H)，3.64(m，1H)，3.47(m，1H)，2.40-2.21(m，4H)。
实施例67
(RS)-1-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
类似于实施例66，使用异氰酸4-(三氟甲基)苯酯(CAS：1548-13-6)代替异氰酸4-氯苯酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：392.1([M+H]+)。
实施例68
(RS)-1-(3-氯苯基)-3-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]脲
类似于实施例66，使用异氰酸3-氯苯酯(CAS：2909-38-8)代替异氰酸4-氯苯酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：360.0([{37Cl}M+H]+)，358.0([{35Cl}M+H]+)。
材料和方法
TAAR表达质粒和稳定转染的细胞系的构造
为了构造表达质粒，基本上如Lindemann等[14]所述，由基因组DNA扩增人类、大鼠和小鼠TAAR 1的编码序列。以1.5mM Mg2+使用扩展高保真PCR体系(Expand High FidelityPCR System)(Roche Diagnostics)，并按照制造商的使用说明将纯化的PCR产物克隆至pCR2.1-TOPO克隆载体(Invitrogen)中。将PCR产物亚克隆至pIRESneo2载体(BD Clontech，Palo Alto，California)中，并且在引入细胞系中之前对表达载体进行序列证实。
基本上如Lindemann等(2005)所述，培养HEK293细胞(ATCC#CRL-1573)。为了产生稳定转染的细胞系，用含有TAAR编码序列的pIRESneo2表达质粒(上面描述)与Lipofectamine 2000(Invitrogen)根据制造商的使用说明转染HEK293细胞，并且转染后24小时，用1mg/ml G418(Sigma，Buchs，瑞士)补充培养基。在约10d的培养周期之后，将克隆分离、扩增并用cAMP Biotrak酶免疫测定(EIA)系统(Amersham)，按照由制造商提供的非乙酰化EIA程序对其测定对痕量胺(所有化合物购自Sigma)的反应性。将对于15个传代的培养周期显示出稳定的EC50的单克隆细胞系用于所有随后的研究。
针对大鼠TAAR1的放射性配体结合测定
膜制备和放射性配体结合
将稳定表达大鼠TAAR1的HEK-293细胞在含有胎牛血清(10％，在56℃热灭活30min)，青霉素/链霉素(1％)，和375μg/ml遗传霉素(Gibco)的DMEM高葡萄糖培养基中在37℃和5％CO2保持。使用胰蛋白酶/EDTA将细胞从培养瓶中释放，收获，用冰-冷的PBS(不含Ca2 +和Mg2+)洗涤两次，以1’000rpm在4℃成粒5min，冰冻并保存在-80℃。将冰冻的粒状物悬浮在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，并用Polytron(PT 6000，Kinematica)以14’000rpm匀质化20s。匀浆以48’000xg在4℃离心30min。之后，去除并弃去上清液，并将粒状物重新悬浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，使用Polytron(以14’000rpm，20s)。重复此程序，并将最终的粒状物重新悬浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron匀质化。典型地，将2ml膜部分的等分试样保存在-80℃。对于每个新的膜批次，通过饱和曲线确定解离常数(Kd)。TAAR1放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺(记述在WO 2008/098857中)以与计算的Kd值相等的浓度使用，其通常为大约2.3nM，产生约0.2％的该放射性配体的结合，和占总结合的约85％的特异性结合。非特异性结合定义为在10μM未标记配体的存在下结合的3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺的量。所有化合物均以宽的浓度范围(10pM至10μM)一式两份地进行测试。将测试化合物(20μl/孔)转移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)(结合缓冲液)，300μl以nM计浓度为3.3xKd的放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺和500μl膜(以50μg蛋白/ml重新悬浮)。96深孔板在4℃温育1hr。通过经由在聚乙烯亚胺(0.3％)中预浸1hr并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次的Unifilter-96板(Packard Instrument Company)和玻璃滤器GF/C(Perkin Elmer)迅速过滤终止温育。在添加45μl Microscint 40(PerkinElmer)后，将Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板闪烁计数仪(Packard Instrument Company)计数放射活性。
针对小鼠TAAR1的放射性配体结合测定
膜制备和放射性配体结合
稳定表达小鼠TAAR1的HEK-293细胞在含有胎牛血清(10％，在56℃热灭活30min)，青霉素/链霉素(1％)，和375μg/ml遗传霉素(Gibco)的DMEM高葡萄糖培养基中在37℃和5％CO2保持。使用胰蛋白酶/EDTA将细胞从培养瓶中释放，收获，用冰-冷的PBS(不含Ca2+和Mg2+)洗涤两次，以1’000rpm在4℃成粒5min，冰冻并保存在-80℃。将冰冻的粒状物悬浮在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，并用Polytron(PT 6000，Kinematica)以14’000rpm匀质化20s。匀浆以48’000xg在4℃离心30min。之后，去除并弃去上清液，并将粒状物重新悬浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，使用Polytron(以14’000rpm，20s)。重复此程序，并将最终的粒状物重新悬浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron匀质化。典型地，将2ml膜部分的等分试样保存在-80℃。对于每个新的膜批次，通过饱和曲线确定解离常数(Kd)。TAAR1放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺(记述在WO 2008/098857中)以与计算的Kd值相等的浓度使用，其通常为大约0.7nM，产生约0.5％的该放射性配体的结合，和占总结合的约70％的特异性结合。非特异性结合定义为在10μM未标记配体的存在下结合的3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺的量。所有化合物均以宽的浓度范围(10pM至10μM)一式两份地进行测试。将测试化合物(20μl/孔)转移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)(结合缓冲液)，300μl以nM计浓度为3.3x Kd的放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺和500μl膜(以60μg蛋白/ml重新悬浮)。96深孔板在4℃温育1hr。通过经由在聚乙烯亚胺(0.3％)中预浸1hr并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次的Unifilter-96板(PackardInstrument Company)和玻璃滤器GF/C(Perkin Elmer)迅速过滤终止温育。在添加45μlMicroscint 40(PerkinElmer)后，将Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板闪烁计数仪(Packard Instrument Company)计数放射活性。
如下表中所示，化合物在小鼠或大鼠中对TAAR1显示Ki值(μM)(以μM计)。
可以将式I化合物和式I化合物的药用盐用作药物，例如以药物制剂的形式。可以将药物制剂口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药还可以直肠给药，例如以栓剂形式，或者肠胃外给药，例如以注射液形式。
可以用药学上惰性的无机或有机载体加工式I化合物用于药物制剂的制备。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的那些载体。用于软明胶胶囊的合适载体为，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的本性，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的合适载体为，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适载体为，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或者抗氧化剂。它们还可以含有其它的治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其药用盐以及治疗上惰性的载体的药物也是本发明的目的，同样的是用于它们的制备的方法，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或药用酸加成盐以及如果需要，一种或多种其他治疗上有价值的物质，与一种或多种治疗上惰性的载体一起得到盖伦制剂给药形式。
根据本发明的最优选的适应证是包括中枢神经系统的病症的那些，例如抑郁症、精神病、帕金森病、焦虑症、注意缺陷多动障碍(ADHD)和糖尿病的治疗或预防。
剂量可以在宽限度内变化并且当然应在每个特定的情况下调整以适应个体的需求。在口服给药的情况下，用于成人的剂量可以在以下范围变化：每天约0.01mg至约1000mg的通式I的化合物或相应量的其药用盐。每日的剂量可以作为单次剂量给药或以分开的剂量给药，并且此外，当其被认为需要时也可以超过上限。
片剂制剂(湿法制粒)
制备程序
1.将第1、2、3和4项混合，并用净化水制粒。
2.将颗粒在50℃干燥。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入第5项并混合三分钟；在合适的压机上压制。
胶囊制剂
制备程序
1.将第1、2和3项在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充至合适的胶囊中。

Claims (16)

1.式I的化合物
其中
----C-----是-CH2-或-CH2-CH2-；
X是-NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)NH-；
Ar是苯基或含有一个或两个N原子的5或6元杂芳基；
R1是卤素、低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、环烷基取代的低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基或是环烷基；
-( )-是-CH2-；
n是0或1；
m是0、1或2；
或其药用酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体。
2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中····C····是-CH2-并且n是1。
3.根据权利要求2所述的式I的化合物，其中所述化合物是
1-(4-氯苯基)-3-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲
1-(3-氯苯基)-3-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲
1-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
1-(2-氯苯基)-3-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲
1-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲
4-氯-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺
4-氯-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-氯-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺
N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
4-乙氧基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺
1-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
1-(4-氯苯基)-3-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲
1-(3-氯苯基)-3-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲
4-(环丙基甲氧基)-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺
6-乙氧基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]吡啶-3-甲酰胺
N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺
2-环丙基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]嘧啶-5-甲酰胺
4-氯-3-环丙基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
5-氯-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]吡啶-2-胺
N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
3-异丙基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-氯-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺
N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
4-氯-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
5-氯-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]吡啶-2-胺
1-(2-氯苯基)-3-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲
1-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲
4-(环丙基甲氧基)-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺
6-乙氧基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]吡啶-3-甲酰胺
N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺
4-氯-3-环丙基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-乙氧基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺
2-乙基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]嘧啶-5-甲酰胺
2-环丙基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]嘧啶-5-甲酰胺
3-异丙基-N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺，或
N-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
4.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中····C····是-CH2-并且n是0。
5.根据权利要求4所述的式I的化合物，其中所述化合物是
5-氯-N-[4-[(1S，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]吡啶-2-胺
5-氯-N-[4-[(1R，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]吡啶-2-胺
4-氯-N-[4-[(1R，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲酰胺
3-氯-N-[4-[(1R，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲酰胺
N-[4-[(1R，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
N-[4-[(1R，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺
4-氯-N-[4-[(1S，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲酰胺
3-氯-N-[4-[(1S，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]苯甲酰胺
N-[4-[(1S，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
N-[4-[(1S，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺，或
N-[4-[(1S，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺。
6.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中····C····是-CH2CH2-并且n是1。
7.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中····C····是-CH2CH2-并且n是0。
8.根据权利要求7所述的式I的化合物，其中所述化合物是
RS)-5-氯-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]吡啶-2-胺
(RS)-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
(RS)-4-氯-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]苯甲酰胺
3-氯-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]苯甲酰胺
(RS)-4-(环丙基甲氧基)-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]苯甲酰胺
(RS)-6-乙氧基-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]吡啶-3-甲酰胺
(RS)-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺
(RS)-2-环丙基-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]嘧啶-5-甲酰胺
(RS)-4-氯-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
(RS)-2-乙基-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]嘧啶-5-甲酰胺
N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
(RS)-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
4-乙氧基-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]苯甲酰胺
(RS)-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺
(RS)-N-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺。
其中“卤素”是氟
(RS)-1-(4-氯苯基)-3-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]脲
(RS)-1-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲，或
(RS)-1-(3-氯苯基)-3-[4-(5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)苯基]脲。
9.用于制备根据权利要求1-8中任一项所述的式I的化合物的方法，所述方法包括：
a)将N-保护基(R2)从下式的化合物断开
从而生成式I的化合物
其中R2是选自-C(O)O-叔丁基或BOC的N-保护基并且其他定义如权利要求1中所述，并且，
如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
10.通过根据权利要求9所述的方法制备的根据权利要求1-8中任一项所述的化合物。
11.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-8中任一项所述的化合物和药用载体和/或辅料。
12.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-8中任一项所述的化合物和药用载体和/或辅料，所述药物组合物用于治疗抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神作用物质滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。
13.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
14.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，所述化合物作为治疗活性物质用于治疗抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神作用物质滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。
15.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神作用物质滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。
16.如上所述的本发明。
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