KR20160146985A

KR20160146985A - 미량 아민 결합 수용체 1(taar1) 조절제로서 5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일 및 5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일 유도체

Info

Publication number: KR20160146985A
Application number: KR1020167033024A
Authority: KR
Inventors: 기우세페 체체레; 귀도 갈레이; 위민 후; 로저 노르크로쓰; 필립 플리거; 홍 셴
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2014-05-28
Filing date: 2015-05-22
Publication date: 2016-12-21
Also published as: TR201808506T4; ES2674800T3; DK3149002T3; SI3149002T1; WO2015181061A1; MX2016012624A; KR101880841B1; EP3149002A1; RS57341B1; CN106459073A; JP2017511345A; US20170066775A1; RU2016149984A3; PL3149002T3; CN106459073B; HUE039262T2; JP6275870B2; CA2943889A1; RU2016149984A; US9663530B2

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염, 모든 라세미 혼합물, 이의 상응하는 모든 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체에 관한 것이고, 이들 화합물은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경계 질환, 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머병, 뇌전증, 편두통, 고혈압, 물질 남용, 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 생리기능 주기 장애 또는 심혈관계 질환의 치료에 사용될 수 있다:
[화학식 I]

상기 식에서,
…C…는 -CH₂- 또는 -CH₂-CH₂-이고;
X는 -NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)NH-이고;
Ar은 페닐, 또는 1 또는 2개의 N 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기이고;
R¹은 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬로 치환된 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 또는 사이클로알킬이고;
-( )-는 -CH₂-이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0, 1 또는 2이다.

Description

미량 아민 결합 수용체 1(TAAR1) 조절제로서 5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일 및 5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일 유도체{5-OXA-2-AZABICYCLO[2.2.2]OCTAN-4-YL AND 5-OXA-2-AZABICYCLO[2.2.1]HEPTAN-4-YL DERIVATIVES AS TAAR1 MODULATORS}

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염, 모든 라세미 혼합물, 이의 상응하는 모든 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

…C…는 -CH₂- 또는 -CH₂-CH₂-이고;

X는 -NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)NH-이고;

Ar은 페닐, 또는 1 또는 2개의 N 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기이고;

R¹은 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬로 치환된 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 또는 사이클로알킬이고;

-( )-는 -CH₂-이고;

n은 0 또는 1이고;

m은 0, 1 또는 2이다.

본 발명에서, 화학식 I의 화합물이 미량 아민 결합 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 우수한 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경계 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 뇌전증, 편두통, 고혈압, 물질 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 생리기능 주기 장애 및 심혈관계 질환의 치료에 사용될 수 있다.

아드레날린 작용성 수용체에 결합할 수 있는 화합물에 대해 보고된 일부 생리학적 효과(즉, 심혈관계 효과, 저혈압, 진정 유도)(WO 02/076950, WO 97/12874 또는 EP 0717 037)는 상기와 같은 중추신경계 질환을 치료하기 위한 약제의 경우에는 바람직하지 않은 부작용으로 간주될 수 있다. 그러므로, 아드레날린 작용성 수용체에 비해 TAAR1 수용체에 대해 선별성을 갖는 약제를 수득하는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적은 아드레날린 작용성 수용체에 비해 TAAR1 수용체에 대한 선별성, 특히 인간 및 랫트 알파1 및 알파2 아드레날린 작용성 수용체에 비해 우수한 선별성을 나타내는 것이다.

전통적인 생체 아민(세로토닌, 노르에피네프린, 에피네프린, 도파민, 히스타민)은 중추 및 말초신경계에서 신경전달물질로서 중요한 역할을 한다(문헌[1]). 이의 합성 및 저장뿐만 아니라, 방출 후 이의 분해 및 재흡수는 엄격하게 조절된다. 생체 아민 수준의 불균형은 많은 병리학적 질환하에 변경된 뇌 기능을 초래하는 것으로 공지되어 있다(문헌[2] 내지 문헌[5]). 두 번째 부류의 내인성 아민 화합물, 이른바 미량 아민(TA)은 구조, 대사 및 세포 내 위치에 관하여 전통적인 생체 아민과 상당히 중복된다. TA는 p-티라민, β-페닐에틸아민, 트립타민 및 옥토파민을 포함하며, 이들은 포유류의 신경계 내에 일반적으로 전통적인 생체 아민보다 낮은 수준으로 존재한다(문헌[6]).

이의 조절장애는 다양한 정신의학적 질환, 예컨대 정신분열증 및 우울증(문헌[7]) 및 다른 질환, 예컨대 주의력 결핍 과잉행동 장애, 편두통, 파킨슨병, 물질 남용 및 섭식 장애(문헌[8] 및 문헌[9])와 관련되어 있다.

오랫동안, TA-특이적 수용체는 인간 및 다른 포유류의 CNS에서 해부학적으로 별개인 고-친화도 TA 결합 부위에 근거하여 단지 가정되어 왔다(문헌[10] 및 문헌[11]). 따라서, TA의 약리학적 효과는 전통적인 생체 아민의 널리 공지된 기전을 통해, 이의 방출을 유발하거나 이의 재흡수를 억제함으로써, 또는 이의 수용체 시스템과 "교차반응"에 의해 조절되는 것으로 여겨진다(문헌[9], 문헌[12] 및 문헌[13]). 이러한 관점은 새로운 G-단백질 결합 수용체(GPCR) 계열의 몇몇 구성원, 예컨대 최근의 미량 아민 결합 수용체(TAAR)의 확인에 의해 상당히 변화하였다(문헌[7] 및 문헌[14]). 인간에게는 9개의 TAAR 유전자(3개의 가유전자 포함)가 있으며, 마우스에는 16개의 유전자(1개의 가유전자 포함)가 있다. TAAR 유전자는 인트론을 함유하지 않으며(한 가지 예외로, TAAR2는 1개의 인트론을 함유함), 동일한 염색체 단편상에 서로 이웃하여 위치한다. 상세한 GPCR 약물 특이 분자단 유사성 비교 및 약리학적 데이터와 일치하는 수용체 유전자의 계통발생론적 상관관계는 이러한 수용체가 3개의 상이한 아과(subfamily)를 형성함을 시사한다(문헌[7] 및 문헌[14]). TAAR1은 인간과 설치류 사이에서 고도로 보존된 4개의 유전자(TAAR1 내지 4)의 제1 하위부류이다. TA는 Gα를 통해 TAAR1을 활성화시킨다. TA의 조절장애는 다양한 질환, 예컨대 우울증, 정신병, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 물질 남용, 파킨슨병, 편두통, 섭식 장애, 대사 장애의 병인론에 기여하는 것으로 나타났고, 이에 따라 TAAR1 리간드는 이러한 질환의 치료에 대한 높은 잠재력을 갖는다.

따라서, 미량 아민 결합 수용체에 대한 지식을 증가시키기 위한 광범위한 관심이 존재한다.

사용된 참고문헌:

1 Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, and Squire, L.R., eds.), pp. 193-234, Academic Press;

2 Wong, M.L. and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351;

3 Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260;

4 Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352,

5 Castellanos, F.X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628;

6 Usdin, Earl; Sandler, Merton; Editors. Psychopharmacology Series, Vol. 1: Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976);

7 Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281;

8 Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97;

9 Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475;

10 Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291;

11 McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101;

12 Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156;

13 Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210;

14 Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.

본 발명의 목적은 신규한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염; 이들의 미량 아민 결합 수용체의 생물학적 기능과 관련된 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 용도; 이들의 제조 방법; 및 질환, 예컨대 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경계 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 뇌전증, 편두통, 물질 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 생리기능 주기 장애 및 심혈관계 질환의 조절 또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제이다.

본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 징후는 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 및 당뇨병이다.

본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 나타낸다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.

본원에 사용된 용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고 산소 원자를 통해 부착되는 기를 나타낸다.

용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다. 바람직한 할로겐 기는 불소이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 " 할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 용어 "저급 알킬"에 정의된 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기에서 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 것을 의미한다. 바람직한 할로겐 원자는 플루오로이다. 이러한 기의 예는 CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₂CF₃ 또는 CH₂CHF₂이다.

용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소 고리를 의미하고, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.

용어 "할로겐으로 치환되거나 사이클로알킬로 치환된 저급 알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 상기에 정의된 할로겐 또는 사이클로알킬 기로 대체된 상기에 정의된 알콕시 기를 의미한다.

용어 "1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기"는 피리딘일, 피리미딘일, 피라졸릴 또는 피라진일로 이루어진 군으로부터 선택된다.

용어 "약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 무기 또는 유기산, 예컨대, 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.

본 발명의 한 실시양태는 …C…가 -CH₂-이고 n이 1인 화학식 I의 화합물이고, 예를 들어 하기 화합물이다:

1-(4-클로로페닐)-3-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]우레아;

1-(3-클로로페닐)-3-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]우레아;

1-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]우레아;

1-(2-클로로페닐)-3-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]우레아;

1-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]우레아;

4-클로로-N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]벤즈아미드;

4-클로로-N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-3-프로필-1H-피라졸-5-카복스아미드;

3-클로로-N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]벤즈아미드;

N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복스아미드;

4-에톡시-N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]벤즈아미드;

1-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]우레아;

1-(4-클로로페닐)-3-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]우레아;

1-(3-클로로페닐)-3-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]우레아;

4-(사이클로프로필메톡시)-N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]벤즈아미드;

6-에톡시-N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]피리딘-3-카복스아미드;

N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-카복스아미드;

2-사이클로프로필-N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]피리미딘-5-카복스아미드;

4-클로로-3-사이클로프로필-N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아미드;

5-클로로-N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]피리딘-2-아민;

N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민;

N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-아민;

N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민;

3-이소프로필-N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아미드;

3-클로로-N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]벤즈아미드;

N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복스아미드;

4-클로로-N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-3-프로필-1H-피라졸-5-카복스아미드;

5-클로로-N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]피리딘-2-아민;

1-(2-클로로페닐)-3-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]우레아;

1-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]우레아;

4-(사이클로프로필메톡시)-N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]벤즈아미드;

6-에톡시-N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]피리딘-3-카복스아미드;

N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-카복스아미드;

4-클로로-3-사이클로프로필-N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아미드;

4-에톡시-N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]벤즈아미드;

2-에틸-N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]피리미딘-5-카복스아미드;

2-사이클로프로필-N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]피리미딘-5-카복스아미드;

3-이소프로필-N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아미드; 또는

N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민.

본 발명의 하나의 추가적 실시양태는 …C…가 -CH₂-이고, n이 0인 화학식 I의 화합물이고, 예를 들어 하기 화합물이다:

5-클로로-N-[4-[(1S,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]피리딘-2-아민;

5-클로로-N-[4-[(1R,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]피리딘-2-아민;

4-클로로-N-[4-[(1R,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]벤즈아미드;

3-클로로-N-[4-[(1R,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]벤즈아미드;

N-[4-[(1R,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민;

N-[4-[(1R,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-아민;

4-클로로-N-[4-[(1S,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]벤즈아미드;

3-클로로-N-[4-[(1S,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]벤즈아미드;

N-[4-[(1S,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복스아미드;

N-[4-[(1S,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민; 또는

N-[4-[(1S,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민.

본 발명의 하나의 추가적 실시양태는 …C…가 -CH₂CH₂-이고, n이 1인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 하나의 추가적 실시양태는 …C…가 -CH₂CH₂-이고, n이 0인 화학식 I의 화합물이고, 예를 들어 하기 화합물이다:

(RS)-5-클로로-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]피리딘-2-아민;

(RS)-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민;

(RS)-4-클로로-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]벤즈아미드;

3-클로로-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]벤즈아미드;

(RS)-4-(사이클로프로필메톡시)-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]벤즈아미드;

(RS)-6-에톡시-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]피리딘-3-카복스아미드;

(RS)-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-카복스아미드;

(RS)-2-사이클로프로필-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]피리미딘-5-카복스아미드;

(RS)-4-클로로-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]-3-프로필-1H-피라졸-5-카복스아미드;

(RS)-2-에틸-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]피리미딘-5-카복스아미드;

N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민;

(RS)-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복스아미드;

4-에톡시-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]벤즈아미드;

(RS)-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-아민;

(RS)-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민;

(RS)-1-(4-클로로페닐)-3-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]우레아;

(RS)-1-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]우레아; 또는

(RS)-1-(3-클로로페닐)-3-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]우레아.

본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성이 하기 반응식 1 내지 5 및 68개의 구체적인 실시예 기술되어 있다. 상기 반응을 수행하고 생성된 생성물을 정제하는데 요구되는 기술이 당업자에게 공지되어 있다. 상기 방법의 하기 설명에서 사용된 치환기 및 지수는 달리 명시되지 않는 한 상기 제시된 의미를 갖는다.

보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 주어진 방법에 의해, 실시예에 주어진 방법에 의해 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계를 위한 적절한 반응 조건이 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 그러나, 반응 순서는 하기 반응식 1 내지 5에 도시된 것에 제한되지 않으며, 출발 물질 및 이의 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수되거나, 하기 주어진 방법과 유사한 방법으로, 상세한 설명 또는 실시예에 인용된 참고문헌에 기술된 방법으로, 또는 당해 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.

본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 당분야에 공지된 방법, 예를 들어 하기에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있고, 이는

a) 하기 화학식 A의 화합물로부터 N-보호기(R²)를 절단 제거하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및

필요에 따라, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계

를 포함한다:

[화학식 A]

[화학식 I]

상기 식에서,

R²는 -C(O)O-tert-부틸 또는 BOC로부터 선택된 N-보호기이고,

다른 정의는 상기에 기재된 바와 같다.

일반적 절차

[반응식 1]

(…C… = CH₂인 경우)

단계 A: 그리냐르(Grignard) 첨가는, 페닐 또는 벤질 그리냐르 시약(2)(n = 0 또는 1, X1 = Cl 또는 Br)을 0℃ 내지 실온에서 불활성 대기하에 무수 비양성자성 유기 용매, 예컨대 THF 및 다이에틸 에터 중의 N-BOC-4-옥소-프롤린(1)의 용액에 첨가함으로써 수행될 수 있다.

바람직한 조건은 0℃에서 30분 내지 3시간 동안 THF를 용매로서 사용하는 것이다.

단계 B: 카복시산(3)의 상응하는 다이올(4)로의 전환은, 산(3)을 비양성자성 유기 용매, 예컨대 THF, 에터, DME, 1,4-다이옥산 및 TBME에서 보란 시약, 예컨대 보란 다이메틸 설파이드 복합체 또는 보란-THF 복합체를 사용하여 환원시켜 수행될 수 있다.

바람직한 조건은 보란-THF 복합체를 0℃에서 THF 중의 카복시산(3)의 용액에 첨가한 후에 반응을 환류 온도에서 3시간 동안 계속하는 것이다.

단계 C: 고리화를 미츠노부(Mitsunobu) 유형 반응 또는 설포네이트 에스터 중간체를 포함하는 단계적 처리에 의해 수행할 수 있다.

미츠노부 유형 반응에서, 다이올(4)을 에터 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME, 또는 다른 비양성자성 유기 용매, 예컨대 톨루엔 및 벤젠에서 트라이페닐포스핀 및 아조다이카복시레이트, 예컨대 다이에틸 아조다이카복시레이트(DEAD) 또는 다이이소프로필 아조다이카복시레이트(DIAD)로 처리하여 보호된 가교된-모폴린(5)으로 전환할 수 있다. 바람직한 조건은 다이올(4)을 0℃에서 DIAD 및 트라이페닐포스핀으로 처리하고 반응을 실온에서 밤새 계속하는 것이다.

단계적 처리에서, 전환은 다이올(4)을 0 내지 50℃에서 유기 염기, 예컨대 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재하에 에터 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME에서, 또는 용매로서 유기 염기를 사용하여 1 당량의 설폰일 클로라이드, 예컨대 메탄설폰일 클로라이드 또는 톨루엔설폰일 클로라이드로 처리함으로써 수행될 수 있다. 생성된 설포네이트 에스터는 에터 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME에서 비-친핵성 염기, 예컨대 수소화 나트륨, 칼륨 tert-부톡사이드 또는 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드로 처리하여 보호된 가교된-모폴린(5)으로 전환될 수 있다. 제1 단계에 대한 바람직한 조건은, 0 내지 5℃에서 피리딘 중의 다이올(4)의 용액에 톨루엔설폰일 클로라이드를 첨가한 후에 48시간 동안 30℃에서 반응시킴이다. 제2 단계에 대한 바람직한 조건은, 0 내지 5℃에서 THF 중의 설포네이트 에스터의 용액에 수소화 나트륨을 첨가한 후에 12시간 동안 실온에서 반응시킴이다.

단계 D: 질화는, 발연 질산, 또는 질산 및 다른 유기 및 무기 산, 예컨대 트라이플루오로아세트산 또는 황산의 혼합물에서 -40℃ 내지 실온에서 임의적으로 탄화수소 또는 할로겐화된 탄화수소 용매, 예컨대 헥산, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄에서 보호된 가교된-모폴린(5)을 처리함으로써 수행될 수 있다. 대안적으로, 보호된 가교된-모폴린(5)을 다른 유기 및 무기 산, 예컨대 트라이플루오로아세트산 또는 황산에서 -40℃ 내지 실온에서 질산 염, 예컨대 질산 칼륨, 질산 나트륨 또는 질산 세슘으로 처리함으로써 반응을 수행할 수 있다.

바람직한 조건은 보호된 가교된-모폴린(5)을 트라이플루오로아세트산에서 0 내지 5℃에서 질산 칼륨으로 처리한 후에 12시간 동안 실온에서 반응시킴이다.

단계 E: 단계 E 동안, 질소 보호기를 질화 반응 조건하에 제거한다. 가교된-모폴린(6)의 재보호는, 임의적으로 유기 또는 무기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민, N-메틸모폴린, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 또는 탄산 세슘의 존재하에 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄에서 또는 에터 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME에서 다이-tert-부틸 카보네이트로 처리함으로써 수행될 수 있다.

바람직한 조건은 염기로서 탄산 칼륨의 존재하에 실온에서 16시간 동안 THF이다.

단계 F: 화합물 7의 니트로 기의 환원은, 정상 압력 또는 고압하에 수소로 수소화함 또는 수소 공급원으로서 암모늄 포메이트 또는 사이클로헥사다이엔을 촉매, 예컨대 PtO₂, Pd-C 또는 레이니 니켈과 함께 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, H₂O, 다이옥산, THF, HOAc, EtOAc, CH₂Cl₂, DMF 또는 이들의 혼합물에서 사용하여 이동 수소화함으로써 수행될 수 있다.

바람직한 조건은 촉매로서 Pd-C를 사용하고 용매로서 MeOH를 사용하고 50 psi H₂하에 30℃에서 반응을 계속하는 것이다.

[반응식 2]

…C… = CH₂인 경우

단계 A: BOC-보호된 가교된-모폴린(5)의 탈보호는, 용매, 예컨대 CH₂Cl₂, CHCl₃, THF, 다이옥산, MeOH, EtOH 또는 H₂O에서 0 내지 80℃에서 무기 산, 예컨대 H₂SO₄, H₃PO₄ 또는 HNO₃, 또는 유기 산, 예컨대 CF₃COOH, CHCl₂COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산으로 처리함에 의해 수행될 수 있다.

바람직한 조건은 0℃에서 트라이플루오로아세트산 및 CH₂Cl₂이다.

단계 B: 트라이플루오로아세트아미드로서 가교된-모폴린(9)의 보호는, 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 또는 피리딘과 함께 용매, 예컨대 다이클로로메탄, THF, DMF, 다이옥산, MeOH 또는 EtOH에서 0 내지 60℃에서 트라이플루오로아세틸화 시약, 예컨대 트라이플루오로아세트산 무수물, CF₃CO₂Et, CF₃COO-석신이미딜, (트라이플루오로아세틸)벤조트라이아졸 또는 CF₃CO₂C₆F₅로 처리함에 의해 수행될 수 있다.

바람직한 조건은 다이클로로메탄에서 0 내지 25℃에서 트라이플루오로아세트산 무수물 및 염기로서 트라이에틸아민이다.

단계 C: 가교된-모폴린(11)(R₂ = BOC 또는 CF₃CO)의 할로겐화는, 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 클로로폼 또는 테트라클로로메탄에서 실온 내지 80℃에서 요오드, 예컨대 [비스(트라이플루오로아세톡시)요오도]벤젠/요오드 또는 비스(아세톡시)페닐요오드/요오드와 함께 할로겐화 시약, 예컨대 요오드, 브롬, 요오도석신이미드, 브로모석신이미드 또는 다원자가 요오드로 처리함에 의해 수행될 수 있다.

바람직한 조건은 테트라클로로메탄에서 실온에서 비스(트라이플루오로아세톡시)요오도]벤젠/요오드이다.

단계 D: 아릴 할라이드(12)(R₂ = BOC 또는 CF₃CO)의 벤조페논 이민과의 커플링은, 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기의 존재하에 용매, 예컨대 다이옥산, DME, THF, 톨루엔 또는 DMSO에서 고온에서, 예를 들어 팔라듐-촉매 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 반응을 사용하여 수행될 수 있다.

바람직한 조건은 톨루엔에서 100℃에서 5시간 동안 촉매성 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 촉매성 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔트(잔포스) 및 Cs₂CO₃이다.

단계 E: 화합물 13의 다이페닐메틸렌 N-보호기의 제거는 정상 압력 또는 고압하에 수소로 수소화함, 또는 촉매, 예컨대 PtO₂, Pd-C 또는 레이니 니켈의 존재하에 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, H₂O, 다이옥산, THF, EtOAc, 다이클로로메탄, 클로로폼, DMF 또는 이들의 혼합물에서 암모늄 포메이트 또는 사이클로헥사다이엔을 수소 공급원으로서 사용한 이동 수소화에 의해 수행될 수 있다.

또한, 변형은, 염기, 예컨대 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘과 함께 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, 다이옥산, THF, DMF 또는 이들의 혼합물에서 하이드록시아민 하이드로클로라이드로 처리함에 의해 수행될 수 있다.

바람직한 조건은 아세트산 나트륨과 함께 MeOH에서 실온에서 1시간 동안 하이드록시아민 하이드로클로라이드이다.

[반응식 3]

…C… = -CH₂CH₂-인 경우

다이올(15)[CAS 282537-78-4]을 문헌에 보고된 절차에 따라 제조할 수 있다(문헌[Tetrahedron 2000, 56, 3043-3051]).

단계 A: 다이올(15)의 질소의 선택적 보호는, 임의적으로 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필아민 또는 N-메틸모폴린, 또는 무기 염기, 예컨대 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘의 존재하에, 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄에서 또는 에터 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME에서 다이-tert-부틸 카보네이트로 처리함에 의해 수행될 수 있다.

바람직한 조건은 용매로서 THF에서 60℃에서 1시간 동안 염기로서 탄산 칼륨이다.

단계 B: 다이올(16)의 고리화는 루이스 산, 예컨대 금속 트라이플레이트 염, 예를 들어 스칸듐(III) 트라이플레이트, 또는 삼불화 붕소 및 이의 복합체(삼불화 붕소 다이에틸 에테레이트, 삼불화 붕소 테트라하이드로퓨란 복합체, 삼불화 붕소 다이부틸 에테레이트, 삼불화 붕소 아세토니트릴 복합체 포함)로 처리함에 의해 수행될 수 있다. 임의적으로, Et₃SiH를 첨가제로서 사용할 수 있다. 용매는 다이클로로메탄, 톨루엔 또는 헥산일 수 있다.

바람직한 조건은 다이클로로메탄에서 0℃ 내지 실온에서 16시간 동안 루이스 산으로서 삼불화 붕소 다이에틸 에테레이트, 및 첨가제로서 Et₃SiH이다.

단계 C: 단계 B 동안, 질소 보호기는 고리화 반응 조건하에 제거된다. 화합물 17의 질소의 재보호는, 임의적으로 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필아민 또는 N-메틸모폴린, 또는 무기 염기, 예컨대 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘의 존재하에, 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄에서 또는 에터 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME에서 다이-tert-부틸 카보네이트로 처리함에 의해 수해될 수 있다.

단계 D: 가교된-모폴린(18)의 할로겐화는, 요오드, 예컨대 [비스(트라이플루오로아세톡시)요오도]벤젠/요오드 또는 비스(아세톡시)페닐요오드/요오드와 함께, 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 클로로폼 또는 테트라클로로메탄에서 실온 내지 80℃에서 할로겐화 시약, 예컨대 요오드, 브롬, 요오도석신이미드, 브로모석신이미드 또는 다원자가 요오드로 처리함에 의해 수행될 수 있다.

바람직한 조건은 테트라클로로메탄에서 실온에서 16시간 동안 비스(트라이플루오로아세톡시)요오도]벤젠/요오드이다. X₂는 할로겐이다.

단계 E: 아릴 할라이드(19)의 벤조페논 이민과의 커플링은, 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기의 존재하에 용매, 예컨대 다이옥산, DME, THF, 톨루엔 또는 DMSO에서 고온에서, 예를 들어 팔라듐-촉매 부흐발트-하르트비히 반응에 의해 수행될 수 있다.

바람직한 조건은 다이옥산에서 90℃에서 16시간 동안 촉매성 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 촉매성 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔트(잔포스) 및 Cs₂CO₃이다.

단계 F: 화합물 20의 다이페닐메틸렌 N-보호기의 제거는, 정상 압력 또는 고압하에 수소로 수소화함 또는 촉매, 예컨대 PtO₂, Pd-C 또는 레이니 니켈의 존재하에 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, H₂O, 다이옥산, THF, EtOAc, 다이클로로메탄, 클로로폼, DMF 또는 이들의 혼합물에서 암모늄 포메이트 또는 사이클로헥사다이엔을 수소 공급원으로서 사용하여 이동 수소화함에 의해 수행될 수 있다.

또한, 변형은, 염기, 예컨대 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘과 함께 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, 다이옥산, THF, DMF 또는 이들의 혼합물에서 하이드록시아민 하이드로클로라이드로 처리함으로써 수행될 수 있다.

바람직한 조건은 아세트산 나트륨과 함께 MeOH에서 실온에서 2시간 동안 하이드록시아민 하이드로클로라이드이다.

[반응식 4]

단계 A: 아릴 할라이드(12-1)(R₂ = BOC 또는 CF₃CO)와 아릴 아민(22) 또는 아릴 아미드(23)의 커플링은, 용매, 예컨대 다이옥산, DMF, THF, 톨루엔, DMF 또는 DMSO에서 고온에서, 예를 들어 팔라듐-촉매 부흐발트-하르트비히 반응을 사용하여, 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기로 처리함에 의해 수행될 수 있다.

단계 B: BOC N-보호기의 제거는, 용매, 예컨대 CH₂Cl₂, CHCl₃, THF, MeOH, EtOH 또는 H₂O에서 0 내지 80℃에서 무기 산, 예컨대 HCl, H₂SO₄ 또는 H₃PO₄, 또는 유기 산, 예컨대 CF₃COOH, CHCl₂COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 수행될 수 있다.

바람직한 조건은 CH₂Cl₂에서 실온에서 2시간 동안 산으로서 CF₃COOH이다.

[반응식 5]

단계 A: 아닐린(27)(R₂ = BOC 또는 CF₃CO)과 아릴 할라이드(28)의 커플링은, 용매, 예컨대 다이옥산, DMF, THF, 톨루엔, DMF 또는 DMSO에서 고온에서, 예를 들어 팔라듐-촉매 부흐발트-하르트비히 반응을 사용하여 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기로 처리함에 의해 수행될 수 있다.

바람직한 조건은 다이옥산에서 90℃에서 12시간 동안 촉매성 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 촉매성 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔트(잔포스) 및 Cs₂CO₃이다.

아닐린(27)(R₂ = BOC 또는 CF₃CO) 및 카복시산(29)을 사용한 아미드 형성은, 커플링 시약, 예컨대 DCC, EDC, TBTU, HBTU 또는 HATU의 존재하에 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재하에 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, DMF, DMSO 또는 에터 용매(다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME 포함)에서 반응에 의해 수행될 수 있다.

바람직한 조건은 DMF에서 실온에서 16시간 동안 HATU 및 N,N-다이이소프로필에틸아민이다.

아닐린(27)(R₂ = BOC 또는 CF₃CO) 및 이소시아네이트(30)를 사용한 우레아 형성은, 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재하에 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 클로로벤젠에서 반응에 의해 수행될 수 있다.

바람직한 조건 다이클로로메탄에서 실온에서 16시간 동안 염기로서 트라이에틸아민이다.

단계 B: BOC N-보호기의 제거는, 용매, 예컨대 CH₂Cl₂, CHCl₃, THF, MeOH, EtOH 또는 H₂O에서 0 내지 80℃에서 무기 산, 예컨대 HCl, H₂SO₄ 또는 H₃PO₄, 또는 유기 산, 예컨대 CF₃COOH, CHCl₂COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 수해될 수 있다.

단계 C: 이소시아네이트(30)가 상업적으로 입수가능하지 않은 경우, 이는 상응하는 아민(22)을 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄에서 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 N,N-다이이소프로필에틸아민, 또는 무기 염기, 예컨대 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨의 존재하에 트라이포스겐, 다이포스겐 또는 포스겐으로 처리함으로써 제조될 수 있다.

바람직한 조건은 다이클로로메탄 및 물의 혼합물에서 실온에서 2 내지 3시간 동안 트라이포스겐 및 탄산 나트륨이다.

화합물의 단리 및 정제

본원에 기술된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는 필요에 따라 임의의 적절한 분리 또는 정제 방법, 예컨대 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층 크로마토그래피, 분취용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 상기 방법의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적절한 분리 및 단리 방법의 구체적인 설명은 하기 본원의 제조예 및 실시예를 참고할 수 있다. 그러나, 다른 등가의 분리 또는 단리 방법이 또한 물론 사용될 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다. 또한, 키랄 합성 중간체의 라세미 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 염

화학식 I의 화합물은 염기성이며 상응하는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 상기 전환은 화학량론적 양 이상의 적절한 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등으로 처리함으로써 달성된다. 전형적으로, 유리 염기는 불활성 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올 또는 메탄올 등, 및 유사한 용매에 첨가된 산 중에 용해된다. 온도는 0 내지 50℃로 유지된다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나 보다 덜 극성인 용매를 사용하여 용액으로부터 분리될 수 있다.

실시예 1

1-(4- 클로로페닐 )-3-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ] 페닐 ] 우레아

a) (2S)-4-벤질-1-tert-부톡시카본일-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복시산

벤질마그네슘 브로마이드 용액(THF 중 1 M, 436 mL, 436 mmol, CAS: 1589-82-8)에 0℃에서 THF(200 mL) 중의 N-Boc-4-옥소-L-프롤린(25 g, 109 mmol, CAS: 84348-37-8)의 용액을 적가하였다. TLC 분석이 출발 물질의 완전한 소비를 지시할 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 포화 수성 NH₄Cl 용액(200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트(2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(500 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 감압하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, CH₂Cl₂/MeOH = 100/1 내지 20/1(부피))로 정제하여 (2S)-4-벤질-1-tert-부톡시카본일-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복시산(16 g, 46% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS(ESI): 322.0 ([M+H]⁺)

b) tert-부틸 (2S)-4-벤질-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복시레이트

THF(300 mL) 중의 (2S)-4-벤질-1-tert-부톡시카본일-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복시산(64 g, 0.2 mol)의 용액에 0℃에서 보란 테트라하이드로퓨란 복합체(THF 중 1 M, 600 mL, 0.6 mol)를 첨가하였다. TLC 분석이 출발 물질의 완전한 소비를 지시할 때까지 용액을 4시간 동안 환류하였다. MeOH(500 mL)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, CH₂Cl₂/MeOH = 100/1 내지 20/1(부피))로 정제하여 tert-부틸 (2S)-4-벤질-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(33 g, 54% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS(ESI): 308.0 ([M+H]⁺).

c) tert-부틸 (1S,4S)-4-벤질-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트

피리딘(160 mL) 중의 tert-부틸 (2S)-4-벤질-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(14 g, 45.5 mmol)의 용액에 0℃에서 p-톨루엔설폰일 클로라이드(11.3 g, 59.2 mmol, CAS: 98-59-9)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 시트르산(1 L)에 붓고 CH₂Cl₂(1 L×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 L×5)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 감압하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 = 30/1 내지 10/1(부피))로 정제하여 tert-부틸 (2S)-4-벤질-4-하이드록시-2-(p-톨릴설폰일옥시메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(10.1 g)를 백색 고체로 수득하였다.

0℃에서 THF(500 mL) 중의 tert-부틸 (2S)-4-벤질-4-하이드록시-2-(p-톨릴설폰일옥시메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(10.1 g, 21.9 mmol)의 용액에 NaH(1.31 g, 60%, 32.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂(200 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 감압하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 10/1(부피))로 정제하여 tert-부틸 (1S,4S)-4-벤질-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트(4.8 g, 2개의 단계에 걸쳐 36% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS(ESI): 290.0 ([M+H]⁺).

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 7.32-7.24 (m, 5H), 4.41 (d, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.26 (d, 2H), 3.11 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.59 (s, 1H), 1.44 (s, 9H).

d) (1S,4S)-4-[(4-니트로페닐)메틸]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄

TFA(70 mL, CAS: 76-05-1) 중의 tert-부틸 (1S,4S)-4-벤질-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트(4.8 g, 16.58 mmol)의 용액에 0℃에서 KNO₃(5.02 g, 49.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 물(100 mL)을 첨가하였다. NaHCO₃의 첨가로 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂/MeOH(10/1(부피), 200 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 감압하에 농축하여 미가공 (1S,4S)-4-[(4-니트로페닐)메틸]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(3.88 g, 100% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. MS(ESI): 290.0 ([M+H]⁺).

e) tert-부틸 (1S,4S)-4-[(4-니트로페닐)메틸]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트

THF(50 mL) 및 H₂O(20 mL)의 혼합물 중의 미가공 (1S,4S)-4-[(4-니트로페닐)메틸]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(3.88 g, 16.58 mmol, 단계 d로부터 수득)의 용액에 Boc₂O(3.58 g, 16.58 mmol, CAS: 24424-99-5) 및 K₂CO₃(4.58 g, 33.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고 염수(50 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 감압하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 = 30/1 내지 10/1(부피))로 정제하여 tert-부틸 (1S,4S)-4-[(4-니트로페닐)메틸]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트(2.8 g, 2개의 단계에 걸쳐 50% 수율)를 황색 오일로 수득하였다.

MS(ESI): 357.1 ([M+Na]⁺), 279.1 ([M-C₄H₈+H]⁺), 235.1 ([M-C₄H₈-CO₂+H]⁺).

f) tert-부틸 (1S,4S)-4-[(4-아미노페닐)메틸]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트

MeOH(200 mL) 중의 tert-부틸 (1S,4S)-4-[(4-니트로페닐)메틸]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트(5.2 g, 15.5 mmol)의 용액에 탄소 상의 10% Pd(습윤, 5 g, CAS: 7440-05-3)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 psi의 H₂ 대기하에 30℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하고 고진공하에 추가로 건조하여 tert-부틸 (1S,4S)-4-[(4-아미노페닐)메틸]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트(4.5 g, 96% 수율)를 황색 오일로 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 7.01 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 4.40 (d, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.24 (d, 2 H), 2.98 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

g) 1-(4-클로로페닐)-3-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]우레아

CH₂Cl₂(1 mL) 중의 tert-부틸 (1S,4S)-4-[(4-아미노페닐)메틸]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트(50 mg, 0.16 mmol) 및 Et₃N(25 mg, CAS: 121-44-8)의 용액에 실온에서 4-클로로페닐 이소시아네이트(30 mg CAS: 104-12-1)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂(20 ml)로 희석하고 수성 NaHCO₃ 용액(5 ml)으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 감압하에 농축하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂(2 mL)에 용해시켰다. TFA(0.5 ml, CAS: 76-05-1)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 미가공 혼합물을 분취 HPLC(이동상 A: H₂O, B: CH₃CN 및 0.1% TFA, C18 컬럼)로 정제하여 1-(4-클로로페닐)-3-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]우레아(25 mg, 44% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 360.1 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), 358.1 ([{³⁵Cl}M+H]⁺).

¹H NMR (메탄올-d⁴, 400MHz): δ 7.43 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 3.87 (m, 3H), 3.03 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.77 (s, 1H).

실시예 2

1-(3- 클로로페닐 )-3-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ] 페닐 ] 우레아

단계 (g)에서 4-클로로페닐 이소시아네이트 대신에 3-클로로페닐 이소시아네이트(CAS: 2909-38-8)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 수득하였다. 백색 고체.

MS (ESI): 360.0 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), 358.0 ([{³⁵Cl}M+H]⁺).

실시예 3

( RS )-5- 클로로 -N-[4-(5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 -4-일) 페닐 ]피리딘-2-아민

a) tert-부틸 5-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-5-페닐-피페리딘-1-카복시레이트

6-(하이드록시메틸)-3-페닐-피페리딘-3-올((2R,5S)-rel-5-하이드록시-5-페닐-2-피페리딘메탄올[CAS: 282537-78-4] 및 (2R,5R)-rel-5-하이드록시-5-페닐-2-피페리딘메탄올[CAS: 282537-80-8]의 혼합물)을 문헌에 공지된 절차에 따라 제조하였다(문헌[X. Wu et al. / Tetrahedron 2000, 56, 3043-3051]).

THF(500 mL) 중의 6-(하이드록시메틸)-3-페닐-피페리딘-3-올(31.0 g, 150 mmol) 및 Boc₂O(39.2 g, 179 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 K₂CO₃(62.0 g, 449 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과액을 수집하고 감압하에 농축하여 미가공 생성물을 회백색 고체로 수득하였다. 미가공 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, CH₂Cl₂/MeOH=50:1 내지 10:1(부피))로 정제하여 tert-부틸 5-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-5-페닐-피페리딘-1-카복시레이트(26 g, 65% 수율)를 백색 고체로 수득하였다.

MS (ESI): 308.1 ([M+H]⁺).

b) 4-페닐-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄

0℃에서 CH₂Cl₂(20 mL) 중의 tert-부틸 5-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-5-페닐-피페리딘-1-카복시레이트(307 mg, 1.0 mmol) 및 Et₃SiH(1.2 g, 10.0 mmol, CAS: 617-86-7)의 용액에 삼불화 붕소 다이에틸 에테레이트(1.14 g, 8.0 mmol, CAS: 109-63-7)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃로 켄칭하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂(3x200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔사를 고진공하에 추가로 건조하여 미가공 4-페닐-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(0.3 g)을 황색 오일로 수득하였다. MS(ESI): 190.1 ([M+H]⁺).

¹H NMR (메탄올-d⁴, 400 MHz): δ 7.49-7.32 (m, 5H), 4.42 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.49 (d, 1H), 2.36 (m, 2H), 2.20 (m, 2H).

c) tert-부틸 4-페닐-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복시레이트

THF(200 mL) 중의 4-페닐-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(5.0 g, 26.4 mmol) 및 Boc₂O(8.6 g, 39.6 mmol, CAS: 24424-99-5)의 교반된 용액에 실온에서 K₂CO₃(11.0 g, 79.2 mmol)를 첨가하였다. TLC 분석이 반응의 완료를 지시할 때까지 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 페트롤륨 에터 : 에틸 아세테이트 = 100:0 내지 20:1(부피))로 정제하여 tert-부틸 4-페닐-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복시레이트(1.94 g, 2개의 단계에 걸쳐 25% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS(ESI): 234.1 ([M-C₄H₈+H]⁺), 190.1 ([M-C₄H₈-CO₂+H]⁺).

d) tert-부틸 4-(4-요오도페닐)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복시레이트

CCl₄(3.3 mL) 중의 tert-부틸 4-페닐-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복시레이트(289 mg, 1.0 mmol)의 용액에 [비스(트라이플루오로아세톡시)요오도]벤젠(516 mg, 1.2 mmol, CAS: 2712-78-9) 및 요오드(254 mg, 1.0 mmol, CAS: 7553-56-2)를 첨가하였다. LCMS 분석이 반응의 완료를 지시할 때까지 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂(50 mL)로 희석하고 5% NaHSO₃(20 mL) 및 10% NaCl(20 mL)로 세척하고 MgSO₄로 건조하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 페트롤륨 에터 : 에틸 아세테이트 = 20:1 내지 10:1(부피))로 정제하여 tert-부틸 4-(4-요오도페닐)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복시레이트를 황색 고체(0.25 g, 수율: 58%)로 수득하였다.

MS(ESI): 316.0 ([M-C₄H₈-CO₂+H]⁺).

e) (RS)-5-클로로-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]피리딘-2-아민

1,4-다이옥산(2.0 ml) 중의 tert-부틸 4-(4-요오도페닐)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복시레이트(50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 2-아미노-5-클로로피리딘(26 mg, 0.2 mmol, CAS: 1072-98-6), 비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔포스, 12 mg, 0.02 mmol, CAS: 161265-03-8), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(18 mg, 0.02 mmol, CAS: 51364-51-3) 및 Cs₂CO₃(65 mg, 0.2 mmol, CAS: 534-17-8)를 첨가하였다. LC-MS 분석이 반응의 완료를 지시할 때까지 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 N₂ 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 분취 HPLC(이동상 A: H₂O, B: CH₃CN 및 0.1% NH₃·H₂O, C-18 컬럼)로 정제하여 tert-부틸 4-[4-[(5-클로로-2-피리딜)아미노]페닐]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복시레이트를 백색 고체로 수득하였다.

CH₂Cl₂(2.0 ml) 중의 tert-부틸 4-[4-[(5-클로로-2-피리딜)아미노]페닐]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복시레이트의 용액에 TFA(0.4 ml, CAS: 76-05-1)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 분취 HPLC(이동상 A: H₂O, B: CH₃CN 및 0.1% TFA, C-18 컬럼)로 정제하여 (RS)-5-클로로-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]피리딘-2-아민(25 mg, 66% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 317.9 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), 315.9 ([{³⁵Cl}M+H]⁺).

¹H NMR (메탄올-d⁴, 400MHz): δ 8.05 (d, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.33 (d, 1H), 2.36-2.19 (m, 4H).

실시예 4

( RS )-N-[4-(5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 -4-일)페닐]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-아민

단계 (e)에서 2-아미노-5-클로로피리딘 대신에 2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS: 74784-70-6)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 3과 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS(ESI): 350.0 ([M+H]⁺).

실시예 5

( RS )-4- 클로로 -N-[4-(5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 -4-일) 페닐 ] 벤즈아미드

1,4-다이옥산(2.0 ml) 중의 tert-부틸 4-(4-요오도페닐)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복시레이트(50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 4-클로로벤즈아미드(32 mg, 0.21 mmol, CAS: 619-56-7), 잔포스(12 mg, 0.02 mmol, CAS: 161265-03-8), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(18 mg, 0.02 mmol, CAS: 51364-51-3) 및 Cs₂CO₃(65 mg, 0.2 mmol, CAS: 534-17-8)를 첨가하였다. LCMS가 반응의 완료를 지시할 때까지 반응 혼합물을 90℃에서 N₂ 대기하에 12시간 동안 교반하였다. 잔사를 분취 HPLC(이동상 A: H₂O, B: CH₃CN 및 0.1% NH₃·H₂O, C-18 컬럼)로 정제하여 tert-부틸 4-[4-[(4-클로로벤조일)아미노]페닐]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복시레이트를 갈색 고체로 수득하였다.

CH₂Cl₂(4.0 ml) 중의 tert-부틸 4-[4-[(4-클로로벤조일)아미노]페닐]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복시레이트의 용액에 0℃에서 N₂ 대기하에 TFA(0.5 ml, CAS: 76-05-1)를 첨가하였다. LCMS 분석이 반응의 완료를 지시할 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 분취 HPLC(이동상 A: H₂O, B: CH₃CN 및 0.1% TFA, C-18 컬럼)로 정제하여 (RS)-4-클로로-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]벤즈아미드(21 mg, 51% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 345.0 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), 343.0 ([{³⁵Cl}M+H]⁺).

¹H NMR (메탄올-d⁴, 400MHz): δ 7.94 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 4.42 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 2.38-2.21 (m, 4H).

실시예 6

3- 클로로 -N-[4-(5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 -4-일) 페닐 ] 벤즈아미드

4-클로로벤즈아미드 대신에 3-클로로벤즈아미드(CAS: 618-48-4)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 5와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 344.9 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), 342.9 ([{³⁵Cl}M+H]⁺).

실시예 7

5- 클로로 -N-[4-[(1S,4R)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 페닐 ]피리딘-2-아민

a) (2S)-1-tert-부톡시카본일-4-하이드록시-4-페닐-피롤리딘-2-카복시산

무수 THF(500 mL) 중의 N-Boc-4-옥소-L-프롤린(50 g, 0.22 mol, CAS: 84348-37-8)의 용액을 0℃에서 무수 THF(500 mL) 중의 페닐마그네슘 브로마이드 용액(THF 중 1 N, 650 mL, CAS: 100-58-3)에 첨가하였다. TLC 분석이 반응의 완료를 지시할 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 NH₄Cl 용액(100 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 감압하에 농축하였다. 고진공하에 추가로 건조하여 미가공 (2S)-1-tert-부톡시카본일-4-하이드록시-4-페닐-피롤리딘-2-카복시산(40 g, 59% 수율)을 황색 고체로 수득하였다.

¹HNMR (DMSO-d⁶, 400 MHz): δ 7.46-7.44 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 3.64-3.53 (m, 2H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.27-2.21 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).

b) tert-부틸 (2S)-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-4-페닐-피롤리딘-1-카복시레이트

무수 THF(400 mL) 중의 (2S)-1-tert-부톡시카본일-4-하이드록시-4-페닐-피롤리딘-2-카복시산(40 g, 0.13 mol)의 용액에 0℃에서 보란 테트라하이드로퓨란 복합체 용액(390 mL, 0.39 mol, CAS: 14044-65-6)을 첨가하였다. TLC 분석이 반응의 완료를 지시할 때까지 반응 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH(50 mL)로 켄칭하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, CH₂Cl₂ : MeOH = 100:1(부피))로 정제하여 tert-부틸 (2S)-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-4-페닐-피롤리딘-1-카복시레이트(28 g, 수율: 74%)를 백색 고체로 수득하였다.

¹HNMR (DMSO-d⁶, 400 MHz): δ 7.48 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.91-3.74 (m, 2H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.43 (d, 1H), 3.17 (d, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).

c) tert-부틸 (1S,4R)-4-페닐-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트

무수 톨루엔(300 mL) 중의 tert-부틸 (2S)-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-4-페닐-피롤리딘-1-카복시레이트(25 g, 80 mmol)의 용액에 0℃에서 PPh₃(96 g, 96 mmol, CAS: 603-35-0) 및 DIAD(27.5 g, 96 mmol, CAS: 2446-83-5)를 첨가하였다. TLC 분석이 반응의 완료를 지시할 때까지 혼합물을 실온에서 N₂ 대기하에 밤새 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔사를 tert-부틸 메틸 에터(500 mL)에 용해시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 페트롤륨 에터 : 에틸 아세테이트 = 20:1)로 정제하여 tert-부틸 (1S,4R)-4-페닐-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트(13.5 g, 58% 수율)를 백색 고체로 수득하였다.

¹HNMR (DMSO-d⁶, 400 MHz): δ 7.49 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 3H), 4.64 (d, 1H), 4.08 (dd, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.70-3.56 (m, 2H), 2.26 (d, 1H), 2.06 (d, 1H), 1.49 (d, 9H)

d) tert-부틸 (1S,4R)-4-(4-요오도페닐)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트

무수 CCl₄(15 mL) 중의 tert-부틸 (1S,4R)-4-페닐-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트(1.3 g, 4.7 mmol), [비스(트라이플루오로아세톡시)요오도]벤젠(2.4 g, 5.6 mmol, CAS: 2712-78-9) 및 요오드(1.3 g, 5.2 mmol, CAS: 7553-56-2)의 용액을 실온에서 N₂ 대기하에 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 클로로폼(200 mL)으로 희석하고 포화 수성 NaHSO₃(2 x 200 mL) 및 포화 수성 NaCl(5 x 100 mL)로 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 페트롤륨 에터 : 에틸 아세테이트 = 20:1(부피))로 정제하여 tert-부틸 (1S,4R)-4-(4-요오도페닐)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트(500 mg, 26% 수율)를 갈색 오일로 수득하였다.

¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.72 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 4.62 (d, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.22 (d, 1H), 1.99 (d, 1H), 1.49 (d, 9H).

e) 5-클로로-N-[4-[(1S,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]피리딘-2-아민

다이옥산(10 mL) 중의 2-아미노-5-클로로피리딘(175 mg, 1.35 mmol, CAS: 1072-98-6) 및 tert-부틸 (1S,4R)-4-(4-요오도페닐)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트(500 mg, 1.25 mmol)의 용액에 Cs₂CO₃(1.22 g, 3.75 mmol, CAS: 534-17-8), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(100 mg, 0.125 mmol, CAS: 51364-51-3) 및 잔포스(130 mg, 0.25 mmol, CAS: 161265-03-8)를 첨가하였다. LCMS 분석이 반응의 완료를 지시할 때까지 반응 생성물을 N₂ 대기하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 페트롤륨 에터 : 에틸 아세테이트 = 50:1 내지 5:1(부피))로 정제하여 tert-부틸 (1S,4R)-4-[4-[(5-클로로-2-피리딜)아미노]페닐]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트(80 mg)를 황색 오일로 수득하였다.

무수 CH₂Cl₂(1 mL) 중의 tert-부틸 (1S,4R)-4-[4-[(5-클로로-2-피리딜)아미노]페닐]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트(80 mg)의 용액에 TFA(170 mg, 1.5 mmol, CAS: 76-05-1)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 물(10 mL)을 첨가하였다. 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하여 pH를 약 9로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 분취 HPLC(이동상 A: H₂O, B: CH₃CN 및 0.1% NH₃·H₂O, C-18 컬럼)로 정제하여 5-클로로-N-[4-[(1S,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]피리딘-2-아민(5 mg, 1.3% 수율)을 백색 고체로 수득하였다.

MS (ESI): 304.1 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), 302.1 ([{³⁵Cl}M+H]⁺).

¹H NMR (메탄올-d⁴, 400MHz): δ 8.08 (d, 1H), 7.60-7.51 (m, 3H), 7.39 (m 2H), 6.81 (d, 1H), 4.03 (m, 3H), 3.35-3.24 (m, 2H), 2.18 (m, 2H).

실시예 8

1-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ] 페닐 ]-3-[4-(트 라이플루오로 메틸) 페닐 ] 우레아

단계 (g)에서 4-클로로페닐 이소시아네이트 대신에 4-(트라이플루오로메틸)페닐 이소시아네이트(CAS: 1548-13-6)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 백색 고체.

MS (ESI): 392.0 ([M+H]⁺).

실시예 9

1-(2- 클로로페닐 )-3-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ] 페닐 ] 우레아

단계 (g)에서 4-클로로페닐 이소시아네이트 대신에 2-클로로페닐 이소시아네이트(CAS: 3320-83-0)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 백색 고체.

MS (ESI): 360.0 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), 358.0 ([{³⁵Cl}M+H]⁺).

실시예 10

1-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ] 페닐 ]-3-[3-(트 라이플루오로 메틸) 페닐 ] 우레아

단계 (g)에서 4-클로로페닐 이소시아네이트 대신에 3-(트라이플루오로메틸)페닐 이소시아네이트(CAS: 329-01-1)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 백색 고체.

MS (ESI): 392.0 ([M+H]⁺).

실시예 11

( RS )-4-( 사이클로프로필메톡시 )-N-[4-(5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 -4-일) 페닐 ] 벤즈아미드

a) 4-(사이클로프로필메톡시)벤즈아미드

DMF(2.0 mL) 중의 4-(사이클로프로필메톡시)벤조산(384 mg, CAS: 355391-05-8), HATU(836 mg, CAS: 148893-10-1) 및 Et₃N(606 mg, CAS: 121-44-8)의 용액에 실온에서 수중 NH₃(25 내지 28%, 1.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 혼합물을 역상 크로마토그래피(C-18 컬럼, 이동상: A, H₂O; B, CH₃CN 및 0.5% NH₃·H₂O)를 통해 정제하여 4-(사이클로프로필메톡시)벤즈아미드를 백색 고체(275 mg, 수율: 72%)로 수득하였다. MS (ESI): 192.1 (M+H)⁺.

b) (RS)-4-(사이클로프로필메톡시)-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]벤즈아미드

4-클로로벤즈아미드 대신에 4-(사이클로프로필메톡시)벤즈아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 5와 유사하게 제조하였다. 백색 고체.

MS (ESI): 379.1 ([M+H]⁺).

실시예 12

( RS )-6- 에톡시 -N-[4-(5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 -4-일) 페닐 ]피리딘-3- 카복스아미드

4-클로로벤즈아미드 대신에 6-에톡시피리딘-3-카복스아미드(CAS: 473693-84-4)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 5와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 354.0 ([M+H]⁺).

실시예 13

( RS )-N-[4-(5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 -4-일) 페닐 ]-6-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-3- 카복스아미드

4-클로로벤즈아미드 대신에 6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-카복스아미드(CAS: 676533-51-0)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 5와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 408.0 ([M+H]⁺).

실시예 14

( RS )-2- 사이클로프로필 -N-[4-(5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 -4-일)페닐]피리미딘-5- 카복스아미드

a) 2-사이클로프로필피리미딘-5-카복스아미드

DMF(2.0 mL) 중의 2-사이클로프로필피리미딘-5-카복시산(328 mg, CAS: 648423-79-4), HATU(836 mg, CAS: 148893-10-1) 및 Et₃N(606 mg, CAS: 121-44-8)의 용액에 실온에서 수중 NH₃(25 내지 28%, 1.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 혼합물을 역상 크로마토그래피(C-18 컬럼, 이동상: A, H₂O; B, CH₃CN 및 0.5% NH₃·H₂O)를 통해 여과하여 2-사이클로프로필피리미딘-5-카복스아미드를 백색 고체(241 mg, 수율: 74%)로 수득하였다. MS (ESI): 164.1 (M+H)⁺.

b) (RS)-2-사이클로프로필-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]피리미딘-5-카복스아미드

4-클로로벤즈아미드 대신에 2-사이클로프로필피리미딘-5-카복스아미드(CAS: 1447607-18-2)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 5와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 351.0 ([M+H]⁺).

실시예 15

4- 클로로 -N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ]페닐] 벤즈아미드

DMF(1 mL) 중의 4-클로로벤조산(35.9 mg, 0.23 mmol, CAS: 74-11-3)의 용액에 HATU(96.2 mg, 0.253 mmol, CAS: 148893-10-1), N,N-다이이소프로필에틸아민(89.1 mg, 0.69 mmol, CAS: 7087-68-5) 및 tert-부틸 (1S,4S)-4-[(4-아미노페닐)메틸]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트(70 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH₂Cl₂(10 mL)로 희석하였다. 용액을 염수(20 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 CH₂Cl₂(1 mL) 및 TFA(1 mL)에 용해시켰다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 분취 HPLC(이동상 A: H₂O, B: CH₃CN 및 0.1% TFA, C-18 컬럼)로 정제하여 RW-04-012-01(26 mg, 수율: 33%)을 황색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d⁴): 7.92-7.90 (d, 2H), 7.65-7.63 (d, 2H), 7.54-7.52 (d, 2H), 7.31-7.28 (d, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.25-3.16 (m, 4H), 2.01-1.92 (m, 2H).

MS (ESI): 344.9 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), 342.9 ([{³⁵Cl}M+H]⁺).

실시예 16

4- 클로로 -N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ]페닐]-3-프로필-1H- 피라졸 -5- 카복스아미드

4-클로로벤조산 대신에 4-클로로-5-프로필-1H-피라졸-3-카복시산(CAS: 1340578-20-2)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 제조하였다.

MS (ESI): 377.0 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), 375.0 ([{³⁵Cl}M+H]⁺).

실시예 17

3- 클로로 -N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ]페닐] 벤즈아미드

4-클로로벤조산 대신에 3-클로로벤조산(CAS: 535-80-8)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 제조하였다.

MS (ESI): 345.0 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), 343.0 ([{³⁵Cl}M+H]⁺).

실시예 18

N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ] 페닐 ]-2-(트 라이플루오로메틸 )피리딘-4- 카복스아미드

4-클로로벤조산 대신에 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복시산(CAS: 131747-41-6)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 제조하였다.

MS (ESI): 378.0 ([M+H]⁺).

실시예 19

4- 에톡시 -N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ]페닐] 벤즈아미드

4-클로로벤조산 대신에 4-에톡시벤조산(CAS: 619-86-3)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 353.0 ([M+H]⁺).

실시예 20

5- 클로로 -N-[4-[(1R,4S)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 페닐 ]피리딘-2-아민

a) tert-부틸 (1R,4S)-4-페닐-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트

실시예 7의 제조의 단계 (a)에서 N-Boc-4-옥소-L-프롤린 대신에 N-Boc-4-옥소-D-프롤린(CAS: 364077-84-9)을 사용하여 실시예 7의 단계 (c)의 생성물인 tert-부틸 (1S,4R)-4-페닐-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트와 유사하게 tert-부틸 (1R,4S)-4-페닐-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트를 제조하였다

MS (ESI): 298.2 ([M+Na+]), 220.1 ([M-C₄H₈+H]⁺), 176.2 ([M-C₄H₈-CO₂+H]⁺)

¹H NMR (메탄올-d⁴, 400MHz): δ 7.50 (d, 2H), 7.36 (m, 3H), 4.61 (s, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.62-3.31 (m, 2H), 2.31 (t, 1H), 2.07 (d, 1H), 1.49 (d, 9H).

b) (1R,4S)-4-페닐-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄

건조 CH₂Cl₂(5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,4S)-4-페닐-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트(500 mg, 1.82 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA(269 mg, 2.36 mmol, CAS: 76-05-1)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 분석이 반응의 완료를 지시하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(C-18 컬럼, 이동상: A, H₂O; B, CH₃CN 및 0.5% NH₃·H₂O)로 정제하여 (1R,4S)-4-페닐-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(100 mg, 31% 수율)을 황색 오일로 수득하였다.

MS (ESI): 176.2 ([M+H]⁺)

c) 2,2,2-트라이플루오로-1-[(1R,4S)-4-페닐-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]에탄온

CH₂Cl₂(10 mL) 중의 (1R,4S)-4-페닐-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(500 mg, 2.85 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(1.2 g, 5.71 mmol, CAS: 407-25-0) 및 Et₃N(865 mg, 8.55 mmol, CAS: 121-44-8)을 첨가하였다. LCMS 분석이 반응의 완료를 지시할 때까지 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(C-18 컬럼, 이동상: A, H₂O; B, CH₃CN 및 0.5% NH₃·H₂O)로 정제하여 2,2,2-트라이플루오로-1-[(1R,4S)-4-페닐-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]에탄온(200 mg, 26% 수율)을 황색 오일로 수득하였다.

MS (ESI): 272.1 ([M+H]⁺).

d) 2,2,2-트라이플루오로-1-[(1R,4S)-4-(4-요오도페닐)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]에탄온

CCl₄(5 mL) 중의 2,2,2-트라이플루오로-1-[(1R,4S)-4-페닐-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]에탄온(200 mg, 0.74 mmol)의 용액에 [비스(트라이플루오로아세톡시)요오도]벤젠(594 mg, 0.81 mmol, CAS: 2712-78-9) 및 요오드(188 mg, 0.74 mmol, CAS: 7553-56-2)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응의 완료를 지시하였다. 혼합물을 클로로폼(50 mL)으로 희석하고 5% 수성 NaHSO₃ 용액으로 세척한 후에 10% 수성 NaCl 용액으로 세척하였다. 용액을 MgSO₄로 건조하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 페트롤륨 에터 : 에틸 아세테이트 = 50:1 내지 5:1(부피))로 정제하여 2,2,2-트라이플루오로-1-[(1R,4S)-4-(4-요오도페닐)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]에탄온(160 mg, 54% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 397.9 ([M+H]⁺).

e) 5-클로로-N-[4-[(1R,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]피리딘-2-아민

오븐-건조된 슈렝크(schlenk) 튜브에 2,2,2-트라이플루오로-1-[(1R,4S)-4-(4-요오도페닐)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]에탄온(80 mg, 0.20 mmol), 2-아미노-5-클로로피리딘(25 mg, 0.2 mmol, CAS: 1072-98-6), 잔포스(46 mg, 0.08 mmol, CAS: 161265-03-8) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(73 mg, 0.08 mmol, CAS: 51364-51-3)을 첨가하였다. 튜브를 비우고 질소로 플러슁하였다. Cs₂CO₃(130 g, 0.4 mmol) 및 1,4-다이옥산(3 mL)을 질소하에 첨가하였다. 튜브를 밀폐하였다. LCMS 분석이 반응의 완료를 지시할 때까지 반응 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(이동상 A: H₂O, B: CH₃CN 및 0.1% NH₃·H₂O, C-18 컬럼)로 정제하여 1-[(1R,4S)-4-[4-[(5-클로로-2-피리딜)아미노]페닐]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-2,2,2-트라이플루오로-에탄온을 백색 고체로 수득하였다.

1-[(1R,4S)-4-[4-[(5-클로로-2-피리딜)아미노]페닐]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-2,2,2-트라이플루오로-에탄온을 MeOH(10 mL) 및 물(5 mL)의 혼합물에 용해시켰다. K₂CO₃(700 mg, 5.06 mmol)를 첨가하였다. LCMS가 반응의 완료를 지시할 때까지 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(이동상 A: H₂O, B: CH₃CN 및 0.1% NH₃·H₂O, C-18 컬럼)로 정제하여 5-클로로-N-[4-[(1R,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]피리딘-2-아민(10 mg, 17% 수율)을 왁스질 고체로 수득하였다.

MS (ESI): 304.1 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), 302.1 ([{³⁵Cl}M+H]⁺).

¹H NMR (메탄올-d⁴, 400 MHz): δ 8.07 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.28 (d, 2H), 6.80 (d, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.12 (d, 1H), 2.03 (d, 1H).

실시예 21

4- 클로로 -N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ]페닐] 벤즈아미드

a) (2R)-4-벤질-1-tert-부톡시카본일-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복시산

0℃에서 벤질마그네슘 브로마이드의 용액(THF 중 1 M, 436 mL, CAS: 1589-82-8)에 THF(1000 mL) 중의 (R)-1-(tert-부톡시카본일)-4-옥소피롤리딘-2-카복시산(60 g, 259 mmol, CAS: 364077-84-9)을 적가하였다. TLC 분석이 출발 물질의 완전한 소비를 지시할 때까지 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물에 수성 NH₄Cl(1000 mL)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고 EtOAc(1000 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1000 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 감압하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, CH₂Cl₂/MeOH = 100/1 내지 20/1(부피))로 정제하여 (2R)-4-벤질-1-tert-부톡시카본일-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복시산(10 g, 12% 수율)을 황색 오일로 수득하였다.

b) tert-부틸 (2R)-4-벤질-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복시레이트

THF(20 mL) 중의 (2R)-4-벤질-1-tert-부톡시카본일-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복시산(5 g, 15.6 mmol)의 용액에 0℃에서 보란 테트라하이드로퓨란 복합체 용액(THF 중 1 M, 50 mL, CAS: 14044-65-6)을 첨가하였다. TLC 분석이 출발 물질의 완전한 소비를 지시할 때까지 반응 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 MeOH(100 mL)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, CH₂Cl₂/MeOH = 100/1 내지 20/1(부피))로 정제하여 tert-부틸 (2R)-4-벤질-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(1.5 g, 31% 수율)를 황색 오일로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d⁴): δ 7.32-7.22 (m, 5H), 3.86 (d, 2H), 3.61 (t,1H), 3.51 (t, 1H), 3.29 (d, 1H) , 2.88 (d, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.88 (dd, 1H), 1.49 (s, 9H).

c) tert-부틸 (2R)-4-벤질-4-하이드록시-2-(p-톨릴설폰일옥시메틸)피롤리딘-1-카복시레이트

피리딘(40 mL) 중의 tert-부틸 (2R)-4-벤질-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(2.8 g, 14.6 mmol)의 용액에 0℃에서 p-톨루엔설폰일 클로라이드(4.1 g, 13.3 mmol, CAS: 98-59-9)를 첨가하였다. 용액을 30℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 10% 수성 시트르산 용액(500 mL)에 부었다. 혼합물을 CH₂Cl₂(500 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(500 mL x 3)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 감압하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 페트롤륨 에터 / 에틸 아세테이트 = 30/1 내지 10/(부피))로 정제하여 tert-부틸 (2R)-4-벤질-4-하이드록시-2-(p-톨릴설폰일옥시메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(1.5 g, 25% 수율)를 황색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d⁴): δ 7.78 (d, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 5H), 4.22 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.46 (t, 1H), 3.11 (d, 1H), 2.86~2.54 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.90 (d, 1H), 1.40 (s, 9H).

d) tert-부틸 (1R,4R)-4-벤질-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트

THF(20 mL) 중의 tert-부틸 (2R)-4-벤질-4-하이드록시-2-(p-톨릴설폰일옥시메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(1.05 g, 2.2 mmol)의 용액에 0℃에서 60% NaH(132 mg, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂(100 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 감압하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 페트롤륨 에터 / 에틸 아세테이트 = 15/1 내지 3/1(부피))로 정제하여 tert-부틸 (1R,4R)-4-벤질-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트(600 mg, 70% 수율)를 백색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d⁴): 7.28 (m, 5H), 4.41 (s, 1H), 3.81 (d, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.12 (m, 3H), 1.77 (m, 1H), 1.69 (d, 1H), 1.46 (d, 9H).

e) (1R,4R)-4-[(4-니트로페닐)메틸]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄

트라이플루오로아세트산(15 mL, CAS: 76-05-1) 중의 tert-부틸 (1R,4R)-4-벤질-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트(1.26 g, 4.35 mmol)의 용액에 0℃에서 KNO₃(1.32 g, 13 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물(100 mL)로 희석하였다. 수성 NaHCO₃ 용액을 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂/MeOH(10/1, 200 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 감압하에 농축하여 (1R,4R)-4-[(4-니트로페닐)메틸]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(1.5 g, 미가공)을 황색 오일로 수득하고, 이를 후속 단계에서 정제없이 직접 사용하였다.

f) tert-부틸 (1R,4R)-4-[(4-니트로페닐)메틸]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트

THF(45 mL) 중의 (1R,4R)-4-[(4-니트로페닐)메틸]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(1.5 g, 미가공)의 용액에 다이-tert-부틸 다이카보네이트(2 g, 9 mmol, CAS: 24424-99-5) 및 K₂CO₃(3 g, 22.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 염수(50 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 페트롤륨 에터 / 에틸 아세테이트 = 30/1 내지 10/1(부피))로 정제하여 tert-부틸 (1R,4R)-4-[(4-니트로페닐)메틸]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트(590 mg, 2개의 단계에 걸쳐 43% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 357.0 (M+Na+) , 279.0 (M-C₄H₉+H)⁺.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d⁴): 8.19 (d, 2H), 7.55 (d, 2H) 4.43 (s, 1H), 3.80 (s, 2 H), 3.34-3.14(m, 4 H), 1.86 (t, 1 H), 1.66 (d, 1H), 1.46 (d, 9 H).

g) tert-부틸 (1R,4R)-4-[(4-아미노페닐)메틸]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트

MeOH(20 mL) 중의 tert-부틸 (1R,4R)-4-[(4-니트로페닐)메틸]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트(850 mg, 2.5 mmol)의 용액에 10% Pd/C(습윤, 500 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 50 psi H₂하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하고 고진공하에 추가로 건조하여 tert-부틸 (1R,4R)-4-[(4-아미노페닐)메틸]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트(750 mg, 97% 수율)를 투명 오일로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d⁴): 7.01 (d, 2H), 6.69 (d, 2H) 4.40 (s, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.24 (d, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.47 (m, 9 H).

h) 4-클로로-N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]벤즈아미드

tert-부틸 (1R,4R)-4-[(4-아미노페닐)메틸]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트(40 mg, 0.13 mmol), 4-클로로벤조산(27 mg, 0.14 mmol, CAS: 74-11-3), HATU(50 mg, 0.157 mmol, CAS: 148893-10-1) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(50 mg, 0.47 mmol, CAS: 7087-68-5)를 DMF(1 mL)에 용해시켰다. LCMS 분석이 출발 물질의 완전한 소비를 지시할 때까지 용액을 실온에서 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 H₂O(20 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 감압하에 농축하고 고진공하에 건조하여 미가공 tert-부틸 (1R,4R)-4-[[4-[(4-클로로벤조일)아미노]페닐]메틸]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트를 황색 오일로 수득한 후에, 이를 CH₂Cl₂(2 mL)에 용해시켰다. TFA(1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 분취 HPLC(이동상 A: H₂O, B: CH₃CN 및 0.1% TFA, C-18 컬럼)로 정제하여 4-클로로-N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]벤즈아미드를 백색 고체(21 mg, 47% 수율)로 수득하였다.

MS (ESI): 345.0 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), 343.0 ([{³⁵Cl}M+H]⁺).

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d⁴): 7.94 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.35 (s, 1 H), 4.03 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.24~3.18 (m, 4H), 1.9 (dd, 2 H).

실시예 22

1-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ] 페닐 ]-3-[4-(트 라이플루오로 메틸) 페닐 ] 우레아

tert-부틸 (1R,4R)-4-[(4-아미노페닐)메틸]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트(40 mg, 0.13 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)페닐 이소시아네이트(22 mg, 0.14 mmol, CAS: 1548-13-6) 및 트라이에틸아민(64 mg, 0.5 mmol, CAS: 121-44-8)을 CH₂Cl₂(1 mL)에 용해시켰다. LCMS 분석이 출발 물질의 완전한 소비를 지시할 때까지 용액을 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 감압하에 농축하고 고진공하에 건조하여 미가공 tert-부틸 (1R,4R)-4-[[4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]카바모일아미노]페닐]메틸]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트를 황색 오일로 수득한 후에, 이를 CH₂Cl₂(2 mL)에 용해시켰다. TFA(1 mL)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂/CH₃OH 혼합물(10:1(부피))에 용해시켰다. 용액을 포화 NaHCO₃ 용액(10 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 분취 HPLC(이동상 A: H₂O, B: CH₃CN 및 0.1% TFA, C-18 컬럼)로 정제하여 1-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]우레아(11 mg, 25% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 392.0 ([M+H]⁺).

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d⁴): 7.65 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.23-3.14 (m, 4H), 1.98 (dd, 2H).

실시예 23

1-(4- 클로로페닐 )-3-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ] 페닐 ] 우레아

4-(트라이플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 대신에 4-클로로페닐 이소시아네이트(CAS: 104-12-1)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 22와 유사하게 제조하였다.

MS (ESI): 360.0 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), 358.0 ([{³⁵Cl}M+H]⁺).

실시예 24

1-(3- 클로로페닐 )-3-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ] 페닐 ] 우레아

4-(트라이플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 대신에 3-클로로페닐 이소시아네이트(CAS: 2909-38-8)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 22와 유사하게 제조하였다.

MS (ESI): 360.0 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), 358.0 ([{³⁵Cl}M+H]⁺).

실시예 25

4-( 사이클로프로필메톡시 )-N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ] 페닐 ] 벤즈아미드

4-클로로벤조산 대신에 4-(사이클로프로필메톡시)벤조산(CAS: 355391-05-8)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 제조하였다.

MS (ESI): 379.0 ([M+H]⁺).

실시예 26

6- 에톡시 -N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ]페닐]피리딘-3- 카복스아미드

4-클로로벤조산 대신에 6-에톡시-니코틴산(CAS: 97455-65-7)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 354.0 ([M+H]⁺).

실시예 27

N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ] 페닐 ]-6-(2,2,2-트 라이플루오로 에톡시)피리딘-3- 카복스아미드

4-클로로벤조산 대신에 6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산(CAS: 175204-90-7)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 제조하였다.

MS (ESI): 408.0 ([M+H]⁺).

실시예 28

2- 사이클로프로필 -N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ] 페닐 ]피리미딘-5- 카복스아미드

4-클로로벤조산 대신에 2-사이클로프로필-5-피리미딘카복시산(CAS: 648423-79-4)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 제조하였다.

MS (ESI): 351.0 ([M+H]⁺).

실시예 29

4- 클로로 -3- 사이클로프로필 -N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ] 페닐 ]-1H- 피라졸 -5- 카복스아미드

4-클로로벤조산 대신에 4-클로로-5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-카복시산(CAS: 1291275-83-6)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 제조하였다.

MS (ESI): 375.0 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), 373.0 ([{³⁵Cl}M+H]⁺).

실시예 30

5- 클로로 -N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ]페닐]피리딘-2-아민

다이옥산(3 mL) 중의 tert-부틸 (1S,4S)-4-[(4-아미노페닐)메틸]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트(70 mg, 0.23 mmol) 및 2-브로모-5-클로로피리딘(44 mg, 0.23 mmol, CAS: 40473-01-6)의 용액에 잔포스(40 mg, 0.07 mmol CAS: 161265-03-8) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(21 mg, 0.023 mmol, CAS: 51364-51-3)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 N₂ 대기하에 밤새 교반하였다. 용액을 CH₂Cl₂(10 mL)로 희석하였다. 용액을 염수(20 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 CH₂Cl₂(1 mL) 및 TFA(1 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(이동상 A: H₂O, B: CH₃CN 및 0.1% TFA, C-18 컬럼)로 정제하여 표제 화합물(28 mg, 수율: 39%)을 백색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d⁴): δ 8.04 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.83 (d, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.24-3.12 (m, 4H), 1.96 (dd, 2H).

MS (ESI): 318.0 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), 316.0 ([{³⁵Cl}M+H]⁺).

실시예 31

N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ] 페닐 ]-5-(트 라이플루오로메틸 )피리딘-2-아민

2-브로모-5-클로로피리딘 대신에 2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS: 50488-42-1)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 30과 유사하게 제조하였다.

MS (ESI): 350.0 ([M+H]⁺).

실시예 32

N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ] 페닐 ]-5-(트 라이플루오로메틸 )피라진-2-아민

2-브로모-5-클로로피리딘 대신에 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라진(CAS: 799557-87-2)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 30과 유사하게 제조하였다.

MS (ESI): 351.0 ([M+H]⁺).

실시예 33

N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ] 페닐 ]-5-(트 라이플루오로메틸 )피리미딘-2-아민

2-브로모-5-클로로피리딘 대신에 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘(CAS: 69034-12-4)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 30과 유사하게 제조하였다.

MS (ESI): 351.0 ([M+H]⁺).

실시예 34

( RS )-4- 클로로 -N-[4-(5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 -4-일) 페닐 ]-3-프로필-1H- 피라졸 -5- 카복스아미드

a) tert-부틸 4-[4-(벤즈하이드릴리덴아미노)페닐]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복시레이트

1,4-다이옥산(6.0 ml) 중의 tert-부틸 4-(4-요오도페닐)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복시레이트(300 mg, 0.72 mmol)의 용액에 벤조페논 이민(157 mg, 0.87 mmol, CAS: 1013-88-3), 비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔포스, 83 mg, 0.144 mmol, CAS: 161265-03-8), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(132 mg, 0.144 mmol, CAS: 51364-51-3) 및 Cs₂CO₃(469 mg, 1.44 mmol, CAS: 534-17-8)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂ 대기하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과액을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 분취 TLC(실리카겔, 페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트 = 4:1(부피))로 정제하여 tert-부틸 4-[4-(벤즈하이드릴리덴아미노)페닐]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복시레이트(339 mg, 수율: >99%)를 황색 오일로 수득하였다.

MS(ESI): 469.3 ([M+H]⁺).

b) tert-부틸 4-(4-아미노페닐)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복시레이트

메탄올(4 mL) 중의 tert-부틸 4-[4-(벤즈하이드릴리덴아미노)페닐]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복시레이트(339 mg, 0.72 mmol)의 용액에 하이드록시아민 하이드로클로라이드(250 mg, 3.6 mmol, CAS: 5470-11-1) 및 아세트산 나트륨(593 mg, 7.2 mmol, CAS: 127-09-3)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 분취 HPLC(이동상 A: H₂O, B: CH₃CN 및 0.1% NH₃·H₂O, C-18 컬럼)로 정제하여 tert-부틸 4-(4-아미노페닐)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복시레이트(70 mg, 32% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS(ESI): 305.2 ([M+H]⁺).

c) (RS)-4-클로로-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]-3-프로필-1H-피라졸-5-카복스아미드

무수 DMF(1 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-아미노페닐)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복시레이트(20 mg, 0.063 mmol)의 용액에 HATU(38 mg, 0.1 mmol, CAS: 148893-10-1) 및 DIPEA(26 mg, 0.2 mmol, CAS: 7087-68-5)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 4-클로로-5-프로필-1H-피라졸-3-카복시산(38 mg, 0.2 mmol, CAS: 80194-69-0)을 첨가하였다. LCMS 분석이 반응의 완료를 지시할 때까지 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔사를 CH₂Cl₂(20 mL)에 용해시킨 후에, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축하고 고진공하에 건조하여 미가공 tert-부틸 4-[4-[(4-클로로-3-프로필-1H-피라졸-5-카본일)아미노]페닐]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복시레이트를 황색 고체로 수득하고, 이를 후속 단계에서 직접 사용하였다.

건조 CH₂Cl₂(2 mL) 중의 미가공 tert-부틸 4-[4-[(4-클로로-3-프로필-1H-피라졸-5-카본일)아미노]페닐]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복시레이트의 용액에 TFA(0.5 mL, CAS: 76-05-1)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(이동상 A: H₂O, B: CH₃CN 및 0.1% TFA, C-18 컬럼)로 정제하여 (RS)-4-클로로-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]-3-프로필-1H-피라졸-5-카복스아미드(16 mg, 68% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 375.0 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), 377.0 ([{³⁵Cl}M+H]⁺).

¹H NMR (메탄올-d⁴, 400MHz): δ 7.74 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 4.42 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.71 (t, 2H), 2.38-2.23 (m, 4H), 1.73 (m, 2H), 0.99 (t, 3H).

실시예 35

( RS )-2-에틸-N-[4-(5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 -4-일) 페닐 ]피리미딘-5- 카복스아미드

a) 2-에틸피리미딘-5-카복스아미드

DMF(2.0 mL) 중의 2-에틸피리미딘-5-카복시산(304 mg, CAS: 72790-16-0), HATU(836 mg, CAS: 148893-10-1) 및 Et₃N(606 mg, CAS: 121-44-8)의 용액에 실온에서 수중 NH₃(25 내지 28%, 1.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 혼합물을 역상 크로마토그래피(C-18 컬럼, 이동상: A, H₂O; B, CH₃CN 및 0.5% NH₃·H₂O)를 통해 정제하여 2-에틸피리미딘-5-카복스아미드를 백색 고체(120 mg, 수율: 40%)로 수득하였다. MS (ESI): 152.2 (M+H)⁺.

b) (RS)-2-에틸-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]피리미딘-5-카복스아미드

4-클로로벤즈아미드 대신에 6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-카복스아미드(CAS: 676533-51-0)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 5와 유사하게 제조하였다. 왁스질 고체. MS (ESI): 339.0 ([M+H]⁺).

실시예 36

N-[4-(5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 -4-일) 페닐 ]-2-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-아민

단계 (e)에서 2-아미노-5-클로로피리딘 대신에 2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(CAS: 672-42-4)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 3과 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS(ESI): 351.0 ([M+H]⁺).

실시예 37

( RS )-N-[4-(5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 -4-일) 페닐 ]-2-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-4- 카복스아미드

a) 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복스아미드

DMF(2.0 mL) 중의 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복시산(382 mg, 2.0 mmol, CAS: 131747-41-6), HATU(836 mg, 2.2 mmol, CAS: 148893-10-1) 및 Et₃N(606 mg, 6.0 mmol, CAS: 121-44-8)의 용액에 실온에서 수중 NH₃(25 내지 28%, 1.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS에 의해 감지한 바와 같이 반응을 완료하였다. 혼합물을 역상 크로마토그래피(C-18 컬럼, 이동상: A, H₂O; B, CH₃CN 및 0.5% NH₃·H₂O)를 통해 정제하여 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복스아미드를 백색 고체(228 mg, 수율: 60%)로 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 191.0 ([M+H]⁺).

b) (RS)-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복스아미드

4-클로로벤즈아미드 대신에 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복스아미드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 5와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 378.0 ([M+H]⁺).

실시예 38

3-이소프로필-N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일]메틸] 페닐 ]-1H- 피라졸 -5- 카복스아미드

4-클로로벤조산 대신에 3-이소프로필피라졸-5-카복시산(CAS: 92933-47-6)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 15와 유사하게 제조하였다.

MS (ESI): 341.0 ([M+H]⁺).

실시예 39

3- 클로로 -N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ]페닐] 벤즈아미드

단계 (h)에서 4-클로로벤조산 대신에 3-클로로벤조산(CAS: 535-80-8)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 21과 유사하게 제조하였다.

MS (ESI): 345.0 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), 343.0 ([{³⁵Cl}M+H]⁺).

실시예 40

N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ] 페닐 ]-2-(트 라이플루오로메틸 )피리딘-4- 카복스아미드

단계 (h)에서 4-클로로벤조산 대신에 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복시산(CAS: 131747-41-6)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 21과 유사하게 제조하였다.

MS (ESI): 378.0 ([M+H]⁺).

실시예 41

4- 클로로 -N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ]페닐]-3-프로필-1H- 피라졸 -5- 카복스아미드

단계 (h)에서 4-클로로벤조산 대신에 4-클로로-3-프로필-1H-피라졸-5-카복시산(CAS: 1340578-20-2)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 21과 유사하게 제조하였다.

MS (ESI): 377.1 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), 375.1 ([{³⁵Cl}M+H]⁺).

실시예 42

5- 클로로 -N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ]페닐]피리딘-2-아민

다이옥산(5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,4R)-4-[(4-아미노페닐)메틸]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트(70 mg, 0.23 mmol), 2-브로모-5-클로로피리딘(46 mg, 0.25 mmol, CAS: 40473-01-6), 잔포스(26 mg, 0.046 mmol, CAS: 161265-03-8), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(21 mg, 0.023 mmol, CAS: 51364-51-3) 및 Cs₂CO₃ (224 mg, 0.69 mmol)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 N₂ 대기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하고 물(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축하고 고진공하에 건조하여 황색 고체를 수득하고, 이를 CH₂Cl₂(3 mL) 및 TFA(1 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(이동상 A: H₂O, B: CH₃CN 및 0.1% TFA, C-18 컬럼)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(25 mg, 34% 수율)로 수득하였다.

MS (ESI): 318.0 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), 316.1 ([{³⁵Cl}M+H]⁺).

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d⁴): 8.05 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 6.93 (d, 1 H), 4.35 (s, 1 H), 4.03 (d, 1H), 91 (d, 1H), 3.23~ 3.16 (m, 4H), 1.99 (t, 2 H).

실시예 43

1-(2- 클로로페닐 )-3-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ] 페닐 ] 우레아

4-(트라이플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 대신에 2-클로로페닐 이소시아네이트(CAS: 3320-83-0)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 22와 유사하게 제조하였다.

MS (ESI): 360.0 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), 358.0 ([{³⁵Cl}M+H]⁺).

실시예 44

1-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ] 페닐 ]-3-[3-(트 라이플루오로 메틸) 페닐 ] 우레아

4-(트라이플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 대신에 3-(트라이플루오로메틸)페닐 이소시아네이트(CAS: 329-01-1)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 22와 유사하게 제조하였다.

MS (ESI): 392.0 ([M+H]⁺).

실시예 45

4-( 사이클로프로필메톡시 )-N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ] 페닐 ] 벤즈아미드

단계 (h)에서 4-클로로벤조산 대신에 4-(사이클로프로필메톡시)벤조산(CAS: 355391-05-8)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 21과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 379.1 ([M+H]⁺).

실시예 46

6- 에톡시 -N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ]페닐]피리딘-3- 카복스아미드

단계 (h)에서 4-클로로벤조산 대신에 6-에톡시니코틴산(CAS: 97455-65-7)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 21과 유사하게 제조하였다.

MS (ESI): 354.0 ([M+H]⁺).

실시예 47

N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ] 페닐 ]-6-(2,2,2-트 라이플루오로 에톡시)피리딘-3- 카복스아미드

단계 (h)에서 4-클로로벤조산 대신에 6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산(CAS: 175204-90-7)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 21과 유사하게 제조하였다.

MS (ESI): 408.0 ([M+H]⁺).

실시예 48

4- 클로로 -3- 사이클로프로필 -N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ] 페닐 ]-1H- 피라졸 -5- 카복스아미드

단계 (h)에서 4-클로로벤조산 대신에 4-클로로-3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-카복시산(CAS: 1291275-83-6)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 21과 유사하게 제조하였다.

MS (ESI): 375.0 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), 373.0 ([{³⁵Cl}M+H]⁺).

실시예 49

4- 에톡시 -N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ]페닐] 벤즈아미드

단계 (h)에서 4-클로로벤조산 대신에 4-에톡시벤조산(CAS: 619-86-3)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 21과 유사하게 제조하였다.

MS (ESI): 353.0 ([M+H]⁺).

실시예 50

2-에틸-N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ] 페닐 ]피리미딘-5- 카복스아미드

단계 (h)에서 4-클로로벤조산 대신에 2-에틸피리미딘-5-카복시산(CAS: 72790-16-0)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 21과 유사하게 제조하였다.

MS (ESI): 339.0 ([M+H]⁺).

실시예 51

2- 사이클로프로필 -N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ] 페닐 ]피리미딘-5- 카복스아미드

단계 (h)에서 4-클로로벤조산 대신에 2-사이클로프로필피리미딘-5-카복시산(CAS: 648423-79-4)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 21과 유사하게 제조하였다.

MS (ESI): 351.0 ([M+H]⁺).

실시예 52

3-이소프로필-N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일]메틸] 페닐 ]-1H- 피라졸 -5- 카복스아미드

단계 (h)에서 4-클로로벤조산 대신에 3-이소프로필피라졸-5-카복시산(CAS: 92933-47-6)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 21과 유사하게 제조하였다.

MS (ESI): 341.3 ([M+H]⁺).

실시예 53

4- 에톡시 -N-[4-(5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 -4-일) 페닐 ] 벤즈아미드

4-클로로벤즈아미드 대신에 4-에톡시벤즈아미드(CAS: 55836-71-0)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 5와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 353.2 ([M+H]⁺).

실시예 54

4- 클로로 -N-[4-[(1R,4S)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 페닐 ]벤즈아미드

다이옥산(2 mL) 중의 2,2,2-트라이플루오로-1-[(1R,4S)-4-(4-요오도페닐)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]에탄온(80 mg, 0.2 mmol), 4-클로로벤즈아미드(37 mg, 0.24 mmol, CAS: 619-56-7), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(36 mg, 0.04 mmol, CAS: 51364-51-3), 잔포스(38 mg, 0.08 mmol, CAS: 161265-03-8) 및 Cs₂CO₃(326 mg, 1 mmol)의 용액을 90℃에서 N₂ 대기하에 밤새 교반하였다. TLC 분석이 출발 물질의 완전한 소비를 지시하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피(C-18 컬럼, 이동상: A, H₂O; B, CH₃CN 및 0.5% NH₃·H₂O)로 정제하여 4-클로로-N-[4-[(1R,4S)-2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]벤즈아미드를 갈색 오일로 수득하였다. 4-클로로-N-[4-[(1R,4S)-2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]벤즈아미드를 MeOH(10 mL) 및 물(5 mL)의 혼합물에 용해시켰다. K₂CO₃(700 mg, 5.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(C-18 컬럼, 이동상: A, H₂O; B, CH₃CN 및 0.5% NH₃·H₂O)로 정제하여 표제 화합물(7.0 mg, 11% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 331.1 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), 329.1 ([{³⁵Cl}M+H]⁺).

¹H NMR (메탄올-d⁴, 400 MHz): δ 7.92 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.54-7.48 (m, 4H), 3.99 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.17 (d, 1H), 2.03 (d, 1H).

실시예 55

3- 클로로 -N-[4-[(1R,4S)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 페닐 ]벤즈아미드

4-클로로벤즈아미드 대신에 3-클로로벤즈아미드(CAS: 618-48-4)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조하였다. 백색 고체.

MS (ESI): 331.1 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), 329.1 ([{³⁵Cl}M+H]⁺).

실시예 56

N-[4-[(1R,4S)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 페닐 ]-2-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-아민

단계 (e)에서 2-아미노-5-클로로피리딘 대신에 2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(CAS: 672-42-4)을 사용하여 표제 화합물을을 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 337.1 ([M+H]⁺).

실시예 57

N-[4-[(1R,4S)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 페닐 ]-2-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-4-아민

4-클로로벤즈아미드 대신에 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복스아미드(실시예 37의 단계 (a)에서 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 54와 유사하게 제조하였다. 백색 고체.

MS (ESI): 364.1 ([M+H]⁺).

실시예 58

4- 클로로 -N-[4-[(1S,4R)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 페닐 ]벤즈아미드

a) (1S,4R)-4-페닐-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄

건조 CH₂Cl₂(100 mL) 중의 tert-부틸 (1S,4R)-4-페닐-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시레이트(10 g, 0.036 mol)의 용액에 0℃에서 TFA(24.8 g, 0.22 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 직접 제거하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, CH₂Cl₂: MeOH = 50:1 내지 5:1(부피))로 정제하여 (1S,4R)-4-페닐-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(2.1 g, 33% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. MS (ESI): 298.2 ([M+Na+]), 176.1([M-C₄H₈-CO₂+H]⁺).

b) 2,2,2-트라이플루오로-1-[(1S,4R)-4-페닐-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]에탄온

CH₂Cl₂(80 mL) 중의 (1S,4R)-4-페닐-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(4 g, 0.022 mol)의 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(9.2 g, 0.044 mol, CAS: 407-25-0) 및 Et₃N(6.7 g, 0.066 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(C-18 컬럼, 이동상: A, H₂O; B, CH₃CN 및 0.5% NH₃·H₂O)로 정제하여 2,2,2-트라이플루오로-1-[(1S,4R)-4-페닐-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]에탄온(2 g, 34% 수율)을 황색 오일로 수득하였다.

MS (ESI):272.2 ([M+H]⁺).

c) 2,2,2-트라이플루오로-1-[(1S,4R)-4-(4-요오도페닐)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]에탄온

CCl₄(10 mL) 중의 2,2,2-트라이플루오로-1-[(1S,4R)-4-페닐-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]에탄온(500 mg, 1.84 mmol)의 용액에 [비스(트라이플루오로아세톡시)요오도]벤젠(870 mg, 2.02 mmol, CAS: 2712-78-9) 및 요오드(467 mg, 1.84 mmol, CAS: 7553-56-2)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완료를 지시하였다. 혼합물을 클로로폼(100 mL)으로 희석하고 5% 수성 NaHSO₃ 용액(100 mL x 2)으로 세척한 후에 10% 수성 NaCl 용액(100 mL)으로 세척하였다. 용액을 Na₂SO₄로 건조하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 페트롤륨 에터 : 에틸 아세테이트 = 50:1 내지 5:1(부피))로 정제하여 2,2,2-트라이플루오로-1-[(1S,4R)-4-(4-요오도페닐)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]에탄온(400 mg, 55% 수율)을 황색 고체로 수득하였다.

MS (ESI): 398.0 ([M+H]⁺).

d) 4-클로로-N-[4-[(1S,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]벤즈아미드

오븐-건조된 슈렝크 튜브에 2,2,2-트라이플루오로-1-[(1S,4R)-4-(4-요오도페닐)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]에탄온(80 mg, 0.20 mmol), 4-클로로벤즈아미드(38 mg, 0.24 mmol, CAS: 619-56-7), 잔포스(46 mg, 0.08 mmol, CAS: 161265-03-8), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(73 mg, 0.08 mmol, CAS: 51364-51-3) 및 Cs₂CO₃(130 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 1,4-다이옥산(3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 N₂ 대기하에 24시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(C-18 컬럼, 이동상: A, H₂O; B, CH₃CN 및 0.5% NH₃·H₂O)로 정제하여 4-클로로-N-[4-[(1S,4R)-2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]벤즈아미드(25 mg, 29% 수율)를 황색 오일로 수득하였다. 이어서, 4-클로로-N-[4-[(1S,4R)-2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]벤즈아미드(25 mg, 0.065 mmol)를 MeOH(5 mL) 및 물(2 mL)의 혼합물에 용해시켰다. K₂CO₃(350 mg, 2.53 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. LCMS 분석이 반응의 완료를 지시할 때까지 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(C-18 컬럼, 이동상: A, H₂O; B, CH₃CN 및 0.5% NH₃·H₂O)로 정제하여 4-클로로-N-[4-[(1S,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]벤즈아미드(5 mg, 33% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI): 331.1 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), 329.1 ([{³⁵Cl}M+H]⁺).

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d⁴): δ 7.95 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.56~7.50 (m, 4H), 4.01 (m, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.19 (d, 2H), 2.19 (d, 1H), 2.04 (d, 2H).

실시예 59

3- 클로로 -N-[4-[(1S,4R)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 페닐 ]벤즈아미드

4-클로로벤즈아미드 대신에 3-클로로벤즈아미드(CAS: 618-48-4)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 58과 유사하게 제조하였다. 백색 고체.

MS (ESI): 331.1 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), 329.1 ([{³⁵Cl}M+H]⁺).

실시예 60

N-[4-[(1S,4R)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 페닐 ]-2-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-4- 카복스아미드

4-클로로벤즈아미드 대신에 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복스아미드(실시예 37의 단계 (a)에서 제조됨)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 58과 유사하게 제조하였다. 백색 고체.

MS (ESI): 364.0 ([M+H]⁺).

실시예 61

N-[4-[( 1S,4R )-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일]페닐]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-아민

오븐-건조된 슈렝크 튜브에 2,2,2-트라이플루오로-1-[(1S,4R)-4-(4-요오도페닐)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]에탄온(80 mg, 0.20 mmol), 5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딘아민(39 mg, 0.24 mmol, CAS: 74784-70-6), 잔포스(46 mg, 0.08 mmol, CAS: 161265-03-8), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(73 mg, 0.08 mmol, CAS: 51364-51-3) 및 Cs₂CO₃(130 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 1,4-다이옥산(3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 N₂ 대기하에 24시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(C-18 컬럼, 이동상: A, H₂O; B, CH₃CN 및 0.5% NH₃·H₂O)로 정제하여 2,2,2-트라이플루오로-1-[(1S,4R)-4-[4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]페닐]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]에탄온(35 mg, 41% 수율)을 황색 오일로 수득하였다.

이어서, 2,2,2-트라이플루오로-1-[(1S,4R)-4-[4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]페닐]-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]에탄온(35 mg, 0.08 mmol)을 MeOH(10 mL) 및 물(5 mL)의 혼합물에 용해시켰다. K₂CO₃(500 mg, 3.61 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(C-18 컬럼, 이동상: A, H₂O; B, CH₃CN 및 0.5% NH₃·H₂O)로 정제하여 N-[4-[(1S,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(8 mg, 30% 수율)을 백색 고체로 수득하였다.

MS (ESI): 336.2 ([M+H]⁺).

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d⁴): δ 8.41 (s, 1 H), 7.74 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.17 (d, 1H), 2.05 (d, 1H).

실시예 62

N-[4-[(1S,4R)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 페닐 ]-2-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-아민

5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딘아민 대신에 2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(CAS: 672-42-4)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 61과 유사하게 제조하였다. 백색 고체.

MS (ESI): 337.0 ([M+H]⁺).

실시예 63

N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -4-일] 메틸 ] 페닐 ]-5-(트 라이플루오로메틸 )피리딘-2-아민

2-브로모-5-클로로피리딘 대신에 2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS: 50488-42-1)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 42와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 350.1 ([M+H]⁺).

실시예 64

( RS )-N-[4-(5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 -4-일) 페닐 ]-5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-아민

단계 (e)에서 2-아미노-5-클로로피리딘 대신에 5-트라이플루오로메틸-2-아미노피라진(CAS: 69816-38-2)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 3과 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS(ESI): 351.0 ([M+H]⁺).

실시예 65

( RS )-N-[4-(5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 -4-일) 페닐 ]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-아민

단계 (e)에서 2-아미노-5-클로로피리딘 대신에 5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민(CAS: 69034-08-8)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 3과 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS(ESI): 351.0 ([M+H]⁺).

화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 부가 염은 가치있는 약리학적 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 미량 아민 결합된 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대한 양호한 친화성을 갖는 것으로 발견되었다.

화합물을 하기에 제시된 시험에 따라 조사하였다.

실시예 66

( RS )-1-(4- 클로로페닐 )-3-[4-(5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 -4-일)페닐] 우레아

tert-부틸 4-(4-아미노페닐)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복시레이트(40 mg, 0.13 mmol), 4-클로로페닐 이소시아네이트 (22 mg, 0.14 mmol, CAS: 104-12-1) 및 트라이에틸아민(64 mg, 0.5 mmol, CAS: 121-44-8)을 CH₂Cl₂(1 mL)에 용해시켰다. LCMS 분석이 출발 물질의 완전한 소비를 지시할 때까지 용액을 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 감압하에 농축하고 고진공하에 건조하였다. 이어서, 잔사를 CH₂Cl₂(2 mL)에 용해시켰다. TFA(1 mL)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(이동상 A: H₂O, B: CH₃CN 및 0.1% TFA, C-18 컬럼)로 정제하여 (RS)-1-(4-클로로페닐)-3-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]우레아(12 mg)를 백색 고체로 수득하였다.

MS (ESI): 360.0 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), 358.0 ([{³⁵Cl}M+H]⁺).

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d⁴): 7.46 (m, 4H), 7.28 (m, 4H), 4.40 (d, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.40-2.21 (m, 4H).

실시예 67

( RS )-1-[4-(5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 -4-일) 페닐 ]-3-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 우레아

4-클로로페닐 이소시아네이트 대신에 4-(트라이플루오로메틸)페닐 이소시아네이트(CAS: 1548-13-6)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 66과 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS(ESI): 392.1 ([M+H]⁺).

실시예 68

( RS )-1-(3- 클로로페닐 )-3-[4-(5-옥사-2- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 -4-일)페닐] 우레아

4-클로로페닐 이소시아네이트 대신에 3-클로로페닐 이소시아네이트(CAS: 2909-38-8)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 66과 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 360.0 ([{³⁷Cl}M+H]⁺), 358.0 ([{³⁵Cl}M+H]⁺).

재료 및 방법

TAAR 발현 플라스미드 및 안정하게 형질감염된 세포주의 구축

발현 플라스미드의 구축을 위해, 인간, 랫트 및 마우스 TAAR1의 암호화 서열을 본질적으로 린데만(Lindemann) 등의 문헌(문헌[14])에 기술된 바와 같이 게놈 DNA로부터 증폭하였다. 익스팬드 하이 피델리티 PCR 시스템(Expand High Fidelity PCR System)(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 1.5 mM Mg² ⁺와 함께 사용하고, 정제한 PCR 산물을 제조사의 지시에 따라 pCR2.1-TOPO 클로닝 벡터(인비트로젠(Invitrogen))에 클로닝했다. PCR 산물을 pIRESneo2 벡터(미국 캘리포니아주 팔 알토 소재 BD 클론테크(Clontech))에 서브클로닝하고, 발현 벡터의 서열을 세포주에 도입하기 전에 확인하였다.

HEK293 세포(ATCC # CRL-1573)를 본질적으로 린데만 등의 문헌(2005)에 기술된 바와 같이 배양하였다. 안정하게 형질감염된 세포주의 생성을 위해, HEK293 세포를 제조사의 지시에 따라 리포펙타민(Lipofectamine) 2000(인비트로젠)을 사용하여 (상기와 같은) TAAR 암호화 서열을 함유한 pIRESneo2 발현 플라스미드로 형질감염시키고, 형질감염 24시간 후 배양 배지에 1 mg/mL G418(스위스 부흐 소재 시그마(Sigma))을 보충하였다. 약 10일 동안 배양한 후, 클론을 단리하고, 확장하고, 제조사에 의해 제공된 비-아세틸화 면역분석(EIA) 방법에 따라 cAMP 바이오트랙(Biotrak) 효소 EIA 시스템(아머샴(Amersham))을 사용하여 미량 아민(모두 시그마로부터 구입함)에 대한 반응성에 대해 시험하였다. 15회 계대배양의 배양 기간 동안 안정한 EC₅₀을 나타내는 단일 클론 세포주를 모든 후속 연구에 사용하였다.

랫트 TAAR1 에 대한 방사성리간드 결합 분석

막 제조 및 방사성리간드 결합

랫트 TAAR1을 안정하게 발현하는 HEK293 세포를 37℃ 및 5% CO₂하에 DMEM 고농도 글루코스 배지(소 태아 혈청(10%, 56℃에서 30분 동안 열-불활성화시킴), 페니실린/스트렙토마이신(1%), 및 375 μg/mL 제네티신(깁코(Gibco)) 함유)내에 유지시켰다. 세포를 트립신/EDTA를 사용하여 배양 플라스크로부터 방출시키고, 회수하고, 빙냉 PBS(Ca² ⁺ 및 Mg² ⁺ 비함유)로 2회 세척하고, 4℃에서 1,000 rpm에서 5분 동안 펠렛화시키고, 동결시키고 -80℃에서 저장하였다. 동결된 펠렛을 20 mL HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4; 10 mM EDTA를 함유)에 현탁화시키고, 폴리트론(Polytron)(PT 6000, 키네마티카(Kinematica))을 사용하여 14,000 rpm에서 20초 동안 균질화시켰다. 균질화물을 4℃에서 48,000 x g에서 30분 동안 원심분리하였다. 이어서, 상청액을 제거하여 버리고, 펠렛을 폴리트론(14,000 rpm에서 20초)을 사용하여 20 mL HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4; 0.1 mM EDTA 함유)에 재현탁화시켰다. 상기 절차를 반복하고, 최종 펠렛을 HEPES-NaOH(0.1 mM EDTA 함유)에 재현탁화시키고 폴리트론을 사용하여 균질화시켰다. 전형적으로, 2 mL의 막 부분의 분취량을 -80℃에서 저장하였다. 각각의 새로운 막 배치(batch)에 대해, 해리 상수(K_d)를 포화 곡선을 통해 결정하였다. TAAR1 방사성리간드인 ³[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(WO 2008/098857에 기술되어 있음)을 계산된 K_d 값과 동일한 농도(통상적으로, 약 2.3 nM)로 사용하였으며, 그 결과 결합은 방사성리간드의 약 0.2%를 나타냈고, 특이적 결합은 총 결합의 약 85%를 나타냈다. 비특이적 결합은 10 μM의 비표지된 리간드의 존재하에 결합된 ³[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민의 양으로서 정의하였다. 모든 화합물을 넓은 범위의 농도(10 pM 내지 10 μM)에서 이중으로 시험하였다. 시험 화합물(20 μL/웰)을 96 딥 웰 플레이트(트레프랩(TreffLab))로 옮기고, 180 μL의 HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4; MgCl₂(10 mM) 및 CaCl₂(2 mM) 함유, 결합 완충액), 300 μL의 방사성 리간드인 ³[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(3.3 x K_d의 nM 농도) 및 500 μL의 막(50 μg/mL 단백질 농도로 재현탁시킴)을 첨가하였다. 상기 96 딥 웰 플레이트를 4℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. 항온처리를 유니필터(Unifilter)-96 플레이트(패커드 인스트루먼트 컴파니(Packard Instrument Company))에 통과시켜 급속 여과하여 종결시키고, 유리 필터인 GF/C(퍼킨 엘머(Perkin Elmer)를 폴리에틸렌이민(0.3%)에 1시간 동안 예비침지시키고, 1 mL의 냉각된 결합 완충액으로 3회 세척하였다. 45 μL의 마이크로신트(Microscint) 40(퍼킨 엘머)을 첨가한 후에, 유니필터-96 플레이트를 밀봉하고 1시간 후에 방사능을 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(TopCount Microplate Scintillation Counter)(패커드 인스트루먼트 컴파니)를 사용하여 계수하였다.

마우스 TAAR1 에 대한 방사성리간드 결합 분석

막 제조 및 방사성리간드 결합

마우스 TAAR1을 안정하게 발현하는 HEK293 세포를 37℃ 및 5% CO₂하에 DMEM 고농도 글루코스 배지(소 태아 혈청(10%, 56℃에서 30분 동안 열-불활성화시킴), 페니실린/스트렙토마이신(1%), 및 375 μg/mL 제네티신(깁코) 함유)내에 유지시켰다. 세포를 트립신/EDTA를 사용하여 배양 플라스크로부터 방출시키고, 회수하고, 빙냉 PBS(Ca² ⁺ 및 Mg² ⁺ 미함유)로 2회 세척하고, 4℃에서 1,000 rpm에서 5분 동안 펠렛화시키고, 동결시키고 -80℃에서 저장하였다. 동결된 펠렛을 20 mL HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4; 10 mM EDTA를 함유)에 현탁화시키고, 폴리트론(PT 6000, 키네마티카)을 사용하여 14,000 rpm에서 20초 동안 균질화시켰다. 균질화물을 4℃에서 48,000 x g에서 30분 동안 원심분리하였다. 이어서, 상청액을 제거하여 버리고, 펠렛을 폴리트론(14,000 rpm에서 20초)을 사용하여 20 mL HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4, 0.1 mM EDTA 함유)에 재현탁화시켰다. 상기 절차를 반복하고, 최종 펠렛을 HEPES-NaOH(0.1 mM EDTA 함유)에 재현탁화시키고 폴리트론을 사용하여 균질화시켰다. 전형적으로, 2 mL의 막 부분의 분취량을 -80℃에서 저장하였다. 각각의 새로운 막 배치에 대해, 해리 상수(K_d)를 포화 곡선을 통해 결정하였다. TAAR1 방사성리간드인 ³[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(WO2008/098857에 기술되어 있음)을 계산된 K_d 값과 동일한 농도(통상적으로, 약 0.7 nM)로 사용하였으며, 그 결과 결합은 방사성리간드의 약 0.5%를 나타냈고, 특이적 결합은 총 결합의 약 70%를 나타냈다. 비특이적 결합은 10 μM의 비표지된 리간드의 존재하에 결합된 ³[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민의 양으로서 정의하였다. 모든 화합물을 넓은 범위의 농도(10 pM 내지 10 μM)에서 이중으로 시험하였다. 시험 화합물(20 μL/웰)을 96 딥 웰 플레이트(트레프랩)로 옮기고, 180 μL의 HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4; MgCl₂(10 mM) 및 CaCl₂(2 mM) 함유, 결합 완충액), 300 μL의 방사성 리간드인 ³[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(3.3 x K_d의 nM 농도) 및 500 μL의 막(50 μg/mL 단백질 농도로 재현탁시킴)을 첨가하였다. 상기 96 딥 웰 플레이트를 4℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. 항온처리를 유니필터-96 플레이트(패커드 인스트루먼트 컴파니)에 통과시켜 급속 여과하여 종결시키고, 유리 필터인 GF/C(퍼킨 엘머)를 폴리에틸렌이민(0.3%)에 1시간 동안 예비침지시키고, 1 mL의 냉각된 결합 완충액으로 3회 세척하였다. 45 μL의 마이크로신트 40(퍼킨 엘머)을 첨가한 후에, 유니필터-96 플레이트를 밀봉하고 1시간 후에 방사능을 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(패커드 인스트루먼트 컴파니)를 사용하여 계수하였다.

바람직한 화합물은 마우스 또는 랫트에서 TAAR1에 대한 K_i 값(μM)을 하기 표에 제시된 바와 같이 나타냈다.

화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제, 예컨대 약학 제제 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예컨대 좌약 형태로, 또는 비경구적으로, 예컨대 주사 용액 형태로 수행될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체에 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적절한 담체는 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는, 활성 물질의 성질에 따라 통상적으로 담체가 요구되지 않는다. 용액 및 시럽을 제조를 위한 적절한 담체는 예컨대, 물, 폴리올, 글라이세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약을 위한 적절한 담체는 예컨대, 천연 오일 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.

또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 조절용 염, 완충액, 마스킹제, 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한 약학 제제는 기타 치료적으로 유용한 물질을 더 함유할 수 있다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 치료적으로 불활성인 담체를 함유한 약제, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 및 필요에 따라 하나 이상의 기타 치료적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조하는 것을 포함하는 이의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다.

본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는 중추신경계의 장애를 포함하며, 예컨대 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 및 당뇨병의 치료 및 예방이다.

투여량은 광범위한 범위내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에 개별적인 요건에 맞춰져야 한다. 경구 투여의 경우, 성인의 1일 투여량은 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 약학적으로 허용되는 이의 염으로 변할 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로서 투여될 수 있고, 권고 제시되는 경우에는 본원에 주어진 상한치를 초과할 수도 있다.

정제 제형화(습식 과립화 )

제조 방법

1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.

2. 과립을 50℃에서 건조한다.

3. 과립을 적절한 밀링 장비에 통과시킨다.

4. 항목 5를 첨가하고 3분 동안 혼합하고, 적절한 압착기 상에서 압축시킨다.

캡슐 제형화

제조 방법

1. 항목 1, 2 및 3을 적절한 혼합기내에서 30분 동안 혼합한다.

2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.

3. 적절한 캡슐에 충전한다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염, 모든 라세미 혼합물, 이의 모든 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체:
[화학식 I]

상기 식에서,
…C…는 -CH₂- 또는 -CH₂-CH₂-이고;
X는 -NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)NH-이고;
Ar은 페닐, 또는 1 또는 2개의 N 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기이고;
R¹은 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬로 치환된 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 또는 사이클로알킬이고;
-( )-는 -CH₂-이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0, 1 또는 2이다.
제1항에 있어서,
…C…가 -CH₂-이고, n이 1인, 화학식 I의 화합물.
제2항에 있어서,
1-(4-클로로페닐)-3-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]우레아;
1-(3-클로로페닐)-3-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]우레아;
1-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]우레아;
1-(2-클로로페닐)-3-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]우레아;
1-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]우레아;
4-클로로-N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]벤즈아미드;
4-클로로-N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-3-프로필-1H-피라졸-5-카복스아미드;
3-클로로-N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]벤즈아미드;
N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복스아미드;
4-에톡시-N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]벤즈아미드;
1-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]우레아;
1-(4-클로로페닐)-3-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]우레아;
1-(3-클로로페닐)-3-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]우레아;
4-(사이클로프로필메톡시)-N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]벤즈아미드;
6-에톡시-N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]피리딘-3-카복스아미드;
N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-카복스아미드;
2-사이클로프로필-N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]피리미딘-5-카복스아미드;
4-클로로-3-사이클로프로필-N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아미드;
5-클로로-N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]피리딘-2-아민;
N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민;
N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-아민;
N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
3-이소프로필-N-[4-[[(1S,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아미드;
3-클로로-N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]벤즈아미드;
N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복스아미드;
4-클로로-N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-3-프로필-1H-피라졸-5-카복스아미드;
5-클로로-N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]피리딘-2-아민;
1-(2-클로로페닐)-3-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]우레아;
1-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]우레아;
4-(사이클로프로필메톡시)-N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]벤즈아미드;
6-에톡시-N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]피리딘-3-카복스아미드;
N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-카복스아미드;
4-클로로-3-사이클로프로필-N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아미드;
4-에톡시-N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]벤즈아미드;
2-에틸-N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]피리미딘-5-카복스아미드;
2-사이클로프로필-N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]피리미딘-5-카복스아미드;
3-이소프로필-N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아미드; 또는
N-[4-[[(1R,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]메틸]페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
인 화학식 I의 화합물.
제1항에 있어서,
…C…가 -CH₂-이고, n이 0인, 화학식 I의 화합물.
제4항에 있어서,
5-클로로-N-[4-[(1S,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]피리딘-2-아민;
5-클로로-N-[4-[(1R,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]피리딘-2-아민;
4-클로로-N-[4-[(1R,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]벤즈아미드;
3-클로로-N-[4-[(1R,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]벤즈아미드;
N-[4-[(1R,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민;
N-[4-[(1R,4S)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-아민;
4-클로로-N-[4-[(1S,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]벤즈아미드;
3-클로로-N-[4-[(1S,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]벤즈아미드;
N-[4-[(1S,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복스아미드;
N-[4-[(1S,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민; 또는
N-[4-[(1S,4R)-5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]페닐]-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민
인 화학식 I의 화합물.
제1항에 있어서,
…C…가 -CH₂CH₂-이고, n이 1인, 화학식 I의 화합물.
제1항에 있어서,
…C…가 -CH₂CH₂-이고, n이 0인, 화학식 I의 화합물.
제7항에 있어서,
(RS)-5-클로로-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]피리딘-2-아민;
(RS)-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민;
(RS)-4-클로로-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]벤즈아미드;
3-클로로-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]벤즈아미드;
(RS)-4-(사이클로프로필메톡시)-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]벤즈아미드;
(RS)-6-에톡시-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]피리딘-3-카복스아미드;
(RS)-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-카복스아미드;
(RS)-2-사이클로프로필-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]피리미딘-5-카복스아미드;
(RS)-4-클로로-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]-3-프로필-1H-피라졸-5-카복스아미드;
(RS)-2-에틸-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]피리미딘-5-카복스아미드;
N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민;
(RS)-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복스아미드;
4-에톡시-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]벤즈아미드 ;
(RS)-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-아민;
(RS)-N-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
(RS)-1-(4-클로로페닐)-3-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]우레아;
(RS)-1-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]우레아; 또는
(RS)-1-(3-클로로페닐)-3-[4-(5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)페닐]우레아
인 화학식 I의 화합물.
하기 화학식 A의 화합물로부터 N-보호기(R²)를 절단 제거하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및
필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
[화학식 A]

[화학식 I]

상기 식에서,
R²는 -C(O)O-tert-부틸 또는 BOC로부터 선택된 N-보호기이고,
다른 정의는 제1항에 기재된 바와 같다.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
제9항에 따른 방법에 의해 제조되는 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는, 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경계 질환, 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머병, 뇌전증, 편두통, 고혈압, 물질 남용, 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 생리기능 주기 장애 또는 심혈관계 질환의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경계 질환, 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머병, 뇌전증, 편두통, 고혈압, 물질 남용, 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 생리기능 주기 장애 또는 심혈관계 질환의 치료에서 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경계 질환, 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머병, 뇌전증, 편두통, 고혈압, 물질 남용, 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 생리기능 주기 장애 또는 심혈관계 질환의 치료용 및/또는 예방적 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
상기에 기재된 바와 같은 발명.