TR201808506T4 - Taar1 modülatörleri olarak 5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4-il ve 5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4-il türevleri. - Google Patents

Taar1 modülatörleri olarak 5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4-il ve 5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4-il türevleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201808506T4
TR201808506T4 TR2018/08506T TR201808506T TR201808506T4 TR 201808506 T4 TR201808506 T4 TR 201808506T4 TR 2018/08506 T TR2018/08506 T TR 2018/08506T TR 201808506 T TR201808506 T TR 201808506T TR 201808506 T4 TR201808506 T4 TR 201808506T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
phenyl
oxa
azabicyclo
methyl
disorders
Prior art date
Application number
TR2018/08506T
Other languages
English (en)
Inventor
Cecere Giuseppe
Galley Guido
Hu Yimin
Norcross Roger
Pflieger Philippe
Shen Hong
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TR201808506T4 publication Critical patent/TR201808506T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, ----C----'nin -CH2- veya -CH2-CH2-; X'in -NH-, -C(O)NH- veya -NHC(O)NH-; Ar'nin fenil veya bir veya iki N atomu ihtiva eden 5 veya 6 üyeli bir heteroaril grubu; R1'in halojen, düşük alkil, halojen ile ornatılan düşük alkil, düşük alkoksi, sikloalkil ile ornatılan düşük alkoksi, halojen ile ornatılan düşük alkoksi veya sikloalkil; -( )-'nin -CH2-; n'nin 0 veya 1; m'nin 0, 1 veya 2 olduğu formül (I) bileşikleri veya bunların farmasötik açıdan uygun bir asit katkılı tuzu, tüm rasemik karışımları, ilgili tüm enantiyomerleri ve/veya optik izomerleri ile ilgili olup, bu bileşikler; depresyon, anksiyete rahatsızlığı, bipolar rahatsızlığı, dikkat eksikliği, hiperaktivite rahatsızlığı (ADHD), stres ile ilişkili rahatsızlıklar, şizofreni gibi psikotik rahatsızlıklar, Parkinson hastalığı gibi nörolojik hastalıklar, Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif rahatsızlıklar, epilepsi, migren, hipertansiyon, madde bağımlılığı ve yeme bozukluğu gibi metabolik rahatsızlıklar, diabet, diabetik komplikasyonlar, obesite, dislipidemi, enerji tüketimi ve özümleme rahatsızlıkları, vücut ısısı homeostazl rahatsızlıkları ve bozuklukları, uyku ve sirkadiyen ritim bozuklukları ve kardiyovasküler hastaklıkların tedavisinde kullanılabilir.

Description

TARIFNAME TAARl MDDÜLATÖRLERI OLARAK 5-OKSA-2-AZABISIKLO[2.2.2]OKTAN-4- IL VE 5-OKSA-2-AZABISIKLO[2.2.1]HEPTAN-4-IL TÜREVLERI Mevcut bulus, X'in -NH-, -C(O)NH- veya -NHC(O)NH-; Ar'nin fenil veya bir veya iki N atomu içeren, piridinil, pirimidinil, pirazolil veya pirazinilden olusan gruptan seçilen 5 veya 6 üyeli bir heteroaril grubu; Rl'in halojen, Clq-alkil, halojen ile ornatilan Clq-alkil, CL 7-alkoksi, Cgß-sikloalkil ile ornatilan Clq-alkoksi, halojen ile ornatilan Cyq_alkOkSl veya C&ß-sikloalkil; n'nin 0 veya 1; m'nin O, 1 veya 2 oldugu asagida yer alan formül I'e ait bir bilesik veya bunlarin farmasötik açidan uygun bir asit katkili tuzu, tüm rasemik karisimlari veya ilgili enantiyomerleri ve/veya optik izomerleri ile ilgilidir.
Formül I bilesiklerinin, özellikle TAARl için eser aminle iliskili reseptörlere (TAAR'lar) iyi bir afinite sergiledigi anlasilmistir. bulunmamasiyla mevcut bulusa ait formül (I)'in 1,4-çift ornatikli benzen türevlerinden ayrilan l,4-çift ornatikli benzen türevlerini tarif etmektedir.
Söz konusu bilesikler depresyon, anksiyete rahatsizligi, bipolar rahatsizligi, dikkat eksikligi, hiperaktivite rahatsizligi (ADHD), stres ile iliskili rahatsizliklar, sizofreni gibi psikotik rahatsizliklar, Parkinson hastaligi gibi nörolojik hastaliklar, Alzheimer hastaligi gibi nörodejeneratif rahatsizlikliklar, epilepsi, migren, hipertansiyon, madde bagimliligi ve yeme bozuklugu gibi metabolik. rahatsizliklar, diabet, diabetik. komplikasyonlar, obesite, dislipidemi, enerji tüketimi ve Özümleme rahatsizliklari, vücut isisi homeostazl rahatsizliklari ve bozukluklari, uyku ve sirkadiyen ritim bozukluklari ve kardiyovasküler hastakliklarin tedavisinde kullanilabilmektedir.
Adrenerjik reseptörlere baglanabilen bilesikler için psikolojik etkilerin bazilari (kardiyovasküler etkiler, hipotansiyon, sedasyon indüksiyonu), yukarida bahsedilen merkezi sinir sistemi hastaliklarinin tedavisini amaçlayan ilaçlar söz konusu oldugunda istenmeyen yan etkiler olarak kabul edilebilmektedir. Dolayisiyla, adrenerjik reseptörlere karsi TAARl reseptörü için seçiciligi olan ilaçlarin elde edilmesi arzu edilmektedir. Mevcut bulusun amaçlari adrenerjikr reseptörler, özellikle insan ve siçan alfal ve alfa2 adrenerjik reseptörleri üzerindeTAARl reseptörü için seçicilik göstermektedir.
Klasik biyojenik aminler (seratonin, noradrenalin, epinefrin, dopamin, histamin) merkezi ve periferik sinir sisteminde nörotransmitter olarak önemli rol oynamaktadir [1]. Söz konusu aminlerin sentezi ve depolanmasi, salinimdan sonra bozunmasi ve geri alimlari siki bir sekilde düzenlenmektedir.
Biyojenik amin seviyelerindeki bir dengesizligin, birçok patolojik rahatsizlikliktan dolayi degisen beyin fonksiyonlarindan kaynaklandigi bilinmektedir [2-5]. Eser miktarda aminler (Tas) olarak adlandirilan endojen amin bilesiklerinin ikinci bir sinifi; yapi, metabolizma ve hücreiçi lokalizasyon bakimindan klasik biyojenik aminlerle büyük ölçüde örtüsmektedir. TA'lar p-tramin, ß-feniletilamin, triptamin ve oktopamini kapsar ve memeli sinir sisteminde genel olarak. klasik biyojenik aminlere kiyasla. daha düsük düzeylerde bulunmaktadirlar [6].
Bozulmalar, sizofreni ve depresyon gibi çesitli psikiyatrik hastaliklara [7] ve dikkat eksikligi, hiperaktivite bozuklugu, migren agrisi, Parkinson hastaligi, madde bagimliligi ve yeme bozuklugu gibi diger rahatsizliklara TA-spesifik reseptörler üzerindeki hipotezler uzun süre boyunca, insanlar ve diger memelilerin merkezi sinir sistemlerindeki anatomik olarak diskret yüksek-afiniteli TA baglanma bölgeleri baz alinarak kuruluyordu [lO,ll].
Dolayisiyla TA'larin farmakolojik etkilerinin; klasik biyojenik aminlerinin iyi bilinen mekanizmalari yoluyla salinimlarinin tetiklenmesiyle, geri alimlarinin engellenmesiyle veya reseptör sistemleriyle çapraz tepkime yapilmasiyla ortaya çiktigina inanilmaktadir [9,12,l3]. Bu görüs yakin zamanda yeni bir GPCR ailesinin birkaç üyesinin, eser miktarda amin ile iliskili reseptörler (TAAR'lar) tanimlanmasiyla büyük ölçüde degismistir [7,14]. Insanlarda (3 yalanci gen dahil) 9 TAAR geni ve farelerde (l yalanci gen dahil) 16 gen bulunmaktadir. TAAR genleri intron içermezler (tek istisna: TAARZ 1 intron içerir) ve ayni kromozomal segmentte yan yana bulunmaktadir. Derinlemesine GPCR farmakofor benzerlik karsilastirmasi ve farmakolojik verilerle uyumlu olarak, reseptör genlerinin filogenetik iliskisi, bu reseptörlerin üç farkli alt familya olusturdugunu göstermektedir [7,14]. TAARl, insan ve kemirgenler arasinda oldukça korunan dört genin (TAAR 1-4) birinci alt sinifina mensuptur. TA'lar, TAARl'i Gd'lar yoluyla aktive etmektedir. TA'nin disregülasyonunun depresyon, psikoz, dikkat eksikligi hiperaktivite bozuklugu, madde bagimliligi, Parkinson hastaligi, migren agrisi, yeme bozukluklari, metabolik bozukluklar gibi çesitli hastaliklarin etiyolojisine katkida bulundugu gösterilmistir ve bu nedenle TAARl ligandlarinin bu hastaliklarin tedavisinde yüksek potansiyelleri bulunmaktadir.
Bu nedenle, eser amin ile iliskili reseptörler hakkinda var olan bilgiyi arttirmak için yogun bir ilgi mevcuttur.
Yararlanilan Kaynaklar: 1 Deutch, A.Y. ve Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, ve Squire, L.R., eds.), s. 193-234, Academic Press; 2 Wong, M.L. ve Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351; 3 Carlsson, A. v.d. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu.
Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260; 4 Tuite, P. ve Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Castellanos, F.X. ve Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628; Usdin, Earl; Sandler, Merton; Editors. Psychopharmacology Series, Cilt 1: Trace Amines and the Brain. [Proceedings of' a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976); Lindemann, L. ve Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281; Branchek, T.A. ve Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97; Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive Mousseau, D.D. ve Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system../. Neurosci. 6, 94-101; Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a 13 Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J.
Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210; 14 Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.
Bu bulusun amaci, formül I'in bilesikleri ve bunlarin farmasötik açidan kabul gören tuzlari, eser amin ile iliskili reseptörlerin biyolojik fonksiyonuyla ilgili hastaliklarin tedavisine yönelik ilaçlarin imalatinda kullanimi, bunlarin imalati ve anksiyete bozukluklari, bipolar bozukluk, dikkat eksikligi hiperaktivite bozuklugu, stresle iliskili bozukluklar, sizofreni gibi psikotik bozukluklar, Parkinson hastaligi gibi nörolojik hastaliklar, Alzheimer hastaligi gibi nörodejeneratif bozukluklar gibi hastaliklar, epilepsi, migren, madde kötüye kullanimi ve yeme bozukluklari, diyabet, diyabetik komplikasyonlar, obezite, dislipidemi, enerji tüketimi ve asimilasyon bozukluklari, vücut sicakligi homeostaz bozukluklari ve bozukluklari, uyku ve sirkadyen ritim bozukluklari ve kardiyovasküler bozukluklar gibi metabolik bozukluklarin kontrolünde ve önlenmesinde kullanilmaya yönelik bulusa uygun bir bilesigin baz alindigi ilaçlardir.
Mevcut bulusa ait bilesiklerin kullanildigi tercih edilen endikasyonlar; depresyon, psikoz, Parkinson hastaligi, anksiyete, dikkat eksikligi hiperaktivite bozuklugu (ADHD) ve diyabettir.
Burada kullanildigi sekliyle “düsük alkil” terimi, örnegin metil, etil, propil, izopropil, n-butil, i-butil, 2-butil, t- butil ve benzeri 1 ila 7 karbon atomu içeren doymus düz veya dallanmis bir zincir grubunu ifade etmektedir. Tercih edilen alkil gruplari, 1 - 4 karbon atomuna sahip gruplardir.
Burada kullanildigi sekliyle “düsük alkoksi” terimi, alkil kalintisinin yukarida tanimlandigi gibi oldugu ve oksijen atomu ile baglanan bir grubu ifade eder.
Tercih edilen halojen grubu flordur.
Burada kullanildigi sekilde “halojen ile ornatilan düsük alkil" terimi; “düsük alkil” terimi için tanimlandigi sekilde 1 ila 7 karbon atomu içeren doymus düz veya dallanmis bir zincir grubunu ifade etmekte olup, burada en az bir hidrojen atomunun yerini bir halojen atomu almaktadir. Tercih edilen bir halojen atomu fluorodur. Bu tür gruplara örnek olarak; CF3, CHFZ, CHZF, CH2CF3 veya CHZCHFz verilebilir. siklopentil veya sikloheksil gibi 3 ila 6 karbon atomu içeren doymus bir karbon halkasini ifade etmektedir. alkoksi" terimi yukaridar tanimlandigi sekilde bir alkoksi grubunu ifade etmekte olup, burada en az bir hidrojen atomunun yerini bir halojen atomu veya bir sikloalkil grubu almaktadir. terimi piridinil, pirimidinil, pirazolil veyar pirazinilden olusan gruptan seçilmektedir. hidroklorik asit, nitrik asit, sülfürik asit, fosforik asit, sitrik asit, formik asit, fumarik asit, maleik asit, asetik asit, süksinik asit, tartarik asit, metan-sülfonik asit, p- toluensülfonik asit ve benzerleri gibi inorganik ve organik asitler içeren tuzlari kapsamaktadir.
Mevcut bulusun bir uygulamasi, ----C----'nin -CHZ- ve n'nin 1 oldugu formül I'e ait bilesikler, örnegin asagidaki bilesiklerdir: 1-(4-Klorofenil)-3-[4-[[(lS,4S)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.l]heptan-4-il]metil]fenil]üre l-(3-Klorofenil)-3-[4-[[(lS,4S)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.l]heptan-4-il]metil]fenil]üre l-[4-[[(lS,48)-5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4- il]metil]fenil]-3-[4-(triflorometil)fenil]üre l-(2-Klorofenil)-3-[4-[[(lS,4S)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.l]heptan-4-il]metil]fenil]üre l-[4-[[(lS,48)-5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4- il]metil]fenil]-3-[3-(triflorometil)fenil]üre il]metil]fenil]benzamit il]metil]fenil]-3-propil-lH-pirazol-S-karboksamit il]metil]fenil]benzamit N-[4-[[(lS,48)-5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4- il]metil]feni1]-2-(triflorometil)piridin-4-karboksamit il]metil]fenil]benzamit 1-[4-[[(lR,4R)-5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4- il]metil]fenil]-3-[4-(triflorometil)fenil]üre 1-(4-Klorofenil)-3-[4-[[(1R,4R)-5-Oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-4-il]metil]fenil]üre l-(3-Klorofenil)-3-[4-[[(lR,4R)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.l]heptan-4-il]metil]fenil]üre 4-(Siklopropilmetoksi)-N-[4-[[(18,4S)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.l]heptan-4-il]metil]fenil]benzamit il]metil]fenil]piridin-3-karboksamit N-[4-[[(18,48)-S-Oksa-Z-azabisiklo[2.2.1]heptan-4- il]metil]fenil]-6-(2,2.2-trifloroetoksi)piridin-B-karboksamit 2-Siklopropil-N-[4-[[(18,4S)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-4-il]metil]fenil]pirimidin-5- karboksamit 4-Kloro-3-siklopropil-N-[4-[[(lS,4S)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-4-il]metil]fenil]-lH-pirazol-5- karboksamit il]metil]fenil]piridin-2-amin N-[4-[[(lS,48)-5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4- il]metil]fenil]-5-(triflorometil)piridin-Z-amin il]metil]fenil]-5-(triflorometil)pirazin-Z-amin N-[4-[[(lS,48)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4- il]metil]fenil]-5-(triflorometil)pirimidin-2-amin 4-il]metil]fenil]-1H-pirazol-5-karboksamit 3-Kloro-N-[4-[[(lR,4R)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.l]heptan-4- il]metil]fenil]benzamit N-[4-[[(1R,4R)-5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4- il]metil]fenil]-2-(triflorometil)piridin-4-karboksamit 4-Kloro-N-[4-[[(lR,4R)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.l]heptan-4- il]metil]fenil]-3-propil-lH-pirazol-S-karboksamit -Kloro-N-[4-[[(lR,4R)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4- il]metil]feniIinridin-Z-amin l-(2-Klorofenil)-3-[4-[[(lR,4R)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-4-il]metil]fenil]üre l-[4-[[(lR,4R)-5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4- il]metil]fenil]-3-[3-(triflorometil)fenil]üre 4-(Siklopropilmetoksi)-N-[4-[[(lR,4R)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-4-il]metil] fenil]benzamit 6-Etoksi-N-[4-[[(1R,4R)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.l]heptan-4- il]metil]fenil]piridin-3-karboksamit N-[4-[E(lR,4R)-5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4- il]metil]feni1]-6-(2,2.2-trifloroetoksi)piridin-3-karboksamit 4-Kloro-3-siklopropil-N-[4-[[(1R,4R)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.l]heptan-4-il]metil]fenil]-lH-pirazol-5- karboksamit 4-Etoksi-N-[4-[[(lR,4R)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4- il]metil]fenil]benzamit il]metil]fenil]pirimidin-S-karboksamit 2-Siklopropil-N-[4-[[(1R,4R)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-4-il]metil]fenil]pirimidin-5- karboksamit 3-Izopropil-N-[4-[[(lR,4R)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan- 4-il]metil]fenil]-1H-pirazol-5-karboksamit veya N-[4-[[(lR,4R)-S-Oksa-Z-azabisiklo[2.2.1]heptan-4- il]metil]fenil]-5-(triflorometil)piridin-Z-amin.
Mevcut bulusun baska bir uygulamasi, ----C----'nin _CHz- ve n'nin 0 oldugu formül I'e ait bilesikler, örnegin asagidaki bilesiklerdir: il]fenil]piridin-2-amin il]fenil]piridin-2-amin 4-Kloro-N-[4-[(lR,4S)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4- il]fenil]benzamit il]fenil]benzamit N-[4-[(lR,48)-5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.l]heptan-4-il]fenil]-2- (triflorometil)pirimidin-4-amin (triflorometil)piridin-4-amin 4-Kloro-N-[4-[(ls,4R)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4- il]fenil]benzamit il]fenil]benzamit (triflorometil)piridin-4-karboksamit (triflorometil)piridin-Z-amin veya (triflorometil)pirimidin-4-amin.
Mevcut bulusun baska bir uygulamasi, ----C----'nin -CHÄHQ- ve n'nin 1 oldugu formül I'e ait bilesiklerdir.
Mevcut bulusun baska bir uygulamasi, ----C----'nin -CHgHb- ve n'nin 0 oldugu formül I'e ait bilesikler, örnegin asagidaki bilesiklerdir: (RS)-5-Kloro-N-[4-(5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4- il)fenil]piridin-2-amin (RS)-N-[4-(5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4-il)fenil]-5- (triflorometil)piridin-Z-amin (RS)-4-Kloro-N-[4-(5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4- il)fenil]benzamit 3-Kloro-N-[4-(5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4- il)fenil]benzamit (RS)-4-(Siklopropilmetoksi)-N-[4-(5-oksa-2- azabisiklo[2.2.2]oktan-4-il)fenil]benzamit (RS)-6-Etoksi-N-[4-(5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4- (RS)-N-[4-(5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4-il)fenil]-6- (2,2,2-trifloroetoksi)piridin-3-karboksamit (RS)-2-Siklopropil-N-[4-(5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4- il)fenil]pirimidin-S-karboksamit (RS)-4-Kloro-N-[4-(5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4- il)fenil]-3-propil-lH-pirazol-S-karboksamit (RS)-2-Etil-N-[4-(5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4- il)fenil]pirimidin-S-karboksamit N-[4-(5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4-il)fenil]-2- (triflorometil)pirimidin-4-amin (RS)-N-[4-(5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4-il)fenil]-2- (triflorometil)piridin-4-karboksamit 4-Etoksi-N-[4-(5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4- il)fenil]benzamit (RS)-N-[4-(5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4-il)fenil]-5- (triflorometil)pirazin-Z-amin (RS)-N-[4-(5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4-il)fenil]-5- (triflorometil)pirimidin-Z-amin (RS)-l-(4-Klorofenil)-3-[4-(5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan- 4-il)fenil]üre (RS)-l-[4-(5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4-il)fenil]-3-[4- (triflorometil)fenil]üre veya (RS)-l-(3-Klorofenil)-3-[4-(5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan- 4-il)fenil]üre.
Mevcut bulusun formül I bilesiklerinin hazirlanma süreci ardisik veya bir noktada birlesen sentez yollarinda yürütülebilir. Mevcut bulusun bilesiklerinin sentezleri, asagidaki sema 1 ile 5'te ve 68 spesifik örnegin açiklamasinda gösterilmektedir. Elde edilen ürünlerin tepkimesinin ve saflastirilmasinin yürütülmesi için gerekli beceriler teknikte uzman kisiler tarafindan bilinmektedir.
Proseslerin asagida bulunan tarifinde kullanilan ornatiklar ve indisler, aksi belirtilmedikçe bu belgenin önceki bölümlerinde verilen anlamlara sahiptir.
Daha ayrintili olarak, formül I bilesikleri asagida verilen yöntemlerle, örneklerde verilen yöntemlerle veya benzer yöntemlerle üretilebilmektedir. Her bir tepkime basamagi için uygun tepkime kosullari teknikte uzman kisilerce bilinmektedir. Tepkime dizisi sema ], ila 5'te gösterilenle sinirli degildir ve tepkime adimlarinin sirasi, baslangiç maddelerine ve bunlarin ilgili reaktivitelerine bagli olarak serbestçe degistirilebilir. Baslangiç maddeleri piyasadan temin edilebilir veya asagida verilen yöntemlere benzer yöntemlerle, tarifnamede belirtilen referanslarda veya örneklerde açiklanan yöntemlerle veya ilgili alanda bilinen yöntemlerle hazirlanabilir.
Mevcut formül I bilesikleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari teknikte bilinen yöntemlerle, örnegin asagida açiklanan proseslerle hazirlanabilmekte olup, söz konusu proses asagidaki sekildedir: a) asagidaki formül bilesiklerinden El korumali grubun (R2) kesilip asagidaki formülün bir bilesigine eklenmesi burada R2'nin -C(O)O-tert-butil veya BOC arasindan seçilen N korumali bir grup olmasi ve diger tanimlari burada tarif edilen sekilde olmasi ve istendigi takdirde, elde edilen bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir asit katkili tuzlara dönüstürülmesi.
Genel prosedür m0_› Grignard katilmasi ( 'lr Blndirgeme Sciklizas yon @I :I: Ogc; Nitrolama @NûdEîJ CJE_› Koruma Ebru/û" IÇ ::EC Indirgeme û IÇ) Adim A: Grignard katilmasi, bir inert atmosfer altinda O°C ila oda sicakligi arasinda bir sicaklikta, THF ve dietil eter gibi susuz protik olmayan organik çözücüler içinde bir N>BOC- 4-okso-prolin 1 çözeltisine fenil veya benzil Grignard ayiraci 2 (n=0 veya 1, X1 = Cl veya Br) katilarak gerçeklestirilebilir.
Tercih edilen kosullar, çözücü olarak THF'nin O°C'de 30 dakika ila 3 saat boyunca kullanilmasidir.
Adini B: Karboksilik asit 3 `ün karsilik gelen diol 4 `e dönüstürülmesi, asit 3 `ün THF, eterler, DME, 1,4-dioksan ve TBME gibi protik olmayan organik çözücüler içinde boran dimetil sülfit kompleks veya boran-THF kompleks gibi bir boran ayiraci ile indirgenmesiyle gerçeklestirilebilir.
Tercih edilen kosullar, THF içinde O°C'de boran-THF kompleksinin bir karboksilik asit 3 çözeltisine katilmasi ve geri akis sicakliginda 3 saat boyunca tepkimenin devam ettirilmesidir.
Adim C: Siklisasyon, Mitsunobu türünde bir tepkime veya sülfonat ester ara ürünlerinin bulundugu basamakli bir proses ile gerçeklestirilebilir.
Mitsnobu, tipi tepkimede diol 4; dietil eter, dioksan, THF veya TBME gibi eterli çözücüler veya toluen ve benzen gibi diger protik olmayan organik çözücüler içinde trifenilfosfin ve dietil azodikarboksilat (DEAD) veya diizopropil azodikarboksilat (DIAD) gibi bir azodikarboksilat ile korumali köprülü morfolin 5 `e muamele edilerek dönüstürülebilir. Tercih edilen kosullar, diol 4 `ün DIAD ve trifenilfosfin ile O°C'de muamele edilmesi ve tepkimenin oda sicakliginda gece boyunca devam ettirilmesidir.
Basamakli proseste dönüsüm; diol 4`ün O°C ila 50°C'de dietil eter, dioksan, THF veya TBME gibi eterli bir çözücü içinde veya çözücü olarak organik bir bazin kullanilmasiyla piridin, trietilamin, N,N>diizopropiletilamin veya NFmetilmorfolin gibi bir organik baz varliginda, metansülfonil klorür veya tolüensülfonil klorür gibi bir sülfonil klorür esdegeri ile muamele edilmesiyle gerçeklestirilebilir. Elde edilen sülfonat ester; dietil eter, dioksan, THF veya TBME gibi eterli bir çözücü içinde sodyum hidrit, potasyum tert- butoksit veya potasyum 2-metil-2-butoksit gibi non- nükleofilik baz ile muamele edilerek korunmus köprülü morfolin 5 `e dönüstürülebilir. Ilk adim için tercih edilen kosullar, tolüensülfonil klorürün O-5°C'de piridin içindeki bir diol 4 çözeltisine katilmasi ve ardindan 48 saat boyunca °C'de tepkimeye girmesine izin verilmesidir. Ikinci adim için tercih edilen kosullar, sodyuni hidritin O-5°C'de THF içindeki bir sülfonat ester çözeltisine katilmasi ve ardindan 12 saat boyunca oda sicakliginda tepkimeye girmesine izin verilmesidir.
Adini D: Iýitrolanwi islemi, korumali köprülü. morfolin 5 `in dumanli nitrik asit içinde veya nitrik asit ve trifloroasetik asit veya sülfürik asit gibi diger organik ve inorganik asitlerden olusan bir karisim içinde, -40°C ve oda sicakligi arasinda bir sicaklikta, hidrokarbon veya heksan, diklorometan veya 1,2-diklorometan gibi halojenli hidrokarbon çözücüler içinde muamele edilmesiyle gerçeklestirilebilir.
Alternatif olarak tepkime, korumali köprülü morfolin 5 `in, trifloroasetik asit veya sülfürik asit gibi organik ve inorganik asitler içinde, -40°C ve oda sicakligi arasinda bir sicaklikta, potasyum nitrat, sodyum nitrat veya sezyum nitrat gibi nitrik asit tuzlari ile muamele edilmesiyle gerçeklestirilir.
Tercih edilen kosullar, korumali köprülü morfolin 5 `in O- °C'de trifloroasetik asit içinde potasyum nitrat ile muamele edilmesi ve ardindan tepkimenin oda sicakliginda 12 saat boyunca devam ettirilmesidir.
Adim E: Adim E sirasinda nitrojen koruyucu grubu, nitrolama tepkime kosullari altinda uzaklastirilir. Köprülü morfolin 6'nin yeniden korunmasi, diklorometan. veya l,2-dikloroetan gibi halojenize çözücüler içerisinde veya dietil eter, dioksan, THF veya TBME gibi eterli çözücüler içerisinde, istege bagli olarak trietilamin, AA-diizopropiletilamin, /V- metil morfolin, potasyum karbonat, sodyum karbonat veya sezyum karbonat gibi organik veya inorganik bir baz varliginda. di-tert-bütil karbonat ile muamele edilmesi ile gerçeklestirilebilir. Tercih edilen kosullar, oda sicakliginda 16 saat boyunca baz olarak potasyum karbonat varliginda THF'dir.
Adim F: 7'nin nitro grubunun indirgenmesi; MeOH, EtOH, HxL dioksan, THF, HOAC, EtOAC, CHZCIL DMF veya bunlarin karisimlari gibi çözücüler içinde PtOz, Pd-C veya Raney nikel gibi bir katalizör varliginda, normal veya yüksek bir basinç altinda hidrojen ile hidrojenasyon yoluyla veya hidrojen kaynagi olarak amonyum format veya sikloheksadien kullanilarak transfer hidrojenasyon yoluyla gerçeklestirilebilir.
Tercih edilen kosullar, katalizör olarak Pd-C'nin, çözücü olarak ise MeOH'un kullanilmasi ve tepkimenin 50 psi H2 altinda 30°C'de devam ettirilmesidir. k'îru'nwar ri ka d ril'na: I 0: I: 03;› Koruma û IÇ) û IgJcf' N CHâ'OJenizas von Igjo Kenetleme û IÇ] Korumanin «3 diril'nasi C; Adim A: BOC korumali köprülü morfolin 5'in korumasinin kaldirilmasi; O°C ila 80°C arasinda bir sicaklikta, CHQCIL CHCI3, THF, dioksan, MeOH, EtOH veya HZO gibi çözücüler içinde IhSO4, H3POM HNO3 gibi mineral asitler veya CEgCOOH, CHCIZCOOH, HOAc veya p-tolüensülfonik asit gibi organik asitler ile muamele edilerek gerçeklestirilebilir.
Tercih edilen kosullar, O°C'de CH2C12 ile birlikte trifloroasetik asittir.
Adim AB: Trifloroaseteamitler olarak köprülü, morfolin 9'un korunmasi; O°C ve 60 °C arasinda bir sicaklikta diklorometan, THF, dioksan, MeOH veya EtOH gibi Çözücüler içinde, trietilamin, diizopropiletilamin, piridin gibi bazlar ile trifloroasetik anhidrit, CFýXbEt, CEgCOO-süksinimidil, (trifluoroasetil)benzotriazol, CF3COgkF5 gibi trifloroasetilatlastirici ayiraçlar ile muamele edilmesi ile gerçeklestirilebilir.
Tercih edilen kosullar, baz olarak O°C ila 25°C arasinda diklorometan içinde trietilamin ile trifloroasetik anhidrittir.
Adim C: Köprülü morfolin 11'in (R2 = BOC veya CF3CO) halojenasyonu; oda sicakligi ve 80°C arasinda bir sicaklikta, diklorometan, kloroform veya tetraklorometan gibi halojenize çözücüler içinde [bis(trifloroasetoksi)iyodo]benzen/iyodin ve bis(asetoksi)feniliyodin/iyodin gibi iyodinler ile birlikte iyodin, brom, iyodosüksinimit, bromosüksinimit veya polivalan iyodin gibi halojenize edici ayiraçlar gibi ile muamele edilmesiyle gerçeklestirilebilir.
Tercih edilen kosullar, oda sicakliginda tetraklorometan içinde bis(trifloroasetoksi)iyodo]benzen/iyodindir.
Adim D: Aril halojenür 12'nin (R2 = BOC veya CF3CO) benzofenon imin ile baglanmasi, yüksek sicakliklarda dioksan, DME, THF, tolüen ve DMSO gibi çözücüler içinde bir palladyum veya bakir katalizör, bir ligant ve bir baz varliginda, örnegin palladyum katalizörlü bir Buchwald-Hartwig tepkimesi kullanilarak gerçeklestirilmistir.
Tercih edilen kosullar, lOO°C'de 5 saat boyunca tolüen içinde katalitik tris(dibenzilidinaseton)dipalladyum(0), katalitik 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksant (Xantphos) ve CSZCO3'tür.
Adim E: Difenilmetilen N korumali grubunun 13'ün içerisinden uzaklastirilmasi; MeOH, EtOH, H20, dioksan, THF, EtOH, diklorometan, kloroform, DMF veya bunlarin karisimlari gibi çözücüler içinde PtOz, Pd-C veya Raney nikel gibi bir katalizör varliginda, normal veya yüksek bir basinç altinda hidrojen ile hidrojenasyon yoluyla veya hidrojen kaynagi olarak amonyum format veya sikloheksadien kullanilarak transfer hidrojenasyon yoluyla gerçeklestirilebilir.
Söz konusu dönüstürme ayrica MeOH, EtOH, dioksan, THF, DMF veya bunlarin karisimlari gibi çözücüler içinde sodyum asetat, potasyum asetat, sodyum karbonat, potasyum karbonat, sezyum karbonat gibi bir baz varliginda hidroksilamin hidroklorür ile muamele edilmesiyle de gerçeklestirilebilir.
Tercih edilen kosullar, MeOH içinde oda sicakliginda 1 saat boyunca sodyum, asetat ile birlikte hidroksilamin hidroklorürdür. 0 H Koruma Siklizasyon _›©\[?C Koruma 0 H 68000 H BOC 17 18 Haloienizasvon Korumanin kaldirilmasi ' halat-:1# O _› o KEenetleme . hazirlanabilir.
Adim A: Diol 15 içindeki nitrojenin seçici olarak korunmasi; diklorometan veya 1,2-dikloroetan gibi halojenize çözücüler veya dietil eter, dioksan, THF veya TBME gibi eterli çözücüler içinde, istege bagli olarak trietilamin, N,N- diizopropilamin veya N-metilmorfolin gibi bir organik baz veya sodyum karbonat, potasyum karbonat, sezyum karbonat gibi inorganik bir baz varliginda di-tert-butil karbonat ile muamele edilmesi ile gerçeklestirilebilir.
Tercih edilen kosullar, baz olarak 60°C'de 1 saat boyunca THF içinde potasyum karbonattir.
Adim B: Diol 16'nin siklisasyonu; örnegin metal triflat tuzlar, skandiyum(lII) triflat gibi bir Lewis asidi ile veya boron triflorit dietil eterat, boron triflorit tetrahidrofuran kompleks, boron triflorit dibutil eterat, boron triflorit asetonitril kompleksi dahil olmak üzere boron triflorit ve kompleksleri ile muamele edilerek gerçeklestirilebilir. Et3SiH, istege bagli olarak bir katki maddesi olarak kullanilabilir. Çözücüler; diklorometan, tolüen ve heksanlar olabilir.
Tercih edilen kosular, diklorometan içinde O°C ila oda sicakliginda 16 saat boyunca Lewis asidi olarak boron triflorit dietil eterat, katki maddesi olarak EtgsiH'dir.
Adim C: Adim B sirasinda nitrojen koruyucu grubu, siklisasyon tepkime kosullari altinda uzaklastirilir. 17 içindeki nitrojenin yeniden korunmasi; diklorometan veya 1,2- dikloroetan gibi halojenize çözücüler veya dietil eter, dioksan, THF veya TBME gibi eterli çözücüler içinde, istege bagli olarak trietilamin, N,N-diizopropilamin veya N- metilmorfolin gibi bir organik baz veya sodyum karbonat, potasyuHi karbonat, sezyum karbonat gibi inorganik bir baz varliginda. di-tert-butil karbonat ile muamele edilmesi ile gerçeklestirilebilir.
Tercih edilen kosullar, baz olarak 60°C'de 1 saat boyunca THF içinde potasyum karbonattir.
Adim D: Köprülü morfolin 18'in halojenasyonu; oda sicakligi ila 80°C'de, diklorometan, kloroform veya tetraklorometan gibi halojenize çözücüler içinde bis(asetoksi)feniliyodin/iyodin gibi iyodinler ile birlikte iyodin, brom, iyodosüksinimit, bromosüksinimit veya polivalan iyodin gibi halojenize edici ayiraçlar gibi ile muamele edilmesiyle gerçeklestirilebilir.
Tercih edilen kosullar, oda sicakliginda 16 saat boyunca tetraklorometan içinde bis(trifloroasetoksi)iyodo]benzen/iyodindir. X2 halojendir.
Adim E: Aril halojenür 19'un benzofenon imin ile baglanmasi; yüksek sicakliklarda, dioksan, DME, THF, tolüen ve DMSO gibi çözücüler içinde bir palladyum veya bakir katalizör, bir ligant ve bir baz varliginda, örnegin palladyum katalizörlü bir Buchwald-Hartwig tepkimesi kullanilarak gerçeklestirilebilir.
Tercih edilen kosullar, 90°C'de 16 saat boyunca dioksan içinde katalitik tris(dibenzilidinaseton)dipalladyum(0), katalitik 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksant (Xantphos) ve C82C03'tür.
Adim F: Difenilmetilen N korumali grubunun 20'nin içerisinden uzaklastirilmasi; MeOH, EtOH, H20, dioksan, THF, EtOH, diklorometan, kloroform, DMF veya bunlarin karisimlari gibi çözücüler içinde PtOz, Pd-C veya Raney nikel gibi bir katalizör varliginda, normal veya yüksek bir basinç altinda hidrojen ile hidrojenasyon yoluyla veya hidrojen kaynagi olarak amonyum format veya sikloheksadien kullanilarak transfer hidrojenasyon yoluyla gerçeklestirilebilir.
Söz konusu dönüstürme ayrica MeOH, EtOH, dioksan, THF, DMF veya bunlarin karisimlari gibi çözücüler içinde sodyum asetat, potasyum asetat, sodyum karbonat, potasyum karbonat, sezyum karbonat gibi bir baz varliginda hidroksilamin hidroklorür ile muamele edilmesiyle de gerçeklestirilebilir.
Tercih edilen kosullar, MeOH içinde oda sicakliginda 2 saat boyunca sodyum, asetat ile birlikte hidroksilamin hidroklorürdür. 1; )n 0 Kenetleme . i R1 Ü IS) R g `Ar-HM i BI' â O Kenetleme 0 t )” O L 1 ---> 1 )SNIE:I `(63 124 R\ NÄ NH? R\ Ar N R2 25B Korumanin kaldirilmasi ”n 0 X1, NH veya -C(O)NH-'tür.
Adim A: Aril halojenür bir aril amin 22 veya bir aril amit 23 ile baglanmasi; yüksek sicakliklarda, dioksan, DMF, THF, tolüen, DMF ve DMSO gibi çözücüler içinde bir palladyum veya bakir katalizör, bir ligant ve bir baz ile nmamele edilerek, örnegin palladyum katalizörlü bir Buchwald-Hartwig tepkimesi kullanilarak gerçeklestirilebilir.
Tercih edilen kosullar, 90°C'de 16 saat boyunca dioksan içinde katalitik tris(dibenzilidinaseton)dipalladyum(0), katalitik 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksant (Xantphos) ve C82C03'tür.
Adim B: BOC N korumali grubun çikartilmasi, 0-80°C'de CHZClb CHClh THF, MeOH, EtOH veya HQO gibi çözücüler içinde HCl, HZSO4 veya H3PO4 gibi mineral asitler veya CE3COOH, CHC12COOH, HOAC veya p-tolüensülfonik asit gibi organik asitler ile etkilenebilir.
Tercih edilen kosular, asit olarak oda sicakliginda 2 saat boyunca CHZCIZ içinde CF3COOH'dir.
. « CQ-H Kenetleme H`A / `N N 13.` H`A ' _› r H I 27 H\Ar/B I: ) o X1, -C(O)- veya -NHC(O)-'dur. lzosiyanat olusumu i 1 ,N H.
R\Ar'N\`C 1_ `Ar d 030Adim A: Anilin 27'nin (R2 : BOC veya CEgCO) bir aril halojenür 28 ile baglanmasi; yüksek sicakliklarda, dioksan, DMF, THF, tolüen, DMF ve DMSO gibi çözücüler içinde bir palladyum veya bakir katalizör, bir ligant ve bir baz ile muamele edilerek, örnegin palladyum katalizörlü bir Buchwald- Hartwig tepkimesi kullanilarak gerçeklestirilebilir.
Tercih edilen kosullar, 90°C'de 12 saat boyunca dioksan içinde katalitik tris(dibenzilidinaseton)dipalladyum(0), katalitik 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksant (Xantphos) Ve C82CO3' tül` .
Anilin 27 (R2 : BOC veya CEgCO) ve bir karboksilik asit 29 ile amid. olusumu; diklorometan, 1,2-dikloroetan, DMF, DMSO gibi çözücüler veya dietil eter, dioksan, THF, DME veya TBME içeren eterli çözücüler içinde DCC, EDC, TBTU, HBTU veya HATU gibi bir baglanma ayiraci varliginda veya trietilamin, N,N- diizopropiletilamin veya Nemetilmorfolin gibi bir organik baz varliginda tepkimeye sokularak gerçeklestirilebilir.
Tercih edilen kosullar, oda sicakliginda 16 saat boyunca DMF içerisinde N,N-diizopropiletilamin ile HATU'dur.
Anilin 27 (R2 = BOC veya CEgCO) ve bir izosiyanat 30 ile üre olusumu, diklorometan, 1,2-dikloroetan, klorobenzen gibi halojenize çözücüler içinde trietilamin, N,N- diizopropiletilamin veya Nemetilmorfolin gibi bir organik baz varliginda tepkimeye sokularak gerçeklestirilebilir.
Tercih edilen kosullar, baz olarak oda sicakliginda 16 saat boyunca diklorometan içinde trietilamindir.
Adim B: BOC N korumali grubun çikartilmasi, 0-80°C'de CH2C1% CHCly THF, MeOH, EtOH veya HQO gibi çözücüler içinde HCl, HZSO4 veya H3PO4 gibi mineral asitler veya CEgCOOH, CHC12COOH, HOAC veya p-tolüensülfonik asit gibi organik asitler ile etkilenebilir.
Tercih edilen kosular, asit olarak oda sicakliginda 2 saat boyunca CH2CIZ içinde CEgCOOH'dir.
Adim C: Izosiyanat 30'un ticari olarak ulasilabilir olmamasi durumunda, karsilik gelen amin 22'nin trietilamin veya N,N> diizopropiletilamin gibi organik bir baz veya sodyum karbonat veya potasyum karbonat gibi inorganik bir baz varliginda, diklorometan veya 1,2-dikloroetan gibi halojenize çözücüler içinde trifosgen, difosgen veya fosgen ile muamele edilmesi ile hazirlanabilir.
Tercih edilen kosullar, oda sicakliginda 2-3 saat boyunca diklorometan ve su karisimi içindeki trifosgen ve sodyum karbonattir.
Bilesiklerin izolasyonu ve saflastirilmasi Burada tarif edilen bilesiklerin ve ara ürünlerin izolasyonu ve saflastirilmasi, arzu edildigi takdirde, örnegin filtreleme, özütleme, kristallendirme, kolon kromatografisi, ince tabaka kromatografisi, kalin tabaka kromatografisi, düsük veya yüksek basinçli preparatif sivi kromatografisi gibi uygun herhangi bir ayirma veya saflastirma prosedürüyle ya da bu prosedürlerin bir kombinasyonuyla gerçeklestirilebilir. Uygun ayirma ve izolasyon prosedürlerinin spesifik örnekleri asagida verilen preparatlara ve örneklere basvurularak elde edilebilir. Ancak diger esdeger ayirma veya izolasyon prosedürleri de elbette kullanilabilir. Kiral formül I bilesiklerinin rasemik karisimlari kiral HPLC ile ayrilabilir. Kiral sentetik ara ürünlerin rasemik karisimlari kiral HPLC ile ayrilabilir.
Formül I bilesiklerinin tuzlari Formül I bilesikleri baziktir ve karsilik gelen bir asit katilma tuzuna dönüstürülebilir. Dönüsüm; hidroklorik asit, hidrobromik asit, sülfürik asit, nitrik asit, fosforik asit ve benzerleri ve asetik asit, propiyonik asit, glikolik asit, pirüvik asit, oksalik asit, malik asit, malonik asit, süksinik asit, maleik asit, fumarik asit, tartarik asit, sitrik asit, benzoik asit, sinnamik asit, mandelik asit, metansülfonik asit, etansülfonik asit, p-tolüensülfonik asit, salisilik. asit ve benzeri organik. asitler gibi uygun bir asidin en azindan stokiyometrik bir miktari ile muamele yoluyla saglanir. Tipik olarak, serbest baz dietil eter, etil asetat, kloroform, etanol veya metanol ve benzeri bir atil organik solventte çözündürülür ve benzer bir solvent içinde asit ilave edilir. Sicaklik O°C ile 50°C arasinda tutulur.
Elde edilen tuz aninda çökelir ya da daha az polar bir solvent ile solüsyonun disina alinabilir. azabisiklo[2.2.1]heptan-4-il]meti1]fenil]üre a) (28)-4-Benzil-l-tert-butoksikarbonil-4-hidroksi- pirrolidin-Z-karboksilik asit Bir benzilmagnezyum bromür çözeltisine (THF içinde 1 M, içinde bir 37-8) damla damla eklenmistir. Tepkime karisimi, TLC analizi baslangiç maddesinin tamamen tükendigini gösterene kadar O°C'de 3 saat boyunca karistirilmistir. Tepkime karisimina, O°C'de doymus sulu NH4Cl Çözeltisi ( eklenmistir.
Karisim oda sicakligina getirilmis ve etil asetat (2 x ile özütlenmistir. Toplanan organik tabakalar tuzlu su ( ile yikanmis, Na2804 uzerinde kurutulmus ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Flash kromatografi (silika jel, CHZClZ/MeOH : hacimsel oran lOO/1-20/1) marifetiyle gerçeklestirilen saflastirma sonucunda beyaz bir kati seklinde (28)-4-benzil-l-tert-butoksikarboni1-4- hidroksi-pirrolidin-Z-karboksilik asit (16 g, %46 verim) elde edilmistir. MS(ESI): 322,0 ([M+H]Ü b) tert-Butil (28)-4-benzil-4-hidroksi-2- (hidroksimetil)pirrolidin-l-karboksilat THF (-4-benzil-l-tert-butoksikarbonil- 4-hidroksi-pirrolidin-Z-karboksilik asit (64 g, 0,2 mol) çözeltisine, 0°C`de boran tetrahidrofuran kompleksi (THF içinde 1 14 , ilave edilmistir. Tepkime karisimi, TLC analizi baslangiç maddesinin tamamen tükendigini gösterene kadar 4 saat boyunca geri akislanmistir. MEOH ( ilave edilmistir. Çözelti oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilmistir. Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Flash kromatografi (silika jel, CHgHQ/MeOH = hacimsel oran 100/1 ~ 20/1) marifetiyle gerçeklestirilen saflastirma sonucunda beyaz bir kati seklinde tert-butil (28)-4-benzi1-4-hidroksi-2- (hidroksimetil)pirrolidin-1-karboksilat (33 g, %54 verim) elde edilmistir. MS(ESI): 308,0 ([M+H]Ü. c) tert-Butil (18,4S)-4-benzil-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat Piridin (-4-benzi1-4- hidroksi-2-(hidroksimetil)pirrolidin-l-karboksilat (14 g, 45,5 mmol) çözeltisine, 0 °C'de p-tolüensülfonil klorür (11,3 g, ilave edilmistir. Tepkime karisimi, 30°C'de 48 saat boyunca karistirilmistir. Karisim, ile özütlenmistir. Toplanan organik tabakalar tuzlu su ile yikanmis (1Lx5), NaZSO4 üzerinde kurutulmus ve indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Flash kromatografi (silika jel, petrol eter/etil asetat = hacimsel oran 30/1 ~ /1) marifetiyle gerçeklestirilen saflastirma sonucunda beyaz bir kati seklinde tert-butil (28)-4-benzil-4-hidroksi- 2-(p-tolilsülfoniloksimetil)pirrolidin-l-karboksilat (10,1 g) elde edilmistir.
THF (-4-benzil-4-hidroksi- 2-(p-tolilsülfoniloksimetil)pirrolidin-l-karboksilat (10,1 g, ilave edilmistir. Tepkime karisimi gece boyunca 25°C'de karistirilmistir. Su (50 mL) ilave edilmistir. Karisim, (HbCIg ( ile özütlenmistir. Toplanan organik tabakalar tuzlu su ( ile yikanmis, Na2804 Ijzerinde kurutulmus ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir.
Flash kromatografi (silika jel, petrol eter/etil asetat = hacimsel oran 20/1 ~ 10/1) marifetiyle gerçeklestirilen saflastirma sonucunda beyaz bir kati seklinde tert-butil karboksilat (4,8 g, 2 adimda %36 verim) elde edilmistir.
MS(ESI): 290,0 ([M+H]Ü. 1H NMR (CDCI3, , 3,88 (dd, lH), , 1,73 d) (18,4S)-4-[(4-Nitrofenil)metil]-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan benzil-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.l]heptan-2-karboksilat (4,8 g, ilave edilmistir.
Tepkime karisimi oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Uçucu maddeler düsük› basinç altinda uzaklastirilmistir. Su ( ilave edilmistir. pH degeri, NaHCO3 ilavesiyle 7~8'e ayarlanmistir. Karisim, CH2C12 (hacimsel oran 10/1, ile özütlenmistir.
Birlestirilen organik tabakalar tuzlu su ( ile yikanmis, Na2804 üzerinde kurutulmus, indirgenmis basinç altinda konsantre edilmis ve sari bir yag seklinde ham (18,4S)-4-[(4-nitrofenil)metil]-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan (3,88 g, %100 verim) elde etmek edilmistir. MS(ESI): 290,0 ([M+H]+). e) tert-Butil (18,4S)-4-[(4-nitrofenil)metil]-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat THF (50 mL) ve EbO'dan (20 mL) olusan bir karisim içindeki ham bir (18,4S)-4-[(4-nitrofenil)metil]-5-oksa-2- çözeltisine, Bocg) ( ve K2CO3 (4,58 9, 33,2 mmol) ilave edilmistir . Tepkime karisimi oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Karisim etil asetat ( ile yikanmis, Na2804 üzerinde kurutulmus ve indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Flash kromatografi (silika jel, petrol eter/etil asetat = hacimsel oran 30/1 ~ 10/1) marifetiyle gerçeklestirilen saflastirma sonucunda sari bir yag seklinde tert-butil (15,4S)-4-[(4-nitrofenil)metil]-5- oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat (2,8 g, 2 adimda f) tert-Butil (18,4S)-4-[(4-aminofenil)metil]-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat MeOH içinde (-4-[(4- nitrofenil)metil]-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-2- karboksilat (5,2 g, 15,5 mmol) çözeltisine, karbon üzerinde karisimi, 45 psi H2 atmosferi altinda 30°C'de gece boyunca karistirilmistir. Çözelti filtre edilmistir. Filtrat, indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir ve ayrica yüksek vakum altinda kurutulup sari bir yag seklinde tert- butil (15,4S)-4-[(4-aminofenilJmetil]-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat (4,5 g, %96 verim) elde edilmistir. g) 1-(4-Klorofenil)-3-[4-[[(18,4S)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.l]heptan-4-il]metil]fenil]üre CHZCIZ (1 mL) içinde bir tert-butil (18,4S)-4-[(4- aminofenil)metil]-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-2- karboksilat (50 mg, çözeltisine, oda sicakliginda 4-klorofenil izosiyanat (30 mg CAS: 104-12-1) ilave edilmistir. Tepkime karisimi gece boyunca karistirilmistir. Tepkime karisimi, CH2CI2 (20 ml) ile seyreltilmis, sulu NaHCO3 çözelti (5 ml) ile yikanmis, Nagühüzerinde kurutulmus ve indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Karisim, CH2C12 (2 mL) içinde çözülmüstür. TEA ( ilave edilmistir.
Tepkime karisimi oda sicakliginda bir saat boyunca karistirilmistir. Uçucu maddeler düsük. basinç altinda uzaklastirilmistir. Ham karisim Prep-HPLC (hareketli faz A: HZO, B: %O,1 TEA ile birlikte CH3CN, C18 kolonu) marifetiyle saflastirilmistir ve beyaz bir kati seklinde 1-(4- 4-il]metil]fenil]üre (25 mg, %44 verim) elde edilmistir. M8 lH NMR (metanol-d, 1-(3-Klorofenil)-3-[4-[[(18,4S)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-4-il]meti1]fenil]üre Baslik bilesigi, örnek l'e benzer sekilde adim (g)'de 4- klorofenil izosiyanat yerine 3-klorofenil izosiyanat (CAS: 2909-38-8) kullanilarak elde edilmistir. Beyaz kati.
(RS)-5-Kloro-N-[4-(5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4- i1)fenil]piridin-2-amin a) tert-Butil 5-hidroksi-2-(hidroksimetil)-5-fenil-piperidin- l-karboksilat 6-(hidroksimetil)-3-fenyl-piperidin-3-ol ((2R,5S)-rel-5- (2R,5R)-rel-S-hidroksi-S-fenyl-2-piperidinmetanol [CAS: 282537-80-8] karisimi) literatürde bilinen bir prosedüre (X. hazirlanmistir. mmol) çözeltisine, oda sicakliginda Kth (62,0 g, 449 mmol) ilave edilmistir. Tepkime karisimi bir saat boyunca 60°C'de karistirilmistir. Karisini oda sicakligina sogutulmustur ve filtre edilmistir. Filtrat toplanmis ve kirli beyaz bir kati seklinde ham ürün elde etmek üzere konsantre edilmistir. Ham ürün, flash kromatografi (silika jel, CH2C12/MeOH=hacimsel oran 50:1 ila 10:1) marifetiyle aritilmis ve beyaz bir kati seklinde tert-butil 5-hidroksi-2-(hidroksimetil)-5-feny1- piperidin-l-karboksilat (26 g, %65 verim) elde edilmistir. M8 (E81): 308,1 ([M+H]W. b) 4-Fenil-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan CH2C12 (20 mL) içinde bir tert-butil 5-hidroksi-2- (hidroksimetil)-5-feny1-piperidin-1-karboksilat (307 mg, 1,0 mmol) ve Et3SiH ( çözeltisine, O°C'de boron triflorit dietil eterat (1,14 g, ilave edilmistir. Tepkime karisimi oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Karisim, doymus sulu NaHCO3 ile söndürülmüstür. Karisim CH2C12 ( ile özütlenmistir. Toplanan etil asetat tabakalari su ve tuzlu su ile yikanmistir. Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti, yüksek vakum altinda ayrica kurutulmus ve sari bir yag seklinde 4-fenil-5-oksa-2- azabisiklo [: 190,1 ([M+H]Ü. 1H NMR (metanol-d, 4,42 (d, 2,36 (m, 2H), 2,20 (m, 2H).
C) tert-Butil 4-fenil-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-2- karboksilat THE ( içinde karistirilmis bir 4-fenil-5-oksa-2- mmol, CAS: 24424-99-5) çözeltisine, oda sicakliginda IQCO3 ilave edilmistir. Tepkime karisimi, TLC analizi tepkimenin tamamen bittigini gösterene kadar 60°C'de bir saat boyunca karistirilmistir. Karisim filtre edilmistir. Filtrat, düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Flash kromatografi (silika jel, petrol eter/etil asetat = hacimsel oran 100:O ila 20:1) marifetiyle gerçeklestirilen saflastirma sonucunda beyaz bir kati seklinde tert-butil 4-fenil-5-oksa-2- d) tert-Butil 4-(4-iyodofenil)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat CCI4 ( içinde bir tert-butil 4-feny1-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat (289 mg, 1,0 mmol) çözeltisine, [bis(trifloroasetoksi)iyodOJbenzen (516 mg, 1,2 56-2) ilave edilmistir. Tepkime karisimi, LCMS analizi tepkimenin bittigini gösterene kadar, gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Karisim, CH2C12 (50 mL) ile yikanmis ve MgSO4 üzerinde kurutulmustur. Karisim filtre edilmistir. Filtrat, düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Flash kromatografi (silika jel, petrol eter: etil asetat = hacimsel oran 20:1 ila 10:1) marifetiyle saflastirma sonucunda, sari bir kati seklinde tert-butil 4-(4- iyodofenil)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-Z-karboksilat (: 316,0 ([M-Cýh- il)fenil]piridin-2-amin 1,4-dioksan (2,0 ml) içinde bir tert-butil 4-(4-iyodofenil)- mmol) çözeltisine; 2-amino-5-kloropiridin (26 mg, 0,2 mmol, CAS: 1072-98-6), bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantene (Xantphos, 12 mg, , tris(dibenzilidinaseton)dipalladyum(0) (18 mg, 0,02 mmol, ilave edilmistir. Tepkime karisimi, LC-MS analizi tepkimenin tamamen bittigini gösterene kadar, Né atmosferi altinda 90°C'de 2 saat boyunca karistirilmistir. Karisini oda sicakligina sogutulmustur ve filtre edilmistir. Filtrat, düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti, prep-HPLC (hareketli faz A: H20, B: %0,1 NH3'HAD ile birlikte CH3CN, C- 18 kolonu) marifetiyle saflastirilmistir ve beyaz bir kati seklinde tert-butil 4-[4-[(5-kloro-2-piridil)amino]fenil]-5- oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat elde edilmistir.
(HbCIz (2,0 ml) içinde bir tert-butil 4-[4-[(5-kloro-2- piridil)amino]fenil]-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-2- karboksilat çözeltisine, TFA ( ilave edilmistir. Tepkime karisimi, O°C'de 4 saat boyunca karistirilmistir. Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Prep-HPLC (hareketli faz A: HZO, B: % marifetiyle saflastirilmistir ve sari bir yag seklinde (RS)-5-kloro-N-[4- (5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4-i1)fenil]piridin-2-amin (triflorometil)piridin-2-amin Baslik, bilesigi, örnek 3'e benzer sekilde adim (e)'de 2- amino-5-kloropiridin yerine 2-amino-5-(triflorometil)piridin (CAS: 74784-70-6) kullanilarak elde edilmistir. Beyaz kati.
MS(ESI): 350,0 ([M+H]Ü.
(RS)-4-Kloro-N-[4-(5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4- il) feni1]benzamit 1,4-dioksan (2,0 m1) içinde bir tert-butil 4-(4-iyodofeni1)- mmol) çözeltisine; 4-klorobenzamit (32 mg, 0,21 mmol, CAS: tris(dibenzilidinaseton)dipalladyum(0) (18 mg, 0,02 mmol, ilave edilmistir. Tepkime karisimi, LCMS tepkimenin bittigini gösterene kadar, 90°C'de Nz atmosferi altinda 12 saat boyunca karistirilmistir. Kalinti, prep-HPLC (hareketli faz A; Ibo, B: %O,l NH3'HÄ) ile birlikte CH3CN, C-18 kolonu) marifetiyle saflastirilmistir ve kahverengi bir kati seklinde tert-butil 4-[4-[(4-kloro-benzoil)amino]fenil]-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat elde edilmistir.
CH2C12 (4,0 ml) içinde bir tert-butil 4-[4-[(4- klorobenzoil)amino]fenil]-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-2- karboksilat çözeltisine, 0 °C'de N2 atmosferi altinda TFA ( ilave edilmistir. Tepkime karisimi, LCMS analizi tepkimenin tamamen bittigini gösterene kadar 0°C'de bir saat boyunca karistirilmistir. Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Prep-HPLC (hareketli faz A: Hgo, B: %O,l TFA. ile birlikte CH3CN, C-l8 kolonu) marifetiyle saflastirma sonucunda beyaz bir kati seklinde (RS)-4-kloro-N-[4-(5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4- il)fenil]benzamit (21 mg, %51 verim) elde edilmistir. MS 3-Kloro-N-[4-(5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4- i1)feni1]benzamit Baslik bilesigi, örnek 5'e benzer sekilde 4-klorobenzamit yerine 3-klorobenzamit (CAS: 618-48-4) kullanilarak elde i1]feni1]piridin-2-amin a) (28)-l-tert-Butoksikarbonil-4-hidroksi-4-fenil-pirrolidin- 2-karboksilik asit Susuz THE ( içinde bir N-Boc-4-okso-L-prolin (50 9, çözeltisi, 0 °C'de susuz THE ( içindeki bir fenilmagnezyum bromit çözeltisine (THE içinde lN, ilave edilmistir. Tepkime karisimi, TEC analizi tepkimenin bittigini gösterene kadar 15 dakika boyunca 0°C'de karistirilmistir. Tepkime çözeltisi, doymus NH4CI çözeltisi ( ile söndürülmüstür. Karisim, etil asetat (2 X 50 mL) ile özütlenmistir. Toplanan organik tabakalar tuzlu su (50 mL) ile yikanmis, NaZSO4 üzerinde kurutulmus ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir.
Yüksek vakum altinda ayrica kurutma islemi sonucunda sari bir kati seklinde ham (28)-1-tert-butoksikarbonil-4-hidroksi-4- fenil-pirrolidin-Z-karboksilik asit (40 edilmistir. lHNMR (DMSO-d, 7,35-7,32 (m, b) tert-Butil (28)-4-hidroksi-2-(hidroksimetil)-4-fenil- pirrolidin-l-karboksilat Susuz THE ( -1-tert-butoksikarbonil- 4-hidroksi-4-fenil-pirrolidin-Z-karboksilik asit (40 g, 0,13 mol) çözeltisine, 0 °C'de boran tetrahidrofuran kompleks Çözeltisi ( ilave edilmistir. Tepkime karisimi, TEC analizi tepkimenin bittigini gösterene kadar, 3 saat boyunca geri akis sicakliginda isitilmistir. Tepkime karisimi, MeOH (50 mL) ile söndürülmüstür ve indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti, flash kromatografi (silika jel, CH2C12: MeOH = hacimsel oran 100:1) marifetiyle saflastirilmistir ve beyaz bir kati seklinde tert-butil (2S)-4-hidroksi-2- (hidroksimietil)-4-fenil-pirrolidin-l-karboksilat (28 g, verim: %74) elde edilmistir. 1HNMR (DMso-d, 7,24 c) tert-Butil (1S,4R)-4-feni1-5-oksa-2- azabikvclor2,2.1Jheptan-2-karboksi1at Susuz tolüen (-4-hidroksi- 2-(hidroksimetil)-4-fenil-pirrolidin-1-karboksilat (25 g, 80 ve DIAD ( ilave edilmistir.
Karisim, TLC analizi tepkimenin bittigini gösterene kadar, N2 atmosferi altinda oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti, tert-butil metil eter ( içerisinde çözdürülmüstür ve filtre edilmistir. Filtrat, düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Flash kromatografi (silika jel, petrol eter: etil asetat = 20:1) marifetiyle gerçeklestirilen saflastirma sonucunda beyaz bir kati seklinde tert-butil (18,4R)-4-fenil-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat (13,5 g, %58 verim) elde edilmistir. lHNMR (DMSO-d, d) tert-Butil (18,4R)-4-(4-iyodofenil)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1Jheptan-2-karboksilat Susuz CC14 (15 mL) içinde bir tert-butil (18,4R)-4-fenil-5- oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat (1,3 g, 4,7 mmol), [bis(trifloroasetoksi)iyodo]benzen (2,4 94 5,6 mmol, çözeltisi, oda sicakliginda Nz atmosferi altinda gece boyunca karistirilmistir. Çözelti daha sonra kloroform ( ile seyreltilmistir ve doymus sulu NaHSO3 (2 x ve doymus sulu NaCl (5 x ile yikanmistir. Organik tabaka düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti, flash kromatografi (silika jel, petrol ester: etil asetat = hacimsel oran 20:1) marifetiyle saflastirilmistir ve kahverengi bir yag seklinde tert-butil (18,4R)-4-(4- iyodofenil)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat (500 mg, %26 verim) elde edilmistir. e) 5-Kloro-N-[4-[(lS,4R)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.l]heptan-4- il]fenil]piridin-2-amin Dioksan (10 mL) içinde bir 2-amino-5-kloropiridin (175 mg, -4-(4- iyodofenil)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.l]heptan-2-karboksilat mmol, CAS: 161265-03-8) ilave edilmistir. Tepkime, LCMS analizi tepkimenin bittigini gösterene kadar Né atmosferi altinda 90°C'de gece boyunca karistirilmistir. Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti, flash kromatografi (silika jel, petrol ester: etil asetat = hacimsel oran 50:l ila 5zl) marifetiyle saflastirilmistir ve sari bir yag seklinde tert-butil (18,4R)-4-[4-[(5-kloro-2- piridil)amino]fenil]-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.l]heptan-2- karboksilat (80 mg) elde edilmistir.
Susuz CH2C12 (l mL) içinde bir tert-butil (lS,4R)-4-[4-[(5- kloro-2-piridil)amino]fenilJ-S-oksa-Z- azabisiklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat (80 mg) çözeltisine, TFA ( ilave edilmistir.
Reaksiyon karisimi, 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Su (10 mL) ilave edilmistir. pH degerinin ~9'a ayarlanmasi için doymus NaHC03 çözeltisi ilave edilmistir. Karisim, etil asetat (3 x 20 mL) ile özütlenmistir. Toplanan organik tabakalar tuzlu su ile yikanmis, Na2804 üzerinde kurutulmus ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti, prep-HPLC (hareketli faz A: marifetiyle saflastirilmistir ve beyaz bir kati seklinde 5- il]feni1]piridin-2-amin (5 mg, %l,3 verim) elde edilmistir. 1H NMR (metanol-d, 7,60-7,51 (m, 2H), 2,18 (m, 2H). i1]meti1]feni1]-3-[4-(triflorometil)feni1]üre Baslik bilesigi, örnek l'e benzer sekilde adim (g)'de 4- klorofenil izosiyanat yerine 4-(triflorometil)fenil izosiyanat (CAS: 1548-13-6) kullanilarak elde edilmistir.
Beyaz kati. MS (ESI): 392,0 ([M+H]Ü. 1-(2-Klorofenil)-3-[4-[[(18,4S)-5-oksa-2- azabisiklol2.2.1]heptan-4-il]metil]fenil]üre ûuiNû/INJ Baslik bilesigi, örnek l'e benzer sekilde adim (g)'de 4- klorofenil izosiyanat yerine 2-klorofenil izosiyanat (CAS: 3320-83-0) kullanilarak elde edilmistir. Beyaz kati. MS i1]meti1]feni1]-3-[3-(triflorometil)feni1] üre FYûNiN NJ Baslik bilesigi, örnek l'e benzer sekilde adim (g)'de 4- klorofenil izosiyanat yerine 3-(triflorometil)fenil izosiyanat (CAS: 329-01-1) kullanilarak elde edilmistir.
Beyaz kati. MS (ESI): 392,0 ([M+H]+).
(RS)-4-(Siklopropilmetoksi)-N-[4-(5-oksa-2- azabisiklol2.2.2]oktan-4-i1)feni1]benzamit a) 4-(Siklopropilmetoksi)benzamit DME (2,0 rmn içinde bir 4-(siklopropilmetoksi)benzoik asit Et3N ( çözeltisine, oda sicakliginda su içinde NH3 (%25~%28, ilave edilmistir. Tepkime karisimi gece boyunca karistirilmistir. Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Karisim, ters faz kromatografi (C-18 kolonu, hareketli faz: A, HZO; B, %O,5 NHg'Hg) ile birlikte CH3CN) marifetiyle saflastirilmistir ve beyaz bir kati seklinde 4-(siklopropilmetoksi)benzamit (275 mg, verim %72) elde edilmistir. M8 (E81): +. b) (RS)-4-(Siklopropilmetoksi)-N-[4-(5-oksa-2- azabisiklo[2.2.2]oktan-4-il)fenil]benzamit Baslik bilesigi, örnek 5'e benzer sekilde 4-klorobenzamit yerine 4-(siklopropilmetoksi)benzamit kullanilarak elde edilmistir. Beyaz kati. M8 (E51): 379,1 ([M+H]Ü.
(RS)-6-Etoksi-N-[4-(5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4- Baslik bilesigi, örnek 5'e benzer sekilde 4-klorobenzamit kullanilarak elde edilmistir. Beyaz kati. M8 (E51): 354,0 (RS)-N-[4-(5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4-il)feni1]-6- (2,2,2-trifloroetoksi)piridin-3-karboksamit Baslik bilesigi, örnek 5'e benzer sekilde 4-klorobenzamit yerine 6-(2,2,2-trifloroetoksi)piridin-B-karboksamit (CAS: 676533-51-0) kullanilarak elde edilmistir. Beyaz kati. MS (RS)-2-Siklopropil-N-[4-(5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4- il)fenil]pirimidin-S-karboksamit a) 2-Siklopropilpirimidin-S-karboksamit DMF ( içinde bir 2-(siklopropilpirimidin-S-karboksilik asit (, HATU (836 mg, CAS: 148893- lO-l) ve Et3N ( çözeltisine, oda sicakliginda su içinde NH3 (%25~%28, ilave edilmistir. Tepkime karisimi gece boyunca karistirilmistir.
Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir.
Karisim, ters faz kromatografi (C-l8 kolonu, hareketli faz: A, HZO; B, %O,5 NH3°H20 ile birlikte CH3CN) marifetiyle saflastirilmistir ve beyaz bir kati seklinde 2- siklopropilpirimidin-5-karboksamit (241 mg, verim %74) elde edilmistir. MS (ESI): +. b) (RS)-2-Siklopropil-N-[4-(5-oksa-2-azabisiklo[2.2,21oktan- 4-il)fenil]pirimidin-S-karboksamit Baslikr bilesigi, örnek 5'e benzer sekilde 4-klorobenzamit 2) kullanilarak elde edilmistir. Beyaz kati. MS (ESI): 351,0 i1]meti1]feni1]benzamit DMF (l mL) içinde bir 4-klorobenzoik asit (35,9 mg, 0,23 aminofenil)metil]-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-2- karboksilat (70 mg, 0,23 mmol) ilave edilmistir. Tepkime karisimi oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir.
Tepkime karisimi daha sonra CH2C12 (10 mL) ile seyreltilmistir. Çözelti tuzlu su ile yikanmis (20 mL), Na2SO4 üzerinde kurutulmus ve indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti, CH içinde çözülmüstür. Çözelti oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilmistir. Tepkime çözeltisi, indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir.
Kalinti, prep-HPLC (hareketli faz .Az Ibo, B: %O,l TFA› ile birlikte CH3CN, C-l8 kolonu) marifetiyle saflastirilmistir ve sari bir kati seklinde RW-O4-012-0l (26 mg, %33 verim) elde edilmistir.
ZH). MS (ESI): 344,9 ([{üCl}M+H]+), 342,9 ([{%Cl}M+H]Ü. i1]meti1]fenil]-3-propil-1H-pirazol-5-karboksamit Baslik bilesigi, örnek 15'e benzer sekilde 4-klorobenzoik asit yerine 4-kloro-S-propil-lH-pirazol-3-karboksilik asit i1]meti1]fenil]benzamit Baslik bilesigi, örnek 15'e benzer sekilde 4-klorobenzoik asit yerine 3-klorobenzoik asit (CAS: 535-80-8) kullanilarak elde edilmistir. i1]metil]fenil]-2-(triflorometil)piridin-4-karboksamit Baslik bilesigi, örnek l5'e benzer sekilde 4-klorobenzoik asit yerine 2-(triflorometil)piridin-4-karboksilik asit (CAS: 131747-41-6) kullanilarak elde edilmistir. i1]metil]feni1]benzamit Baslik bilesigi, örnek 15'e benzer sekilde 4-klorobenzoik asit yerine 4-etoksibenzoik asit (CAS: 619-86-3) kullanilarak elde edilmistir. MS (ESI): 353,0 ([M+H]Ü. il]feni1]piridin-2-amin a) tert-Butil (lR,4S)-4-fenil-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat tert-Butil (lR,48)-4-fenil-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan- 2-karboksilat, örnek 7'nin hazirlanmasi sirasinda adim (c)'de yer alan ürün olan tert-butil (18,4R)-4-fenil-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat'tan örnek 7'nin hazirlanmasi sirasinda adim (a)'da N-Boc-4-okso-E-prolin lH NMR (metanol-d, 2,07 (d, 1H), 1,49 (d, 9H). b) (lR.4S)-4-Fenil-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.l]heptan Kuru CH2C12 (5 mL) içinde bir tert-butil (1R,4S)-4-fenil-5- oksa-Z-azabisiklo[2.2.l]heptan-2-karboksilat (500 mg, 1,82 l) ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi, 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. TEC analizi tepkimenin bittigini göstermistir. Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti, prep-HPLC (C-18 kolonu, hareketli faz: A, Hzo; B, %O,5 NH3-H20 ile birlikte CH3CN) marifetiyle saflastirilmistir ve sari bir yag seklinde verim) elde edilmistir. M8 (E51): 176,2 ([M+H]Ü c) 2,2.2-Trifloro-1-[(1R.4S)-4-fenil-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-2-il]etanon (HbCIz (10 mL) içinde bir (lR,48)-4-feni1-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.l]heptan (500 mg, 2,85 mmol) çözeltisine, trifloroasetik anhidrit ( ve Et3N ( ilave edilmistir.
Tepkime karisimi, ECMS analizi tepkimenin bittigini gösterene kadar oda sicakliginda 4 saat boyunca karistirilmistir.
Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir.
Kalinti, prep-HPEC (C-18 kolonu, hareketli faz: A, 150; B, ve sari bir yag seklinde 2,2,2-trifloro-1-[(1R,4S)-4-fenil-5- verim) elde edilmistir. M8 (E51): 272,1 ([M+H]Ü. d) 2,2.2-Trifloro-l-[(lR,4S)-4-(4-iyodofenil)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.l]heptan-2-i1]etanon CCI4 (5 mL) içinde bir 2,2,2-trifloro-l-[(1R,4S)-4-fenil-5- mmol) çözeltisine, [bis(trifloroasetoksi)iyodo] benzen (594 CAS: 7553-56-2) ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi, 4 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. ECMS tepkimenin bittigini göstermistir. Karisim, kloroform (50 mL) ile seyreltilmis, %5 sulu NaHSO3 çözeltisi ve ardindan %lO sulu NaCI çözeltisi ile yikanmistir. Çözelti, MgSO4 üzerinde kurutulmustur. Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti, flash kromatografi (silika jel, petrol eter: etil asetat = hacimsel oran 50:l ila 5zl) marifetiyle aritilmistir ve sari bir kati seklinde 2,2,2- trifloro-l-[(1R,4S)-4-(4-iyodofenil)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.l]heptan-2-il]etanon (160 mg, %54 verim) elde edilmistir. MS (ESI): 397,9 ([M+H]Ü. e) 5-Kloro-N-[4-[(lR.4S)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.l]heptan-4- il]fenil]piridin-2-amin Ocakta kurutulmus sklenk tüpün içerisine; 2,2,2-trifloro-l- il]etanon (80 mg, 0,20 mmol), 2-amino-5-kloropiridin (25 mg, mg, katilmistir. Tüp bosaltilip dioksan (3 mL) nitrojen altinda ilave edilmistir. Tüp kapatilmistir. Tepkime karisimi 24 saat boyunca 90°C'de, LCMS analizi tepkimenin bittigini gösterene kadar karistirilmistir. Tepkime karisimi, su (20 mL) ile seyreltilmis ve etil asetat (3x20mL) ile özütlenmistir.
Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ile yikanip NaQSO4 üzerinde kurutulmustur. Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti, prep-HPLC (hareketli faz A: HÃL B: %0,l NH3-Hx) ile birlikte CH3CN, C-l8 kolonu) marifetiyle saflastirilmistir ve beyaz bir kati seklinde l-[(lR,4S)-4-[4- azabisiklo[2.2.l]heptan-2-il]-2,2,2-trifluoro-etanon elde edilmistir. l-[(lR,4S)-4-[4-[(5-Kloro-2-piridil)amino]fenilJ-S-oksa-Z- azabisiklo[2.2.1]heptan-2-il]-2,2,2-trifloro-etanon, bir MeOH (10 mL) ve su (5 mL) karisiminda çözülmüstür. K2C03 (700 mg, ,06 mmol) ilave edilmistir. Tepkime karisimi, LCMS tepkimenin bittigini gösterene kadar, oda sicakliginda bir saat boyunca karistirilmistir. Uçucu naddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti, prep-HPLC (hareketli faz marifetiyle saflastirilmistir ve mumsu bir kati seklinde 5- kloro-N-[4-[(1R,4S)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4- il]fenil]piridin-Z-amin (10 mg, %17 verim) elde edilmistir. 1H NMR (metanol-d, i1]meti1] feni1]benzamit a) (2R)-4-Benzil-1-tert-butoksikarbonil-4-hidroksi- pirrolidin-Z-karboksilik asit Bir benzilmagnezyuni bromit (THE içinde 1 M, 436 mL, CAS: (tert-butoksikarbonil)-4-oksopirrolidin-Z-karboksilik asit (60 g, damla damla ilave edilmistir. Karisim, TLC analizi baslangiç maddesinin tamamen tükendigini gösterene kadar 0°C'de 3 saat boyunca karistirilmistir. Tepkime karisimina, 0°C'de sulu NH4CI ( ilave edilmistiru Çözeltinin. oda sicakligina. gelmesine izin verilmistir ve EtOAc ( ile özütlenmistir.
Toplanan organik tabakalar tuzlu su ( ile yikanmis, Na2804 üzerinde kurutulmus ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Flash kromatografi (silika jel, CH2Clz/MeOH = hacimsel oran 100/1 ila 20/1) marifetiyle saflastirma sonucunda sari bir yag seklinde (2R)-4-benzil-1-tert- butoksikarbonil-4-hidroksi-pirrolidin-Z-karboksilik asit (10 b) tert-Butil (2R)-4-benzil-4-hidroksi-2- (hidroksimetil)pirrolidin-l-karboksilat THF (20 mL) içinde bir (ZR)-4-benzil-1-tert-butoksikarbonil- 4-hidroksi-pirrolidin-2-karboksilik asit (5 g, 15,6 mmol) çözeltisine, O°C'de boran tetrahidrofuran kompleksi çözeltisi Tepkime karisimi, TLC analizi baslangiç maddesinin tamamen tükendigini gösterene kadar geri akis sicakliginda 13 saat boyunca karistirilmistir. Tepkime karisimina O°C'de MeOH ( ilave edilmistir. Çözelti oda sicakliginda bir saat boyunca karistirilmistir. Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Flash kromatografi (silika jel, CHÄHQ/MGOH = hacimsel oran 100/1 ila 20/1) marifetiyle gerçeklestirilen saflastirma sonucunda sari bir yag seklinde (ZR)-4-benzil-4-hidroksi-2-(hidroksimetil)pirrolidin-l- karboksilat (1,5 g, %31 verim) elde edilmistir. 1H NMR (, 3,86 (d, c) tert-Butil (2R)-4-benzil-4-hidroksi-2-(p- tolilsülfoniloksimetil)pirrolidin-l-karboksilat Piridin (40 mL) içinde bir tert-butil (2R)-4-benzi1-4- hidroksi-Z-(hidroksimetil)pirrolidin-1-karboksilat (2,8 g, 14,6 mmol) çözeltisine, O°C'de p-tolüensülfonil klorür (4,1 g, ilave edilmistir. Çözelti 30°C'de 48 saat boyunca karistirilmistir. Tepkime çözeltisi, %10 sulu sitrik asit ( içine dökülmustür. Karisim, CH2C12 ( ile özütlenmistir. Toplanan organik tabakalar tuzlu su ( ile yikanmis, NaQSO4 üzerinde kurutulmus ve indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Flash kromatografi (silika jel, petrol eter / etil asetat = hacimsel oran 30/1 ila 10/1) marifetiyle gerçeklestirilen saflastirma sonucunda sari bir yag seklinde tert-butil (ZR)- 4-benzil-4-hidroksi-2-(p-tolilsülfoniloksimetil)pirrolidin-l- karboksilat (1,5 g, %25 verim) elde edilmistir. NMR (400 MHz, Metanol-dÜ: d) tert-Butil (1R,4R)-4-benzil-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat THF (20 mL) içinde bir tert-butil (2R)-4-benzil-4-hidroksi-2- (p-tolilsülfoniloksimetil)pirrolidin-l-karboksilat (1,05 g, 2,2 mmol) çözeltisine, O°C'de %60 NaH (132 mg, 3,3 mmol) ilave edilmistir. Çözelti gece boyunca 25°C'de karistirilmistir. Tepkime çözeltisine su (50 mL) eklenmistir.
Karisim, CH2C12 ( ile özütlenmistir. Toplanan organik tabakalar tuzlu su ( ile yikanmis, NaZSO4 üzerinde kurutulmus ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Flash kromatografi (silika jel, petrol @ter/etil asetat = hacimsel oran 15/1 ile 3/1) marifetiyle gerçeklestirilen saflastirma sonucunda, beyaz bir kati seklinde tert-butil (1R,4R)-4-benzil-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat (600 mg, %70 verim) elde edilmistir. 1H NMR (, e) (1R.4R)-4-[(4-Nitrofeni1Jmeti1]-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan Trifloroasetik asit (15 mL, CAS: 76-05-1) içinde bir tert- butil (1R,4R)-4-benzil-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-2- karboksilat (1,26 g, 4,35 mmol) çözeltisine, 0°C'de KN03 (1,32 g, 13 mmol) ilave edilmistir. Çözelti, daha sonra oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Tepkime çözeltisi, su ( ile seyreltilmistir. pH degeri, sulu NaHCO3 çözeltisinin ilave edilmesiyle 7~8'e ayarlanmistir.
Karisim, CHZClg/MeOH (10/1, ile özütlenmistir.
Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ( ile yikanmis, Na2804 üzerinde kurutulmus, indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir* ve sonraki adimda saflastirma olmaksizin direkt olarak kullanilan sari bir yag seklinde (1R,4R)-4-[(4-nitrofenil)metil]-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan (1,5 g, ham) elde edilmistir. f) tert-Butil (1R,4R)-4-[(4-nitrofeni1Jmetil]-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat THF (45 mL) içinde bir (1R,4R)-4-[(4-nitrofenil)metil]-5- oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan (1,5 g, ham) çözeltisine, di- (3 g, 22,5 mmol) ilave edilmistir` . Tepkime karisimi oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Çözelti, etil asetat ( ile seyreltilmistir. Karisim, tuzlu su (50 mL) ile yikanmis ve NagsO4 üzerinde kurutulmustur. Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Flash kromatografi (silika jel, petrol eter/etil asetat = hacimsel oran 30/1 ila 10/1) marifetiyle gerçeklestirilen saflastirma sonucunda sari bir kati seklinde tert-butil (1R,4R)-4-[(4- nitrofenil)metil]-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-2- karboksilat (590 mg, 2 adimda %43 verim ) elde edilmistir.MS 1H NMR ( 4,43 1,66 (d, lH), 1,46 (d, 9 H). g) tert-Butil (1R,4R)-4-[(4-aminofenil)meti11-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat MeOH içinde (20 mL) bir tert-butil (1R,4R)-4-[(4- nitrofenil)metil]-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-2- mg) ilave edilmistir. Karisim, SO psi H2 altinda gece boyunca °C'de karistirilmistir. Tepkime karisimi filtre edilmistir.
Filtrat, indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir ve ayrica yüksek vakum altinda kurutulup berrak bir yag seklinde tert-butil (1R,4R)-4-[(4-aminofenil)metil]-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat (750 mg, %97 verim) elde edilmistir. illmetil]feni1]benzamit tert-butil (1R,4R)-4-[(4- aminofenil)meti1]-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-2- karboksilat (40 mg, 0,13 mmol), 4-klorobenzoik asit (27 mg, CAS: içinde çözülmüstür. Çözelti, LCMS analizi baslangiç maddesinin tamamen tükendigini gösterene kadar oda sicakliginda karistirilmistir. Çözelti, etil asetat (50 mL) ile seyreltilmistir. Karisim, H20 (20 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile yikanmistir. Birlestirilen organik tabakalar Na2804 uzerinde kurutulmus, indirgenmis basinç altinda konsantre edilmis, yüksek vakum altinda kurutulmustur ve daha sonra CH2CIz (2 mL) içinde çözdürülecek sari bir yag seklinde ham tert-butil (1R,4R)-4-[[4-[(4- klorobenzoil)amino]fenil]metil]-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat elde edilmistir. TFA (1 mL) ilave edilmistir. Karisim oda sicakliginda bir saat boyunca karistirilmistir. Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Prep-HPLC (hareketli faz A: H20, B: %O,l TFA ile birlikte CH3CN, C-18 kolonu) marifetiyle saflastirma sonucunda, beyaz bir kati seklinde 4-kloro-N-[4-[[(1R,4R)-5- oksa-Z-azabisiklo[2.2.1]heptan-4-il)metil]fenilJbenzamit elde 1H NMR (, i1]meti1]feni1]-3-[4-(triflorometil)fenil]üre tert-Butil (lR,4R)-4-[(4-aminofenil)metil]-5-oksa-2- (triflorometil)fenil izosiyanat (22 mg, 0,14 mmol, CAS: 1548- 13-6) ve trietilamin (64 mg, , CHÃH& (l mL) içinde çözülmüstür. Çözelti, LCMS analizi baslangiç maddelerinin tamamen tükendigini gösterene kadar oda sicakliginda karistirilmistir. Su (10 mL) ilave edilmistir.
Karisim, etil asetat (2 x 20 mL) ile özütlenmistir.
Birlestirilen organik tabakalar; Naz 804 üzerinde kurutulmus, indirgenmis basinç altinda konsantre edilmis, yüksek vakum altinda kurutulmustur ve sari bir yag seklinde ham tert-butil (triflorometil)fenil]karbamoilamino]fenil]metil]-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.l]heptan-2-karboksilat elde edilmistir ve daha sonra CH ilave edilmistir. Karisim oda sicakliginda bir saat boyunca karistirilmistir. Uçucu maddeler düsük. basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti, bir CHýIb/CHýIl (hacimsel oran :l) karisimi içinde çözülmüstür. Çözelti, doymus NaHCO3 çözeltisi (l0 mL) ve tuzlu su (5 mL) ile yikanmistir. Organik tabaka düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti, prep-HPLC (hareketli faz A: HQO, B: %O,l TFA ile birlikte CH3CN, C-18 kolonu) marifetiyle saflastirilmistir ve beyaz bir kati seklinde l-[4-[[(lR,4R)-5-Oksa-2- azabisiklo[2.2.l]heptan-4-il]metil]fenil]-3-[4- (trifluorometil)fenil]üre (11 mg, %25 verim) elde edilmistir.
MS (ESI): 392,0 ([M+H]Ü. 1-(4-Klorofenil)-3-[4-[[(1R,4R)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-4-il]meti1]fenil]üre Baslik bilesigi, örnek 22'ye benzer sekilde 4- (triflorometil)fenil izosiyanat yerine 4-klorofenil izosiyanat (CAS: 104-12-1) kullanilarak elde edilmistir. MS 1-(3-Klorofenil)-3-[4-[[(1R,4R)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-4-il]metil]fenil]üre Baslik bilesigi, örnek 22'ye benzer sekilde 4- (triflorometil)fenil izosiyanat yerine 3-klorofenil izosiyanat (CAS: 2909-38-8) kullanilarak elde edilmistir. MS 4-(Siklopropilmetoksi)-N-[4-[[(ls,4S)-5-oksa-2- azabisiklol2.2.1]heptan-4-il]meti1]fenil]benzamit Baslikr bilesigi, örnek 15'e benzer sekilde 4-klorobenzoik asit yerine 4-(siklopropilmetoksi)benzoik asit (CAS: 355391- i1]meti1]fenil]piridin-3-karboksamit Baslik bilesigi, örnek 15'e benzer sekilde 4-klorobenzoik asit yerine 6-etoksi-nikotinik asit (CAS: 97455-65-7) kullanilarak elde edilmistir. M5 (E81): 354,0 ([M+H]Ü. i1]meti1]feni1]-6-(2,2,2-trifloroetoksi)piridin-3-karboksamit Baslikr bilesigi, örnek 15'e benzer sekilde 4-klorobenzoik asit yerine 6-(2,2,2-trifloroetoksi)nikotinik asit (CAS: 2-Siklopropi1-N-[4-[[(18,4S)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-4-i1]metil]fenil]pirimidin-5- karboksamit Baslik bilesigi, örnek l5'e benzer sekilde 4-klorobenzoik asit yerine 2-siklopropil-S-pirimidinkarboksilik asit (CAS: 4-Kloro-3-siklopropi1-N-[4-[[(18,4S)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-4-il]meti1]fenil]-1H-pirazol-5- karboksamit Baslik bilesigi, örnek 15'e benzer sekilde 4-klorobenzoik asit yerine 4-kloro-5-siklopropil-2H-pirazol-3-karboksilik il]meti1]fenil]piridin-2-amin Dioksan (3 mL) içinde bir tert-butil (18,4S)-4-[(4- aminofenil)metil]-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-2- karboksilat (70 mg, 0,23 mmol) ve 2-bromo-5-kloropiridin (44 mg, çözeltisine, Xantphos (40 mg, tris(dibenzilidinaseton)dipalladyum(0) (21 mg, 0,023 mmol, CAS: 51364-51-3) ilave edilmistir. Karisim, gece boyunca N2 atmosferi altinda 90°C'de karistirilmistir. Çözelti, CH2C12 (10 mL) ile seyreltilmistir. Çözelti tuzlu su ile yikanmis (20 mL), Na2804 üzerinde kurutulmus ve indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti, bir CHZClZ (1 mL) ve TFA ü_ mL) karisimi içinde çözülmüstür. Çözelti oda sicakliginda 3 saat boyunca karistirilmistir. Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti, prep-HPLC (hareketli faz A: H20, B: %0,1 TFA ile birlikte CH3CN, C-18 kolonu) marifetiyle saflastirilmistir ve beyaz bir kati seklinde baslik bilesigi (28 mg, %39 :verim) elde edilmistir. 1H NMR (, i1]meti1]fenil]-5-(triflorometil)piridin-Z-amin Baslik bilesigi, örnek 30'a benzer sekilde 2-bromo-5- kloropiridin yerine 2-bromo-5-(triflorometil)piridin (CAS: il]meti1]fenil]-5-(triflorometil)pirazin-2-amin FM N maç) Baslik bilesigi, örnek 30'a benzer sekilde 2-bromo-5- kloropiridin yerine 2-kloro-5-(triflorometil)pirazin (CAS: il]meti1]fenil]-5-(triflorometil)pirimidin-Z-amin Baslik bilesigi, örnek 30'a benzer sekilde 2-bromo-5- kloropiridin yerine 2-kloro-5-(triflorometi1)pirimidin (CAS: (RS)-4-Kloro-N-[4-(5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4- il)fenil]-3-propi1-lH-pirazol-S-karboksamit a) tert-Butil 4-[4-(benzhidrilidenamino)fenil]-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat 1,4-dioksan (6,0 m1) içinde bir tert-butil 4-(4-iyodofeni1)- mmol) çözeltisine, benzofenon imin (157 mg, 0,87 mmol, CAS: 1013-88-3), bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantin (Xantphos, 83 mg, , tris(dibenzilidinaseton)dipalladyum(0) (132 Kg, 0,144 mmol, ilave edilmistir. Tepkime karisimi, N2 atmosferi altinda gece boyunca 90°C'de karistirilmistir. Karisim, etil asetat (100 mL) ile seyreltilmis ve filtre edilmistir. Filtrat, su (20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile yikanmistir. Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. TLC (silika jel, petrol eter: etil asetat = hacimsel oran 421) marifetiyle gerçeklestirilen saflastirma sonucunda sari bir yag seklinde tert-butil - 4-[4-(benzhidrilidenamino)fenil]-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat (339 mg, >%99 verim) elde edilmistir. MS (ESI): 469,3 ([M+H]Ü. b) tert-Butil 4-(4-aminofenil)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat Metanol (4 mL) içinde bir tert-butil 4-[4- (benzhidrilidenamino)fenil]-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan- 2-karboksilat (339 mg, 0,72 mmol) çözeltisine, hidroksilamin hidroklorür ( ve sodyum asetat ( ilave edilmistir.
Tepkime karisimi oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Çözelti filtre edilmistir. Filtrat, düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Prep-HPLC (hareketli faz A: HZO, B: %O,l NH3QhC) ile birlikte CH3CN, C-l8 kolonu) marifetiyle saflastirma sonucunda, beyaz bir kati seklinde tert-butil 4-(4-aminofenil)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan- 2-karboksilat (70 mg, %32 verim) elde edilmistir. MS(ESI): 305,2 ([M+H]+). c) (RS)-4-Kloro-N-[4-(5-oksa-2-azabisiklo[2.2.21oktan-4- il)fenil]-3-propil-lH-pirazol-S-karboksamit Susuz DMF H_ mL) içinde bir tert-butil 4-(4-aminofenil)-5- mmol) çözeltisine, HATU (38 mg, ve DIPEA (26 mg, ilave edilmistir.
Karisim, oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilmistir. 4-Kloro-5-propil-lH-pirazol-3-karboksilik asit (38 mg, 0,2 mmol, CAS: 80194-69-0) ilave edilmistir. Tepkime karisimi, LCMS analizi tepkimenin bittigini gösterene kadar oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilmistir. Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti, CH2C12 (20 mL) içinde çözülmüstür* ve daha sonra su ve tuzlu su ile yikanmistir. Organik tabaka, indirgenmis basinç altinda konsantre edilmis, yüksek vakum altinda kurutulmustur ve sari bir kati seklinde ham tert-butil 4-[4-[(4-kloro-3-propil-1H- pirazol-S-karbonil)amino]fenil]-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.2]oktan-Z-karboksilat elde edilmistir ve sonraki adimda direkt kullanilmistir.
Kuru CH2C12 (2 mL) içinde ham bir tert-butil 4-[4-[(4-kloro- 3-propil-lH-pirazol-5-karbonil)amino]fenil]-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat çözeltisine, TFA ( ilave edilmistir. Karisim, oda sicakliginda dakika boyunca karistirilmistir. Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti, Prep-HPLC (hareketli faz A: H2O, B: %0,l TFA ile birlikte CH3CN, C-18 kolonu) marifetiyle saflastirilmistir ve beyaz bir kati seklinde (RS)-4-kloro-N-[4-(5-oksa-2- azabisiklo[2.2.2]oktan- 4-il)fenil]-3-propil-lH-pirazol-5-karboksamit (16 mg, %68 verim) elde edilmistir. MS (ESI): 375,0 ([{”C1}M+H]+), 377,0 (RS)-2-Eti1-N-[4-(5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4- il)fenil]pirimidin-S-karboksamit a) 2-Etilpirimidin-5-karboksamit DMF ( içinde bir 2-(etilpirimidin-S-karboksilik asit Et3N ( çözeltisine, oda sicakliginda su içinde NH3 (%25~%28, ilave edilmistir. Tepkime karisimi gece boyunca karistirilmistir.
Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir.
Karisim, ters faz kromatografi (C-18 kolonu, hareketli faz: A, Hzo; B, % marifetiyle saflastirilmistir ve beyaz bir kati seklinde 2-etilpirimidin- S-karboksamit (: b) (RS)-2-Etil-N-[4-(5-oksa-2-azabisiklo[2.2.21oktan-4- il)fenil]pirimidin-S-karboksamit Baslik bilesigi, örnek 5'e benzer sekilde 4-klorobenzamit yerine 6-(2,2,2-trifloroetoksi)piridin-3-karboksamit (CAS: 676533-51-0) kullanilarak elde edilmistir. Mumsu kati. MS (ESI): 339,0 ([M+H]Ü. (triflorometil)pirimidin-4-amin Baslik bilesigi, örnek 3'e benzer sekilde adim (e)'de 2- amino-S-kloropiridin yerine 2-(triflorometil)pirimidin-4-amin (CAS: 672-42-4) kullanilarak elde edilmistir. Beyaz kati.
MS(ESI): 351,0 ([M+H]Ü. (triflorometil)piridin-4-karboksamit a) 2-(Triflorometil)piridin-4-karboksamit DMF (piridin-4- karboksilik asit (, HATU ( ve Eth(606 mg, 6,0 mmol, CAS: 121-44-8) çözeltisine, oda sicakliginda su içinde NH3 (%25~%28, ilave edilmistir. Tepkime karisimi oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Reaksiyon, LCMS ile tespit edildigi gibi tamamlanir. Karisim, ters faz kromatografi (C-l8 kolonu, hareketli faz: A, HZO; B, % marifetiyle saflastirilmistir ve beyaz bir kati seklinde 2-(trifluorometil)piridin-4- karboksamit (228 mg, verim %60) elde edilmistir. Beyaz kati.
MS (ESI): 191,0 ([M+H]Ü. b) (RS)-N-[4-(5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4-il)fenilJ-Z- (triflorometil)piridin-4-karboksamit Baslik bilesigi, örnek 5'e benzer sekilde 4-klorobenzamit yerine 2-(triflorometil)piridin-4-karboksamit kullanilarak elde edilmistir. Beyaz kati. M8 (E51): 378,0 ([M+H]Ü. 4-i1]metil]fenil]-1H-pirazol-5-karboksamit Baslik bilesigi, örnek 15'e benzer sekilde 4-klorobenzoik asit yerine 3-izopropilpirazol-S-karboksilik asit (CAS: i1]meti1]feni1]benzamit Baslik bilesigi, örnek 21'e benzer sekilde adim (h)'de 4- klorobenzoik asit yerine 3-klorobenzoik asit (CAS: 535-80-8) kullanilarak elde edilmistir. M8 (E81): 345,0 ([{”Cl}M+H]Ü, 343,0 ([{35C1}M+H]+).
N-[4-[[(1R,4R)-5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4- i1]meti1]fenil]-2-(triflorometil)piridin-4-karboksamit Baslik bilesigi, örnek 21'e benzer sekilde adim (h)'de 4- klorobenzoik asit yerine 2-(triflorometil)piridin-4- karboksilik› asit (CAS: 131747-41-6) kullanilarak elde edilmistir. M8 (E81): 378,0 ([M+H]Ü. il]meti1]fenil]-3-propil-lH-pirazol-S-karboksamit Baslik bilesigi, örnek 21'e benzer sekilde adim (h)'de 4- klorobenzoik asit yerine 4-kloro-3-propil-lH-pirazol-S- Dioksan (5 mL) içinde bir tert-butil (1R,4R)-4-[(4- aminofenil)metil]-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.l]heptan-2- karboksilat (70 Kg, 0,23 mmol), 2-bromo-5-kloropiridin (46 mg, , Xantphos (26 mg, 0,046 mmol, mg, ve CSzCO3 (224 mg, 0,69 mmol) karisimi, 12 saat boyunca 90°C'de N2 atmosferi altinda karistirilmistir. Tepkime karisimi, oda sicakligina sogutulmustur` ve su (50 mL) ile seyreltilmistir. Karisim, etil asetat (50 mL x 2) ile özütlenmistir ve su (50 mL) ile yikanmistir. Organik tabaka, indirgenmis basinç altinda konsantre edilmis, yüksek vakum altinda kurutulmustur ve (EbClz (3 mL) ve TFA (1 mL) karisimi içinde çözdürülen sari bir kati elde edilmistir. Tepkime karisimi oda sicakliginda bir saat boyunca karistirilmistir. Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti, prep-HPLC (hareketli faz A: HZO, B: %0,l TFA ile birlikte CH3CN, C-18 kolonu) marifetiyle saflastirilmistir ve beyaz bir kati seklinde baslik bilesigi (25 mg, %34 verim) elde edilmistir. 1-(2-Klorofenil)-3-[4-[[(1R,4R)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-4-il]metil]fenil]üre Baslik bilesigi, örnek 22'ye benzer sekilde 4- (triflorometil)fenil izosiyanat yerine 2-klorofenil izosiyanat (CAS: 3320-83-0) kullanilarak elde edilmistir. MS i1]metil]feni1]-3-[3-(triflorometil)feni1]üre Baslik bilesigi, örnek 22'ye benzer sekilde 4- (triflorometil)fenil izosiyanat yerine 3-(triflorometil)fenil izosiyanat (CAS: 329-01-1) kullanilarak elde edilmistir. M8 (E81): 392,0 ([M+H]+). 4-(Siklopropilmetoksi)-N-[4-[[(1R,4R)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-4-i1]meti1]fenil]benzamit Baslik bilesigi, örnek 21'e benzer sekilde adim (h)'de 4- klorobenzoik asit yerine 4-(siklopropilmetoksi)benzoik asit 379,1 ([M+H]+). i1]meti1]fenil]piridin-S-karboksamit Baslik bilesigi, örnek 21'e benzer sekilde adim (h)'de 4- klorobenzoik asit yerine 6-etoksinikotinik asit (CAS: 97455- N-[4-[[(1R,4R)-5-0ksa-2-azabisiklo[2.2.l]heptan-4- i1]meti1]feni1]-6-(2,2,2-trifloroetoksi)piridin-3-karboksamit Baslik bilesigi, örnek 21'e benzer sekilde adim (h)'de 4- klorobenzoik asit yerine 6-(2,2,2-trifloroetoksi)nikotinik asit (CAS: 175204-90-7) kullanilarak elde edilmistir. MS (ESI): 408,0 ([M+H]Ü. azabisiklo[2.2.1]heptan-4-il]meti1]fenil]-1H-pirazol-5- karboksamit Baslik bilesigi, örnek 21'e benzer sekilde adim (h)'de 4- klorobenzoik asit yerine 4-kloro-3-siklopropil-lH-pirazol-S- i1]metil]feni1]benzamit Baslik bilesigi, örnek 21'e benzer sekilde adim (h)'de 4- klorobenzoik asit yerine 4-etoksibenzoik asit (CAS: 619-86-3) kullanilarak elde edilmistir. MS (ESI): 353,0 ([M+H]+). i1]meti1]fenil]pirimidin-S-karboksamit Baslik bilesigi, örnek 21'e benzer sekilde adim (h)'de 4- klorobenzoik asit yerine 2-etilpirimidin-5-karboksilik asit 339,0 ([M+H]+). 2-Siklopropil-N-[4-[[(1R,4R)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-4-il]metil]fenil]pirimidin-5- karboksamit Baslik bilesigi, örnek 21'e benzer sekilde adim (h)'de 4- klorobenzoik asit yerine 2-siklopropilpirimidin-S-karboksilik (E81): 351,0 ([M+H]Ü. 4-il]metil]feni1]-1H-pirazol-5-karboksamit Baslik bilesigi, örnek 21'e benzer sekilde adim (h)'de 4- klorobenzoik asit yerine 3-izopropilpirazol-5-karboksilik asit (CAS: 92933-47-6) kullanilarak elde edilmistir. M5 (E81): 341,3 ([M+H]+). 4-Etoksi-N-[4-(5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4- i1)feni1]benzamit Baslik bilesigi, örnek S'e benzer sekilde 4-klorobenzamit yerine 4-etoksibenzamit (CAS: 55836-71-0) kullanilarak elde edilmistir. Beyaz kati. M8 (E51): 353,2 ([M+H]W. i1]feni1]benzamit Dioksan (2 mL) içinde bir 2,2,2-trifloro-l-[(lR,4S)-4-(4- iyodofenil)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-2-il]etanon (80 56-7), tris(dibenzilidinaseton)dipalladyum(0) (36 mg, 0,04 çözeltisi, N2 atmosferi altinda 90°C'de gece boyunca karistirilmistir. TLC analizi baslangiç maddelerinin tamamen tükendigini göstermistir. Karisim filtre edilmistir. Filtrat, düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti, ters faz kromatografi (C-18 kolonu, hareketli faz: A, Hzo; B, % marifetiyle saflastirilmistir ve kahverengi bir yag seklinde 4-kloro-N-[4-[(1R,4S)-2-(2,2,2- trifloroasetil)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4- il]fenil]benzamit elde edilmistir. 4-Kloro-N-[4-[(1R,4S)-2- (2,2,2-trifloroasetil)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4- il]fenil]benzamit, bir MeOH (10 mL) ve su (5 mL) karisimi içinde çözülmüstür; K2CO3 (700 mg, 5,06 mmol) ilave edilmistir. Tepkime karisimi oda sicakliginda bir saat boyunca karistirilmistir. Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti, prep-HPLC (C-l8 kolonu, hareketli faz: A: HZO, B: %O,5 NH3-HZO ile birlikte CH3CN) marifetiyle saflastirilmistir ve beyaz bir kati seklinde baslik. bilesigi (7,0 mg, %11 verim) elde edilmistir. M8 (metanol-d4, , 7,54- i1]feni1]benzamit Baslik bilesigi, örnek 54'e benzer sekilde 4-klorobenzamit yerine 3-klorobenzamit (CAS: 618-48-4) kullanilarak elde edilmistir. Beyaz kati. (triflorometil)pirimidin-4-amin Baslik bilesigi, örnek 20'e benzer sekilde adim (e)'de 2- amino-S-kloropiridin yerine 2-(triflorometil)pirimidin-4-amin (CAS: 672-42-4) kullanilarak elde edilmistir. Beyaz kati. M8 (E81): 337,1 ([M+H]+). (triflorometil)piridin-4-amin Baslik bilesigi, örnek 54'e benzer sekilde 4-klorobenzamit yerine (adim [a], örnek 37'de hazirlanan) 2- (triflorometil)piridin-4-karboksamit kullanilarak elde edilmistir. Beyaz kati. il]feni1]benzamit a) (18,4R)-4-Fenil-S-oksa-Z-azabisiklo[2.2.1]heptan Kuru CH2C12 (-4-fenil-5- mol) çözeltisine, 0°C'de TFA (24,8 9, 0,22 mol) ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi, 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Uçucu maddeler düsük basinç altinda dogrudan uzaklastirilmistir. Kalinti, flash kromatografi (silika jel, (HüClgz MeOH = hacimsel oran 50:l ila 5:1) marifetiyle saflastirilmistir ve sari bir yag seklinde (lS,4R)-4-fenil-S-oksa-Z-azabisiklo[2.2.1]heptan b) 2,2,2-Trifloro-l-[(lS,4R)-4-fenil-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.l]heptan-2-il]etanon CHZCIZ (80 mL) içinde bir (lS,4R)-4-fenil-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.l]heptan (4 g, 0,022 mol) çözeltisine, trifloroasetik anhidrit ( ve Etßl (6,7 g, 0,066 mol) ilave edilmistir. Tepkime karisimi, °C'de 4 saat boyunca karistirilmistir. Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti, prep-HPLC (C-18 kolonu, hareketli faz: A, lbo; B, %0,5 NH3ÜhO ile birlikte CH3CN) marifetiyle saflastirilmistir ve sari bir yag seklinde azabisiklo[2.2.1]heptan-2-il]etanon (2 g, %34 verim) elde edilmistir.
MS (ESI):272,2 ([M+H]Ü. c) 2,2,2-Trifloro-l-[(lS,4R)-4-(4-iyodofenil)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-2-il]etanon CCI4 (10 mL) içinde bir 2,2,2-trifloro-l-[(lS,4R)-4-fenil-5- mmol) çözeltisine, [bis(trifloroasetoksi)iyodo] benzen (870 CAS: 7553-56-2) ilave edilmistir. Reaksiyon karisimi, 4 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. LCMS tepkimenin bittigini göstermistir. Karisim, kloroform ( ile seyreltilmis, %5 sulu NaHSO3 çözeltisi ( ve ardindan %10 sulu NaCI çözeltisi (lOO mL) ile yikanmistir. Çözelti, Na2804 üzerinde kurutulmustur. Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti, flash kromatografi (silika jel, petrol eter: etil asetat = hacimsel oran 50:l ila 5:1) marifetiyle aritilmistir ve sari bir kati seklinde 2,2,2-trifloro-l-[(lS,4R)-4-(4-iyodofenil)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.l]heptan-2-il]etanon (400 mg, %55 verim) elde edilmistir.
M8 (E81): 398,0 ([M+H]+). d) 4-Kloro-N-[4-[(lS,4R)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.l]heptan-4- il]fenil]benzamit Ocakta kurutulmus sklenk tüpün içerisine; 2,2,2-trifloro-1- katilmistir. 1,4-Dioksan (3 mL) ilave edilmistir. Tepkime karisimi, 24 saat boyunca N2 atmosferi altinda 90°C'de karistirilmistir. Su (20 mL) ilave edilmistir. Karisim etil asetat (50 mL) ile özütlenmistir. Organik tabaka Na2804 üzerinde kurutulmustur. Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti, prep-HPLC (C-18 kolonu, hareketli faz: A, Hzo; B, % marifetiyle saflastirilmistir ve sari bir yag seklinde 4- azabisiklo[2.2.1]heptan-4-il]fenil]benzamit (25 mg, %29 verim) elde edilmistir. 4-Kloro-N-[4-[(18,4R)-2-(2,2,2- trifloroasetil)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4- il]fenil]benzamit (25 mg, 0,065 mmol) daha sonra bir MeOH (5 mL) ve su (2 mL) karisimi içinde çözülmüstür. KgXh (350 mg, 2,53 mmol), 0°C'de ilave edilmistir. Tepkime karisimi, LCMS analizi tepkimenin bittigini gösterene kadar, oda sicakliginda bir saat boyunca karistirilmistir. Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti, prep-HPLC (C-l8 kolonu, hareketli faz A: HZO, B; %O,5 NH3°HZO ile birlikte CH3CN) marifetiyle saflastirilmistir~ ve beyaz bir kati seklinde 4-kloro-N-[4-[(lS,4R)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-4-il]fenilJbenzamit (5 mg, %33 verim) elde edilmistir. MS (ESI): 331,1 ([{WCl}M+H]+), 329,1 1H NMR (, 2,19 (d, lH), 2,04 (d, 2H). il]feni1]benzamit Baslik bilesigi, örnek 58'e benzer sekilde 4-klorobenzamit yerine 3-klorobenzamit (CAS: 618-48-4) kullanilarak elde edilmistir. Beyaz kati. (triflorometil)piridin-4-karboksamit Baslik bilesigi, örnek 58'e benzer sekilde 4-klorobenzamit yerine (adim [a], örnek 37'de hazirlanan) 2- (triflorometil)piridin-4-karboksamit kullanilarak elde edilmistir. Beyaz kati. (triflorometil)piridin-Z-amin Ocakta kurutulmus sklenk tüpün içerisine; 2,2,2-trifloro-1- il]etanon (80 mg, 0,20 mmol), 5-(trifluorometil )-2- piridinamin (39 mg, , Xantphos (46 tris(dibenzilidinaseton)dipalladyum(0) (73 mg, 0,08 mmol, 1,4-Dioksan (3 mL) ilave edilmistir. Tepkime karisimi, 24 saat boyunca N2 atmosferi altinda 90°C'de karistirilmistir.
Su (20 mL) ilave edilmistir. Karisim etil asetat (50 mL) ile özütlenmistir. Organik tabaka Nagso4 üzerinde kurutulmustur.
Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir.
Kalinti, prep-HPLC (C-18 kolonu, hareketli faz A: H2O; B, ve sari bir yag seklinde 2,2,2-trifloro-l-[(lS,4R)-4-[4-[[5- (trifluorometil)-2-piridil]amino]fenil]-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-2-il]etanon (35 mg, %41 verim) elde edilmistir. 2,2,2-Trifloro-1-[(lS,4R)-4-[4-[[5-(triflorometil)-2- piridil]amino] fenil]-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.l]heptan-2- il]etanon (35 mg, 0,08 mmol), daha sonra bir MeOH (10 mL) ve O°C'de ilave edilmistir. Tepkime karisimi oda sicakliginda bir saat boyunca karistirilmistir. Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti, prep-HPLC (C-18 kolonu, hareketli faz: A, H20; B, il]fenil]-5-(trifluorometil)piridin-Z-amin (8 mg, %30 verim) elde edilmistir. (triflorometil)pirimidin-4-amin Baslik bilesigi, örnek 61'e benzer sekilde 5-(triflorometil)- 2-piridinamin yerine 2-(triflorometil)pirimidin-4-amin (CAS: 672-42-4) kullanilarak elde edilmistir. Beyaz kati.
N-[4-[[(1R,4R)-5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4- il]metil]feni1]-5-(triflorometil)piridin-2-amin Baslik bilesigi, örnek 42'a benzer sekilde 2-bromo-5- kloropiridin yerine 2-bromo-5-(triflorometil)piridin (CAS: 50488-42-1) kullanilarak elde edilmistir. Beyaz kati.
MS (ESI): 350,1 ([M+H]Ü.
(RS)-N-[4-(5-Oksa-2-azabisiklol2.2.2]oktan-4-il)feni1]-5- (triflorometil)pirazin-2-amin Baslik bilesigi, örnek 3'e benzer sekilde adim (e)'de 2- amino-S-kloropiridin yerine 5-triflorometil-2-aminopirazin (CAS: 69816-38-2) kullanilarak elde edilmistir. Beyaz kati.
MS (ESI): 351,0 ([M+H]Ü. (triflorometil)pirimidin-Z-amin Baslik, bilesigi, örnek 3'e benzer sekilde adim (e)'de 2- amino-S-kloropiridin yerine 5-(triflorometil)pirimidin-Z-amin (CAS: 69034-08-8) kullanilarak elde edilmistir. Beyaz kati.
Formül I bilesikleri ve bunlarin farmasötik olarak kullanilabilir katilma tuzlari degerli farmakolojik özelliklere sahiptir. Özellikle, mevcut bulusun bilesikleri, özellikle TAARl için eser aminle iliskili reseptörlere (TAAR'lar) iyi bir afinite sergiledigi anlasilmistir.
Bilesikler asagida verilen teste göre incelenmistir.
(RS)-1-(4-Klorofenil)-3-[4-(5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan- 4-il)fenil]üre Cloroçg tert-Butil 4-(4-aminofenil)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan- 2-karboksilat (40 mg, 0,13 mmol), 4-klorofenil izosiyanat (22 mg, ve trietilamin (64 mg, 0,5 mmol, CAS: 121-44-8); CH2CI2 (1 mL) içinde çözünmüstür. Çözelti, LCMS analizi baslangiç maddelerinin tamamen tükendigini gösterene kadar oda sicakliginda karistirilmistir. Su (10 mL) ilave edilmistir. Karisim, etil asetat (2 x 20 mL) ile özütlenmistir. Birlestirilen organik katmanlar, NaZSO4 üzerinde kurutulmus, indirgenmis basinç altinda konsantre edilmis ve yüksek vakum altinda kurutulmustur. Kalinti, CH2C12 (2 mL) içinde daha sonra çözünmüstür. Çözeltiye TFA (1 mL) ilave edilmistir. Karisim oda sicakliginda bir saat boyunca karistirilmistir. Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti, prep-HPLC (hareketli faz A: iso, B: %0,1 TFA ile birlikte CH3CN, C-18 kolonu) marifetiyle saflastirilmistir` ve beyaz bir kati seklinde (RS)-1-(4-Klorofenil)-3-[4-(5-oksa-2- azabisiklo[2.2.2]oktan-4-il)fenil]üre (12 mg) elde edilmistir. (triflorometil)fenil]üre Baslik bilesigi, örnek 66'ya benzer sekilde 4-klorofenil izosiyanat yerine 4-(triflorometil)fenil izosiyanat (CAS: 392,1 ([M+H]+).
(RS)-1-(3-Klorofenil)-3-[4-(5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan- 4-i1)fenil]üre Baslik bilesigi, Örnek 66'ya benzer sekilde 4-klorofenil izosiyanat yerine 3-klorofenil izosiyanat (CAS: 2909-38-8) kullanilarak elde edilmistir. Beyaz kati. MS (ESI): 360,0 Materyaller ve Metotlar TAAR ekspresyon plasmidleri ve stabil sekilde transfekte edilmis hücre dizilerinin insasi Ekspresyon plazmidlerinin insasi için insan, siçan ve fare TAAR 1 kodlama sekanslari, esas olarak Lindemann ve çalisma arkadaslari tarafindan tarif edildigi gibi genomik DNA'dan güçlendirilmistir [14]. Expand High Fidelity PCR System (Roche Diagnostics), 1,5 mM MgE' ile kullanilmistir ve saflastirilmis PCR ürünleri, üreticinin talimatlari izlenerek pCR klonlanmistir.
PCR ürünleri, pIRESneoZ vektörüne (BD Clontech, Palo Alto, California) alt klonlanmistir ve ekspresyon vektörleri, hücre hatlarina gönderilmeden önce dogrulanan sekanslardi.
HEK, esas olarak Lindemann ve çalisma. arkadaslari (2005) tarafindan tarif› edilen sekilde kültürlenmistir. Stabil sekilde transfekte edilmis hücre hatlarinin üretimi için, HEK293 hücreleri üreticinin talimatlarina göre Lipofectamine ile (yukarida tarif edilen) TAAR kodlama sekanslarini içeren pIRESneOZ ekspresyon plasmidleri ile transfekte edilmistir ve transfeksiyondan 24 saat sonra kültür ortami, 1 mg/ml G ile tamamlanmistir. Yaklasik 10 günlük bir kültür süresinin ardindan, klonlar; üretici tarafindan temin edilen non-asitilleme EIA prosedürünü takip ederek izole edilmis, uzatilmis ve cAMP Biotrak Enzyme immünoassay (EIA) Sistemi (Amersham) ile eser aminlere (tüm bilesikler Sigma'dan satin alinmistir) duyarligi test edilmistir. 15 altkültürleme (passage) isleminden olusan kültürleme süresi boyunca kararli bir EC50 degeri göstermis monoklonal hücre hatlari, sonraki çalismalarda da kullanilmistir.
Siçan TAARl üzerinde radyoligand baglanma deneyi Membran preparasyonu ve radyoligand baglama.
Siçan TAARl'i kararli sekilde ifade eden HEK-293 hücreleri, fetal buzagi serumu (%10, 30 dakika boyunca 56°C'de isi ile etkisizlestirilmis), penisilin/streptomisin (%1) ve 375 ug/ml genetisin (Gibco) içeren DMEM yüksek glikoz ortaminda, 37°C'de ve %5 C02 ortaminda Hmhafaza edilmistir. Hücreler, tripsin/EDTA kullanilarak kültür flasklarindan salinmis, hasat edilmis, buz soguklugunda (Ca2+ ve Mg2+ içermeyen) PBS ile iki kez yikanmis, 4°C'de 5 dakika boyunca 1'000 rpm'de topak haline getirilmis, dondurulmus ve -80°C'de saklanmistir. Dondurulmus topaklar, 10 mM EDTA içeren 20 ml HEPES-NaOH (20 mM, pH 7,4) içinde süspanse edilmis ve 20 saniye süreyle 14'000 rpm'de bir Polytron (PT 6000, Kinematica) ile homojen hale getirilmistir. Homojenat, 48'000 x g halinde 30 dakika boyunca 4°C'de santrifüje edilmistir.
Ardindan. üst faz çikarilip atilmis ve topak; 0,l mM IEDTA ihtiva eden 20 ml HEPES-NaOH (20 mM, pH 7,4) içinde Polytron (l4'000 rpm'de 20 saniye) kullanilarak yeniden süspanse edilmistir. Bu islem tekrar edilmis ve elde edilen topak, O,l mM EDTA içeren HEPES-NaOH içinde yeniden süspanse edilmis ve Polytron kullanilarak homojen hale getirilmistir. Tipik olarak, 2 ml'lik. membran parçalarinin alikotlari -80°C'de saklanmistir. Her yeni membran kesigiyle birlikte, bir doyma egrisi üzerinden ayrisma sabiti (Kd) belirlenmistir. TAARl radyoligandi 3[H]-(S)-4-[(etil-fenil-amino)-metil]-4,5- edilmistir), genellikle yaklasik 2,3 nM olarak hesaplanan Kd degerine esit bir derisimde kullanilmistir ve sonuçta radyoligandin yaklasik %0,2'sinin baglanmasina ve toplam baglamanin yaklasik %85'ini temsil eden spesifik bir baglanmaya sebep olmustur. Spesifik olmayan baglanma, lO uM etiketlenmemis ligand varliginda baglanmis 3[H]-(S)-4-[(etil- fenil-amino)-metil]-4,5-dihidro-oksazol-2-ilamin miktarinca tanimlanmistir. Tüm bilesikler, genis bir derisim araliginda (10 pM ila 10 uM) çiftler halinde test edilmistir. Deneme bilesikleri (20 ul/kuyucuk), 96 adet derin kuyucuklu plakaya (TreffLab) aktarilmistir ve MgClz (10 mM) ve CaClz (2 mM) (baglayici tampon) içeren , nM cinsinden 3,3 X Kd'lik bir derisime sahip 300 ul radyoligand 3[H]-(S)-4-[(etil-fenil-amino)-metilJ-4,5- dihidro-oksazol-2-ilamin ve (ml basina 50 ug protein olarak yeniden süspanse edilmis) membranlardan 500 ul ilave edilmistir. 96 derin kuyucuklu plateler 1 saat boyunca 4°C'de enkübe edilmistir. Enkübasyon islemleri, 1 saat süreyle polietilenimin (%O,3) içinde önceden yikanmis Unifilter-96 plate (Packardr Instrument Company) ve cam filtreler GF/C (Perkin Elmer) araciligiyla hizli filtreleme islemi ile sonlandirilmistir ve 1 ml'lik soguk baglama tamponuyla 3 kez yikanmistir. 45 ul Microscint 40 (PerkinElmer) ilave edildikten sonra Unifilter-96 plakasi mühürlenmis ve 1 saat sonra bir TopCount Microplate Scintillation Counter (Packard Fare TAARl üzerinde radyoligand baglanma deneyi Membran preparasyonu ve radyoligand baglama.
Fare TAARl'i kararli sekilde ifade eden HEK-293 hücreleri, fetal buzagi serumu (%10, 30 dakika boyunca 56°C'de isi ile etkisizlestirilmis), penisilin/streptomisin (%1) ve 375 ug/ml genetisin (Gibco) içeren DMEM yüksek glikoz ortaminda, 37°C'de ve %5 C02 ortaminda muhafaza edilmistir. Hücreler, tripsin/EDTA kullanilarak kültür flasklarindan salinmis, hasat edilmis, buz soguklugunda (Caz+ ve MgP'içermeyen) PBS ile iki kez yikanmis, 4°C'de 5 dakika boyunca l'OOO rpm'de topak haline getirilmis, dondurulmus ve -80°C'de saklanmistir. Dondurulmus topaklar, 10 mM EDTA içeren 20 ml HEPES-NaOH (20 mM, pH 7,4) içinde süspanse edilmis ve 20 saniye süreyle 14'000 rpm'de bir Polytron (PT 6000, Kinematica) ile homojen hale getirilmistir. Homojenat, 48'000 x g halinde 30 dakika boyunca 4°C'de santrifüje edilmistir.
Ardindan üst faz Çikarilip atilmis ve topak; 0,1 mM IEDTA ihtiva eden 20 ml HEPES-NaOH (20 mM, pH 7,4) içinde Polytron (14'000 rpm'de 20 saniye) kullanilarak yeniden süspanse edilmistir. Bu islem tekrar edilmis ve elde edilen topak, 0,1 mM EDTA içeren HEPES-NaOH içinde yeniden süspanse edilmis ve Polytron kullanilarak homojen hale getirilmistir. Tipik olarak, 2 ml'lik membran parçalarinin alikotlari -80°C'de saklanmistir. Her yeni membran kesigiyle birlikte, bir doyma egrisi üzerinden ayrisma sabiti (Kd) belirlenmistir. TAARl radyoligandi 3[H]-(S)-4-[(etil-fenil-amino)-metilJ-4,5- edilmistir), genellikle yaklasik 0,7 nM olarak hesaplanan Kd degerine esit bir derisimde kullanilmistir ve sonuçta radyoligandin yaklasik %O,5'inin baglanmasina ve toplam baglamanin yaklasik %70'ini temsil eden spesifik bir baglanmaya sebep olmustur. Spesifik olmayan baglanma, 10 pM etiketlenmemis ligand varliginda baglanmis 3[H]-(S)-4-[(etil- fenil-amino)-metil]-4,5-dihidro-oksazol-2-ilamin miktarinca tanimlanmistir. Tüm bilesikler, genis bir derisim araliginda (10 pM ila 10 uM) çiftler halinde test edilmistir. Deneme bilesikleri (20 ul/kuyucuk), 96 adet derin kuyucuklu plakaya (TreffLab) aktarilmistir ve MgClZ (10 mM) ve CaClz (2 mM) (baglayici tampon) içeren , nM cinsinden 3,3 x Kd'lik bir derisime sahip 300 ul radyoligand 3[H]-(S)-4-[(etil-fenil-amino)-metil]-4,5- dihidro-oksazol-Z-ilamin ve (ml basina 60 ug protein olarak yeniden süspanse edilmis) membranlardan 500 pl ilave edilmistir. 96 derin kuyucuklu plateler 1 saat boyunca 4°C'de enkübe edilmistir. Enkübasyon islemleri, 1 saat süreyle polietilenimin (%0,3) içinde önceden yikanmis Unifilter-96 plate (Packard Instrument Company) ve cam filtreler GF/C (Perkin araciligiyla filtreleme sonlandirilmistir ve 1 ml'lik soguk baglama tamponuyla 3 kez yikanmistir. 45 pl Microscint 40 (PerkinElmer) edildikten sonra Unifilter-96 plakasi mühürlenmis ve 1 saat sonra bir TopCount Microplate Scintillation Counter (Packard kullanilarak radyoaktivite ölçülmüstür.
Bilesikler, asagidaki tabloda gösterildigi gibi TAARl (pM) üzerinde fare veya siçandaki bir Ki degerini (pM) göstermektedir. Örnek Ki (iiM) Örnek Ki (pM) Örnek Ki (pM) Formül I bilesikleri ve formül I bilesiklerinin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari örnegin farmasötik preparatlar formunda ilaç olarak kullanilabilir. Farmasötik preparatlar örn. tabletler, kaplanmis tabletler, drajeler, sert ve yumusak jelatin kapsüller, çözeltiler, emülsiyonlar ya da Süspansiyonlar biçiminde oral olarak uygulanabilir.
Ancak uygulama örnegin fitiller formunda rektal yoldan ya da örnegin enjeksiyon solüsyonlari formunda parenteral yoldan da gerçeklestirilebilir.
Formül I bilesikleri, farmasötik preparatlarin üretimi için farmasötik olarak atil inorganik veya organik tasiyicilar ile islenebilir. Laktoz, misir nisastasi veya türevleri, talk, stearik asitler veya tuzlari ve benzerleri, örnegin tabletlere, kapli tabletlere, drajelere ve sert jelatin kapsüllere yönelik tasiyicilar olarak kullanilabilir. Yumusak jelatin kapsüller için uygun tasiyicilar arasinda, örnegin, bitkisel yaglar, parafinler, kati yaglar, yari kati ve sivi polioller ve benzerleri bulunur. Ancak yumusak jelatin kapsüller söz konusu oldugunda, etken maddenin dogasina bagli olarak genellikle herhangi bir tasiyiciya ihtiyaç duyulmaz. Çözeltilerin ve suruplarin üretimi için uygun tasiyicilar, örnegin su, polioller, gliserol, bitkisel yag ve benzerleridir. Supozituvarlar için uygun tasiyicilar, Örnegin dogal veya sertlesmis yaglar, parafinler, kati yaglar, yari kati veya sivi polioller ve benzerleridir.
Farmasötik preparatlar ayrica koruyucular, çözundürücüler, stabilizörler, islaticilar, emülgatörler, tatlandiricilar, renklendiriciler, aroma katicilar, ozmotik basinç degistirici tuzlar, tamponlar, maskeleyiciler veya antioksidanlar içerebilir. Ayrica, diger terapötik olarak degerli maddeleri de içerebilirler.
Bir formül I bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile birlikte terapötik olarak atil bir tasiyici içeren ilaçlar ve ayrica bunlarin üretimine yönelik bir proses de mevcut bulusun bir amaci olup, bu proses, bir veya daha fazla formül I bilesiginin ve/Veya farmasötik olarak kabul edilebilir asit katilma tuzlarinin ve arzu edildigi takdirde terapötik olarak degerli bir veya daha fazla baska maddenin, terapötik olarak atil bir veya daha fazla tasiyici ile bir araya getirilerek bir galenik uygulama formuna dönüstürülmesini içerir.
Mevcut bulusa göre en çok tercih edilen endikasyonlar merkezi sinir sisteminin bozukluklarini içerenler olup, örnegin depresyon, psikoz, Parkinson hastaligi, anksiyete, dikkat eksikligi hiperaktivite bozuklugu (ADHD) ve diyabetin tedavisi veya önlenmesidir.
Dozaj genis sinirlar içerisinde degiskenlik gösterebilir ve elbette belirli her bir durumda/vakada dozajin farkli gereksinimlere göre ayarlanmasi gerekir. Oral uygulama söz konusu oldugunda, eriskinlere yönelik dozaj, genel formül I'e sahip bir bilesik için günde yaklasik 0,01 mg ila yaklasik 1000 mg arasinda degisebilir ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir* bir* tuzunun karsilik› gelen miktari kadar olabilir. Günlük dozaj tek. bir` doz ya da bölünmüs dozlar halinde uygulanabilir ve bunun yani sira, belirtilmesi halinde, üst sinir da asilabilir.
Tablet Formülasyonu (Yas Granülasyon) mg 500 mg 100 mg mg . Magnezyum Stearat 1 1 1 1 Üretim Prosedürü 1, 2, 3 ve 4. maddeler karistirilir ve saf su ile granüllestirilir.
Granüller 50°C'de kurutulur.
Granüller uygun ögütme ekipmanindan geçirilir. . madde ilave edilir ve üç dakika karistirilir; uygun bir preste basilir.
Kapsül Formülasyonu mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Formül I bilesigi 5 25 10 500 2. Sulu Laktoz 159 12 14 --- 4. Talk 10 15 10 25 . Magnezyum Stearat 1 2 2 5 Üretim Prosedürü l, 2 ve 3. maddeler uygun bir karistiricida 30 dakika karistirilir. 4 ve 5. maddeler ilave edilir ve 3 dakika karistirilir.
Uygun bir kapsülün içine doldurulur.

Claims (5)

ISTEMLER . AsagEdaki formüle sahip bir bilesik olup, özelligi; X'in -NH-, -C(O)NH- veya -NHC(O)NH-; Ar'nin fenil veya bir veya iki N atomu içeren, piridinil, pirimidinil, pirazolil veya pirazinilden olusan gruptan seçilen 5 veya 6 üyeli bir heteroaril grubu; RÃ'in halojen, Clq-alkil, halojen ile ornatjlan CLJ-alkili CLq-alkoksi, C}6-sikloalkil ile ornatülan C14- alkoksi, halojen ile ornatjlan Clq-alkoksi veya C3ß_ sikloalkil; n'nin 0 veya 1; m'nin O, 1 veya 2; veya bunun farmasötik olarak uygun bir asit katElma tuzu, tüm rasemik karüsümlarü veya karsjljk gelen enantiyomerleri ve/veya optik izomerleri olmasüdjr. Istem l'e göre formül I'in bir bilesigi olup, özelligi;--- -C---- `nin -CH2-, n'nin l olmastEr. Istem Z'ye göre formül I'in bir bilesigi olup, özelligi bilesiklerin asagEdakiler olmasüdjr: l-(4-Klorofenil)-3-[4-[[(18,4S)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.11heptan-4-il]metil]fenil]üre 1-(3-Klorofenil)-3-[4-[[(15,4SJ-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-4-il]metil]fenil]üre il]metil]fenil]-3-[4-(triflorometil)fenil]üre 1-(2-Klorofenil)-3-[4-[[(15,4S)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.11heptan-4-ilJmetil]fenil]üre il]metil]fenil]-3-[3-(triflorometil)fenil]üre il]metil]fenil]benzamit 4-Kloro-N-[4-[[(lS,48)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.l]heptan-4- il]metil]fenil]-3-propil-lH-pirazol-5-karboksamit il]metil]fenil]benzamit N-[4-[[(lS,48)-5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4- il]meti1]fenilJ-Z-(triflorometil)piridin-4-karboksamit 4-il]metil]feniIJbenzamit 1-[4-[[(lR,4R)-5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4- il]metil]fenil]-3-[4-(triflorometil)fenil]üre 1-(4-Klorofenil)-3-[4-[[(1R,4R)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.lJheptan-4-il]metil]fenil]üre 1-(3-Klorofenil)-3-[4-[[(lR,4R)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.11heptan-4-il]metil]fenil]üre 4-(Siklopropilmetoksi)-N-[4-[[(lS,4S)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.lJheptan-4-il]metil]fenil]benzamit 4-il]meti1]fenil]piridin-3-karboksamit il]metil]fenil]-6-(2,2,2-trifloroetoksi)piridin-3- karboksamit 2-Siklopropil-N-[4-[[(18,4S)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.1]heptan-4-il]metil]fenil]pirimidin-5- karboksamit 4-Kloro-3-siklopropil-N-[4-[[(lS,4S)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.11heptan-4-il]metil]fenil]-1H-pirazol-5- karboksamit il]metil]fenilinridin-Z-amin il]metil]fenilJ-S-(triflorometil)piridin-Z-amin il]metil]fenil]-5-(triflorometil)pirazin-2-amin il]metil]fenil]-5-(triflorometil)pirimidin-Z-amin 3-Izopropil-N-[4-[[(lS,4S)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.11heptan-4-il]metil]fenil]-1H-pirazol-5- karboksamit 3-Kloro-N-[4-[[(lR,4R)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1Jheptan-4- il]metil]fenil]benzamit N-[4-[[(lR,4R)-5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4- il]metil]fenilJ-Z-(triflorometil)piridin-4-karboksamit 4-Kloro-N-[4-[[(lR,4R)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.l]heptan-4- il]metil]fenil]-3-propil-lH-pirazol-S-karboksamit 5-Kloro-N-[4-[[(lR,4R)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1Jheptan-4- il]metil]fenil]piridin-2-amin l-(2-Klorofenil)-3-[4-[[(1R,4R)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.lJheptan-4-il]metil]fenil]üre
1-[4-[[(lR,4R)-5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4- il]metil]fenil]-3-[3-(triflorometil)fenil]üre 4-(Siklopropilmetoksi)-N-[4-[[(lR,4R)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.lJheptan-4-il]metil]fenil]benzamit 6-Etoksi-N-[4-[[(1R,4R)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan- 4-il]metil]fenil]piridin-3-karboksamit N-[4-[[(lR,4R)-5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4- ilJmetil]fenilJ-6-(2,2,2-trifloroetoksi)piridin-3- karboksamit 4-Kloro-3-siklopropil-N-[4-[[(1R,4R)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.11heptan-4-il]metil]fenil]-lH-pirazol-5- karboksamit 4-Etoksi-N-[4-[[(1R,4R)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan- 4-il]metil]fenilJbenzamit 2-Etil-N-[4-[[(lR,4R)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4- il]metil]fenil]pirimidin-S-karboksamit
2-Siklopropil-N-[4-[[(1R,4R)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.11heptan-4-il]metil]fenil]pirimidin-5- karboksamit 3-Izopropil-N-[4-[[(lR,4R)-5-oksa-2- azabisiklo[2.2.11heptan-4-il]metil]fenil]-1H-pirazol-5- karboksamit veya N-[4-[[(lR,4R)-5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4- il]metil]fenil]-5-(triflorometil)piridin-Z-amin. Istem l'e göre formül I'in bir bilesigi olup, özelligi; -- --C----'nin -CHZ- ve n'nin O olmasldßr. Isteni 4'e göre formül I'in bir` bilesigi olup, Özelligi bilesiklerin asagEdakiler olmasüdjr: il]fenil]piridin-2-amin 5-Kloro-N-[4-[(lR,48)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.l]heptan-4- il]fenil]piridin-2-amin 4-Kloro-N-[4-[(lR,4S)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.l]heptan-4- il]fenil]benzamit 3-Kloro-N-[4-[(lR,48)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.l]heptan-4- il]fenil]benzamit N- [4- [ (lR, 45) -5-Oksa-2-azabisiklo [2 . 2 . l]heptan-4- il]fenil]-2-(triflorometil)pirimidin-4-amin N-[4-[(lR,48)-5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4- il]fenil]-2-(triflorometil)piridin-4-amin il]fenil]benzamit il]fenil]benzamit il]fenil]-2-(triflorometil)piridin-4-karboksamit N-[4-[(lS,4R)-5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4- il]fenil]-5-(triflorometil)piridin-Z-amin veya il]fenil]-2-(triflorometil)pirimidin-4-amin. Istem l'e göre formül I'in bir bilesigi olup, Istem l'e göre formül I'in bir bilesigi olup, n'nin l olmasldlr. n'nin O olmasEdEr. özelligi; özelligi; Istem 7'ye göre formül I'in bir bilesigi olup, özelligi; bilesiklerin asagEdakiler olmasüdjr: (RS)-5-Kloro-N-[4-(5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4- il)fenil]piridin-2-amin (RS)-N-[4-(5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4-il)fenilJ-S- (triflorometil)piridin-Z-amin (RS)-4-Kloro-N-[4-(5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]0ktan-4- il)fenil]benzamit
3-Kloro-N-[4-(5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4- il)fenil]benzamit (RS)-4-(Siklopropilmetoksi)-N-[4-(5-oksa-2- azabisiklo[2.2.2]oktan-4-il)fenil]benzamit (RS)-6-Etoksi-N-[4-(5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4- (RS)-N-[4-(5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4-il)fenilJ-6- (2,2,2-trifloroetoksi)piridin-3-karboksamit (RS)-2-Siklopropil-N-[4-(5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan- 4-11)fenil]pirimidin-S-karboksamit (RS)-4-Kloro-N-[4-(5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4- il)fenil]-3-propil-lH-pirazol-S-karboksamit il)fenil]pirimidin-5-karboksamit N-[4-(5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4-il)fenil]-2- (triflorometil)pirimidin-4-amin (RS)-N-[4-(5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4-il)fenilJ-Z- (triflorometil)piridin-4-karboksamit
4-Etoksi-N-[4-(
5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4- il)fenil]benzamit (RS)-N-[4-(5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4-il)fenil]-5- (triflorometil)pirazin-Z-amin (RS)-N-[4-(5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4-il)fenil]-5- (triflorometil)pirimidin-Z-amin (RS)-l-(4-Klorofenil)-3-[4-(5-oksa-2- azabisiklo[2.2.210ktan-4-il)fenil]üre (RS)-l-[4-(5-Oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4-il)fenil]-3- (RS)-1-(3-Klorofenil)-3-[4-(5-oksa-2- azabisiklo[2.2.210ktan-4-il)fenil]üre. Istem ]. ila 8'dan herhangi birinde tanümlandjgj sekilde formül I'in bir bilesiginin üretimi için bir proses olup, özelligi asagldaki asamalark içermesidir: a) asagEdaki formül bilesiklerinden N korumalü grubun (RÖ kesilip asagEdaki formülün bir bilesigine eklenmesi burada Eý'nin, -C(O)O-tert-butil veya BOC araslndan seçilen N korumalE bir grup olmasj ve diger tanjmlarjnün istem l'de tarif edilen sekilde olmasE ve istendigi takdirde, elde edilen bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir asit katktll tuzlara dönüstürülmesi. Istem 1 ila 8'den herhangi birine göre bir bilesik içeren bir farmasötik bilesim olup, özelligi; farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasJyJcU ve/veya adjuvan içermesidir. Istem 1 ile 8'den herhangi birine göre bir bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasDyEcÜ ve/veya adjuvan içeren bir farmasötik bilesim olup, özelligi; depresyon, anksiyete rahatsHzltglb bipolar` rahatsHzllgH, dikkat eksikligi, hiperaktivite rahatstzlHgt (ADHD), stres ile iliskili rahatsDzlEklar, sizofreni gibi psikotik rahatsÜzlEklar, Parkinson hastalEgÜ gibi nörolojik hastalüklar, Alzheimer hastalÜgE gibi nörodejeneratif rahatsüzlEklEklar, epilepsi, migren, hipertansiyon, madde baglmlHllgH ve yeme bozuklugu gibi metabolik rahatsHzltklar, diabet, diabetik komplikasyonlar, obesite, dislipidemi, enerji tüketimi ve özümleme rahatsjzljklarj, Vücut Jsjsü homeostazl rahatsjzlüklarü ve bozukluklarj, uyku ve sirkadiyen ritim bozukluklarü ve kardiyovasküler hastaklEklarEn tedavisinde kullanjlmasjdür. Istem 1 ila 8'den herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi; terapötik olarak etken madde olarak kullanülmasüdjr. Istem 1 ile 8'den herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi; depresyon, anksiyete rahatsEzlEgE, bipolar rahatsHzltgH, dikkat eksikligi, hiperaktivite rahatslzltgl (ADHD), stres ile iliskili rahatsjzljklar, sizofreni gibi psikotik rahatsüzljklar, Parkinson hastalEgJ gibi nörolojik hastalEklar, Alzheimer hastaljgj gibi nörodejeneratif rahatsjzlüklEklar, epilepsi, migren, hipertansiyon, madde bagLmlUlLgLJ ve yeme bozuklugu gibi metabolik rahatsHzlHklar, diabet, diabetik komplikasyonlar, obesite, dislipidemi, enerji tüketimi ve özümleme rahatsEzlelarü, vücut EsEsJ homeostazl rahatsüzlEklarE ve bozukluklarü, uyku ve sirkadiyen ritim bozukluklaru ve kardiyovasküler hastaklLklaan tedavisinde terapötik olarak etken madde olarak kullanllmasldtr. Istem 1 ila 8'den herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi; depresyon, anksiyete rahatsEzlEgE, bipolar rahatsüzlEgÜ, dikkat eksikligi, hiperaktivite rahatsjzlEgJ (ADHD), stres ile iliskili rahatstlelar, sizofreni gibi psikotik rahatsHzllklar, Parkinson hastallgl gibi nörolojik hastaltklar, Alzheimer hastallgl gibi nörodejeneratif rahatsjzlüklEklar, epilepsi, migren, hipertansiyon, madde bagEmlDlEgÜ ve yeme bozuklugu gibi metabolik rahatsüzlüklar, diabet, diabetik komplikasyonlar, obesite, dislipidemi, enerji tüketimi ve özümleme rahatslzlHklarlb vücut lIsls | homeostazl rahatsüzlEklarE ve bozukluklarü, uyku ve sirkadiyen ritim bozukluklarE] ve kardiyovasküler' hastakljklarjn terapötik ve/veya profilaktik tedavisine yönelik ilaçlarün hazjrlanmasünda kullanElmasEdCr.
TR2018/08506T 2014-05-28 2015-05-22 Taar1 modülatörleri olarak 5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4-il ve 5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4-il türevleri. TR201808506T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2014078644 2014-05-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201808506T4 true TR201808506T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=53267355

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/08506T TR201808506T4 (tr) 2014-05-28 2015-05-22 Taar1 modülatörleri olarak 5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4-il ve 5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4-il türevleri.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US9663530B2 (tr)
EP (1) EP3149002B1 (tr)
JP (1) JP6275870B2 (tr)
KR (1) KR101880841B1 (tr)
CN (1) CN106459073B (tr)
CA (1) CA2943889A1 (tr)
DK (1) DK3149002T3 (tr)
ES (1) ES2674800T3 (tr)
HR (1) HRP20180933T1 (tr)
HU (1) HUE039262T2 (tr)
LT (1) LT3149002T (tr)
MX (1) MX2016012624A (tr)
PL (1) PL3149002T3 (tr)
PT (1) PT3149002T (tr)
RS (1) RS57341B1 (tr)
RU (1) RU2016149984A (tr)
SI (1) SI3149002T1 (tr)
TR (1) TR201808506T4 (tr)
WO (1) WO2015181061A1 (tr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016015333A1 (en) * 2014-08-01 2016-02-04 F.Hoffmann-La Roche Ag 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-yl derivatives
ES2819830T3 (es) 2016-03-17 2021-04-19 Hoffmann La Roche Derivado de 5-etiol-4-metil-pirazol-3-carboxamida que tiene actividad como agonista de TAAR
EP3463359A4 (en) * 2016-06-02 2020-08-26 Purdue Pharma LP SPURENAMINE-ASSOCIATED RECEPTOR-1 AGONISTS AND PARTIAL AGONISTS FOR PAIN MANAGEMENT

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0206033D0 (en) * 2002-03-14 2002-04-24 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
CA2695331A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridinecarboxamide and benzamide derivatives as taar1 ligands
US9452980B2 (en) * 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
US8802673B2 (en) * 2011-03-24 2014-08-12 Hoffmann-La Roche Inc Heterocyclic amine derivatives
US9029370B2 (en) * 2011-06-10 2015-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamide derivatives
US20130310340A1 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
MX2015005721A (es) * 2012-11-07 2015-09-08 Hoffmann La Roche Derivados de pirazina.

Also Published As

Publication number Publication date
ES2674800T3 (es) 2018-07-04
DK3149002T3 (en) 2018-07-02
SI3149002T1 (en) 2018-08-31
WO2015181061A1 (en) 2015-12-03
MX2016012624A (es) 2016-12-14
KR101880841B1 (ko) 2018-07-20
EP3149002A1 (en) 2017-04-05
RS57341B1 (sr) 2018-08-31
CN106459073A (zh) 2017-02-22
JP2017511345A (ja) 2017-04-20
US20170066775A1 (en) 2017-03-09
RU2016149984A3 (tr) 2018-11-12
PL3149002T3 (pl) 2018-08-31
CN106459073B (zh) 2018-11-13
HUE039262T2 (hu) 2018-12-28
JP6275870B2 (ja) 2018-02-07
CA2943889A1 (en) 2015-12-03
RU2016149984A (ru) 2018-07-02
US9663530B2 (en) 2017-05-30
PT3149002T (pt) 2018-06-18
HRP20180933T1 (hr) 2018-07-27
EP3149002B1 (en) 2018-04-25
LT3149002T (lt) 2018-07-10
KR20160146985A (ko) 2016-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3174886B1 (en) 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl derivatives
AU2012266462A1 (en) Substituted benzamide derivatives
CN107001259B (zh) 作为taar配体的取代的氮杂环丁烷衍生物
KR101842382B1 (ko) 모폴린-피리딘 유도체
US9487501B2 (en) Pyrazole carboxamide compounds and uses thereof
TR201808506T4 (tr) Taar1 modülatörleri olarak 5-oksa-2-azabisiklo[2.2.2]oktan-4-il ve 5-oksa-2-azabisiklo[2.2.1]heptan-4-il türevleri.
WO2014041106A1 (en) Triazole carboxamide derivatives