TWI361186B - New compounds - Google Patents

Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 人本發明涉及新穎的化合物、該等化合物的製備方法、 • G S該等化合物的醫藥組成物和其在治療上的用途，所述 化合物為基質金屬蛋白酶（matrix raetalloproteinases) 的選擇性抑制劑，尤其是金屬蛋白酶幻的選擇性 抑制劑。 【先前技術】 金屬蛋白酶代表蛋白酶（酶類）的超家族，近年來，其

，里明顯增加。從結構和功能方面考慮，已將這些酶分為 家族和（family)次家族（subfamily)N. M H〇〇perFEBS letters 354，1-6 (1994)。金屬蛋白酶的實例包括基質金 j蛋白酶（MMPs)，其為包含鋅的内肽酶（end〇peptidase) 家族，例如膠原蛋白（MMP 1、MMP-8、MMP-13、MMP-18)、 明膠酶（MMP-2、MMP-9)、基質降解酶（str〇melysins). 丨（MMP-3、MMP-10、MMP-11)、基質溶解因子（matrUysin) (MMP-7、MMP-26)、金屬彈性蛋白酶（metaU〇elastase) (MMP-12)、釉質溶解蛋白（enamelysin)(MMp 2〇)、MT_MMps (MMP-14、MMIM5、MMP-16、MMP-17、MMP-24、MMP-25)。 MMPs為包含鋅的内肽酶家族，其能切割大的生物分子 如膠原蛋白、蛋白多糖（Pr〇teogiycans)和黏連蛋白 (fibronectins)，這是組織在正常生理條件下生長和重構 例如胚胎發育和骨形成所必需進行的過程。其表現受到促 炎細胞激素（pro-inf lammatory cytokines)和/或生長因 93825 5 1361186 •子的向上調節。丽P’ S是以非活性的酶原形式分泌，其一 經活化就受到内源性抑制劑（例如金屬蛋白酶（TIMp)和α 一 -巨球蛋白的組織抑制劑）的控制。Chapman，κ. τ.等人.，J. ..Med. Chera. 36, 4293-4301 (1 993); Beckett, R.P.等人·， -DDT 1，16-26 (1 996)。涉及酶的疾病的特徵似乎是活性酶 和内源性抑制劑之間化學計量的失衡，導致過度的組織分 .裂和經常性的降解。McCachren，s. s.，ArthritisRheum. 34， 1085-1093 (1991)。 _ ^Ps的過度表現和活化與大量疾病相關，所述疾病例 如癌症、腫瘤轉移、類風濕性關節炎、骨性關節炎、慢性 發炎疾患例如肺氣腫、心血管疾患例如動脈粥狀硬化、角 膜潰瘍、齒科疾病例如牙銀炎和牙周病，以及神經學疾病 例如多發性硬化症。Chirivi，R. G. s.等人.，Int. j.

Cancer, 58, 460-464(1994); Zucker, S., Cancer

Research, 53，140-144(1993)。另外，最新研究顯示， 籲丽P-12在小鼠吸烟誘導的肺氣腫的形成中是必需的。

Science， 277， 2002(1997)。 MMP-12，也稱為巨噬細胞彈性蛋白酶或金屬彈性蛋白 轉最初由 Shapiro 等人（j. Bi〇i〇gicai chemistry, 267， 4664(1992))在小鼠中選植出（cl〇ne)，且在1995年由該小 組在人類中選植出。在結構上，pr〇MMp_12由原結構域 (pro-domai η)、包含辞結合部位的催化域和c_端類凝血酵 素域（hemopexin-like domain)組成。重組之人類·ρ·12 可以透過如下所述的自催化作用活化，且由Shapir〇等人 93825 6 1361186 ' 在 “ Macrophage Elastase” in Handbook of Proteolytic Enzymes 2004(Eds A J Barrett 等人）pp .540-544 • Academic Press, San Diego 中進行綜述。 ’. MMP-12較佳在活化的巨噬細胞中表現，且其在單核細 •胞中的表現可受到細胞激素例如GM-CSF和CD-40信號的誘 導。除彈性蛋白之外，MMP-12可以降解許多基質，包括IV 型膠原蛋白、黏連蛋白、層黏連蛋白（laminin)、體外黏連 蛋白（vitronectin)、蛋白多糖、軟骨素硫酸鹽 鲁（chondroitin sulphate)、髓鞘基本蛋白（myelin basic protein)、α -1 胰凝乳蛋白酶（alpha-one chymotrypsin) 和血纖維蛋白酶原（plasminogen)。MMP-12也可以活化 MMP-2和MMP-3。MMP-12為小鼠中巨噬細胞所調節的蛋白 水解作用和基質侵襲（matrix invosion)所必需的。有人提 出MMP-12在主動脈動脈瘤的致病機轉中和在肺氣腫的發 展中起直接作用’這些病由吸香烟、木柴烟霧（wo〇d smok) _和城市烟霧的慢性吸入引起。 已經證實MMP-12是由吸烟者的肺泡巨噬細胞分泌的 (Shapir◦荨人 ’ j. Biological Chemistry, 268, 23824， (1993))’以及在動脈粥狀硬化患者損害的泡沫細胞中分泌 (Matsumoto 等人，Am. J. Pathol, 153，109，（1 998))。

C0PD的小鼠模式由吸香烟六個月，每周六天，每天吸兩支 香烟的小鼠產生。野生型小鼠在經此處理後會發展為肺氣 腫。當在該模型中以MMp_12經剃除的小鼠試驗時，這些小 鼠沒有發展為明顯的肺氣腫，這更強地表明MMP-12為C0PD 7 93825 1361186 •致病機轉中的關鍵性酶。在Anderson和Shinagawa, Current Opinion in Anti-inflammatory and -Immunomodulatory Investigational Drugs : 29-38 (1999) 中討論了匪Ps例如匪P-12在COPD(肺氣腫和支氣管炎）中 ， 的作用。最近發現，吸烟增加了人類頸動脈斑塊（carot i d antery plaque)Kangavari中巨嗤細胞浸潤和衍生自巨嗟 細胞的 MMP-12 的表現（Matetzky S，Fishbein MC 等人’ Circulation 102, (18), 36-39 Suppl. S, Oct 31, 籲（2000))。 除了在病理學中具有這些可能非常有害的酶的作用 外，MMPs亦在健康組織中的細胞再生長和代謝（turnover) 中起主要作用。MMPs在臨床環境中的廣效（broad spectrum) 抑制作用導致肌肉骨胳的僵硬和疼痛。H. S. Rasmussen 和 P. P. McCann, Pharmacol. Ther.， 75， 69-75 (1997)。 在長期給藥中，此一副作用和其它與廣效抑制作用有關的 鲁副作用可能會增加。因此’能提供選擇性MMP抑制劑將是 非常有利地。 對這些MMP-12活性的抑制被認為有助於改善和預防 上述討論的起因於MMP-12或與MMP-12的活性相關的疾 病。因此，期望能開發出MMP-12抑制劑。 • · · 許多金屬蛋白酶抑制劑是已知的’並描述於文獻中（例 如參見 Beckett R. P.和 Whittaker M.，在 1998，Exp. Opin. Ther. Patents 8 (3) : 259-282 中，Whittaker Μ·等人在 1 999，Chemical Reviews 99 (9) : 2735-2776 中對 ΜΜΡ 抑 8 93825 1361186 制劑2行的综述)’其中回顧了大量已知的MMP抑制劑化合 物。它們說明有效的_抑制劑f要鋅結合基團，亦即， ㈣位鋅⑴）離子的官能基；至少-個能提供與 酶月‘相互作㈣氫鍵的官能基；和經過有效的凡得瓦爾 力與酶次部位（subsi te)相互作用的—個或多個側鍵。已知 的MMP抑制劑中的鋅結合基團包括竣酸基團、異經两酸 (hydroxamic acid)基團、硫氫基基團或氫硫基基團。 儘管異羥肟酸作為鋅配合物有很強 的親合力，但異羥肟酸抑制劑在MMp家族内顯示出相當程 度的專-性：MMP家族-個成員的有效抑制劑可能僅僅田具 有微小的抗MMP家族另一植成員的效果。這些顯示出的專 一性典型地依賴抑制劑的其它部分，例如pi、p2、p3和 Μ單員的特性（identity)。不希望以任何方式受到理論的 束缚’或者受到特定實驗性束缚模式的限制，抽象性概念 P卜P2、P3W4用於本文僅為了方便，基本上具有它們^ 習知的含義，如 Schechter & Berger 在（1976)Bi〇chem

Biophys Res Coram. 27 157_162中解釋的，表示那些被切 為分別填充所述酶的幻、S2、S3和S4次部位的抑制劑的 部分’其中si鄰近切割部位（cleavagesite)，％遠離切 割部位。 、有-些專利揭露了金屬蛋白酶或同功酶的以異羥肟酸 鹽為基礎的抑制劑（hydroxamate-based inhibi tor〇 W002/ 028829描述了用於例如開發新的抗菌藥的胜 肽去甲醯基酶（PDF)抑制劑^ PDF為含有某些與鋅金屬蛋白 93825 9 1361186 酶相同結構特徵的細菌酶。pDF不切割胜肽鍵，但能從作 為初期細菌多肽鏈特徵的終端曱醯基曱硫胺酸中切割 .N甲酿基°儘官W002/028829的化合物包含羥肟酸基團， /但是這些抑制劑顯現出的SAR(結構活性關係，structure activity relationship)並非有助於内肽酶·p_12的專一 f·生抑制劑的设計。内肽酶於肽鏈内部切割，因此，該蛋白 水解酶通常能辨識一些所意欲切割部位附近的胺基酸殘 鲁基。相反地，PDF用於切割不同序列的細菌蛋白質的第一 個胺基酸上的端基。因此，pDF的選擇性是指辨識N_曱醯 基甲硫胺酸終端殘基，而不是辨識鄰近的相同胺基酸。 ,US 2003/0134827揭露了具有連接到各種環醯胺類的 羥基乙醯胺部分的化合物，作為^Ps的抑制劑，特別是 MMP 3的抑制劑，及聚蛋白多糖酶（aggrecanase)和ΜΕ— α -轉換酶（TACE)的抑制劑。儘管乙内醯脲可假定為許多所 述之環醯胺類的一種’但us 2〇〇3/〇134827沒有揭露在本 參發明範圍内的化合物的具體實施例。如在下面生物學實施 例中證貫的，本發明的化合物具有有效的匪p_i2抑制作 用，同時對於在US 2003/0134827中闡述的酶有非常古 選擇性。 门 US 6’ 462, 063揭路了能抑制c-蛋白酶的經取代的乙内 醯脲異羥肟酸（hydantoin hydroxamates)。與下述定義的 本發明化合物相比，US 6, 462, 063的化合物含有經由鏈連 接到乙内醯脲環的碳原子上的異羥肟酸，所述鏈包含除 酸官能基以外，至少三個原子。藉由改變異_酸所帶鍵 93825 10 丄二)◦丄丄δΟ

的長度和乙内醯脲環的取代形態， 因此改變抑制劑的專一性。因此， 氮原子上的乙内醯脲異羥肟酸鹽的抑制劑將導致us _，_化合物顯現出的SAR與贈二劑 胃的設計無關。 W002/074750揭露了 一類新的作用為MMp抑制劑的化 口物其中抑制劑的鋅結合基由五員環結構例如乙内酿腺 基所組成。鋅結合環結構連接到一個或多個官能基或側鏈 上，該等官能基和側鏈以合適的角度和距離排列以辨識適 宜的MMP12切割部位附近的特徵性序列。因此，這種類型 的鋅結合抑制劑結合至酶的模式基本上不同於具有其他鋅 _ '纟σ合基的化合物，例如鄰接乙内酿脲核的異經辟酸，因為 異輕辟酸，鹽鋅結合基團的配合物（c〇〇rnat丨〇η)將使乙内醯 脲離開結構化鋅（structural zinc)。任何其它與異經辟酸 鹽不同的取代基也將遠離結構化鋅，且將與酶的其它部分 相互作用。相較於乙内醯脲異羥肟酸鹽由於在 074750中揭露的化合物的結合模式不同，w〇〇2/074750中 化合物的PI、P2、P3和P4單元識別的SAR與基於乙内醢 脲異羥肟酸鹽骨架的新MMP抑制劑的設計無關。 類似地，US 2005/0171096揭露了據稱為基質金屬蛋 93825 11 υοΐΐδό 白酶和丁 μ心 的抑制劑的乙内醯脲衍生物，儘管沒有給出有 關該抑制劍蛮 ,, 尺 寻—性的說明。US 2005/01 71096的化合物不 ,c二二皂肟酸或習知的鋅結合基。這一點表明乙内醯脲為 /鋅、’.σ σ基，因此，這些化合物由PI、P2和P3單元顯示出 /、基於用帶有側鏈的異羥肟酸取代的乙内醯脲的 制劑不同。 、2以前預示的，現在，我們發現了異羥肟酸乙内醯脲 的特定構型，異㈣酸乙内醯脲為金屬蛋白酶抑制劑，且 對於選擇性抑制MMPs例如.12特別有興趣，並且 想要的活性特徵。本發明的化合物具有有益效果、選擇性 和/或藥物動力學特性。 、 【發明内容】 垃。根據本發明’在此提供了式⑴的化合物或其醫藥上可 接受的鹽或溶劑化物：

Y R3 式中： R1為Ci-Cb烷基、Co-Cs伸烷基碳環基 (alkandiylcarb〇cyciy〇、C«)-C3 伸烷基雜環美 (alkandiylheterocycly)， R2為碳環基或雜環基； R為Η或C1-C4炫基； R4為Η或C丨-C4烷基； 93825 12 1361186 k每個R5和R5’獨立地為Η、CrC4烷基或鹵素；或 R4和相鄰的R·5· —起形成雙鍵； *每個R6和r6’獨立地為Η、C1-C4烷基或鹵素；或 ' R5和相鄰的R6 —起形成雙鍵；或 • R5、R5和相鄰的R6或R6‘一起形成三鍵； η為1至3，m為0至3; D不存在，或D為_、硫謎、胺、酿胺、胺基甲酸醋、尿 素或磺醯胺鍵聯；藉此基團（CW'-D-CCW’X具有至少 鲁兩個鏈原子； X和Y獨立地為0或S ; 及其中 每個Ci-C4烷基視需要經1至3個鹵素或羥基取代； 每個c丨-c6烷基、碳環基或雜環基（包括彼等在任何Cq_C3 伸烷基碳環基或Cd-C3伸烷基雜環基基團之中者）各自視需 要經1至3個選自下述的取代基取代：鹵素、酮基（〇χ〇)、 φ氰基、豐氮基、硝基、CrCe烷基、C0-C3伸烷基碳環基、C〇-C3 伸烷基雜環基、Z-NRaRb、Z-O-Rb、Z-S-Rb、Z-C( = NOH)Rb、 Z-C(=0)Rb、Z-(C=0)NRaRb、Z-腿aC(=0)Rb、Z-NRaSOPRb、 Z-S(=0)pRb 、 Z-S(=〇)pNRaRb 、 Z_c(=〇)〇Rb 、 z_〇c(=〇)Rb 、 Z-NRaC(=0)0Rb 或 Z-0C(=0)NRaRb ;其中： 每個cQ-C3伸烷基獨立地為鍵結（b〇nd)、Ci_C3直鏈的或支 鏈的、飽和的碳鏈或C2_C3直鏈或支鏈的不飽和的碳鏈； 任何伸烷基碳環基、C^C3伸烷基雜環基的碳環基或 雜環基部分係視需要經選自下述的取代基取代1至3次： 93825 13 1361186 _素、洞基、氰基、疊氮基、硝基、Cl_c4烷基、z_NRaRc、 Z-O-Rc、Z-S-Rc、Z-C(=0)Rc、Z-(C=〇)NRaRc、Z-NRaC(:0) .Rc、Z-NRaSOPRc、Z-S(=0)PRc、Z-S(=〇)PNRaRc、Z-COO) • ORc 、 Z-0C(=0)RC 、 Z-NRaC(=0)0Rc 或 z_〇c(=〇)NRaRc ; 每個Z獨立地為鍵結或Cl-c3伸烷基； 每個Ra獨立地為Η或CrC4烷基： 每個Rb獨立地為η或c,-C6烷基、Co-C3伸烷基碳環基、Cd_C3 伸烷基雜環基； .或者Ra和Rb —起與相鄰的n原子形成吡咯啶、哌啶、嗎 琳、0底哄或N-甲基π底哄；

Rc為Η或C1-C4烧基； 或者Rc和Ra與相鄰的Ν原子一起形成吡咯啶、哌啶、嗎 嘛、派π井或Ν-曱基派〇并 ' 每個ρ獨立地為1或者2。 在本發明的一個具體實例中，R1基團包括視需要經取 |代的烷基鏈，尤其是支鏈C2_Ce烷基鏈。較佳地，支鏈存在 於位置1，與抑制劑的主鏈相鄰近，如在如下的部分結 .中顯示的： 刀σ

R" fV K1 \^R； HO 川 〇 式中Ri為CH3、CH2CH3、C】鹵烧基、鹵素、趣基. R!為Η、CH3、CH2CH3、Cl鹵烧基、鹵素、經基； 為Ci-Cs視需要經取代的烷基，例如被丨 王01個獨立地 93825 14 丄爾186 選自下述的取代基取代：碳環基、雜環基、ZNRaRb、硝基、 羥基、氰基、幾基、嗣基、鹵素、Ci—函烧基、一匕烧基、 C丨-C4烷氧基、Cl_C4烷醯基或胺基甲醯基。 因此，R1的代表例包括1-甲基丙基、M_二曱基丙基、 1-乙基-1—曱基丙基、i，卜二甲基丁基、i，卜二乙基心、 ^乙基丙基、卜甲基丁基、二甲基丙基。目前， 車父佳貫例包括異丙基、第二丁基和第三丁基。 在R1位置的部份（moiety)，例如距離所述抑制劑主鍵 1至5個原子的視需要經取代的碳環基或視需要經取代的 雜環基，可用來改變本發明化合物的親脂性。—般切為， 這-部份的適宜選擇將賦予抑制劑任何的親脂性/親水性 特性，廷些性質是抑制劑提高某些性質所需的，如 DMPK性質。 匕們的 因此’ R’的適宜實例為用碳環基取代的Ci_C5烷美 =環基取代的CW：道基，其中所述㈣環基和轉2 ♦^要經選自W院基、嗣基或齒素的取代基取代1至'4 -大。因此，的較佳結構包括：

式中η為〇、2、3或4。 93825 15 1361186 山^在本發明的其它具體實例中，作為R1的Cfl-C3伸烷基 石錢基含有作為（^伸燒基組成分的亞甲基和作為碳環 基組成分的C5或C6單環。因此，在該具體實例中，R，的代 表性實例包括（視需要經取代的）：苯甲基、環己基T基、 Μ基環己基甲基-、環戊基甲基—、卜甲基環戊， 其中視需要的取代基為如上述列出的。 * m在本發明較佳的具體實例令，作為R1的Cg-G伸烷基 石反％基含有作為CrC3伸炫基組成分的鍵結和作為碳環基 組成分的m單環。因此，在該具體實例令，“代土表 ，實例包括（視需要經取代的）··苯基，或較佳的環己基或 被戍基’其中所述視需要的取代基為如上述列出的。/ 在本發明的其它具體實例中，作為“ Μ伸烧基 =衰基=作為Cd’C3伸烧基組成分的亞甲基和作為雜ς 基t刀的5或6員芳香族的、部分餘和的或不飽和單環。 的代表性實例包括(視需要經取 •代的）.匕咯基甲基_、吡咯啉基甲基… ㈣?基、，甲基…㈣,基…底咬基;基_、 哌畊基甲基或嗎啉基甲基，i 土 列出的。 -中視吊要的取代基為如上述 在本發明的其它且和每 "人 具體只例中’作為R1的CWV伸炫其 雜壞h有作為W伸燒基組成 土 組成分的5或6員芳香族的w x 不作马雜被基 π s触… 、々、为飽和的或不飽和單環。 因^匕在I、體貫例中，R1的代表性實例包括 代的）.料基、_琳基L㈣基取 93825 16 丄丄丄δΟ 口街咬基、喻吟发 ., 土、、D辰哄基或嗎啉基；其中視需要的取代基 為如上述列出的。 在本發明典型的具體實例中’ ^基團連接的對掌中心 具有R立體>ί卜錢 .. 如在下述的部分結構中所顯示：

HCT 該立體化學與D—胺基酸相符，D-胺基酸在作為酶例々 蛋白每之抑制劑方面且古立}日τ ：τ ί 一有思、，以不到效果。這些酶切割通| 由L-胺基酸組成的蛋白曾。 c, τ , 質口此，大多數蛋白酶類偏好驾 劑給二二鏡像異構的純質製 ee 芏乂 ytUee，較佳至少95%，例如〉97$ 在本發明的某些具體實例中，γ兩者都為 !者X和Υ的其中一個為=s，而另一 , 力個為=〇 ’特別地其中 為-〇。目别，較佳的是X和γ都為=〇。 在本發明典型的具體實例中，與_ (cr5r5, )n_D— f基連接的㈣環的立體中心具有3立 下的部分結構中所描述：

X V>'"> γ<^ R4 R3 本發明的化合物可以該位置的外消旋物形式給藥， 93825 17 Ϊ361186 在貝上為鏡像異構的純質製劑給藥，例如 ^立 ％ 66，較佳至少95%，例如>97% ee。 在本發明的其它具體實例中，r4與相_ 細烴鍵’該鍵形成與R2連接的鍵聯的一部分： 成

在該具體實例中，D ϋ受％：六—、 > 吊不存在，m為1或2,每個R6/r6. Η Ο 目月ϋ，較佳的是在與接的對 -D~(CR6R6’％-R2 基團連接的斟 f 士 ^>aKR )π hs立體化學。的對+中心的立體化學分别具有 D的代表性貫例包括s、NH、驗、戰㈣ nh(=0)nh、nh(c=0)(M〇〇c(=〇)nh。 目前，D的較佳實例包括〇，即喊鍵聯 即 its：2 3 個鏈原子，尤其： -CH2CH2-(2) » -CH2CH2CH2-(3) ^ -CH2〇-(2) > -CH2〇CH2-(3) 5 -CH2CH2〇-C3) ^ -CH2-NH-(2) v-CH2CH2NH-(2) * -CH2〇C(=0)NH-(4)，-CH2NH(0〇)〇-(4)。 每個-(CRf )n-D_ (cr6r6’ )m基團後括號中 鏈原子數。 93825 18 丄361186 前，較佳地是分別為1，且D不存在，即 H(CW 基團為_CH2CH2一。 在本發明的某些具體實例中，每個R5、R5，和每個r6 ，·槿，，果存幻為H’但是本發明延及支鏈或被取代的結 列如其中在任—個碳原子上的以"或P為例如甲 基、異丙基、第：r 丁其十与土 弟-丁基或乱者。為了避免存在不對稱中心 . 』也疋，在任一碳片子卜！d5, < 相同， 原子上的R和R和/或R6和R6'兩表 相8通常為Η、F或Me。 在本發明的某些具體實例中 和R6m U 中 存在，且相鄰的κ 起开7成順式或反式雙鍵： ^ 或。 為Η在在中’…通常為卜且相鄰的 r5,、r6和r6 '通常或m為>1 ’任何這些鏈原子的r5、 ，本發明㈣它的具體實例中 R、RK—起形成三鍵：不存在’且相鄰的 在本發明的—個| 經取=芳環結構，例如;::氫; 在本發明的另一個复 1尤其疋笨遵 :經取代的芳環結構，例如選自下述:為雜環基時為 吩，、。…、，唾、^二、各、1 吳口亏唾、π塞唾、 93825 19 1361186 唾、三。坐、p§二。坐、咬咱（frazan)、嗟二唑、四唾、β比咬、 嗒啡、嘧啶、吡啡、噻畊、三畊；或選自下述的二環（bi Cyclic .ring):噻吩并二呋喃、吲哚、異吲哚、苯并呋喃、異苯并 -呋喃、吲哚啉、異吲哚啉、苯并噻吩、異笨并噻吩、吲唑、 苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、喷、異晾、 噌啉（cinnolene)、喹唑啉、喹喏啉、嘹啶、酞哄或蝶啶。 目前較佳的R2為視需要經取代的芳香族單環，尤其是 視需要經取代的：吡咯基' 噻唑基、吡啶基或嘧啶基，且 ’特別是視需要經取代的苯基。 在某些具體實例中，R2的視需要取代基係位於相對於 (CR R )n-D-(CR R6 )π-鍵聯的對位、鄰位或間位。血型地， 這些取代基包括道基，例如甲基；W烧基，例 如氟曱基和二氟曱基；—0Ci_C4烷基，例如甲氧基； C丨-C道基，例如乙醯基；或齒素，例如敦。 為鄰位經氟取代的苯基，1中笑其孫通h 具甲本基係視需要地進一步在間 Φ位被取代，或較佳地在對位被 在某些具體實例中，R2的2目+ Φ 於rrw· 6.、 的視祐要的取代基係位於相對 ' (CRR )π—鍵聯的對位，包括芳香族單環，你 ^ = = 特Μ視需要經下述取代基取代4 基通常直接與R、鍵結或二;基=要的取代 結；如下所示： 伸乙基或峻鍵聯鍵 93825 20 上北1186

當R2為 能位於對位 相應位置。

但θ =構π中，所描述之R2環僅僅用於闡述，如苯基， 疋/、匕的環狀系統也同樣適用。顯然 個，伯介 银具有一 —亦可能具有兩個另外的取代基R2·，V 乂 it ,, L κ马在刖段中指 《的础或間位取代基。 員環時，本發明這-態樣的環取代基當然不 而在位於離-(CW)n—D—(CR6R6.H2)r較遠的 在、、'。構n.t，本發明.這一態樣的環取代基係描述為 且為用於闡述目的而僅列舉苯基，但是其他的雜芳基 早環體系也適用。典型的R7環包括苯基、吡咯基、噻唑基、 吡啶基或嘧啶基。如下詳細說明的，環R?和其鍵聯d，^成 如下實例：G-C3伸烷基碳環基、Ce_C3伸烷基雜環基或 -Z-ORb，其中Rb為C0-C3伸烷基碳環基、Cq_C3伸烷基雜環 基。因此，環R7視需要經1至3個選自下述的取代基取 代.鹵素、酮基、氰基、疊氮基、硝基、C〗_C4烷基、、 Z-0_Rc、Z-S-Rc、Z-C〇0)Rc、Z-(C=〇)NRaRc、Z-NRaC(=〇) Rc、Z-NRaS0PRc、Z-S(=0)PRC、Z-S(=〇)PNRaRc、Z-COO) 〇Rc、Z-0C(=0)Rc、Z-NRaC〇0)〇Rc 或 z_〇c( = 〇)NRaRc。 環R7的代表性取代基包括，例如一個或兩個選自下述 的取代基：烷基，例如曱基：s Ci_C2烷基，例如氟 曱基和三氟曱基；-OC1-C3烧基，例如曱氧基； 93825 21 1361186 -烷基，例如乙醯基；或鹵素，例如氟。 在結構II中，與環R7連接的鍵聯標記為D，，通常包 .含鍵結、亞甲基或伸乙基鍵聯（即，作為R2的取代基時，I • R7為Co-C3伸烷基碳環基或匕气3伸烷基雜環基）或者醚鍵 ’（即R7為Ζ-Ο-Rb ’其中Z為鍵結或亞甲基，〇為趟鍵聯， 且Rb為C0-C3伸烷基碳環基或Cq_C3伸烷基雜環基）。鍵聯 D’的進一步較佳的結構包括C(=0)CH2和CH2C(=〇)。 外 除非另有定義，否則上述和下文中使用的科學術語和 攀技術術語和命名法具有如本發明所屬技術領域中具有通常 知識者通常認為的相同意思’而且，除非另有說明，否則 係應用下述定義。 ' 【實施方式】 如本文應用的“Ci-Ce烧基（Ci-Ce alkyl)，，（偶而寫成 CrC6烷基（Ci-Cealk)，也用於複合表現式例如Ci_Ce烷氧 基等中），意思是指包括含有1至6個碳原子的直鏈和支鍵 眷脂肪族碳鏈’例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、第二丁基、戊基、異戊基、己基和其任何簡單的 異構物。Me表示曱基。 如本文應用的‘Ci-C4烷基’（偶而寫成G-C4烷基 (Ci-CU alk) ’並且用於複合表現式中），包括甲基、乙基、 丙基、異丙基、環丙基、丁基、1-曱基-環丙基。 如本文應用的 C〇-C3伸烧基（a 1 kanediy 1)’意思是指 包括鍵結（Co )、二價直鍵和支鍵飽和的碳鍵，例如亞曱基、 伸乙基（ethanediyl)、1，3-伸丙基（1，3-propanediyl)和 93825 22 1361186 1，2-伸丙基（1，2-卩]7〇卩如6(1171)。 &如本文應用的‘C〇-G伸烷基（Alkdiyl)，指鍵結（c〇); •二價匕-C3直鏈和支鏈飽和的碳鏈，例如亞曱基、伸乙基、 • 1’ 3-伸丙基和1，2-伸丙基；或C2—C3直鏈和支鏈的不飽和 石厌鏈，例如伸乙％基（ethened i y 1 )、伸乙炔基 (ethynediyl)、1，3-伸丙烯基和丨，2-伸丙婦基和伸丙炔基 (propynediyl)° 如本文應用的‘ C°-C3伸烷基-O-CrC4烷基，（偶而縮寫 ❿成 C0-C3 烧基-0-Cl-C4 烧基（c〇-C3 alk-0-Cl-C4alk))指包括 Ci-C4烷氧基例如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基， 其係直接鍵結（即，C〇)或透過中間體亞甲基、伸乙基、丨3_ 伸丙基或1，2-伸丙基鍵結。 如本文使用的‘醯胺鍵聯，包括_NRfc(=〇)一和_c(=〇) NRf ’其中Rf為C1-C4燒基例如Me，或者較佳為η。 如本文使用的‘胺鍵聯，包括—NH^t_NRe_，其中Re 鲁為C1-C4院基或C〇〇)Ci-C4烧基。 如本文使用的‘胺基甲酸酯鍵聯，係指包括_oc(c=0) NRf-和-NRfC(=〇)〇- ’其中Rf為Ci_C4烷基例如艷，或者 較佳為Η。 如本文使用的‘磺醯胺鍵聯，包括_NRfS(=〇)2_* -S(-0)2NRf -，其中Rf為c丨_匸4烧基例如Me，或者較佳η。 胺基包括ΝΗ2和單-和二烷基胺基，例如NHCi_C6烷 基和NCCi-C6烷基 > 基團，尤其是NHCi_C3烷基和n(Ci_C3 烷基）2，或者二烷基胺基的兩個烷基一起形成飽和的環狀 93825 23 1361186 胺例如吡咯啶基、哌啶基、哌畊基、N_曱基哌哄基和嗎啉 基。 * 醯胺基’包括NHCbCnCi-Ce烷基、NC丨-c6烷基C(=0) .Ci-Ce 燒基。 ’ 胺基曱醯基’包括C(=0)NH2 ’及單-和二烧基胺基甲 醯基’例如CkC^NHC^-C6烷基和COCONCCi-Ce烷基）2，特 別是C〇〇)NHCi-C3烷基和C〇0)N(Ci-C3烷基）2，或者二烷 基胺基曱酿基的兩個Cl-Ce燒基一起形成飽和的環狀胺，例 籲如吡咯啶基、哌啶基、哌畊基和嗎啉基。 如本文使用的‘鹵’或鹵素包括？、（：1、31*、1，尤其 是氯，較佳為氟。 本文使用的鹵烷基指其中每個碳的1至3個氫原子被 鹵素，較佳為氟取代的烷基。代表性的實例包括二氟曱基 和2, 2-二氟乙基、2, 2, 2-三氟乙基和2-氟乙基。較佳的實 例包括三氟曱基和氟曱基。 • 如本文使用的‘C〇-C3伸烷基芳基（aikanediylaryl)， 包括苯基、萘基或與Cs-C?環烧基稠合的苯基，例如氫節 基，其中方基係直接地鍵結（即c。）或透過中間體亞曱基、 伸乙基、1，3-伸丙基或1，2-伸丙基鍵結，如上述於cD_C3 伸烷基定義中所述的。除非另有說明，芳基和/或其稠合的 環炫基部分係視需要經1至3個選自下述的取代基取代： 鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、G-C6烷基、Cl_C4烧氧基、 Co-C3伸烷基Ci-C4烷氧基、C1-C4烷醯基、胺基、酿胺基、 胺基甲醯基、疊氮基、酮基、巯基、CD_C3伸烷基碳環基、 93825 24 1361186 -Co-C3伸烷基雜環基’其可理解當取代基為Co-C3伸烷基碳 環基或Co-C3伸烷基雜環基時，所述的碳環基或雜環基.通常 *不能被Co-C3伸烷基碳環基或Co-C3伸烷基雜環基進一步取 •代。芳基”具有相應的含義’即其中C〇-C3伸烧基鍵聯不 . 存在。 如本文使用的‘C〇-C3伸烷基碳環基’包括cQ-C3伸烷基 芳基和C〇-C3伸烧基C3_C7環院基，和進一步包含其他稠合 的Ca-C7環烷基環的Co-C3伸烷基Cs-C7環烷基。除非另有說 •明’芳基和環烷基係視需要經1至3個選自下述的取代基 取代：鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、G-Ce烷基、 烧乳基、C〇-C3伸烧基C1-C4烧氧基、Ci_C4院醯基、胺基、 醯胺基、胺基曱醯基、疊氮基、酮基、巯基、CQ_C3伸烷基 碳環基和Cd-C3伸烧基雜環基，其可理解當取代基為^一匕 伸烧基碳環基或Co-C3伸烷基雜環基時，所述的碳環基或雜 環基通常不能被CrC3伸烷基碳環基或C()_C3伸烷基雜環基 Φ進一步取代。“碳環”具有相應的含義，即其中CQ_C3伸二 基鍵聯不存在。 如本文使用的‘Co-C3伸烷基雜環基，包括單環或雙 環、飽和的或不飽和的含雜原子的環狀系統，直接鍵結（即 (c〇))或通過一個中間體亞曱基、伸乙基、伸丙基^或 1，2-伸丙基結合，該中間體如上述對Cq_C3伸烷基所^義 的。所述環狀系統係透過從下述含雜原子的單環中除去氣 而衍生得到：例如吡咯、呋喃、咣咯啉、吡咯啶、四气夫 σ南、嗟吩、四氫。塞吩、Π比α坐、σ米唾、口琴唾、異嗜唾 比坐 93825 25 !361186 啉、咪唑啉、吡唑啶、咪唑啶、二 唑、嗟唾咬、異-錢三唾、]坐、異噻 口f二唑、呋咱、噻二唑 '四唑、吡~二唑、1，2,3-哌啶、嗒哄、嘧啶、吡畊 ：：比喃、二氫°比喃、 :代7’或者從下述飽和的或不飽dr、 ㈣d:crlng)體系中除去氫而衍生得到：例 =Γ)，并吱喃，、異μ、苯并二、 /、本开夫喃、啊琳、異Μ琳、苯㈣吩 十坐、苯并Μ、苯編、。票吟、嗅琳、昱、本开、塞 =、_、喷、異喷、嗜W料二:： m的料等。在本文+，任何具有料料徵的這 ==皆可以被稱為雜芳基。除非另有說明7雜 糸統係視需要經1至3個耍白 ^ …硝基、氰基、羧基C:C;= 伸烷f 4燒氧基U3 土 1 4 ’元氧土、Cl~C4烷醯基、胺基、醯胺基、胺美 :酿基、疊氮基、喊、鳥、Μ㈣基碳環基、c〇^ 其可理解當取代基為C°_C3伸咖環基或 c:-c:伸二雜=時’所述的碳環基或雜環基通常不能被 C3伸縣料基或聽環基進—步取代。 在‘雜芳基，，具有相應的含義，— ‘典型地，術語‘視需要經取代的Co-C3伸烷基碳環基， ^視需要絲代的伸餘雜環基’較佳是指碳環或 雜環的取代。

93825 26 ^61186 口此典型地，雜環基和碳環基為含有5或特別是6 個後原子的單環，或者包含與4、5或6員環稍合的6員環 的二環結構。 、，典型地，這樣的基團包括C3_Cs環烷基、苯基、苯曱基、 四經萘基、節基、氫節基、雜環基例如氮雜環庚烧基、氮 雜環辛燒基（azocanyl)、吼,各咬基"底咬基、嗎琳基、硫 代嗎琳基、派哄基、叫卜朵琳基…比喃基、四氫t南基、四 氫嗟喃基、則基（thic)卿nyl)、π夫喃基、四氫七南基、 °塞吩基、D比嘻基、嗜唾基、異曙唾基、售哇基、口米。坐基、 ^咬基' °治咬基"比哄基、。荅哄基、四唾基"比唾基"引 %基、苯并咬④基、苯并嗟吩基、苯并料基、苯并嗟唾 2本开卩§哇基、苯#異^基、料基、四氫㈣基、 :圭琳基、四氫異㈣基、nt㈣基、四氫啥㈣基和啥 °右琳基，其中任—個都可如本文料義的視需要經取代。 因此，飽和的雜環包括如下基團，例如吨,各琳基、吡 嘻唆基、吡唑啉基、吡唑 定基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎 ="比口南基…㈣基、派啡基…引π朵琳基、氮雜環丁烧 二氫喃基、四氫嘆喃基、四氫蝴、六氫^定基、 二口 土、1，4, 5,6 ~四氫嘧啶基胺、二氫噚唑基、1，2-^氮雜環二 (ΓΓ::)、.1,2,6:硫雜二氮雜環己烷基-1，1二氧化物 一 thudiazinany1 — 1，bdioxide)、異噻唑啶基—；[卜 ^ =㈣㈣基―2’4'二酉同’其中不飽和雜環包括具有 矢寺性的基團’例如咬喃基、嗟吩基…比嘻基、噚唑 93825 27 丄ίου -=唾基坐Γ基、対基、異，基、異㈣、嗜 一坐暴二唑基、四唑基、嘻_ 4甘 嘧啶A、咐吐立 4, — 基、°比啶基、嗒畊基、 况下？，r '吲°基、吲哚基、異吲哚基。在每種情 與ϊ基或碳環縮合形成二環系統。 置可：二”在疋義中使用的任何分子部分上的基團位 ;:: 的任意位置上，只要其是化學穩定的。 -的:禮:有。兄明，在基團定義中使用的基團包括所有可 此的異構物。例如吼咬基包括^比咬基、3★定基和4_ °比°定基；戊基包括卜戊基、戊基和3_戊基。 當在任何組成中任何基團出現超過一次時，每個 為彼此獨立的。 類力本::月/步及式⑴化合物本身、其前藥類、Ν_氧化物 幻異構形式。 屬複合物類和其立體化學的（同 产本發明進-步涉及用於製備式⑴化合物、其前藥類 Ν-虱化物類、加成鹽類、四級銨類、金屬複合物類和i立 體化學的（同分）異構形式、及其中間產物的方法，以 用中間產物製備式（I)化合物的用途。 應當理解，根據本發明的化合物可包含一個或多個被 不對稱地經取代的碳原子。在根據本發明化合物中存在的 -個或多個這些不對稱中心（對掌中心）會產生立體異構 物，在每種情况下，本發明應當理解為包括所有這些立體 異構物，包括鏡像異構物和非鏡像異構物，及包括1外、、肖 旋混合物的混合物。可使用已知的技術將消旋物分離為單 93825 28 Ϊ361186 ，的光學活性形式（參見Advanced 〇rganic chemistry : 第一版，author J March, pp 104-107)，所述技術包括例 如形成具有習知光學活性的辅助種類的非鏡像衍生物，隨 t對輔助種類進行分離，然後與該輔助種類斷裂。 @當在本發明的化合物中存在有光學活性中心時，我們 揭路所有的獨立的光學活性形式和這些獨立的光學活性形 弋的·、且&以及匕們相應的消旋物，如在本發明的各個具體 具體實例中給出的。 當在本發明的化合物中存在互變異構物時，我們揭露 所有獨立的互變異構形式和這些互變異構形式的組合，如 。本發月的各個具體具體實例中給出的。本發明的化合物 可以以醫藥上可接受的鹽、溶劑化物、前藥類、Ν-氧化物 ，担四級銨類、金屬複合物類或立體化學的（同分）異構形 二θ供。攻些包括酸加成鹽類，例如鹽酸鹽、氫溴酸趟、 =鹽、甲苯侧和馬來酸鹽類刚酸和與硫；形 越如在另，%、樣，適宜的鹽為驗鹽類，例如驗金屬 =鋼=卸鹽，驗土金屬鹽如㈣或鎮鹽、或有機胺鹽 乙胺。溶劑化物的實例包括水合物類。 式（I)化合物具有可作為藥物的活性。如 為金屬蛋白酶抑制劑，具體而言，本二t 劑，可用於治療由，]2所媒; 的疾病或病症，例如哮喘、鼻炎 關節炎⑷如類風_,節炎和骨性關節;:：=)、 化和再狹窄、癌症、浸潤和轉移、涉及組織損=硬 93825 29 1361186 體關節復位的鬆脫 孑周病 ^ ▼纖，，隹變性疾病、松& 臟病、肝纖維化和腎纖維化、子 拴基成和心 瘤，與CNS有闕疾病例如阿 主動脈動脈 ⑽）、牛皮癬和血液學疾病Γ海默氏症和多發性硬化症 本發明的化合物典型地顯 們不希望受到理論研究的束缚” ^ 、、擇性。雖然我 t , 束縛，但我們認為，相 ΜΜίΜ抑制活性而言，本發明的化合物顯現=目=任， 稱的任一項選擇性的抑制 ί上述所指 實，本發明的化合物可顯示出超過透任\非：制性的實施例證 倍的選擇性。 ^任似抑制活性100 因此，本發明提供式（1)的化 的鹽、溶劑化物、前藥、Ν_氧化⑯ 樂上可接受 或立體化學（同分）異構形式 ’屬稷曰物 的。在m ▲、如上文用於治療用途而定義 可接為白㈣，本發明提供式⑴化合物，或其醫藥上 複‘戈：㈣容:1广物、前藥、N—氧化物、四級胺、金屬 硬口物或立體化學（同分）異構形式的用途， = 用於治療用途的藥物中所定義。 文在衣備 在本說明書的上下文中，術語"治療，，也包括"預防" =特別指出治療不包括預防。術語"治療的„和"治療地” 應㊂根據情况而解釋。 “ 方法本進—步提供治療匪卜12媒介的疾病或病症的 投予治療有效量的式⑴化合物或其可 …、了接受的鹽、溶劑化物、前藥、N_氧化物、四級胺、 30 93825 1361186 屬複合物或其立體化學（同分）異構的形式，如上文定義 也提供治療阻塞性啤吸道疾病（例如哮喘或 ==，該方法包括對患者投予治療有效量的如上文 ^ 合物或其醫藥上可接受㈣或溶劑化物。 合物、途’給藥劑量將根據使用的化 式所心要的治療和顯示的病症而改變。式 =物/鹽/溶劑化物（活性成分）的每日劑量可以從 ϋ. 001mg/kg至75mg/kg不等，特别砧兔Λ c kg。每日寺特別地為〇.5mg/kg至30mg/ ^母日h可«需要以分次缝給藥 劑型將包含大约Imu 500 mg的本發明的化合物。早位 筚、=1化合物和其醫藥上可接受的鹽、溶劑化物、前 媒^ ^ 金屬禝合物或立體化學（同分）里 ^可獨立使用’但是通常以醫藥組成物形式給藥，在 =物=⑴化合物/鹽/溶劑化物(活性成分)與醫 的佐劑、稀釋劑或載劑混合。根據給藥方式， ::、，且成物將較佳包含〇 · 〇 5至9，(重量百分比），更佳 Γο到19〇q至7〇%W的活性成分，和1至99.95%w，更較佳從 的醫藥上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑，所 範圍內里百刀比以總組成物重量計。在本發明醫藥組成物 摩包^的代表性旋劑可具有500至15叫的質量，該旋劑 山L至，75%的^性成分’其餘為卿劑，例如黏合劑、 朋％劑、抗氧劑等。 因此’本發明也提供包含如上定義的式⑴化合物或其 93825 31 丄上〇〇 的鹽或溶劑化物與醫藥上可接受的佐劑、稀 .發Μ藥組成物。本發明進-步提供製備本 ，其醫華：可接!Γ法，該方法包括混合式⑴化合物或 胺m 或溶劑化物、前藥、Ν-氧化物、四級 可接，:Hi物、或立體化學的（同分）異構形式與醫藥上 了接X的佐劑、稀釋劑或載劑。 ^明的例如醫藥組成物可以按標準方式給藥來治療 =要>。療的疾病或病症，例如口服、局部、腸胃外、口腔、 =腔 '陰道或切給藥或吸人給藥。為了達料些目的， ，發明的化合物可以按本領域已知的技術製劑成如下形 式.例如鍵齊]、谬囊劑 '水性或油性溶液、懸浮劑、乳劑、 礼膏劑、軟膏、凝膠劑、鼻腔噴霧劑、栓劑，研細的粉末 或用於吸入的氣霧劑，及用於腸胃外使用（包括靜脈内的、 肌肉内的或輸注）無菌水性或油性溶液或懸浮液或無菌乳 劑。 • 經吸入（包括氣霧劑&霧化的）給藥的途徑很方便，特別 適於能快速代謝的式1化合物。目前，有許多適宜裝置能 用於服藥和輸送（entrain)醫藥活性成分，並將其遞送至患 者肺部’甚至可用於呼吸容量減少的c〇pD患者。參見例如

Byron^s review in Pr〇c. Am. Thorac. Soc. 2004: 1 (4) 321-328 or Caprioti,s review in Medsurg. Nurs.2005-14(3)185-194。 · 口服給藥途徑，特別是膠囊劑或錠劑是較佳的，特別 是用於伴有呼吸容量受到嚴重損害的晚期C0PD患者。 93825 32 1361186 除了本發明的化合物之外，本發明的醫藥組成物也可 包含一種或多種能用於治療在上文提及的一種或多種疾病 或病症的醫藥藥劑，或與這些藥劑共同給藥（同時或依 序）。代表性實例為吸入的類固醇，例如在傳統上哮喘使用 的例如布地奈德（budesonide)和"Symbicort"(商標名）。 製備式（I )中X和Y都為〇的本發明化合物的一般性反 應途徑顯示在反應圖式1中。

〇 NHBoc 1) TFA

2) Ph0C(=0)CI DIEA 0 HW n .

1) DIEA 〇pt_ R3Lg H0 — 1 ^ 2) 6M HCI /AS 〇 〇>/ NR3 HOAc

TrONH2 HOBt

EDCI 0 ig 鲁反應圖式1 藉由標準肽偶合條件，例如在鹼例如diea、等 $在下，在洛劑例如DMF中，使用偶合劑例如和EDCI 等’將兩種含有適宜侧鏈R1和（CR5R5)nD (cr6r6，^R2的胺 基酸（la)和（lb)偶合，得到二肽（lc)。然後，可通過按照 習知製程移除B〇c基得到乙内醯脲衍生物（le)，所述製程 例如在溶劑如二氣曱烷中用酸例如TFA或蟻酸等處理，然 後在鹼例如DIEA或NaHC〇3存在下用曱醯化劑例如氯甲酸 苯酯或光氣等對所形成的一級胺進行甲醯化，最後通過例 93825 33 丄JO丄丄δΟ 如用^J如diea等處理所獲得的甲醒基衍生物（ld)完成 相的裒閉3，接著用酸例如iiC 1處理來水解甲酯.。如果 ^要在乙内醯脲核的第二個氮上存在烷基取代基尺3，則在 物1 d的環閉合後和在醋水解前，視需要地在驗例如 .^BU〇K存在下，藉由與想要的烷基化劑例如P3-Lg反應進 订烷基化，其中Lg為離去基團例如鹵化物如氯化物、溴化 •物^蛾化物，或者Lg為石黃酸的衍生物例如三氣甲確酸醋、 曱苯〜酉夂醋、曱石黃酸醋等。鹽酸經胺或適宜的經保護的經 例如〇 _苯甲基羥基胺或〇_节基羥胺的偶合是使用標 準肽偶合條件進行，例如在溶劑如_或如上所述的溶劑 或，何其它的習知試劑中，使用偶合劑如B0P和NMM得到 :I肟駄衍生物（丨f)。然後，在移除視需要的羥基保護基 後f到游離酸（lg)，所述移除視需要的經基保護基是根據 保護基使用適宜的條件進行的，例如在三笨甲基保護基的 情况下是使用酸處理。 • ^在反應圖式1中使用的帶有適宜側鏈的胺基酸為市售 3付的，丨者該等胺基酸可由本領域人員根據文獻製程來 製備。例如，帶有包含硫醚、⑯、鱗或胺基甲酸酉旨基團的 側鏈的胺基酸係適於製備其中！）分別為硫H驗或酿 胺鍵聯的通式丨化合物，可由適當地經保護的、市售可得 的α -羥烷基胺基酸製備，如在反應圖式2中描繪的。 93825 34 1361186

私基酸（2a)的經基可被轉化為硫鍵、胺或趟官能基， 例如藉由Mitsunobu反應，即在存在三苯基膦等的情况 下’醇（2a)的羥基與偶氮二羧酸酯例如DIAD等反應，然後 用想要的硫醇、胺或醇置換，分別得到硫_衍生物（2b)、 fee (2c)或(2d)。各種硫醇、胺和醇為市售可得的或在文 獻中有記載的。獲得胺衍生物（2C)的另一種方法是氧化醇 φ (2a)的經基變成成相應的醛，例如用戴斯—馬丁過碘烧 (Dess-Martin periodinane)或者藉由任何其他適宜的氧 化試劑處理，然後用想要的胺基衍生物R2(CH〇fflNH2進行還 原性胺化反應來達成。醚衍生物（2d)也可藉由在溶劑如 DMF或THF等中，在存在鹼例如氫化鈉、Αρ〇、等 的情况下，用適宜的烷基化劑R2_Lg進行置換反應，對醇 (2a)的羥基進行烷基化來得到，其中Lg為離去基團，例如 二氯亞胺酸酯、鹵化物如氣化物、溴化物或碘化物，或砝 酸衍生物例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、f苯磺酸酯等f 93825 35 1361186 -帶有包含側鏈的胺基甲酸g旨的胺基酸可在溶劑例如腳或 THF中，在存在鹼如t_B禮τ，通過胺基酸㈤與適宜的 •異氰反應製襟。另外，帶有包含側鍵的胺基 ' wy匕合物可以藉由下述方法製備：在溶劑如二氯甲 ’烷或甲本中，在存在驗如碳酸氯鋼情况下，胺基酸⑶）的 經基與甲酿化劑例如光氣或適宜的氯胺基甲酸醋反應，隨 後與想要的胺R2-(CH2)爲反應。用基團r4、r5、R5_、R6 和/或IT取代的魅物可根據上財法，使用被適宜的經 r取代的胺基酸和烷基化劑來製備。 帶有包含醯胺、胺基甲酸_、尿素或磺醯胺 ..㈤ponamide)側鏈的胺基酸’即在化合物（1 b)中D分別為 =^胺基甲㈣尿素或輕胺鍵聯，可由^縣烧基胺 = 反應圖式3中闡述的胺基院基胺基 栽 Q可传的’或該等α —胺基胺基酸可以根據文獻製 由相應的羥烷基胺基酸製備。

93825 36 1361186

HO

R2 NHBoc 3b

R2 NHBoc 3c

反應圖式3 卜在’合劑例如吡啶或二氯曱烷中，視需要地在鹼如4一二 •曱胺基2吡。疋等存在下，胺基烷基胺基酸（3a)與適宜的醯 基氣R (CH2)n(c=〇)Cl反應，得到醯胺（3b)，胺（3a)與想要 的氯甲酉文酉曰R (cH2)m〇(c=o)ci反應，得到胺基曱酸酯 (3c)，而視需要地在鹼例如碳酸氫鈉存在下，使用習知的 曱醯化劑例如光氣、對硝基氯甲酸酯、CDI等對胺（3&)進 行甲醯化，然後與想要的胺基衍生物NH2(CH2)raR2反應，得 到尿素（3d)，最後在溶劑如吼啶或二氯曱烷中，視需要地 在鹼如4-二曱基胺基吡啶存在下，藉由胺（3a)與適宜的磺 知氣R (CH2)m(S=0)2Cl反應得到續醯胺（3e)。二級胺也可 93825 37 1361186 ’由一級胺（3a)藉由氮的烷基化來獲得，所述烷基化係使用 任何適宜的烷基化劑例如烷基鹵化物或如上所述的磺酸的 .烷基衍生物。用基團f、R5·、尺6和/或R6·取代的衍生 •物可根據上述方法’使用被適宜取代的胺基酸和烷基化 劑、醯化劑、磺醯化（sulphonylating)劑或胺化劑來製備。 在反應圖式1中使用的帶有適於製備其中D不存在和 R2為碳環的或雜環的芳香族系統的通式丨化合物的飽和的 或不飽和全碳侧鏈的胺基酸為市售可得的，或者該等胺基 1酸可由適宜經保護的胺基—醇酸或相應的α_胺基_ ω-羧酸製備。一個實施例顯示在反應圖式3Α中。 OH 1) NHS, DCC 2) NaBH4 NHBoc OH 丨2,PPh: 咪唾

反應圖式3A (3Ab)， 酸（3Aa)為市售可得，或描述於文獻中，可 宜的合成有機化學領域已知的方法還原成相應

可藉由任何適 應的醇 鹵（acid 93825 38 1361186 halide)如N-羥基號珀醯亞胺’然後用還原劑例如uBfj4 處理。然後，所得到的醇（3Ab)可在三苯基膦和咪唑存在下 “進一步與碘反應，得到碘衍生物（3Ac)。碘衍生物可按照下 -述方法轉化為相應的鋅衍生物：與用經丨，2_二溴乙烷與三 曱基氯矽烷活化的鋅反應，然後在膦配位體如參（〇 _曱苯基） 膦存在的情况下，使用例如參（雙苯亞甲基丙酮）鈀（〇)作為 催化劑與想要的芳基碘化物衍生物進行鈀催化的置換反 應，得到芳化的胺基酸（3Ad)。如在反應圖幻中据述的， 移除Boc基團、偶合胺基酸、閉合環、水解苯甲基酯和引 入羥胺部分，得到乙内醯脲衍生物（3Ae)。 5匕3 α，冷-不飽和全碳侧鏈的、用於製備根據其中v 和K5-起形成婦烴鍵的通幻化合物的胺基酸，可按照例 如在反應圖式3B中所示的方法製備。

R2 Γ Ί 如於反應圖式1 w 5? q 是 〇, 1, 2, 3, 4 或 5 〇 /-NR3 3Bc

反應圖式3B

使用氧化劑例如截你 E 剜1』如戴斯—馬丁過碘烷將醇（3Ab) 應的酸1，缺德用相巫从u 成相 岸等，r ^宜 齊mCH〇nMgBr進行袼林反 應寺侍軸基料物⑽）。藉由例如酸處理進行脫水^旱 93825 39 丄 料飽和化合物（勘），隨後該不飽和化合物（鳥）可按照 二:圖式1中所描述的進行處理，得到想要的乙内醯脲 何生物(3Bc)。也可應用相同的策略，藉由選擇適宜的經_ 炫基取代的胺基酸和格林試劑，得到含有另外位置的婦煙 鍵的侧鏈或含有雜原子的側鏈的化合物。 包3經取代的R2部分的化合物可以透過使用在反應圖 式1中的帶有想要的RL取代基的胺基酸⑽來獲得，或 者可以在合成的隨後階段引入取代基。當通過碳-碳鍵將取 f 土連接至R %，取代基可方便地藉由把催化之偶合反應 來引入。反應圖式3C描!會了使用鈴木（Suzuki)偶合的方 法0 0 NHBoc R6Re'

OH R7〆 OH 3Ca

Br Pd(PPh3)2CI2 ° NHBoc Na2C03 3Cb 如於反應圖式 所描述 nf^ 3Cc

Rw

R?是crc6烷基,cvc6烷基碳環基 或CD-C6烷基雜環基

反應圖式3C 在存在把催化劑例如Pd(pph3)2ci2等和鹼例如碳酸鈉 的情况下，二肽（3Ca)與帶有所需取代基的硼酸衍生物 RB(〇H)2偶合，得到經R?取代的二肽（3Cb)。如在反應圖式 1中描述的，移除Boc基、偶合胺基酸、閉合環、水解苯 甲基酿和引入羥胺部分’得到乙内醯脲衍生物（3Cc)。也可 40 93S25 1361186 使用文獻中已知的其它鈀催化的偶合反應來將碳連接的取 代基引入R2。例如’.海克（Heck)偶合反應，其中在鹼例如 三乙胺或碳酸鉀存在的情况下，使用催化劑例如pd(〇Ac)2 等，將想要的經活化的烯偶合至芳香族的或烯系的^部 分’得到經烯取代的化合物。 儘管在反應圖式3C中的方法將R2基描繪為溴苯環， 應當理解相同的策略也適用於其他R2基，例如經取代的和 未經取代的碳環和雜環。 用於製備本發明化合物的另一策略為首先製備適宜的 乙内醯脲衍生物，然後延長側鏈，從而引入想要的鍵聯D。 可有其中可連接各種官能基團的羥烧基或胺基烷基側鏈的 乙内醯脲衍生物可為用於這種策略的適宜中間體。在反應 圖式4中描繪了它們的製備實例。

1) MsCI 2) NaN3 3) Ph3P 1) H2, Pd/C --_ 2) opt.Boc20

R3是C*(-C4坑基或boc

反應圖式4 如在反應圖式1中描述的，乙内醯脲衍生物（4C)可由 兩個胺基酸（4a)和（4b)製備。例如視需要在鹼如碳酸氫鈉 存在的情况下，藉由使用催化劑例如鈀炭來催化氫化反應 41 93825 1361186 除去苯甲基，且在R3為氫的情况下，使用本技術領域衆所 周知的標準方法用任何適宜的胺基保護基例如b〇c基對環 .虱進行保護，得到了羥烷基衍生物（4d)。然後，相應的胺 .基烷基衍生物（4e)可通過將羥基轉化成胺基來製備，例如 在溶劑如吡啶中，在鹼例如三乙胺存在的情况下，用甲磺 醯氯處理，將羥基轉化成離去基團例如甲磺醯酯等，然後 用疊氮化物置換離去基團，最後通過任何適宜的還原方法 例如用PhsP處理，將疊氮化物還原成胺。用基團R4、R5 私和/或R5’取代的衍生物可根據上述方法藉由使用被適宜 經取代的胺基酸代替未經取代的胺基酸（4b)來製備。

Ik後，如在反應圖式5中描繪的，進行羥基烷基側鏈 的延長，以獲得包含硫醚、胺、醚或胺基甲酸酯的側鏈。

0 h—NR ' D1AD 〇 》一NR3， OH Sa 0 O

Trcr 、R2 反應圖式5 可藉由例如Mitsunobu反應將乙内醯脲（4d)的羥基轉 化成硫醚、胺或醚官能基，即在三笨基膦等存在的情况下， 醇（4d)㈣基與偶氮二敌酸g旨例如DUD等反應，然後用想 要的石I醇、胺或醇置換’分別得到硫醚、胺或㈣生物。 93825 42 ίου 許多硫醇、胺和醇為市售可 一種得到胺射物類，即D, Ν" 3、中有5己載者。另 .基氧化為相應的㈣如透過:：，為將醇(4雜 .何其他適宜的氧化劑實現，#帛、了過㈣處理或用任 (CHONHn 麦想要的胺基衍生物R2 1 丁還原性胺化類。，⑽類，即D，為0的衍 A n可在溶劑例如雨或THF f中，在验例如氫化納、 P、t-Bu0K等存在的情况下，用適宜的烧基化劑〜 進行置換反應來對醇⑽的經基進行烧基化來獲得，其中 g為離去基團例如二氯亞胺酸酯或鹵化物如氣化物、溴化 物或蛾化物，或者續酸的衍生物例如甲石黃酸醋、三說甲石黃 酉“曰、甲苯嶒酸酯等。帶有包含側鏈的胺基甲酸酯的胺基 酸可在溶劑例如DMF或THF中，在存在鹼如卜此侃的情况 下，通過乙内醯脲（4d)與適宜的異氰酸酯r2(ch2)„n=c=() 反應製備。或者’帶有包含側鏈的胺基甲酸酯的化合物可 在溶劑如二氯甲烷或甲苯中，在鹼如碳酸氫鈉存在下，通 過乙内醯脲（4d)的羥基與甲醯化劑例如光氣反應，然後與 想要的胺R2(CH2)mNH2反應製備。 帶有包含侧鏈的醯胺、胺基曱酸酯、尿素或磺醯胺的 乙内醯脲’即通式（I)中D分別為醯胺、胺基曱酸酯、尿素 或磺醯胺鍵聯的乙内醯脲可由α _胺基烷基胺基酸（4e)製 備’如在反應圖式6中描繪的。 43 93825 1361186

反應圖式6 在溶劑如0比〇定或二氯曱燒中，在驗如4 -二甲基胺基0比 _啶等存在的情况下，α -胺基烷基乙内醯脲（4e)與適宜的醯 基氯R (CH2)m(C-0)Cl反應’得到酿胺（6a)，與想要的氯甲 酸酯R2(CH2)n〇(C =0)C1反應，得到胺基曱酸酯（6b)，而視 需要地在驗例如碳酸氫鈉存在的情况下，使用習知曱醯化 劑例如光氣、對-硝基氣甲酸酯、CDI等進行胺（4e)的甲醯 化，然後與想要的胺基衍生物NI^CH2)·^2反應，得到尿素 (6c)，最後，在溶劑如吡啶或二氯甲烷中，視需要地在鹼 如4-一甲基胺基吡啶（4-dimethylaminopuridine)存在的 情况下，藉由胺（4e)與適宜的磺酿氯R2(CH2)m(s=〇)2C1反 93825 44 1361186 f得到磺醯胺類（6d)。二級胺，即在通式IfD為胺基鍵 聯的化合物，也可由一級胺（4e)藉由氮的烷基化來製備， .•所述烷基化係使用任何適宜的烷基化劑例如烷基齒化物或 •如上所述的磺酸的烷基衍生物。然後，用標準方法比如酸 •處理（acidic treatment)移除保護基，boc和三苯甲基， 得到無保護的異羥肟酸。用基團R4、R5、R5.、R6和/或r6， •取代的衍生物可使用適宜的經取代的胺基酸和烷基化劑、 醯化劑、磺蕴化劑或胺化劑按上述方法來製備。 • 根據本發明，其中乙内醯脲部分的一個或兩個羰基被 硫代羰基取代的化合物可方便地由硫肽類（thi〇pept ides) 製備。用於製備硫肽類的各種方法描述於文獻中，R.

Michelot 等人在 Bioorganic & Medicinal Chemistry Vol. 4’ No 12 1996 p.2201-2209中描述的一個實施例顯示在 反應圖式7中。

BOP-CI DIEA 7c 反應圖式7 胺基硫基酸（amino thioacid)(7a)可由相應胺基酸 (2b、2c、2d或2e)按下述方法製備：在溶劑如THF中，胺 93825 45 1361186 基酸用異丁基氣曱酸酯和N-曱基嗎啉活化，然後用h2S處 理’隨後用例如HC1酸化。在標準的偶合條件下’例如在 •溶劑如THF中，在鹼例如diea等存在的情况下，使用偶合 -試劑如B0P-C1或PyBOP等，用所得到的胺基硫基酸與天然 或非天然胺基酸（7b)偶合得到硫代二肽（thiodipeptide) (7c)。 . 另外’硫代二肽（7c)可由胺基酸（2b、2c、2d或2e) 鲁和：下述方法製備.在路易斯酸（lewsis)例如BF3_〇Et2存在 的情况下，藉由使用試劑如三曱基矽烷腈將酸官能基轉化 為腈，然後藉由如在H. Williams等人在j. Chem. Soc.

Perkin Trans. I，1988，p. 105卜 1055 中描述的方法處 理，最後如上所述進行二級胺基酸（7b)的偶合。 製備硫代二肽（7c)的另一個方法是透過使用硫化劑 2, 4-雙（4-甲氧基苯基）3, 2, 4_二硫二磷〇旦2, 4_二硫化 物（2, 4-bis(4-me1:h〇xyphenyi)_i，3, 2, 4_ φ dithiadiphosphetane2, 4-disulfide)轉化二肽（lc)得 到如 K. Clausen 等人在 Tetrahedron, Vol. 37，1981， ρ· 3635-3639中描述的。 用基團R、R5、R5、R6和/或R6’取代的胺基硫基酸可 以相應於帶有所需取代基的胺基酸（2b-2e)的適宜地經取 代的化合物為起始原料，根據上述描述的方法製備。 因此，硫代乙内醯脲衍生物可以採用硫代二肽（7c)經 過在反應圖式i中描述的用於二狀㈤的步驟製備。一個 實施例顯示在反應圖式8中。 93825 46 1361186 0 NHBoc

Rg' R6R,

R2 1)TFA

8a 1)DIEA P1 § R?R, opt. R3Lg HO

2) PhOC(=0)CI ° DIEA —

2) 6M HCI 靜i穿TO』 0 8c c/ 8d

HOAc

OH R1 S R； HN 〇 /-NR3 8e 反應圖式8 在溶劑如二氯甲烷中，用酸例如TFA或蟻酸處理來從 硫代二肽（8a)中除去B〇c基，然後在鹼如DIEA或NaHc〇3 存在的情况下，用甲醯化劑例如氯曱酸苯酯或光氣等對所 形成的一級胺進行甲醯化，得到胺基曱酸酯（8b)。例如用 驗如DIEA等處理得到環閉合的硫代二肽，隨後透過用酸例 如HC1處理使曱酉旨水冑，得到敌酸（8c)。鹽酸經胺或經適 T保護的羥胺，例如〇-三甲苯基羥胺或〇_节基羥胺的偶合 是使用標準肽偶合條件進行，例如在溶劑如DMF或如上所 述的溶劑或任何其他的習知試劑中使用偶合劑如和 龍Μ，得到異羥肟酸X。紗 彡"，、後根據保護基使用適宜條件 移除視需要的羥基保鳟其搞 絮…… 得到游離酸(8e)，例如在三 本曱基保邊基的情况下，用酸處理。 反應圖式9描續'了製備盆中v 通式！化合物的方法。中⑷’且X為0或3的 93825 47 1361186

R2 反應圖式9 如在反應圖式1或7中所述，藉由在溶劑如二氣曱烷 中，用酸例如TFA或蟻酸等處理，從硫代二肽（9a)中移除 基團，然後例如與硫代羰基二咪唑等反應完成環的^ 合，得到乙内醯脲衍生物（9b)。隨後，用酸例如Ηα處理 j水解甲酯，得職酸（9c)。鹽酸㈣或適宜的經保護的 春殘胺’例如〇-三甲苯基羥基胺或〇_苄基羥胺的偶合是使用 標準肽偶合條件進行，例如在溶劑如購或如上所述的溶 劑或任何其他的習知試劑中使用偶合劑如β〇ρ和麵，得 酸⑽。㈣’根據保護基制適宜條件移除視 而要,基保護基後，得到游離酸⑽，所述條件係例如 —苯甲基保護基的情况下，用酸處理。 容易理解，上述描述的方法不限於所示的 :同的，也適用於具有其它立體化學的反應物和消旋 1 又侍的產物將具有與反應物之—之構形相應的構型。 93825 48 1361186 當必要時，在製備本發明的化合物所使用的任一種組 成化合物中存在的任何官能基團為適宜地受到保護的。例 如在肽合成中’天然或非天然的胺基酸上的官能基團典型 地為受保護的。本領域技術人員應當理解適宜保護基的選 擇和使用取决於反應條件。適宜的保護基為在Greene的

Protective Groups in Synthesis" ， John Wiley & Sons， New York (1981)中和在"peptides: Analysis、Synthesis、 Biology ， v〇i. 3， Academic Press， New York (1981) 中描述的’本文將其中揭露的内容引入本文作為參考。 詳細說明 現在’本發明化合物的各種具體實例和這些化合物的 主要中間體可藉由參照隨後的非限制性化學和生物學實施 例的例證來闡述。

方法A

a) HOBt, EDC, ΝΝΛΜ, DMF; b) TFA/CH2CI2; c) DIEA, Ph0C(=0)CI,二噚烷/H2〇; d) DIEA, DMF; e) 6M HCI; f) BOP, DMF, NMM, NH2OHxHCI 49 93825 1361186 實施例1 步驟a

2-(2 -第三丁氧基幾基胺基-4-苯基-丁酸胺基）-3 -甲基丁 酸曱酉旨（1 a) 給冰冷却的D -绳胺酸曱酯鹽酸鹽（100 Omg ’ 3. 58mmo 1) 鲁和ΗΟΒΐ (於DMF溶液（14mL))的溶液中加入EDC1 (755mg， 3. 94mmol)。擾拌混合物30分鐘後，加入N-boc-L-升苯丙 胺酸（h⑽opheny 1 alanine) (600mg，3. 58mmol)和 N-曱基 嗎淋（1 mL，8. 95丽ο 1)。加熱混合物至室溫，擾拌過夜。移 除溶劑，將殘餘物分溶（parti tion)在水和EtOAc之間。用 EtOAc萃取水層，合併的有機相用無水Na2S〇4脫水。減壓 濃縮後，得到粗製的（crude)標題化合物（20OOmg)，不經進 • 一步純化即用於下一步驟中。

步驟b 2-(2-胺基-4-苯基-丁醯胺基）-3-曱基丁酸曱酯（lb) 在上述步驟a中得到的粗化合物（2 0 0 0mg)的CH2C12溶 液（10mL)中加入TFA(lOmL)。於室溫攪拌1. 5小時後，濃 縮混合物。用EtOAc稀釋殘餘物，然後加入10% NaOH調節 pH至14。用EtOAc萃取水層，並將合併的有機相用無水 50 93825 1361186

NaJO4脫水。減壓濃縮後，得到粗製的標題產物（14〇〇mg)， 不經進一步純化即用於下一步驟。 •步騍c

,3-甲基-2-(2-苯氧基羰基胺基_4_苯基_丁醯胺基）一丁酸甲 ϋ (1 c) •上述步驟b中得到的粗化合物（丨4〇〇mg)的二噚烷 (18mL)和水（2mL)的混合物中加入氣甲酸苯酯（〇. 9社， 7. 16mmol)和 DIE_A( L. 6mL，8. 95mmol)。室溫下，攪拌混合 物3小時，減壓濃縮。將殘餘物分溶水和Et〇Ac之間。用 EtOAc萃取水層，使合併的有機相脫水，並濃縮。藉由矽 膠管柱層析法純化殘餘物，得到呈白色固體狀的標題化合 物（1165mg，79%產率，三步驟）。 | H NMR (300 MHz, CDCh) ： 5 〇. 89 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 〇· 94(d’ J = 6. 6 Hz, 3H); 2. 00-2. 35 (m，3H); 2. 70-2. 80 (m, 2H); 3.73 Cs, 3H) ； 4.30-4.45 (m, 1H); 4.30-4.45 (m’ 1H); 4.57 (dd，J = 8. 1，9.0 Hz，1H); 5 84(d，j = 8. 1 Hz, 1H)； 5.84(d, J = 8. 1 Hz, 1H); 6. 65 (d, J = 9. 0 Hz, 1H) ; 7. 10-7. 40 (m, 10H). 步驟d 93825 51 1361186

• 2-(2’ 5-二酮基-4-苯乙基-咪唑啶一卜基）_3一曱基_丁酸曱 酯（1 d ) 在上述步驟c中得到的化合物（1140呢）的DMF溶液 (14mL)中加入DIEA(0. 6mL，3. 30mmol)。室溫下攪拌過夜， 移除溶劑。用EtOAc稀釋殘餘物，用水洗滌。使有機層脫 水，減壓濃縮。用矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到呈無 色油狀的標題化合物（672mg，77%)。 δ 0. 92 (d, J = 6. 9 Hz, 3H); !H NMR (300 MHz, CDCh)： 1. 12 (d, J = 6.9 Hz, 3H)； 1. 95-2. 35 (m, 2H)； 2. 60-2.85 Cm, 3H); 3.71 (s, 3H)； 4.00-4.10 (m, 1H)； 4.35 (d> j =8.4Hz，1H); 7.00 (s，1H); 7. 10-7.35 (m，5H) 步驟e

2-(2, 5-二酮基-4-苯乙基-咪吐咬-l-基）-3_甲基—丁酸 (1 e) 在70°C攪拌上述步驟d中獲得的化合物52 _〇1)和6N HCl(20mL)的混合物3小時。將反應混人物户 却至室溫’用CihC 12萃取。用鹽水洗膝合併的有機相，脫 水，並濃縮。用矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到呈無色 93825 52 1361186 油狀的標題化合物（210nig，46%產率），回收起始材料 (200mg)。 • *H NMR (300 MHz, CD3〇D) ： ά 0. 86 (d, J = 6. 8 Hz, 3H)； ·. 1. 01 (d, J = 6. 8 Hz, 3H); 1. 94-2. 20 (m, 2H); 2. 50-2. 80 • (m, 3H); 4. 10-4. 15 (m, 1H); 4. 27 (d, J = 8. 4Hz, 1H)； 7. 10-7. 30 (ra, 5H). 步驟f

2-(2, 5-二酮基-4-苯乙基-咪唑ϋ定基）_n_羥基—3_曱基_ 丁醯胺（If) 在〇°C，在上述步驟e中得到的化合物（1〇9mg，〇. 36 mmol)的 DMF(1. 8mL)溶液中加入 B〇p(19〇mg , 〇. 43mm〇1)。 攪拌30分鐘後，加入HONH2xHC1(5〇mg，1L 38丽〇1)和N_ 籲曱基嗎啉（0. 16mL，1. 44mmol)。加熱混合物至室溫，攪拌 過仪。除去溶劑’將殘餘物分溶於Et〇Ac和nh4ci的飽和 溶液之間。用Et〇Ac萃取水層，乾燥，並濃縮。用矽膠管 柱層析法純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物（63 mg ’ 55%產率）。 H NMR (300 MHz，CD3〇D) : 5U9 (d，J = 6.8 Hz，3H); 1.01 (d, J = 6. 8 Hz, 3H)； 1. 94-2. 20 (m, 2H)； 2. 60-2. 80 (m’ 2H); 2.80 — 3. 00 (s，1H); 4.00-4.10 (m，2H); 7. 10-7. 30 (m, 5H). 53 93825 1361186 實施例2

苯乙基〜—基-丙酿按 進行在方法A中七田述的步驟，但是使用丙胺酸甲酉旨 鹽酸鹽代替D-賴酸W旨料鹽，得到標題化合物 NMR (300 MHz, CDsOD) ： 1 χ· 3〇 lad, J = 2 7 7 2 Hz 3H)，1.90-2.20 (m，2H)，2.72 (dd J~ 7 « 7·，.， ώ ⑽，J ~ 7. 8，7. 8 Hz，2H)， 4.00-4.15 (m, 1H), 4.60-4 15 (m 1Un n m〔ro，1H)，7. 10-7· 35 (m， 5H). 實施例3

3-環己基-2’（2,5-二酮基-4-苯乙基十坐咬+基）|_

基-丙醯胺（3) I 進行在方法A中描述的步驟，但是使用D_環己基—丙 胺酸甲酯鹽酸鹽代替D-纈胺酸甲酯鹽酸鹽，得到標題化八 物（3mg) 。 ° 臓（300 MHz, CDC10 0. 80-2. 1〇 (m，16Η)，2 72 (s，2Η)，4.09 (s，1Η)，4.7〇-4.75 (m，1H)，6.98(s’，lH)， 54 < 3 > 93825 1361186 7’ 10-7. 35 (m，5H)，10. 06 (s，1H) 實施例4

2-[4-(2-聯苯—4_基—乙基”，5〜二_基_味條卜基] -N-羥基-3-甲基丁醯胺（4) 進行在方法A中描述的步赖 ，β # Q # 一 _ 驟’但是使用4-聯苯基-4- 基_2—笫二丁氧基羰基胺基-丁酸抑铁 ^代替N-boc-L升苯丙胺 酉文’得到標題化合物（6 mg)。 1 丽R (300 MHz，CDC13) : 6 n S/l。 ,nQ „ T U·84 (d, J = 6.0 Hz, 3H) 1. 〇3 (d, J = 6. 0 Hz, 3H), 1 q4 〇 〇n , ， (QU, , . 94~2. 30 (m，2H)，2.50-2.8( (m, 3H), 4. 10-4. 15 (m, 1H) a 9c-, 6-30-6.50 (m, 1H), 7l〇 ' ；25 = 1H), -1〇7·60^ 9H), 10.10(3, 1H). hct

2-[2, 5-二酮基-4-(3-苯丙基） 甲基-丁醯胺（5) ~咪唾咬-1-基]-N-經基_3- 進行在方法A中描述的 &基胺基-5-苯基-戊酸代替 題化合物（8mg)。 步驟’但是使用2-第三丁氧基 lboc-L-升苯丙胺酸，得到標 93825 55 1361186 • Ή NMR (300 MHz, CDCh) ： ¢5 0. 93 (d, J = 6. 6 Hz, 3H), 1. 03 (d, J = 6. 6 Hz, 3H), 1. 90-2. 10 (m, 4H), 2. 55-2. 85 • (m, 3H), 4. 00-4. 15 (m, 1H)，4.27 (d，J = 11.4Hz，1H)， . 6.30 (s, 1H), 7.15-7.35 (ra, 5H), 8.12 (s, 1H). . 實施例6

籲2-(2, 5-二酮基-4-苯乙基-咪唑啶-卜基）-N-羥基-3-曱基-丁醯胺（6) 進行在方法A中描述的步驟，但是使用N-boc-D-升苯 丙胺酸代替N-boc-L-升苯丙胺酸，得到標題化合物（10 mg)。 !H NMR (300 MHz, CDCh) ： (5 0. 83 (d, J = 6. 6 Hz, 3H), 1.03(d, J = 6.6Hz, 3H), 1.90-2.10 (m, 1H), 2.20-2.30 φ (ra, 1H), 2.60-2.80 (m, 3H), 4.00-4.20 (m, 1H), 4.27 (d, J = 11. 4Hz, 1H), 6. 30 (s, 1H), 7. 15-7. 40 (ra, 5H), 8. 12 (s, 1H). 實施例7

N -經基_3_曱基-2-[4-（2 -茶-1-基-乙基）-（2，5 -二酉同基米 唑啶-1-基）-丁醯胺（7) ' 56 93825 1361186 ^進仃在方法A中描述的步騍，但是使用2-第三丁氧基 技基胺基-4-萘+基-丁酸代替N_b〇c_L—升苯丙胺酸，得 到標題化合物（2Omg)。 4 麵CDCh): 5 0.85(d，J = 6 6Hz，3H) ；-〇4(d, J = 6.6Hz, 3H), 2.00^30 (ffl> 2H)> 2>5〇_2 ?〇 1H), 3.10-3.30 (m, 2H), 4.10-4.25 (m, 1H), 4.29 H=U.1HZ，1H), 6.Q3(s，1H), 7.1G-uG(m，9H)， 10· (s, 1H).

實施例R

羥基-3-曱基- 、«^-二酮基“-苯乙基-咪唑啶-丨〜基^^一 丁醯胺（8) •:鹽代替D—绳胺酸甲醋鹽酸鹽，得到標題化合物(ΐ5 !H NMR (300 MHz, CDaOD) ： (5 n r〇 ,, ,Λ9 r e c ϋ.88 (d，J = 6.4Hz，3H) 1.02 (d, /= 6.5Hz, 3H), 1.97 i q9 r t (lu、 _ (m, 1H), 2.11-2.0

On，n〇, 2.72-2.67 (m，2H)，2 92_2 8^ 4.10-4.03 (m，2H)，7. 3CM.l8 (m，5H) ’ ’ 實施例P . 93825 57 1361186

2_(2，5_—嗣基-4-苯乙基~味。坐 丙醯胺（9) 啶-1-基）-Ν-羥基_3_苯基_

進行在方法Α中描述的步驟 酸甲酯鹽酸鹽代替D -纈胺酸甲 物（3mg)。 ，但是使用D ~苯基丙胺 酉曰鹽酸鹽’得到標題化合 JH NMR (300 MHz, CDsOD) : 5 ι , 0 1. 64-1. 61 (m ιττΝ 1.95-1.91 (m，1H)，2.49-2.45 9ίί、，）’ 2H) 3 QS ^ r in、 ，H)，3· 42~3. 39 (m， 2H)’ 3.93-3.85 (m，1H)，4.97-4 9〇 cm 。 .7 oe ^ ΛΛ , yu U, 1H), 6. 90-6. 75 (m，1H)，7.26-7. 00 (m，log) 實施例10 2-環己基-2-(2,5-基-乙醯胺 （10)

進行在方法A中描述的步驟，但是使用D—環己基甘胺 旨鹽酸鹽代替D，胺酸”旨鹽酸鹽，得到標題：合物 (4mg)。 W 丽R (300 MHz，CDC1 4H), 2.06-1.96 ^ 1. 49-0. 84(m, 6H), 81_L 66 (m，1H), 2. 38-2. 23 (in，2H) 58 (S > 93825 1361186 '2.80-2.76 (in, 2H), 4.11-3.99 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 6. 79 (s, 1H), 7. 34-7. 20 (m, 5H). •實施例11

2-(2, 5-二酮基-4-苯乙基-咪唑啶-1-基）-N-羥基-3, 3-二 曱基-丁醯胺（11) 進行方法A中描述的步驟，但是使用D-第三丁基甘胺 酸曱酯鹽酸鹽代替D-纈胺酸甲酯鹽酸鹽，得到標題化合物 (2mg) ° 】H I^MR (300 MHz，CD3〇D): 5 1.11 (s，9H)，2.01-1.89 (m, 1H), 2.18-2.07 (ra, 1H), 2.75-2.70 Cm, 2H), 4.05 (dd, = 6.9 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 7. 30-7. 15 (m, 5H).

59 93825 1361186

方法B

NH^HCI ΗΟ^γ^Ο NHBoc 12a

OH d jr。

0' NHBoc 12d

a) Boc20, EtaN, THF; b) p-BrC6H4CH2Br, Ag20, Et20; c) LiOH, THF/H20; • d) (R)-methyl 2-胺基-3-甲基丁酸甲酯 x HCI, HOBt, EDC, NMM, DMF; e-i> TFA;

e-ii) Ph0C(=0)CI, DIEA; e-iii) DIEA, DMF; f) 2M HCI; g) HOBt, EDC, NMM, BnONH2; h) H2l Pd/C 實施例12 步驟a

HO

2 -第三丁氧基裁基胺基-3 -經基-丙酸曱S旨（12a) 室溫下，於L-絲胺酸曱酯鹽酸鹽（10. OOg，64. 5mmol) 60 93825 1361186 .和 Boc2〇(28. 12g，129inin〇l)的 THF(258mL)溶液中緩慢加入 Et3N(27mL，194mmol)。攪拌反應過夜，然.後用飽和的 .NaHC〇3和鹽水淬滅，真空濃縮，用CH2Ch和鹽水稀釋。分 .離混合物，用CihCl2萃取水層三次，用鹽水洗滌合併的有 機相’脫水並濃縮’用石夕勝管柱層析法純化殘餘物，得到 呈無色油狀標題化合物（14. I47g，86%產率）。 步騾b

0-(4-溴）-苯甲基-b〇c-L-絲胺酸甲酯（i2b) 室溫下，將1-溴-4-(溴甲基）苯（7.5g，30 24_〇1)的 Et2〇(6Om 1)溶液加入到上述步驟a中得到的化合物 (2. 27g，10. 30咖〇1)與 Ag2〇(7. 〇07g，30. 24咖〇1)混合物 的Et2〇(400ml)溶液中。攪拌4天後，通過砍藻土過濾反 籲應混合物，用CHsCl2洗滌，真空下濃縮，得到粗產物。用 矽膠官柱層析法純化粗產物，得到呈無色油狀標題化合物 (2.567g ， 64%)。 j·驟c

0-(4-溴）-苯甲基-b〇c-L-絲胺酸（i2c) 在0 C，於0-(4-溴）-笨甲基_b〇c_L_絲胺酸（12b) 93825 61 1J0I186 (2567mg，6.633_oL)的 THF(4〇mL)溶液中加入 Li〇H(238 呢，9.95mmol)的水（10mL)溶液，攪拌反應5小時。加入 〇. 5NHC1至中性，然後真空下濃縮混合物。用以〇妩稀釋 殘餘物，用鹽水洗滌。將合併的有機層脫水；用矽膠管柱 層析法純化粗產物，得到呈無色油狀標題化合物（233〇mg， 91%) 〇 步驟d

2-[3-(4-溴苄氧基）-2-第三丁氧基羰基胺基]_3_曱基丁酸 曱酯（12d) 在-15°C，於上述步驟c中得到的化合物（2. 33〇g，6. 25 mmol)、丽M(l.5mL’ 13.4mmol)和 HOBt(l.433g，10·62mmol) 的 DMF(15mL)混合物中加入 EDCI(1.〇17g，6 87mm〇1)。攪 籲拌反應30分鐘後，將其加熱至室溫，然後加入（R)_2_胺基 -3-甲基丁酸曱酯鹽酸鹽（1. i47g，6. 87_〇1)，攪拌反應過 夜。真空下移除溶劑’用EtOAc稀釋殘餘物，用鹽水洗滌。 .將合併的有機層脫水並濃縮；用矽膠管柱層析法純化粗產 物，付到王無色油狀的標題化合物（2. 2 4 6 g，7 4 %)。 步驟e

62 93825 1361186 2-[4-(4-溴苄氧基甲基）-2, 5-二酮基-咪唑啶4一基]一3一甲 基-丁酸甲酯（12e) 在〇°c，在TFA(5mL)中攪拌上述步驟d中得到的化合 .物（1246mg ’ 2. 56mmol )5小時，然後真空下濃縮。用ch2ci2 .稀釋殘餘物，用飽和的NaHC〇3和鹽水洗滌，用無水Na2S〇4 脫水，濃縮得到粗產物。在〇°c，在二噚烷（9mL)和水（lmL) 中攪拌得到的粗產物，加入DIEA(99〇mg，7. 68mm〇i)和氯 鲁甲酸苯酯（479mg，3. 07mmol)，攪拌混合物2小時。真空下 移除溶劑；用EtOAc稀釋殘餘物，用鹽水洗滌。將合併的 有機層脫水，濃縮，得到黃色油狀物。然後，攪拌所得到 的油狀物與 DI!A-(990mg，7. 68mmol)的 DMF(lOmL)溶液 24 小時。在一般性檢定（w〇rkup^fe，用矽膠管柱層析法純化 粗產物，得到呈無色油狀物的標題化合物（623mg，59%)。 步驟f

2-[4-(4-溴苄氧基甲基）_2,5_二酮基_咪唑啶_1_基]_3_甲 基-丁酸（12f) 迴流上述步驟e中得到的化合物（623mg，1. 512mmol) 和2N HCl(20mL)的混合物2小時。冷却反應混合物，然後 用EtOAc萃取《將合併的有機層脫水並濃縮；用矽膠管柱 層析法純化粗產物，得到呈無色油狀的標題化合物（4〇9 mg ， 68%)。 63 93825 1361186 步驟g

N-节氧基-2-[4-(4-漠苄氧基甲基）_2,5_二酮基_咪唑啶 -1-基]-3-曱基-丁醜胺（i2g) 在-15 C ’於上述步驟f中得到的化合物（4〇9mg，丨.〇2〇 mmol)、丽M(0. 4mL，3. 58随〇1)和 H〇Bt(234mg，1. 734mmol) 的 DMF(lOmL)混合物中加入 EDCI(214mg，l 123mm〇1)。攪 掉反應30分鐘後’使其加熱至室溫’接著加入Bn〇NH2HC1 (179mg ’ 1. 123mmol) ’攪拌反應過夜。真空下移除溶劑’ 用EtOAc稀釋殘餘物，用鹽水洗滌。將合併的有機層脫水 並浪縮’用矽膠管柱層析法純化粗產物，得到呈油狀標題 化合物（426mg，83%產率）。 步驟h

2 [4 (4->臭苄氧基甲基）-2,5-二酮基-π米嗤咬基]-N-經 基一 3-甲基-丁醯胺（12h) 在I氣氛（atmosphere)下，室溫下在MeOH(15mL)中攪 掉上述步驟S中得到的油狀物和10% Pd/C(42mg)2小時， 將=合物用矽藻土過濾，用Me0H洗滌幾次，然後濃縮。用 夕膠s杈層析法純化殘餘物’得到呈油狀標題化合物 64 93825 1361186 • (217mg，62%產率）。 H NMR (300 MHz，CD3OD):占 〇. 79 (d, J = β 6 Hz 3H) • 0. 97 (d，J = 6. 6 Hz, 3H)，2. 79-2. 95 (m，1H)，3. 71-3. 78 (m, 1H), 3. 84-3. 92 Cm, 1H), 4. 02 (d, J = 10 8 Hz, 1H), 4. 18-4.22 (m, 1H)，4.61 (s，2H)，7.48 (d，J = 8.4Hz， 2H), 7. 62 (d, J = 8. 4Hz, 2H). 實施例13 HO〆 2-[2’5-二酮基-4一（4_三氟甲基—苄氧基曱基咪唑啶-卜 基]羥基-3-甲基-丁醯胺（13) 崎方法B中描述的步驟，但是使用4_(三氟曱奸 4 替4 ’臭卞基溴化物，得到標題化合物(1°mg) H-NM (3〇〇Hz, CD3〇D):,〇.8〇 (ffls 3Η)} 〇8 2·87 (m, 1H), 3.74(m, 1H) 3 8〇 r (. !H), 4.61, (Λη " Η7λ 4-〇〇(m' 1H) ’ 2H)，7.64-7.47 (m, 5H).

2 一 氟苄氧基f基）〜2 基基-丁醯胺⑽——鋼基-味蛛1-基… 進行方法β中描述的歩 I驟’但是使用3 —氟节基漠化# 93825 65 叫186 1代替4-溴苄基溴化物，得到標題化合物（16mg)。 H-NMR (300Hz, CDaOD) ： (5 〇. 8〇 (raj 3H), 0.98 (m, 3H), 2. 87 (m，1H)，3. 72 (m，1H), 3. 85 (m，1H), 4. 01 (m, 1H)， 4· 19，（m，1H)，4.55，（m，2H)，7. 40-6.96 (m，4H). 免施例15

[4-(2-氟苄氧基曱基）一2, 5一二酮基—咪唑啶_卜基]_N一羥 基〜3-甲基-丁醯胺（15) 、進订方法B中描述的步驟，但是使用2-氟苄基溴化物 1 代替4-溴苄基溴化物，得到標題化合物。 H'NMR (300Hz, CDsOD) ： <5 〇. 77 (m, 3H), 0.96 (m, 3H), 3· 30 (m, 1H), 3. 75 (in, 1H), 3. 84(m, 1H), 4. 18 (m, 1H), ^6〇，（m，2H)，7. 37-7.05 (m，4H)· 鲁31施例1

[4 (4氟苄氧基曱基）—2,5一二酮基_咪唑啶_1_基]_^羥 基-3~甲基-丁醯胺（16) 進仃方法B中描述的步驟，但是使用4_氟苄基溴化物 代替4 /臭苄基溴化物，得到標題化合物(9mg)。 H NMR (3〇〇 HZj CD3〇D) ： δ 〇 78 (ra? 3H)^ g3 3H)^ 93825 66 1361186 ·82 ^ 1Η), 3.72(m, 1H), 3. 84(m, 1H), 4. 06 (m, 1H), 4*18> (m, 1H), 4.52, (m, 2H), 7.12-7,03 (m, 2H), 7· 38~7· 29 (m, 2H).

2 [2’5-二酮基_4 —(3_三氟甲基—苄氧基曱基）_咪唑啶一卜 基]羥基_3_甲基_丁醯胺（17) 進行方法B中描述的步驟，但是使用3_ (三氟曱基）苄 基溴化物代替4-溴苄基溴化物，得到標題化合物（14mg)。 H-NMR(3〇〇Hz, CD30D)： ^ 0.76 (ra, 3H), 0.96 (m, 3H), 2·δ4(πι, 1H), 3.77 (m, 1H), 3. 87 (m, 1H), 4. 00 (m, lH), 4」21，（m，1H)，4.60，（m, 2H), 7.60-7.54(m，4H). 實施伤丨1 8

2-(4-苄氧基曱基-2,5-二酮基-咪唑啶_1_基）_N_羥基_3_ 曱基-丁醯胺（18) 、進订方法B中描述的步驟，但是使用f基漠化物代替 4-漓苄基溴化物，得到標題化合物（丨丨^^)。 !H-NMR (300Hz, CDC1S 1. 04 (d, J = 6. 6 Hz, • ^ 0. 83 (d, J = 6. 6 Hz, 3H), 3H)，2. 61 (m，1H)，3· 75 (m，2H), 93825 67 1361186 4.22 (m, 1H), 4.32 (d, J = 11.4Hz, 1H), 4.54 (m, 2H), 7.34 (m, 5H).

、方法C

19b

a) m-F-ArB(OH)2, Pd(PPh3)2CI2.Na2C03; b-i) TFA; Wi) Ph0C(=0)CI, DIEA; Wii) DIEA, DMF. c) 1.8 M HCI; d) BOP, NMM, NH2OH, HCi; φ實施例19 步驟a

2-[2-第二丁氧基幾基胺基—3_(3’ —氟聯苯基_4_基曱氧基） -丙醯胺基]-3-曱基丁酸曱酯（i9a) 在室溫和氬氣氣氛下，攪拌在實施例13、步驟d中得 到的化合物（948mg ’ 1. 951mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(136mg， _(.s > 68 93825 1361186 0.1951111111〇1)和3-氟苯基硼酸（32811^，2.3411111〇〇1)的甲苯 (10mL)溶液混合物。加入2M Na2C〇3水溶液（4mL)，加熱回 流該反應5小時。冷却後，用EtOAc和鹽水稀釋反應物， 用EtOAc卒取水層’用無水NaSCh使合併的有機層脫水， 濃縮。用矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到呈白色固體的 標題化合物（813mg，83%)。 步驟b

2-[4-(3’ -氟聯苯-4-基甲氧基甲基）-2, 5-二酮基-咪唑啶 -卜基]-3-甲基丁酸甲酯〇9b) 在〇°C ’在TFA(4ml)中攪拌上述步驟a中得到的化合 物（20a)(813mg，1. 619_〇1)5小時，然後在真空下濃縮。 用CI^C 12稀釋殘餘物，用飽和的NaHC〇3和鹽水洗滌，經無 •水NazS〇4脫水並濃縮，得到粗產物。在（TC，在二噚烷（9mL) 和水（lmL)中攪拌得到的粗產物。加入DIEA(61〇mg , 4 86 mmol)和氯甲酸苯酯（379mg，2. 429mmol)，攪拌混合物2 小時。真空下移除溶劑，用Et〇Ac稀釋殘餘物，用鹽水洗 滌。將合併的有機層脫水，濃縮，得到黃色油狀物。然後， 將所得到的油狀物與DiEA(610mg，4. 86mmol)的DMF(lOniL) 洛液攪拌24小時。在一般性檢定後，用矽膠管柱層析法 純化粗產物’得到呈白色固體狀的標題化合物（374mg，54% 產率） 93825 69 1361186 步驟c

.2_[4_(3’ _氟聯笨-4-基曱氧基甲基）_2, 5-二酮基-咪唑啶 -1-基]-3-曱基-丁酸（i9c) 迴流上述步驟b中得到的化合物（20b)(374mg，0. 874 mmo 1)和2N HC1 (15mL)的混合物2小時。冷却反應混合物， 鲁然後用EtOAc萃取。將合併的有機層脫水並濃縮；用矽膠 官柱層析法純化粗產物’得到呈無色的油狀的標題化合物 (166mg ， 46%)。 步驟d

修2-[4-(3’-氟聯笨-4-基甲氧基曱基）_2,5_二酮基_咪唑啶 -卜基]-N-羥基-3-曱基-丁醯胺（19d) 在0C，於在上述步驟c中得到的化合物（2〇c)(166 mg ’ 0. 401mmol)的 DMF(5mL)溶液中加入 β〇ρ 試劑（2i3mg， 0. 481mmol)’。在攪拌 30 分鐘後，加入 H〇NH2xHC1(5〇mg， 11.38mmol)和N-甲基嗎啉（〇15mL，134賴〇1)。加熱混合 物至至溫，攪拌過夜。移除溶劑，將殘餘物分溶於Et〇Ac 和飽和的NH4C1溶液。用以〇^萃取水層，將有機層脫水， 並濃縮。用矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到呈白色固體 93825 70 1361186 的標題化合物（60mg，35%)。 H-i'iMR (300Hz，CD3〇D) · 0· 82 (d，*/ = 6. 6 Hz，3H)，0. 97 * (d, /= 6. 3 Hz, 3H), 2.82(m, 1H), 3. 76 (m, iH), 3. 84(ra, • 1H)，4.03 (m，1H)，4.20，（m，1H)，4.58，（m，2H)， 7. 61-7. 58 Cm, 3H), 7.45-7.37 Cm, 5H). 實施例20

氟甲基聯苯-4-基甲氧基甲基）_ 5-二酮基_4_(4 ㈣㈠—基^，基_3_甲基—丁酿胺⑵） 進行方法C中描述的舟顿._ 基養代替3-就苯基哪酸二疋使用三氟曱基)苯 f仏題化合物（6呢）。 (m，1H)，3.72(m， · 2 m，3H)，G.96(m，3H)，2.82 ^ ^), 4.59, (ffl, 2Ηχ IH), ,21 4Η). · 40 (m, 2Η), 7. 82-7. 64(m 93825 71 1361186

方法D

e

a) Ph3CCI, Et3N; b) Br-C6H5〇H( PPh3, DEAD; c) TFA, CH2C!2； d) Boc20, Et3N, DMAP, CH2CI2； e> LiOH, THF/H2〇;f) («Hnethyl 2-胺基-3-曱基丁酸甲酯 x HCI, HOBt, EDC丨,NMM, DMF; gH·) TFA; g-ii) PhOC(=0)Cl, DIEA,二噚烷 /H2〇; g-iH) DIEA, DMF; h) 3 M HCI; i) HOBt, EDC, NMM, DMF, BnONH2HCI; j) H2l Pd/C 實施例21 步驟a 〇 H〇八丫^0’ NHCPh3 72 93825 1361186 • 3-羥基-2-(三苯甲基胺基）-丙酸曱酯（2ia) 在 0°C’ 在 N2 氣氛下，於 Et3N(13. 4M1，96. 78mmol) •的CH2Cl2(40mL)溶液中加入L-絲胺酸甲酯鹽酸鹽（5. 〇g， • 32.26111111〇1)和？113(](]1(13.5忌’48.39111111〇1)的〇112(]12(1291111〇 ✓谷液。然後，將反應加熱至室溫，擾掉過夜。用飽和的Najjc〇3 淬滅反應，用ClhC 12萃取水層，用鹽水洗滌合併的有機層， 脫水並濃縮，用矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到呈無色 固體狀標題化合物（11. 41 g，98%)。 _步驟b NHCPh3 3-(4-溴苯氧基）-2-(三苯甲基胺基）一丙酸曱酯（2lb) 在n2氣氛下，緩慢地將DEAD(2 21g，12.71mm〇1)的甲 苯（20%)溶液加入至上述步驟a中得到的固體（4.17g， 1.1. 55mmol)、PPh3(3. 72g ’ 12. 71職〇1)和 4-溴紛（2.20g， 鲁12.71mmol)的曱苯（25mL)溶液中。將反應混合物加熱至8〇 C。攪拌3天後，用EtOAc稀釋反應，用〇. 3N HC1、飽和 的NaHC〇3和鹽水洗滌有機層《真空下移除溶劑，用矽膠管 桎層析法純化殘餘物，得到標題化合物（4 41g，74%)。 步驟c nh2 2 -胺基- 3- (4 -漠苯氧基）-丙酸曱g旨（2ic) 在（TC至室溫下，在TFA(8mL)和CHzCMIOmL)中攪拌 93825 73 丄 步驟b所得到的化合物（21b)(2.21g，4. l〇mm〇l)l小 真空下除去溶劑。加入甲醇（丨〇Π]1) ’然後加入NaHC〇3 44呢’ 4. 10) ’室溫下攪拌混合物4小時，然後濃縮。將 • 2餘物溶於CHzCl2中，用鹽水洗滌，脫水並濃縮，得到粗 衣之標題化合物（1. 07g，91%)。 ίΜΑ • ΒΌ^。/ I NHBoc 3 (4-溴苯氧基；)—2-第三丁氧基羰基胺基_丙酸曱.酯（2id) 將在步驟c中得到的粗產物（21c)溶於CH2Cl2(3〇mL) 中’緩慢加入 Boc2〇(l. 34g.，6. 15mmol)的 CH2Cl2(10mL)和 Et3N(l. 15mL ’ 8. 20mmol)的溶液。攪拌20小時後，用飽和 的NaHCCb淬滅反應；用cHzCl2萃取水相。將合併的有機層 脫水，並濃縮。用矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到標題 化合物（1. 32g，86%產率）。

NHBoc 3 (4漠本氧基）-2 -弟二丁氧基幾基胺基_丙酸（2ie) 在 0 C，將 LiOH H2〇(244mg，5. 82mmol)的水（1 OmL) 溶液加入到上述步驟d中得到的化合物（2id)(l. 〇87g， 2. 91mmoL)的THF(40mL)溶液中。攪拌6小時後，加入〇. 5N HCl(5mL) ’真空下濃縮反應。用EtOAc稀釋殘餘物，用鹽 93825 74 1361186 水洗滌。經NadO4將合併的有機層脫水，並濃縮；用矽膠 管柱層析法純化殘餘物’得到呈無色油狀的標題化合物 • (816mg，78%產率）。 .步驟f

2-[3-(4-溴苯氧基）-2-第三丁氧基羰基胺基—丙醯胺基] -3-甲基-丁酸曱酯（21f) 籲 在〇°c，攪拌上述步驟e中所得到的化合物（21 e)(816 mg ’ 2. 27_〇1)、NMM(0. 55mL，4. 922mmol)和 HOBt(521mg， 3.864mmol)的DMF溶液（l〇mL)l〇分鐘，然後冷却反應物至 -15 C，加入 EDCI(478mg，2. 497mmol)。在，攪拌反 應物30分鐘，然後加熱至室溫，加入胺基_3_曱基 丁酸曱酯鹽酸鹽（417mg，2.497mmol)。攪拌過夜後，真空 •下濃縮反應混合物；用EtOAc稀釋殘餘物，用鹽水洗滌。 #將合併的有機層脫水並濃縮；用矽膠管柱層析法純化殘餘 物’得到呈無色油狀的標題化合物（9〇〇mg，84幻。

2_[4-(4〜漠苯氧基曱基）-2, 5-二酮基-咪唾。定_1_美]—3_曱 基一丁酸曱酯（21g) 在0 °C，在TFA (8m 1)中攪拌上述步驟f中所得到的化 93825 75 1361186 δ物（21f)(900mg，1·9 〇 7mmo 1 ) 5小時，然後在真空下濃 縮。用CHKh稀釋殘餘物，用飽和的NaHC〇3和鹽水洗滌， 經热水NazSO4脫水，濃縮，得到粗產物。在〇 ι，在二口琴 '烷（9mL)和水（lmL)中攪拌得到的粗產物，加入diea(737 .mg’ 5.72mmol)和氯甲酸苯酯（446mg，2 861mm〇1)，攪拌混 合物1. 5小時。在真空下移除溶劑，用Et〇Ac稀釋殘餘物， 用鹽水洗滌。乾燥合併的有機層，濃縮，得到黃色油狀物。 然後，攪拌所得到的油狀物與DIEA(737mg，5 72mm〇1)的 DMF( 1 OmL)溶液24小時。在一般性檢定後，用矽膠管柱層 析法純化粗產物，得到呈無色油狀的標題化合物（245邶， 32%來自步驟；f)。 步驟h

籲2-[4-(4-溴苯氧基曱基）-2, 5-二酮基-咪唑啶_卜基]—3一曱 基-丁酸（21h) 在80°C，攪拌上述步驟g得到的化合物（21g)(759 mg，1.907mmol)和3NHCl(20mL)的混合物2小時。冷却反 應混合物，然後用EtOAc萃取。將合併的有機層脫:並濃 縮；用矽膠管柱層析法純化粗產物，得到呈無色的油狀的 標題化合物（300mg，41%)。 步驟i 93825 76 1361186

^ N-苄氧基-2-[4-(4-溴苯氧基曱基）—2, 5-二酮基-咪唑啶 -1-基]-3 -曱基丁酿胺（2li) 在〇°C ’攪拌上述步驟h中所得到的化合物（21h)(300 mg ’ 0. 782mmol)、NMM(0.19mL，1.72mmol)和 H0Bt(179 mg， 1. 329mmol)的DMF溶液（UmL)l〇分鐘，然後冷却反應至_15 I t：，加入 EDCI(165mg，〇. 860mmol)。在-15°C 攪拌反應 30 分鐘，然後使其加熱至室溫，加入Bn〇NH2HC1(137mg，〇86〇 mmol)。擾拌過夜後，真空下濃縮反應混合物；用Et〇Ac 稀釋殘餘物，用鹽水洗滌。將合併的有機層脫水並濃縮； 用矽膠官柱層析法純化殘餘物，得到呈無色的油狀的標題 化合物（426mg，83°/。產率）。 步驟i

一 _基-味ΰ坐咬-1-基]經 2一[4-(4-溴笨氧基曱基）一2,5_二 基—3-甲基丁醯胺（21 j) .在H2氣氛下，室溫下，在Me〇H(25mL)中攪拌上述步驟 )中得到的油狀物（21i)(271rag，0.571_〇1)和 1〇% pd/(： _ 3lmg)3小時，用矽藻土過濾混合物，用.⑽洗滌幾欠， 然後遭縮。用轉管柱層析法純化殘餘物，得到呈油狀的 93825 77 1361186 •標題化合物（11811^，52%產率）。 Ή NMR (300 MHz, CDsOD) ： (5 0. 95 (d, J = 6. 6 Hz, 3H), • 1. 02 (d, J = 6. 6 Hz, 3H), 2. 83-3. 01 (m, 1H), 4. 07 (d, *· J = 10. 8 Hz, 1H), 4. 23-4. 29 (dd, Ji = 2. 7 Hz, J2 = 13. 5 * Hz, 2H), 4.40 (s, 1H), 6. 84(d, J = 9. 3 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9. 3 Hz, 2H). 實施例22

2-(2, 5-二酮基-4-苯氧基曱基-咪唑啶-1-基）-N-羥基-3-曱基-丁醯胺（22) 進行方法D中描述的步驟，但是使用酚代替4-溴酚， 得到標題化合物（7mg)。 ]H-NMR (300Hz, CDsOD) ： 1. 04-0. 96 (m, 6H), 2. 95 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.29-4.24 (m, 21H), 4.40 (m, 1H), 7. 28-6. 87 (m, 5H). 78 93825 1361186

方法E

a PhB(0H)2； b-i) TFA; b-ii) Ph0C(=0)CI, DIEA; b-iii) DIEA; c) 3M HCI; d) HOBt, EDG, NMM, BnOH2xHCI; e) H2, Pd/C 實施例23 步驟a

2-[2_第三丁氧基裁基胺基- 3- (4 -苯基-環己_1，5 -二稀基 氧基）-丙醯胺基]-3-曱基丁酸曱酯（23a) 在室溫和氬氣氣氛下，將2M Na2C〇3(4mL)的溶液加入 79 93825 1361186 在實施例21步驟f中得到的化合物（4〇lmg，〇.848_〇1)、

Pd(PPh3)2Cl2(154mg，0. 22mmol)和苯基硼酸（i45mg，1· 1872 .mmol)的甲苯（10mL)混合物中，加熱迴流反應物。5小時 •後’冷却反應至室溫。用EtOAc稀釋混合物，用鹽水洗滌。 用热水NaS〇4將合併的有機層脫水，在真空下漢縮。用石夕 膠管柱層析法純化殘餘物，得其呈白色固體的標題化合物 (255mg ， 64%)。 步驟b

2-[4-(聯苯-4-基氧基曱基）-(2, 5-二酮基-咪唑《定_i一基） -3-甲基丁酸甲酯（23b) 在〇°C，在TFA(lOmL)中攪拌上述步驟a中得到的化合 物（23a)(764mg，1. 626mmol)5小時，然後在真空下濃縮。 鲁用CHzCl2稀釋殘餘物，用飽和的NaHC〇3和鹽水洗滌，經無 水NazS〇4脫水，濃縮得到粗產物。在，在二噚烷（9mL) 和水（1 mL)中擾拌得到的粗產物，加入d i ea(629mg，4. 878 mmol)和氯甲酸苯酯（382mg，2. 43mmol)，搜拌混合物2小 4。真空下移除溶劑，用EtOAc稀釋殘餘物，用鹽水洗務。 將5併的有機層脫水’濃縮，得到黃色油狀物。然後，將 得到的油狀物與 DIEA(629mg，4. 878mmol)的 DMF(lOmL)溶 液攪拌30小時。在一般性檢定後，用矽膠管柱層析法純化 粗產物’得到呈無色油狀物的標題化合物（328mg，5丨％)。 93825 80 1361186 步驟c

2-[4-(聯苯-4-基氧基曱基）_(2, 5一二酮基—咪唑啶基） - 3-曱基-丁酸（23c) 在80 C，攪拌上述步驟b得到的化合物（23b)(320 mg，0.808mm〇l)和3NHCl(15mL)的混合物4小時。冷却反 應混合物，然後用EtOAc萃取。將合併的有機層脫水並濃 縮，用矽膠管柱層析法純化粗產物，得到呈無色油狀的標 題化合物（96mg，31%)。 步驟d

籲N-苄氧基-2-[4-(聯苯-4-基氧基甲基）_(2, 5_二酮基—咪唑 啶-1-基）-3-甲基丁醯胺（23d) 在〇°C，攪拌上述步驟c中所得到的化合物（96mg， 0· 250ηπηο1)、ΝΜΜ(0· 05mL，0· 448mmol)和 HOBt(58mg，0. 426 mmol)的DMF(6mL)溶液10分鐘，然後冷却反應至-15。〇， 加入 EDCI(53mg’ 0. 275mmol)。在-15。〇攪拌反應 30 分鐘， 然後將其加熱至室溫，加入BnONH2HCl(44mg，0. 275 mmol)。擾拌過夜後，真空下濃縮反應混合物；用Et〇Ac 稀釋殘餘物，用鹽水洗滌。將合併的有機層脫水並濃縮； 93825 8】 ⑽ 1186

$石夕膠管柱層析法純化殘餘物，得到呈無色油狀的標題化 合物（92mg，76%)。 ♦ iMe

2-[4-(聯苯-4-基氧基曱基）—（2,5-二酮基-咪唑啶—卜基） -N-羥基-3-曱基丁醯胺（23e) 在Hz氣氛下’室溫下，在Me0H(15mL)中攪拌上述步驟 d 中得到的油狀物（23d)(90mg，〇. 185mmol )和 1 〇% Pd/C(12 mg)3小時。通過石夕藻土過遽混合物，用Me〇{j洗務幾次， 然後濃縮。时膠管柱層析法純化殘餘物，得到呈油狀標

題化合物（32mg，44%)。 4 NMR (300 MHz, CD3〇D): 1. 〇4(d, J = 6. 6 Hz, 3H), J = 10. 8 Hz, 1H), 4. 25-4. (d, 2H), 7.22-7.42 (m, ^ °* 99 (d, J = 6. 6 Hz, 3H), 2* 82'2. 98 (m, ih), 4. 11 (d, 40 (m，2H), 4 43 (s，1H)，6. 98 3H)，7. 50-7.58 (m，4H). 93825 82 1361186

方法F

24 a

C ΟΛ

NH

24 C μ p

24 d

人 Η

Ο Ν人Ph g Bn

人 Η

24 h a-i) CuC03, H20; a-ii) PhC(=0>CI, NaOH, H20; a-iii) EDTA, H20; b) Βο〇2〇, Et3N,二Of 烷 /H20; c)(/¾-methyl·2-胺基-3-甲基丁酸f酯鹽酸鹽，HOBt,EDC,^laHC03;d)HC02H,

e-i) PhOC(=0)CI, DIEA; e-ii) DIEA, DMF; f) 6M HCI; g) BnOH2xHCI, HOBt, EDC, NMM, DMF; h) H2, Pd/C 實施例24 步驟a

2 -胺基-6 -苯曱隨基胺基-己酸（24a) 在9 0 °C，於L-離胺酸（1) (3. 6 5g，0.. 0 2mo 1)的水溶液 (50mL)中逐份加入CuC〇3(2. 5g)。迴流40分鐘後，冷却混 83 93825 1361186 合物並過濾。將濾液進一步冷却至〇它’加入BzC1(3. 5mL， 〇. 03mol)和 NaOH(2· 7g’ 〇. 0685111〇1)的水溶液（2〇mL)。在 〇 C，攪拌反應物1小時，然後使其升溫至室溫。2天後， -過濾反應混合物，用水和Et2〇洗滌固體。然後，將得到的 .固體加入到EDTA(7.〇g)的水溶液（35〇址）中，加熱回流混 合物，直到反應溶液變為澄清的藍色。冷却反應，得到白 色沈澱物。收集沈澱物，用水和EtzO洗滌，乾燥，得到呈 白色固體的標題化合物（Ug，36%)。 _步驟b

6-苯曱醯胺基-2-第三丁氧基羰基胺基-己酸（24b) 在〇 C ’將Boc2〇(〇. 96g，4. 4mmol)加入到上述步驟a 中得到的化合物（1. 〇g，4. 〇mm〇i)、Et3N(0· 92mL，6. 6mmol) 和一B亏烧/H2〇(l : 1 ’ v/v)(4〇mL)的溶液中。然後，加熱反 應至室溫’攪拌過夜。除去溶劑，將殘餘物分溶於水和

Et0Ac之間。酸化水層’用EtOAc萃取’用無水Na2S〇4將 合併的有機相脫水。真空下濃縮後，得到粗製的標題化合 物（1. 4g) ’未經進一步純化即直接用於下一反應中。 步驟c

5_苯曱酿基胺基-2-第三丁氧基羰基胺基-己醯基胺基）-3-甲基-丁酸甲酯（24c) 84 93825 1361186 在15 C ’將EDCI(1. 26g，6. 6mmol)加入到上述步帮^ 得到的化合物（24b)(l. Og，3. Orarool)、NaHC〇3(〇. 83g，9. 8 .mmol)和 H0Bt(l. 15g’ 7. 5mmol)的 DMF(30mL)混合物中。攪 -拌反應3〇分鐘，然後將其升至室溫。然後，加入（R>2_ .胺基_3_甲基丁酸f酯鹽酸鹽（〇. 58g，3. 3mro〇l)，攪拌反應 物過夜。真空下移除溶劑，用Et〇Ac稀釋殘餘物，用鹽^ 洗滌。將合併的有機層脫水並濃縮；用矽膠管柱層析法純 化粗產物，得到呈白色固體的標題化合物lg，79%)。 •步驟d

2-(2-胺基-6-苯曱醯基胺基-己醯基胺基）_3_甲基-丁酸 酯（24d) 夂 室溫下攪拌上述步驟c中得到的化合物（丨.〇g，2 1 mmol)和HC〇2H(20mL)的CHCl3(15mL)溶液的混合物，攪拌 Φ過夜。用ClhCl2稀釋反應物，加入NaHC〇3調節pH至8。 鹽水洗滌有機層，脫水並濃縮，得到呈無色油狀粗製的= 題化合物（0. 6g，78%產率）。 $ 步驟e

2-[4-(苯甲醯基胺基-丁基）-(2, 5-二酮基-味唾咬_卜基） -3-甲基-丁酸曱酯（24e) 93825 85 1361186 於上述步驟d中得到的粗化合物（24d)(〇. 6g，1. π πππο 1)在一 烧（18niL)和水（2idL)的混合物中加入氯曱酸苯 -酯（0.21mL，0.65mmol)和 DIEA(0.6mL，3.3mmol)。室溫下 -授神 mi合物3小時’減壓濃縮。將殘餘物為分溶於水和 EtOAc之間。用EtOAc萃取水層，將合併的有機相脫水， 浪縮，得到白色固體（〇. 79g)。該白色固體溶於j)MF(2〇ml) 中，加入DIEA(0. 28ml，1. 6mmol)。室溫下攪拌過夜，除 去溶劑。用EtOAc稀釋殘餘物，用水洗滌。乾燥有機層， _減壓濃縮。用矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到呈無色油 狀標題化合物（Q.43g，69%)。 步驟f

2-[4-(苯曱醯基胺基-丁基）-(2, 5_二酮基_咪唑啶_丨_基） -3-甲基-丁酸（24f) 在70C，加熱上述步驟e得到的化合物（24e)(〇 21g， 0.54麵1)和6NHCl(5mL)的混合物6小時。用水稀釋反應 物，用c·萃取。用鹽水洗膝有機層，經_〇4脫水， 真空濃縮’得到粗製油狀的標題化合物(〇，，98%)。 步驟g

93825 86 1361186 Ν-{4-[1-（1-苄氧基胺基曱醯基_2_曱基-丙基）_(2, 5一二酮 基-咪唑啶-4-基）-丁基;]_笨甲醯胺（24g) 在0 C ’授拌上述步驟f中得到的化合物（24f)(2〇〇 mg，0· 53mmol)、ΝΜΜ(0·i5mL，1.3mmol)和 HOBt(98mg， 〇· 64mmol)的DMF(5mL)溶液15分鐘，然後冷却反應至_15 C，加入 EDCI(123mg，〇. 64mmol)。在-15。(：攪拌反應 30 分鐘，然後使其加熱至室溫，加入Bn〇NH2HC1(1〇2mg，〇. 64 mmol )。攪拌過夜後，在真空下濃縮反應混合物；用Et〇Ac 稀釋殘餘物，用鹽水洗滌。將合併的有機層脫水並濃縮； 用矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到呈白色固體狀的標題 化合物（150mg，59%)。 步驟h

鲁N-U-[1 -（1-羥基胺基曱醯基-2_曱基_丙基）-(2,5_二酮基 -味唾咬-4-基）-丁基]-苯曱醯胺（24h) 在Hz氣氛和室溫下，在Me〇H(1〇mL)中攪拌上述步驟忌 中得到的化合物（24g)(150mg，0.312mm〇l)和 l〇%Pd/c(2〇 mg) 15小時，用矽藻土過濾混合物，用曱醇洗滌幾次，然 .後濃縮。用矽膠管柱層析法純化殘餘物，得其呈白色固體 的標題化合物（50mg，41%)。

NMR (300 MHz，CD3〇D + CDC13) : (5 0.86 (d，3H J 6. 9 Hz’），i. 02 (d，2H，j = 6 9 Hz)，h 46-1· 91 (出，⑽） 3 93825 87 1361186 2.83-2.86 (m, 1H), 3.34-3.42 (m, 2H), 4.04-4.08 (m, 2H), 7. 41-7. 82 (m, 5H). 實施例_?Fi

2-{2’ 5-二酮基-4-[2-(4-苯氧基苯基）-乙基]-咪唾咬-i-基卜N-羥基一3-甲基-丁醯胺（25) 進行在方法A中描述的步驟，但是使用2-第三丁氧基 羰基胺基-4-(4-苯氧基苯基）-丁酸代替N_b〇c_L-升苯丙 胺酸’得到標題化合物（8mg)。 !〇MR (300 MHz, CDC10 : 0· 82-1. 〇2 (dd，L = 6. 3 Hz， J2 = 53. 4Hz, 6H), 1. 90-2. 30 (m, 2H), 2. 60-2. 80 (m, 3H), 4.00-4.08 (111, 1H), 4. 19-4.24(d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.59 (s，1H), 6. 9卜6.99 (m，4H), 7.05-7.4-0 (m, 5H). •實施例26 經取代的N-boc-L-升苯丙胺酸衍生物的製備 a b |^x\^NHBoc COOBn

Ar\^\^NHBoc COOBn

Ar^^/NHBoc

COOH 嚶烷 a) 1. Zn*，DMF; 2. Pd2(dba)3, P(〇-tol)3, Arl; b) NaOH,二 步驟a_ 許多經取代的升苯丙胺酸衍生物係藉由在j· 〇rg. Chem. 1 998，63’ 7875中描述的方法將相應的經取代的芳 93825 88 1361186 基碘化物偶合至2-第三丁氧基-羰基胺基-4-碘丁酸來合 成。 步驟b 於上述步驟a中得到的化合物的1，4-二噚烷溶液中加 入2N NaOH。室溫下攪拌3小時後，用EtOAc稀釋反應物。 緩慢加入1N HC1將混合物酸化至pH6，然後用EtOAc萃取。 用鹽水洗滌有機相，脫水並濃縮。用矽膠管柱層析法純化 殘餘物，得到酸衍生物2 6 a至2 6 m。

OMe

OMe

MeO

26 d 0U.

F

NHBoc COOH

26 e NHBoc COOH

NHBoc COOH

26 j 26 h

NHBoc COOH

26j

89 93825 1361186 實施例27

2-[2,5-二酮基-4-(2-鄰-曱笨基乙基）_咪唑啶_卜基]_N_ 羥基-3-曱基-丁醯胺（27) 進行在方法A中描述的步驟，但是使用26a代替N-b〇c -L-升苯丙胺酸，得到標題化合物（8mg)。 H NMR (300 MHz, CDCh) ： 5 〇. 90 (d, J = 6. 6 Hz, 3H), 1.12(d, J = 6.6Hz, 3H), 1.91-2.03 (m, 1H), 2.07-2.23 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.60-2.80 (m, 3H), 4.09-4.16 (m, 1H), 4. 37 (d, J = 8. 7 Hz, 1H), 6. 78 (s, 1H), 7. 13 (m, 4H). 實施例2 8

2-[2, 5-二酮基-4-(2-間-曱苯基乙基）_咪唑啶-卜基；|_N_ 羥基-3-曱基-丁醯胺（28) 進行在方法A中描述的步驟，但是使用2此代替N-boc -L-升笨丙胺酸，得到標題化合物（13mg)。 H NMR (300 MHz, CDC13) ： <5 〇. 83 (d, J = 6. 6 Hz, 3H), 90 93825 1361186 '1. 01 (d, J = 6. 6 Hz, 3H), 1. 90-2. 01 (m, 1H), 2. 21-2. 29 (m, 1H), 2.32(s, 3H), 2. 62-2. 76 (m, 3H), 4. 02-4. 04(m, • 1H), 4. 21 (d, J = 11. 4Hz, 1H), 6. 52 (s, 1H), 6. 98-7. 05 .(m, 3H), 7. 17-7. 27 (ra, 1H), 8. 32 Cs, br, 1H), 10. 11 (s, 1H). 實施例29

2-[2, 5-二酮基-4-(2-對-曱苯基乙基）-咪唑啶-1-基]-N-羥基-3-曱基-丁醯胺（29) 進行在方法A中描述的步驟，但是使用26c代替N-boc -L-升苯丙胺酸，得到標題化合物（12mg)。 Ή NMR (300 MHz, CD3〇D) ： 5 0. 88 (d, J = 6. 6 Hz, 3H), φ 1. 01 (d, J = 6. 6 Hz, 3H), 1. 86-1. 93 (m, 1 H), 2. 04-2. 09 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.66 (t, J = 7. 8 Hz, 2H), 2.86-2.92 (m, 1H), 4.01-4.06 (m, 2H), 7.08 (s, 4H). 實施例30

N-羥基-2-{4-[2-(2-曱氧基苯基）-乙基]-2, 5-二酮基-咪 91 93825 1361186 唑啶~1-基}-3-甲基-丁醯胺（3〇) 進行在方法A中描述的步驟，但是使用26d代替N-boc •一 L_升笨丙胺酸，得到標題化合物（llmg)。 -H NMR (300 MHz, CD3〇D) ： (5 0. 89 (d, J = 6. 6 Hz, 3H), 1-04 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1. 84-1. 97 (m, 1H), 2.09-2.21 (m, 1H), 2.72-2.91 (m, 3H), 3. 84(s, 3H), 3.97-4.01 (m, 1H), 4.08 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.87-6.91 (m, 2H), 7. 14-7. 23 (m, 2H), 7. 58 (s, 1H). 籲實施例31

N-經基-2-{4-[2-(3-曱氧基苯基）-乙基]-2, 5-二酮基咪唑 啶-1-基}-3-甲基丁醯胺（31) 進行在方法A中描述的步驟，但是使用26e代替N-boc -L-升苯丙胺酸，得到標題化合物（8mg)。 沱 NMR (300 MHz, CD3〇D) : (5 0.91 (d，J = 6.6 Hz，3H)， 1.04 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.91-1.98 (m, 1H), 2.09-2.14 (m, 1 H), 2. 71 (t, J = 8. 1 Hz, 2H), 2. 91-2. 95 (m, 1H), 3. 79 (s, 3H), 4. 05-4. 09 (m, 2 H), 6. 76-6. 82 (in, 3 H), 7. 18-7. 23 (m, 1H). 實施例32 < 3 > 92 93825 1361186

N-羥基-2-{4-[2-(4-曱氧基笨基）_乙基]_2,5_二酮基咪唑 啶-1-基}-3-曱基丁醯胺（32) 進行在方法A中描述的步驟，但是使用26f代替N-boc -L-升苯丙胺酸，得到標題化合物（llmg)。 4 腿（300 MHz, CD3〇D) : 5 〇·91 (d，J = 6.6 Hz, 3H)， 1.04 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.88-1.95 (m, 1H), 2.04-2.11 (m, 1 H), 2. 68 (t, J = 8. 1 Hz, 2H), 2. 90-2. 98 (m, 1H), 3. 78 (s, 3H), 4. 06-4. 09 (m, 2 H), 6. 86 (d, J = 8. 1 Hz, 2H), 7. 15 (d, J = 8. 1 Hz, 2H). 實施例33

2-{4-[2-(4-乙基苯基）-乙基]-2,5-二酮基咪°坐°定_1_基} -N-羥基-3-甲基-丁醯胺（33) 進行在方法A中描述的步驟，但是使用26g代替N-boc -L-升笨丙胺酸，得到標題化合物（I4mg)。 I^JMR (300 MHz，CDC10 : 5 0.82 (d，J = 6.6 Hz, 3H)， 1·〇〇 (d, J = 6. 6 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7. 5 Hz, 3H), 93 93825 1361186 1. 90-2. 03 (id, IH), 2. 21-2. 27 (m, 1H), 2. 61 (q, 1 = 1.5 Hz, 2H), 2. 68-2. 76 (m, 3H), 4. 03 (s, br, 1H), 4. 22 (d, • J = 11.4Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 7. 10-7. 26 (m, 4H), 8.24 (s, br, 1H), 10.09 (s, br, 1H). 實施例34

2-{4-[2-(4 -第三丁基苯基）-乙基]_2, 5-二酮基味嗤17定- l-基丨-N-羥基-3-甲基丁醯胺（34) 進行在方法A中描述的步驟，但是使用26h代替N-boc -L-升苯丙胺酸，得到標題化合物（13mg)。 !H NMR (300 MHz, CDCh) ： (5 0. 82 (d, J = 6. 3 Hz, 3H), 1. 00 (d, J = 6. 3 Hz, 3H), 1. 29 (s, 9H), 1. 90-2. 04 (m, φ 1H), 2.20 Cm, 1H), 2.62-2.73 (m, 3H), 4.05-4.10 Cm, 1H), 4. 18-4. 28 (m, 1H), 6. 64(s, 1H), 7. 12 (d, J = 8. 1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8. 1 Hz, 2H), 8.35 (s, br, 1H), 10.12 (s, br, 1H). .實施例35

94 93825 1361186 2-{4-[2-(2-氟苯基）-乙基]-2, 5-二酮基咪唑啶η_基}_N_ 羥基-3-曱基丁醯胺（35) 進行在方法A申描述的步驟，但是使用26i代替N_b〇c -L-升苯丙胺酸，得到標題化合物（7mg)。 沱 I'iMR (300 MHz， 1. 04 (d, J = 6. 6 CDaOD) ： 5 〇. 91 (d, J = 6. 6 Hz, 3H), Hz, 3H), 1. 91-2. 02 (m, 1 H), 2. 05-2. 13 m, 1H), 2.75-2.81 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 2H), 7.03-7.14 (m, 2H), 7.21-7.29 (m5 2H). 實施例

2-{4-[2-(3-氟-苯基）-乙基]_2,5_二酮基咪唑啶_1_基} φ-N-羥基-3-甲基丁醯胺（36) 進行在方法A中描述的步驟，但是使用26j代替n-boc _L_升笨丙胺酸，得到標題化合物（15ing)。 H NMR (300 MHz, CDsOD) ： δ 0.87 (d, J = 6. 9 Hz, 3H), !·〇〇 (d, J = 6.9Hz, 3H), 1. 88-1. 96 Cm, 1 H), 2.06-2.10 (m, 1H), 2. 71 (t, J = 8. 1 Hz, 2H), 2. 86-2. 92 (m, 1H), 4.01-4.06 (m, 2H), 6.87-7.03 (m, 3H), 7.24-7.29 (m, 1H). 實施例37 95 93825 1361186

2-{4-[2-(4-氟-苯基）—乙基]_2,5_二酮基咪唑啶_卜基} -N-羥基-3-甲基丁醯胺（37)

進行在方法A中描述的步驟，但是使用26k代替N-b〇c -L-升苯丙胺酸，得到標題化合物（Umg)。 H NMR (300 MHz, CD3〇D) ： (5 0.88 (d, J = 6. 9 Hz, 3H), 1. 01 (d，J = 6. 9 Hz, 3H)，1. 91-1. 95 (m, 1 H)，2. 05-2. 10 (m, 1H), 2. 70 (t, J = 7. 8 Hz, 2H), 2. 89-2. 93 (m, 1H), 4.03-4.06 (m, 2H), 6.97-7..03 (m, 2H), 7.20-7.24 (m, 2H). 實施例38

2-{4-[2-(4-苄基苯基）—乙基卜2,5_二酮基咪唑啶―卜基} -N-羥基-3-曱基丁醯胺（38) 進仃在方法A中描述的步驟，但是使用261代替N_b〇c -L-升苯丙胺酸，得到標題化合物（12mg)。 4 丽 R(_MHZ，CDCl3): 6 〇.82(d，J = 6.6Hz’ 3H)， 1.01 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.88-2.00 (m, 1H), 2.15-2.28 93825 96 1361186 (m’ 1H)’ 2· 60-2· 76 (m，3H)，3.95 (s，2H)，4.00-4.04 (m, 1H)，4.22 (d，j = 117 hz，ih)，6.23 (s， 1H)， 7. 12一7.31 (m，9H)，8. 12 (s，br，1H)，10.10 (s，1H). 實施例

-卜基羥基-3-曱基丁醯胺（39) 進行在方法A中描述的步驟，但是使用2.6 m代替N-boc -L-升笨丙胺酸，得到標題化合物（7mg)。 !H NMR (300 MHz, CD3〇D) ： 5 0.91 (d, J = 6. 6 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1. 98-2. 03 (m, 1H), 2.12-2.16 (m, 1H), 2.78-2.83 (m, 2H), 2.91-2.95 (m, 1H), φ 4. 05-4. 11 (in, 2H), 4.33 (s, 2H), 7.23-7.38 (m, 7H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H). 實施例40

N-羥基-2-(4-{2-[4-(1-羥基亞胺基-2-苯基-乙基）一苯基] -乙基}-2, 5-二酮基咪唑啶-1-基）3-甲基丁醢胺（4〇) 93825 97 1361186 於化合物 39(140mg’ 〇.32mmol)的 CHCl3/CH3〇H(10ml) 溶液中加入HONHzxHCl (44nig，〇. 64mmol )和N-曱基嗎啉 .(0.071ml，0.64mrao〇。在攪拌5分鐘以後，加入一滴 -CHsCOOH，室溫下攪拌該反應過夜。移除溶劑，用製備型薄 層色層 /7 析法（preparative thin layer chromatography) 純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物（2〇mg)。 H NMR (300 斷，CD3〇D) : 5 〇.89 (d，： = 6 6 Hz，3H)， 1. 03 (d, J = 6. 6 Hz，3H)，1. 89-1. 96 (m, 1H)，2. 08-2. 11 (m, 1H), 2.68-2.73 (m, 2H), 2.91-2.94 (m, 1H), 4.04-4.07 (m, 2H), 4.19 (Ss 2H), 7.17-7.24 (m, 7H), 7. 57 (d, J = 7. 5 Hz, 2H). 實施例41 HO'

基丁醯胺（41) 進行方* A中描述的步驟，但是使用⑻—胺基_3_ 1^基、丁酸甲酯代替D_纈胺酸曱酯鹽酸鹽’得到標題化合 物〔6mg)。 H I'iMR (30 0 ΜΗζ γγιγι、.公 ί 20"cn Γ hl3(d，J = 6.3HZ，3Η)， 2.01-1.91 (m, 1H), 2.19-2.10 (ra, 1H), 2. ?4_2 β9 (m 肌 3H)，4.lw.G4(m，1H)，4.: ’ 93825 98 1361186 1H), 4.51-4.46 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.30-7.16 (m, 5H), 8.46-8.24 (m，1H), 9.77 (s’1H). • 實施例42

N-羥基-3-曱基-2-羥基-(5-酮基-4-苯乙基-2-硫酮基-咪 唑啶-1-基）-丁醯胺 •方法Η

a) 1,1，-硫羰基二咪唑，CH2CI2; b)6N HCI,二噚烷 /Η2〇;㈡ BOP, NMM, NH2OHHCI, DMF. 步驟a

氮氣下，於根據上述方法A製備的lb(440mg，l. 50mmol) 的CH2Cl2(15mL)溶液中加入1，Γ-硫羰基二咪唑（1.34g， 7. 52匪〇1)。室溫下攪拌混合物3小時，減壓濃縮。用EtOAc 99 93825 1361186 稀釋殘餘物，用鹽水洗滌。經TLC推定的非鏡像異構物於 缔胺酸α碳共同遷移，且以下述之nmr確證。使有機芦脫 '水’減壓濃縮。用矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到呈淺 •黃色油狀的標題化合物（2〇〇mg，40%)。 .,H NMR (30〇 MHz，CDC13): 5 0.87, 0.88 (對於兩個差 向異構物，d，J = 6.6 Hz，3H)，1.20，L21 (對於兩個 差向異構物，d，J = 6.6 Hz’ 3H)，2.01-2. 12 (m，1H)， • 2.2卜2.33 (m，1H)，2.72-2.85 (m，3H)，3.71 (s，3H)’， 4.08-4. 16 (m，1H)，4. 92, 4. 94 (對於兩個差向異構物，d， J = 9. 0 Hz，1H)，7· 19-7· 36 (m，5H). 步驟b

於上述所得到的化合物（200mg，0. 6mmol)的二卩等烷 (2.5mL)溶液中加入1〇ml的6NHC卜在9(rc，攪拌混合物 2天。減壓下除去反應溶劑。用快速（flash)矽膠管柱層析 法’、、屯化殘餘物’得到呈淺黃色油狀的標題化合物（16 〇呢， 83%)。 H NMR (3〇〇 MHz, CDCh) ： ^ 〇. 88 (d, J = 6. 6 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.94-2.06 (m, 1H), 2. 16-2.30 (m’ 1H)，2.57-2.88 (m，3H)，4. 04-4. 14(m，1H), 4. 99, 5·〇1 (對於兩個差向異構物，d，】=9 3 Hz，1H)， 7.16-7.32(m，5H)，8.57(d，J = 10.8Hz，1H)，9.84(s， br, 1H). 100 93825 1361186 步驟c

構物。 於上述得到的化合物（160mg，0. 50mmol)的DMF(5mL) 溶液中加入N-甲基嗎琳（0.23mL，2. 09mmo 1)。冷却混合物 至〇度’加入BOP(250mg，0. 57mmol)。在0度攪拌30分 鐘後’加入HONH2XHCI (73mg，1 _ 04mmol)。然後，加熱反 應至室溫’攪拌過夜。減壓下除去反應溶劑。用EtOAc稀 釋殘餘物，用1NHC1、飽和的NaHC〇3和鹽水洗滌，用無水 Na2S〇4脫水’減壓濃縮。用矽膠管柱層析法小心地純化殘 餘物’得到都呈淺黃油狀的標題化合物的兩種差向異構物 C6〇 + 60mg’ 72%)。用習知的製備型HPLC純化所述非鏡像異 極性較小的差向異構物 (d，J = 6.6HZ，3H)，1.

：Ή NMR (300 MHz, CD3〇D) ： (5 0. 88

Cm, 5H).

z，3H)，1. 07 (d，J = 6· 6 Hz，3H), 1. 95-2. 17 1-2· 76 (m，2H), 3.06-3.14(πι，1H)，4.16 (t, 1H)’ 4. 79 (d，J = 11. 1 Hz，1H)，7· 15-7. 30 :j 丽1? (300 MHz, CD3〇D) : 5 0. 88 λ 1. 07 (d, J = 6. 6 Hz, 3H), 1. 91-2. 18 77 (m, 2H), 3. 01-3. 11 (ra, 1H), 4. 10 2 Hz, 1H), 4. 89 (d, J = 11. 1 Hz, h，5H). 101 93825 1361186 典型的MMP-12酶分析試驗是使用如Parkar Α· A.等人 在 Protein Expression and Purification, 20 : 1 52 中表 現和純化的重組人類MMP催化域（catalytic domain)。經 -純化的酶可按下述方法用於測定抑制劑的活性··室溫下，

J在存在個濃度）或不存在抑制劑下，使用在試驗緩衝液 (〇. 1M "Tris-HCl"(商標名）緩衝液，pH7 3，包含 〇. 1M

NaCl、20mM CaCl2、0· 〇20mM ZnCl 和 0. 05% (w/v)"Bri j 35" (商才示名）清潔劑）中的合成的受質（substrate)Mac-Pro- _ Cha-GIy-Nva-His-Ala-Dpa-NH2 培養 MMP-12(最終濃度 50ng/ml)60 分鐘。透過測量在 a ex 320nm 和 λ eiB 405nm 下 的螢光來測定活性。如下計算抑制百分比：抑制％等於（螢 光加抑㈣-螢光η值）；除以（螢光減抑㈣-螢光η值）；較佳的 試驗是使用在小鼠骨髓瘤細胞株NS-40中表現的全長的重 組人類ΜΜΡ-12、胺基酸殘基1至470( Shapiro等人，1993， J Biol Chem 268 . 23824-23829)。純化的 rhMMP-12 曲型

籲地含有N-端序列LnPLNSSTSLE，且SDS-PAGE表觀分子量 為約56kDa。這些蛋白質蹲自R&D Systems, USA，為25mM MES、0· 15M NaH、lOmMCa Cl2、0. 15% Bri j 35、pH5. 5 的凉乾的0· 2um過遽溶液。rhMMP-12的自動+活化可透過將 其稀釋入 TCNB 緩衝液（50mMTris、10mM CaCl2、〇. 15M NaCl、0.05% Brij 35、pH 7)中至 0. 05mg/ml，且在 37 度 培育30小時得到。用於MMP研究的較佳緩衝液為5〇mM Tris. HC1，pH7. 5，200mM 醋酸鈣。 適宜的FRET受質包括（7-曱氧基香豆素-4-基）乙酿基 93825 102 1361186 -Pro_Leu_Gly_Leu_(3_(2, 4 -二硝基苯基）_L_2, 3 -二胺基 丙醯基）-Ala-Arg- NH2，購自 R & D Systems, USA。典型 -的 rhMMP-12 比活性為 >500 picomol/min/ug，其中，係在 '室溫下用10uM的該基質、20ng經活化的酶在100 ul TCNB " 緩衝液中測定。 另一種常規 MMP 受質為 Dnp-PLGLWAD-R-NH2。 類似於上述方法，使用市售可得的重組酶（R & D Systems USA)，例如 MMP-1、2 & 9(與 MMP-12 同樣的受質） 鲁或 3 & 10(受質：Mca-RPKPVE-Nva-WRK(Dnp)-AR-丽〇，進 行MMP選擇性的反I?選（counterscreen)。 例如，表1顯示了在例如上达的彼等MMP -12酶分析試 驗中，以nM表示的根據本發明化合物的代-表性選擇的K i -值。A類表示S 50nM抑制，B類表示51至200nM抑制，C 類表示> 20OnM抑制。

103 93825 1361186

眚偷例編號 Ki 6 B - 9 A '~~ 13 A ''''~~ 14 --B— 24h C ~~ 25 A~^ 27 Γ a "^~~ 28 A — 29 A 30 A ^~~ 32 A 33 A~~^ 35 --A~— 36 A _ 37 A "'''''~ 38 A '~ 39 A 選擇性方面 二、f·估使用戶斤述化合物所顯示出的腫瘤壞死因子— α轉換酶（TACE)的酶抑制作用’使用其中含有丽受質的 試驗來產生對肽酶切割的光譜反應（聊咖⑽咖 Response) °透過連續監^ i 2分鐘内增加的螢光強度來測 疋活性。基質由含有發螢光的供體7-甲氧基香豆素（Mca) 矛淬滅接又版2, 4-二硝基苯基（Dpa)組成，典型地為Mca_ P-L-A-Q-A-V-Dpa~R-s-S-S-R -NH2(R & D Systems, 93825 104 1361186 ES003)。TACE的切割部位為Ala和Val之間的肽鍵。當酶 和基質濃度固定時，測定一定濃度範圍内的該化合物。典 •型的TACE試驗係使用在試驗緩衝液（25mMTris-HCl，pH= ' 9. 0，2.5/zMZnCl2，0.005%61^35)中的重組人類丁八0£ w (由R & D Systems提供）。使用的酶濃度（TACE)為100ng /ml，基質係製備為在DMS0中的100/zM儲備溶液，以及 9 6 -孔聚丙稀盤係用於反應混合物。於盤的每個孔中加入試 驗緩衝液90.0//1、酶（TACE)0.09/zl和抑制劑1//1。藉 ®由加入10 // 1/孔受質啟始反應，使受質濃度為1 〇 /i Μ且總 體積為100 μ 1/孔。DMS0的總濃度不高於1%。在環境溫度 (ambieni: temperature)下進行試驗。用 Thermo Labsystems Fluoroskan Ascent盤讀取儀監測產物的螢光 (發射濾光器320nM，激發濾光器405nM)。用Prism軟體測 定Ki。 為了評估所述化合物對人類基質金屬蛋白酶（MMP-3) •展現出的酶抑制作用，使用其中利用FRET的試驗來對肽酶 切割產生光譜反應。藉由連續監測12分鐘内增加的螢光強 度來量測活性。受質由含有發螢光的供體7-曱氧基香豆素 (Mca)和淬滅接受體2, 4-二硝基苯基（Dpa)所組成，典型地 為 Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nval-Trp-Arg-Lys (Dnp)-NH2(R & D Systems, ES002)。MMP-3 的切割部位為 Glu和Nval之間的肽鍵。試驗一濃度範圍的化合物，酶濃 度（MMP-3)固定為400ng/ml且受質濃度為lOyM。所用的 MMP-3 試驗使用了在 50mM Tris-H(n、200mM 乙酸鈣，pH=7. 5 105 93825 1361186 的試驗緩衝液中的重組人類歷卜3(由R & D systems提 供）°藉由將MMP-3酶稀釋在lmM ΑΡΜΑ(對胺基苯基汞）醋 /酸鹽中達〇. 119mg/ml，然後在3rc培養24小時來預活化。 *又貝係製備為在DMSO中的100// M儲備溶液，且使用96 孔聚丙烯盤用於反應混合物。於盤的每個孔中加入試驗緩 衝液90. 〇从！、酶（MMP_3)〇. 3// !和抑制劑。藉由以 加入10# 1/孔的受質至總體積為1〇〇#丨/孔來啟始反應。 _ DMSO的總濃度不高於1%。在環境溫度下進行試驗。用

Thermo Labsystems Fluoroskan Ascent 盤讀取儀監測產 物的螢光（發射濾光器320nM，激發濾光器4〇5nM)。用Prism 車人體測定K i。 在相應的酶試驗中測定時，藉由比較所得到的K i圖來 評估本發明化合物對MMP-12的代表性選擇性，其高於對 MMP-3和TACE的選擇。與MMP-12相比，TACE和MMP-3的 選擇性係以Κι的倍數差異表示，分別計算為以⑴⑴/ 籲KiHMP-u* Ki⑽P-3)/KiMMP-12的比率。結果概述在表2中。 93825 106 1361186

實施例 K i (TACE)/K i (MMP-12) K i (MllP-3) /K i (MMP-12) 1 380 140 4 >4500 71 6 >80 53 9 >150 34 11 245 122 12i >190 >190 13 >500 >500 14 >700 120 29 2200 75 31 140 >200 35 280 240 37 390 150

107 93825

Claims (1)

1. 、申請專利範圍： 一種式I的化合物或其醫藥上可接受的鹽： H0

   R2 第095146810號專利申請案 101年1月10曰修正替換頁 修正I 式中： R1為C丨-C6烷基、或Co-C3伸烷基5或6員碳環基， R為6至12員碳環基或與4、5或6員環稠合的6 員碳環基； R為H或C1-C4烧基； R為Η或Ci-C4烧基； 每個R5和R5·獨立地為Η、G-C4烷基或鹵素； 1個R6和R6獨立地為H、Ci_C4烷基或鹵素；或 R5和相鄰的R6 —起形成雙鍵；或 R、R和相鄰的R6或R6 一起形成三鍵； η為1至3，m為0至3; D不存在，或D為趟、硫趟或醯胺；其中基團 (cr5r51d-(cw %具有至少兩個鏈原子； X和Y獨立地為〇或s; 其中人與R丨附接的立體，心具有R立體化學，且與該 -（CR R )n D-(CCR R %-R2基團附接的咪嗤琳環的立體 •中心具有s立體化學； (修正本）93825 108 第095U6810號專利申請案 101年1月10曰修正替換頁 及其中 每個Ci-C4烷基視需要經1至3個齒素或羥基取代； 每個G-C6烷基、或5或6員碳環基（包括在Co-Cs 伸烧基5或6員碳環基基團中的5或6員碳環基）各自 視需要經1至3個選自下述的取代基取代：鹵素、酮基、 氰基、叠氮基、确基、Ci-Cs烷基、c〇-C3伸烷基碳環基、 Z-NRaRb、Ζ-0-Rb、Z-S-Rb、Z-C(=N0H)Rb、Z-C(=0)Rb、 Z-(C=0)NRaRb 、 Z-NRaC(=〇)Rb 、 Z-NRaS0PRb 、 Z-S(=0)P Rb、Z-S(=0)PNRaRb、Z-C(=〇)〇Rb、Z-0C(=0)Rb、 Z-NRaC(=0)0Rb 或 Z-OC (=〇)NRaRb ;其中： 每個Co-C3伸烷基獨立地為鍵結、Cl_C3直鏈的或支 鏈的飽和的碳鏈，或C2-C3直鏈或支鏈的不飽和的碳鏈； 任何伸烷基5或6員碳環基的5或6員碳環 基部分係視需要經選自下述的取代基取代1至3次：鹵 素、酮基、氰基、疊氮基、硝基、Cl_C4烷基、z_NRaRc、 Ζ-0-Rc 、 Z-S-Rc 、 Z-C(=0)Rc 、 Z-(C=0)NRaRc 、 Z-NraC (=0)Rc、Z-NRaS0PRc、Z-S(=〇)pRc、z-S(=0)PNRaRc、 Z-C(=0)0Rc、Z-〇C(=〇)Rc、Z-NRaC(=0)0Rc 或 Z-0C(=0) NRaRc ; 每個z獨立地為鍵結或Cl_CHf烷基； 每個Ra獨立地為η或C,-C4烷基： 每個Rb獨立地為}]或G-C6烷基、或伸烷基 5或6員碳環基； 或者Ra和Rb —起與相鄰的n原子形成吡咯啶、 (修正本）93825 109 第095146810號專利申請案 101年1月10日修正替換頁 哌啶、嗎啉、哌畊或N-曱基哌畊； Rc為Η或C1-C4烧基； 或者Rc和Ra與相鄰的Ν原子一起形成吡咯啶、 哌啶、嗎啉、哌畊或N一甲基哌畊； 每個P獨立地為1或者2。 2·如申請專利範圍第1項的化合物或其醫藥上可接受的 鹽’其中’ R1為視需要經取代的支鏈C2_c6烷基。 3.如申請專利範圍第2項的化合物或其醫藥上可接受的 鹽，其中，該烷基支鏈在位置1，其令Rl為气吖⑶以、 -C(CH3)3 或-CH(CH3) (ch2ch3)。 4. 5. 如申吻專利範圍第1項的化合物或其醫藥上可接受的 鹽’其中，作為R1的該C()_C3伸燒基5或6員碳環基為 5或6員碳環基甲基，或者為5或6員碳環基。 如申明專利範圍第4項的化合物或其醫藥上可接受的 '其中，每個5或6員碳環基為（視需要經取代的）： 苯基、環戊基或環己基。 6. 如申請專利範 鹽，其中，R1 圍第5項的化合物或其醫藥上可接受的 為振己基或.環戍基。 :申Π利Γ:Υ第為i。項的化合物或其醫藥上可接受的 8.:申=利範圍第1項的化合物或其醫藥上可接受的 孤，、中’D為醚鍵聯或D不存在ώ 利範圍第！項的化合物或其醫藥上 其中，該俯D讀.)·_基團總共含有2 (修正本）93825 110 第〇95146810號專利申請案 101年1月1〇曰修正替換頁 或3個鏈原子。 A:申=利範圍第9項的化合物或其醫藥上可接受的 现八中，為1，且d不存在。 :申：：利，圍第1〇項的化合物或其醫藥上可接受的 现-中，R、R5、R6·為 η。 =申：：利，圍第1項的化合物或其醫藥上可接受的 -，，、中，R為視需要經取代的芳香族單環。 申請專利範圍第12項的化合物或其醫藥上可接受的 二’其中’ R2為苯基、β比咯基、嗟絲、㈣基或喷咬 申叫專利範圍第12項的化合物或其醫藥上可接受的 鹽’其中’R2的視需要取代基為鄰位或間位取代的；Ci_C4 烷基、鹵Cl 一C2烷基、-C(=0)Cl-C3烷基、G-C3烷氧基或 鹵素。 15.如申請專利範圍第12項的化合物或其醫藥上可接受的 鹽’其中’ R2為視需要經取代的苯基。 16·如申請專利範圍第15項的化合物或其醫藥上可接受的 鹽’其中’ R2的視需要取代基為位於鄰位的氟。 17.如申請專利範圍第12項的化合物或其醫藥上可接受的 鹽’其中’ R2的視需要取代基為芳香族單環，其中環處 於對位’且視需要經Cl-C4烷基、鹵G-C2烷基、 C(=0)Cl—C3烷基、C丨-C3烷氧基或鹵素取代。 18·如申請專利範圍第17項的化合物或其醫藥上可接受的 鹽’其中’該芳香族單環經由亞甲基、伸乙基或-〇一鍵 111 (修正本）93825 1361186 . 第095146810號專利申請案 101年1月10曰修正替換頁 聯結合至R2。 • 19.如申請專利範圍第17項的化合物或其醫藥上可接受的 • 鹽’其中’該芳香族單環經由-C(=0)CH2-或CH2C(=0)-鍵聯結合至R2。 20. 如申請專利範圍第17項的化合物或其醫藥上可接受的 鹽，其中，該化合物復包括位於鄰位的氟取代基。 21. 如申§青專利範圍第1項的化合物或其醫藥上可接受的 $ 鹽，其中，R3和/或R4為H。 22·如申s青專利範圍第3項的化合物或其醫藥上可接受的 鹽，其中，該化合物為： 2-(2, 5-二酉同基-4-苯乙基咪》坐咬-1-基）-N-經基_3一甲 基-丁酸胺； 2-{4-[2-(2-氟苯基）-乙基]-2,5-二酮基°米唾咬-1-基} -Ν-羥基-3-甲基-丁醯胺； 2~[2,5-二酮基-4-(2-對甲苯乙基）-咪《坐唆-1一基]—. Φ 羥基-3-曱基丁醯胺； 2~{4-[2-(2 -氟-4-曱苯基）-乙基]-2, 5-二酉同基味《坐咬 -1-基}-卜羥基-3-曱基丁醯胺； 2~{4-[2-(4-笨甲基-2-氟苯基]-乙基]-2, 5-二_基口米 唑啶-卜基）-Ν-羥基-3-甲基丁醯胺； 2~{4-[2-(2 -氟-4-苯氧基苯基]-乙基]-2, 5-二酮基〇米 唑啶-1-基）-Ν-羥基-3-甲基丁醯胺； 2~{4-[2-(2 -氟-4-苯乙醯基-苯基）-乙基]-2，5-二酮基 咪唑啶-1-基}-^羥基-3-曱基丁醯胺； 112 (修正本）93825 1361186 第095146810號專利申請案 101年1月10日修正替換頁 2 -（2，5 -二酮基-4-笨乙基》米峻咬-1_基）-3 -甲基戊酸輕 基醯胺； 2-{4-[2-(2-氟苯基）-乙基]-2, 5-二酮基咪唑啶-1-基} -3-曱基戊酸羥基醯胺； 2-[ 2, 5-二酮基-4-(2-對曱苯乙基）_咪唑啶-1-基]-3-甲基-戊酸羥基醯胺； 2-{4-[2-(2-氟-4-曱苯基）-乙基]-2, 5-二酮基咪唑啶 -1-基}-3-甲基戊酸羥基醯胺； 2_{4-[2-(4-苄基苯基）-乙基]-2, 5-二酮基咪唑啶-1-基}-3-甲基-戊酸羥基醯胺； 2_{4_[2_(4 -节基-2-氣苯基）-乙基]_2，5 -二嗣基味〇坐 啶-1-基}-3-曱基-戊酸羥基醯胺； 2-{2, 5-二酮基-4-[2-(4-苯氧基苯基）-乙基]-咪唑啶 -1-基}-3-曱基-戊酸羥基醯胺； 2-{4-[2-(2-氟-4-苯氧基苯基）-乙基]-2, 5-二酮基咪 唑啶-l-基}-3-f基-戊酸羥基醯胺； 2-{2, 5-二酮基-4-[2-(4-苯乙醯基-苯基）-乙基]-咪唑 啶-1-基}-3-曱基-戊酸羥基醯胺； 2-{4-[2-(2-氟-4-苯乙醯基-苯基）-乙基]-2, 5-二酮基 咪唑啶-1-基}-3-曱基-戊酸羥基醯胺； 2-(2, 5-二酮基-4-苯乙基-咪唑啶-1-基）-N-羥基-3, 3-二甲基丁醯胺； 2-[2, 5-二酮基-4-(2-對曱苯乙基）-咪唑啶-1-基]-N-羥基-3, 3-二曱基丁醯胺； 113 (修正本）93825 第〇95146810號專利申請案 101年1月10日修正替換頁 IU_[2_(2〜氟-4-甲苯基]—乙基]_2, 5-二酮基咪唑啶 -1-基}-N-羥基_3,3_二曱基丁醯胺； 2-2-(4-苄基苯基）_乙基卜2, 5-二酮基咪唑啶-1-基}-1^-經基-3,3-二甲基丁醯胺； 2 - U-[2-(4-苄基-2氟苯基）-乙基]-2, 5-二酮基咪唑 咬-1-基}-卜羥基—3,3-二曱基丁醯胺； 2—丨2’ 5_二酮基-4-[2-(4-苯氧基苯基）-乙基]-咪唑啶 -1-基}-1^-羥基—3,3-二甲基丁醯胺； 2-U-[2-(2-氟-4-苯氧基苯基]-乙基]-2, 5-二酮基咪 唾咬-1-基）-N~羥基_3,3一二甲基丁醯胺； 2-{2, 5-二酮基-4-[2-(4-苯乙醯基苯基）-乙基]-咪唑 啶-卜基卜N-羥基-3,3-二甲基丁醯胺； 2-{4-[2-(2-氟-4-苯乙醯基苯基]-乙基]_2, 5-二酮基 咪唑啶-1-基））））-N一羥基_3,3一二甲基丁醯胺。 23.如申請專利範圍第1項的化合物或其醫藥上可接受的 鹽’其中，該化合物為： 2-環己基-2-(2, 5-二酮基-4-苯乙基-咪唑啶-1-基） 羥基-乙醯胺； 2-環己基-2-{4-[2-(2-氟苯基）-乙基]—2, 5-二酮基咪 D坐唆-1-基}-1\1-經基-乙酿胺； 2-環己基-2-[2, 5-二酮基-4-(2-對曱苯乙基）-咪唑啶 —1-基]-N-經基-乙酿胺； 2-環己基-2-{4-[2-(2-氟-4-曱苯基）-乙基]-2, 5-二酮 基咪唑啶-1-基}~^-羥基-乙醢胺； 114 (修正本）93825 1361186 第095146810號專利申請案 λ ιοί年1月10曰修正替換頁 2-{4-[2-(4-苄基笨基）_乙基]_2, 5一二酮基咪唑咬7 基}-2-環己基-N-羥基-乙醯胺； 2-{4-[2-(4-苄基-2-氟笨基）_乙基]_2, 5_二酮基咪唑 啶-1-基卜2-環己基-N-羥基-乙醯胺； 2-環己基-2-{2,5-二酮基-4-[2-(4-苯氧基苯基）-乙基] ~味°坐咬-1-基}-]^-羥基-乙醯胺； 2-環己基-2-{4-[2-(2-氟-4-苯氧基苯基）-乙基]_2, 5_ 二酮基咪唑啶-1-基}_]\|-羥基-乙醯胺； 2-環己基-2-{2, 5-二酮基-4-[2-(4-苯乙醯基苯基）一乙 基]-咪唑啶-1-基卜N-羥基-乙醯胺； 2-環己基-2-{4-[ 2-(2-氟-4-苯乙醯基苯基）-乙基]_ 2’5-二酮基咪嗤咬_1_基}_^經基-乙醯胺。 24.如申請專利範圍第1項的化合物或其醫藥上可接受的 鹽’其中，該化合物為： 2-[2’ 5-二酮基-4-(4-三氟甲基-苄氧基曱基）_咪唑啶 -1-基]-N-羥基-3-曱基-丁醯胺； 2~[2, 5-二_基-4-(3-三氟曱基-苄氧基曱基）_咪0坐咬 -1-基]-N-羥基-3-甲基-丁醯胺； 2-[2, 5-二酮基-4-(4’ -三氟曱基聯苯-4-基曱氧基甲基） -咪唾咬-1-基]_N-羥基一3-甲基-丁醯胺； 2一U-[2-(4-苄基笨基）_乙基]—2, 5 -二酮基啼唾咬-1 -基卜N-經基-3-曱基-丁醢胺； 2_{2, 5-二_基—4_[2_(4_苯氧基苯基）_乙基]_咪唑啶 ―1—基卜N-羥基-3-甲基丁醯胺； 115 (修正本）93825 1361186 第095146810號專利申請案 Λ 101年1月10日修正替換頁' 2-{2’ 5-二酮基-4-[2-(4~苯乙醯基苯基）_乙基]_咪唑 啶-1-基}-1^-羥基-3-f基丁醯胺； N-羥基-2-(4-{2-[4-(l-羥基亞胺基_2_苯基-乙基）_苯 基]-乙基卜2, 5-二酮基咪唑啶一丨―基）3_甲基丁醯胺。 25·種醫樂組成物，包括如申請專利範圍第1至24項中 任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽與醫藥上可接 受的佐劑、稀釋劑或載劑。

   扯、-種如申料利範㈣25項之醫藥組成物的製備方 法’該方法包括混合如中請專利範圍第i至24項中任 項所疋義的化合物或其醫藥上可接受的鹽與醫藥上 可接受的佐劑、稀釋劑或載劑。 27. :5Γΐ:利範圍第1至24項中任-項之化合物或 P-Γ; 的鹽之用途，係用以製備用於治療由 所媒介的疾病或病症的藥物。 28. 如申請專利範圍第27項的用途，1 阻塞性呼吸道疾病。 八疾病或病症為 28項的用途 阻塞性肺病。 29·如_請專利範圍第 疾病為哮喘或慢性 其中該阻塞性呼吸道 (修正本）93825 116