KR20090121329A - 메탈로프로테아제 억제제로서 유용한 아릴-술폰아미드 구조를 갖는 화합물 - Google Patents

메탈로프로테아제 억제제로서 유용한 아릴-술폰아미드 구조를 갖는 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 메탈로프로테아제 MMP에 대한 억제 활성이 부여된 아릴-술폰아미도 화합물에 관한 것이며, 하기식에서, R, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m은 본 명세서에서 기록된 의미를 가지고; 본 발명은 또한 그것의 제조방법, 그것을 포함하는 약학 조성물 및 특히 퇴행성 질환의 치료에서 치료제로서 그것의 사용에 관한 것이다.
(화학식 I)
Figure 112009056537379-PCT00032
메탈로프로테아제 억제제, 아릴-술폰아미드, 퇴행성 질환

Description

메탈로프로테아제 억제제로서 유용한 아릴-술폰아미드 구조를 갖는 화합물{COMPOUNDS HAVING ARYL-SULPHONAMIDIC STRUCTURE USEFUL AS METALLOPROTEASES INHIBITORS}
본 발명은 치료 분야에서 용도를 발견하며, 더 구체적으로는, 아릴-술폰아미도 화합물, 그것의 제조 방법, 그것을 포함하는 약학 조성물 및 특히 퇴행성 질환의 치료에서 치료제로서 그것의 사용에 관한 것이다.
다수의 생리학적 및 병리학적 과정은 세포의 상당한 과증식 및 운동성 둘 다를 특징으로 하는 것으로 알려져 있다. 그것들 중에는, 예를 들어, 배 발생 또는 조직의 발생 및 분화와 같은 생리학적 과정과 또한 병리학적 과정이 있는데, 병리학적 과정 중에는 종양 또는, 더 일반적으로는, 다양한 신체 구역 또는 기관: 폐, 근육, 뼈, 피부 및 신경, 림프, 위장, 신장, 황반부-안구, 심혈관계 등에 영향을 미치는 질환들이 있다.
병리학적 또는 비병리학적 상태에서, 높은 세포 증식 및 운동성은 주로, 인간에서 존재하는 촉매적 프로테아제의 한 종류(또한 프로테이나아제로서 언급됨)인 아연 메탈로프로테아제의 활성에 의존하는데, 이는 그것의 촉매 부위에서 아연 이온과 배위 결합하고 단백질의 펩티드 사슬 내 아미드 결합을 가수분해할 수 있는 것으로 알려져 있다.
아연 메탈로프로테아제 중에는 세포 밖 매트릭스 메탈로프로테아제(본원에 MMP로서 언급됨), ADAMS(디스인테그린 및 메탈로프로테아제) 및 ADAMT(트롬보스폰딘 I형 반복체를 갖는 디스인테그린 및 메탈로프로테아제)가 있다.
일단 생성되면, 이들 프로테아제는 세포막에 고정된 채로 남아있거나, 또는 전기적, 화학적 및 물리적으로 서로 연결된 주변 조직의 세포의 조직화된 3차원 네트워크를 포함하는 중요한 생리적 구조인 세포 밖 매트릭스(ECM)에서 분비된다.
그런 이유로, 이것들은 세포-세포 및 세포-ECM 상호작용을 포함하는 몇몇의 세포 밖 과정뿐 아니라 생리적인 세포 내 과정; 예를 들어, 조직의 성장, 발생 및 리모델링, 세포 내 및 세포 간 신호의 변환 및 부착 현상에서 중요한 역할을 할 수 있다.
생리적 조건에서 이들 아연 메탈로프로테아제의 단백질 가수분해 활성은 메탈로프로테아제(TIMP)의 조직 억제제로서 알려진 내인성 억제제에 의해 대단히 그리고 세밀하게 조절되며, 이는 또한 ADAM 및 ADAMT의 활성을 조절하는데 기본적인 역할을 발휘하는 것으로 알려졌다.
따라서, MMP와 그것의 억제제 사이의 정교한 평형상태는, 예를 들어, 배 성장과 발생, 조직 형태형성, 세포 이주 및 매트릭스 리모델링, 생식 과정, 즉, 생리 주기 및 배란, 뼈 형성, 지방생성, 상처치유 및 혈관신생 또는 세포 내 또는 세포간 펩티드 신호로서 생체 활성 분자의 방출 및 처리까지도 포함하는 MMP가 수반되는 모든 생리적 역할의 적절한 작용을 가능하게 한다.
그것들의 인체 내에서의 확산 및 발휘된 역할로 인해, 상기 언급한 과정 중 하나라도 그 조절에 있어서의 어떤 변형은, 예를 들어, 종양과 같은 그 진행이 MMP의 과발현 또는 저발현 중 하나를 결정하는 병리이기 때문에, 조직의 비정상적 전개 및/또는 발달을 이끄는 퇴행성 과정의 발생을 거의 불가피하게 초래할 것임이 분명하다.
MMP의 과발현 또는 저발현이 수반되어, 따라서 조절되지 않는 세포 증식을 갖는 변형된 조직 형태를 이끄는 상기 병리의 예들은, 관절염 및 결합조직질환; 신경퇴행성 질환, 예로써, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 뇌졸중 및 ALS (근위축성 측삭경화증); 심장혈관 질환, 예로써, 죽상동맥경화증, 동맥류, 심부전, 확장성 심근병증; 폐 질환, 예로써, 폐기종 또는 낭포성 섬유증; 위궤양; 패혈증 및 자가면역 질환을 포함할 수 있다.
게다가, 조직 퇴행 동안, 이들 아연 프로테아제의 변형된 발현은 또한, 예를 들어, 세포 종류, 그것의 전(pro)-효소적 형태의 활성화, 유전자 전사 경로뿐 아니라 분비 및 엔도시토시스 메커니즘에 의존할 수 있다.
활성 아연 메탈로프로테아제의 세포 밖 및 세포 내 역치는, TACE로서 더 잘 알려진 종양괴사인자 알파 전환효소에 의해 막형(Membrane-Type) MMPs(MT-MMPS)로서 알려진 세포 막 상에 고정된 MMP와 같은 다른 메탈로프로테아제에 의해서(ADAM-17에 대응함), 또는 다른 ADAM 또는 ADAMT에 의해서 촉매작용의 발산(shedding)에 의해 세포막 표면 상에서 종종 조절된다.
따라서, 치료적 목적을 위해, 병리학적 질환이 침윤성 세포 및 과증식 세포 의 세포 표면에서 메탈로프로테아제의 상당한 활성을 특징으로 함으로써 발생할 때, MT-MMP 또는 일부 다른 ADAM 또는 ADAMT를 억제하는 것이 바람직할 수 있다.
지금까지, MMP류에 속한 것으로 알려진 적어도 23개의 다른 효소들은 그것들의 기질 특이성에 따라서 하위군으로 분류되었다.
그것들 중에는, 예로써, 콜라게나아제에서 작용하는 것으로 알려진 MMP-1, MMP-8 및 MMP-13; 한편으로 젤라티나아제를 표적화하는 것으로 알려진 MMP-2 및 MMP-9; 및 스트로멜리신을 표적화하는 것으로 알려진 MMP-3, MMP-1O 및 MMP-11이 있다.
게다가, MT-MMP로 불리는 막형 MMP의 4번째 하위군은 지금까지, 즉: MT1-MMP (MMP-14), MT2-MMP (MMP-15), MT3-MMP (MMP-16), MT4-MMP (MMP-17), MT5-MMP (MMP-24) 및 MT6-MMP (MMP-26)를 확인하였고, 특징지었지만; 그러나 발휘된 역할은 그것들 중 단지 일부에 대해 분명해졌다(참고를 위해, HG Munshi et al, Cancer Metastasis Rev ., 2006, 25, 45-56; 및 VS Golubkov et al., J Biol . Chem, 2005, 280, 25079-25086 참조).
예로써, MMP-14는 일부 세포 종류, 예를 들어, 혈관신생 과정에서 혈관 조직의 평활근 세포의 외부 표면에서 pro-MMP-2의 활성화에 원인이 되는 것으로 알려져 있다(참고를 위해, N. Koshikawa et al., J. Cell . Biol. 2000, 148, 615-624; 및 Y. Itoh, H. Nagase, Essays in Biochemistry , 2002, 38, 21-36 참조).
게다가, MMP-14는 흑색종(참고 문헌으로서, NE Sounni et al., Int . J. Cancer, 2002, 98, 23-28 참조), 유방선암 (참고 문헌으로서, NE Sounni, et al., FASEB J 2002, 16, 555-564 참조) 및 신경교종(AT Belien, et al., J Cell Biol 1999, 144, 373-384; 및 EI Deryugina, et al, Cancer Res, 2002; 62:580-588 참조)과 같은 일부 종류의 종양 세포의 막에서 과발현되는 것으로 알려져 있다.
MMP-14는 또한 pro-MMP-13과 같은 다른 pro-MMP를 활성화시킬 수 있으며, 일부 세포 종류에서 과발현은 종양, 염증 또는 심장 혈관 및 신경퇴행성 질환관 관련되는 것으로 알려져 있다(예를 들어, AR Folgueras et al., Int . J. Dev . Biol ., 2004, 48, 411-424; 및 JO Degushi, et al., Circulation, 2005, 2708-2715 참조).
심지어 다른 MMP는 pro-MMP-2 및/또는 pro-MMP-13 및/또는 pro-MMP9의 활성화에 기여하는 것으로 알려져 있다. 예로써, MMP-15, MMP-16, MMP-17 및 MMP-24는 pro-MMP-2 및 pro-MMP-13을 활성화하는 것으로 알려져 있고; MMP-17은 단지 pro-MMP-2를 활성화하기 위해 작용하고, 한편 MMP-26은 pro-MMP-2 및 proMMP-9를 활성화한다; 참고 문헌으로서, AR Folgueras et al, (Int . J. Dev . Biol ., 2004, 48, 411-424) 참조.
게다가, MMP-2 및 MMP-13은 증식 및 침윤성 세포로부터 생성되며 활성화되고, 또는 막 표면 MT-MMP의 촉매적 활성에 의해 ECM에서 어떤 식으로든 작용가능하며; 따라서 그것들은 ECM의 분해성 표면 침투력을 가로질러 세포 운동성을 위한 앞선 도구를 나타낸다.
소위 "단백질 분해 효소체학(degradomics)"(참고 문헌으로서, C Lopez-Otin et al., Nature Rev . 2002, 3, 509-519; 및 CM Overall et al., Nature Review Cancer, 2006, 6, 227-239 참고)에서의 이전의 연구에 기초하여, 암 및 다른 병리 를 위한 약물 전달 후보자로서 일부 MMP를 표적화하는 한편, 일부 다른 MMP에 의해 발휘되는 생리적 역할에 대한 방해를 피하는 가능성은 오늘날 널리 인정되고 있다.
그런 이유로, 앞서 언급된 결점 없이 병리학적 질환을 선택적으로 해결할 수 있는 치료법에서 사용되기 위한 MMP 억제제의 개발을 위해 연구들이 진행 중이다.
따라서, 일부 MMP의 활성은 발생하는 퇴행성 과정을 제한하고 반작용하도록 억제되어야하기 때문에, 발생과 형태형성의 생리적 과정을 조절하는 일부 다른 종류의 MMP의 활성은 손상되어서는 안 되는데, 원치않는 부작용을 초래할 수도 있기 때문이다.
그것들 중에는, 예로서, MMP-1에 의해 발휘되는 정상 조직 리모델링 활성의 손상시 발생하는 것으로 알려진 무릎의 관절낭에서 섬유증식성 효과를 갖는 근골격증후군이 있다. 마찬가지로, 예를 들어, MMP-3과 같은 암세포화 조절에 수반되는 일부 MMP의 억제는 세포 증식 및 침윤의 증가를 야기할 수도 있다.
따라서 요법에서, 반표적으로서 고려되는 MMP-1 및 MMP-3에 대한 억제의 결여는 매우 바람직하다.
대조적으로, MMP-2 및 MMP-9에 대한 명백한 선택성은 중요한 부작용을 나타내지 않고 종양 세포 배양물에서 프로아폽틱(pro-apoptic) 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 정상 메커니즘이 손실되었을 때, 특정 MMP의 활성을 특이적으로 조절할 수 있는 분자에 대한 조사는 다수의 질병의 치료에 유용한 화합물을 제공할 것이다.
일부는 술폰아미도 유도체와 관련있는 다양한 메탈로프로테아제 억제제가 당업계에 알려져 있다.
그것들 중에서, 예로써, WO 01/70720에 기술된 N-치환된 메탈로프로테아제 억제제를 함유하는 탄소고리 측쇄 및 그것의 약학적 조성물이 있다.
US 6,686,355는 MMP 억제제로서 술폰아미도 기를 함유하는 고리 질소를 갖는 비페닐 유도체를 개시한다.
WO 2004/069365는 γ-방출 방사선 핵종으로 적절하게 표지된 치환된 N,N-디알킬 사슬 술폰아미도 기를 지니는 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제를 포함하는 진단 영상화제를 기술한다.
WO 98/39329는 MMP-2, MMP-9 및 MMP-13을 특이적으로 표적화하는 술폰아미도 히드록삼산 유도체를 기술하며; 거기에 예시된 다수의 화합물은 치환된 N,N-디알킬 측쇄 술폰아미도 기를 포함한다.
US 7,067,670은 MMP-2 및 MMP-13에 대해 억제제 활성을 갖는 알킬-술폰아미도 히드록삼산 유도체를 개시한다.
US 6,500,948은 MMP 억제제 활성을 갖는 피리딜옥시- 및 피리딜티오-아릴술폰아미도 유도체를 개시하며, 술폰아미도기의 N 원자는 상기 N 원자에 인접한 탄소 원자를 지니는 6 원 헤테로고리의 부분이다.
US 6,495,568은 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제로서 알킬- 또는 시클로알킬-술폰아미도 히드록삼산 유도체를 개시한다.
US 5,985,900은 MMP 억제 활성을 갖는 페닐- 또는 페닐렌-SO2NH- 부분을 특징으로 하는 술폰아미도 유도체를 개시한다.
WO 99/42443은 아릴-SO2NH- 기를 지니는 술포닐아미노 히드록삼산 유도체를 개시하며, 매트릭스-분해 메탈로프로테이나제로서 표시되어있다.
다른 술폰아미도 MMP 억제제는 당업계에 공지되어 있다. 그 중에서는 Rossello et al.에 의해 Bioorg . & Med . Chem . 12 (2004) 2441-2450에서 개시된 젤라티나아제 A (MMP-2)의 선택적 억제제 있으며, 하기 화학식 A를 가지고, R은 이소프로필, 알릴 또는 p-(벤질옥시)벤질로부터 선택되는 기이다.
마찬가지로, 우수한 MMP-2/MMP-1 선택성을 나타내는 MMP-2 억제제는 또한 Tuccinardi et al (Bioorg . & Med . Chem . 14 (2006) 4260-4276)에 의해 개시되었으며; 그것에 보고된 예시 화합물 중에는 하기 화학식 B의 유도체가 있다.
Figure 112009056537379-PCT00001
Figure 112009056537379-PCT00002
상기에 더하여, 본 분야에서 이전의 연구는 MMP-1 및 MMP-3과 같은 일부 MMP를 내주는 선택적 MMP-2 억제제의 사용이 화학침윤(chemoinvasion) 및 혈관신생 모델에서 (매우 침윤성인 섬유육종의) HT1080 세포 및 HUVEC(Human Umbilical Vein Endothelial: 인형 제대정맥 내피) 세포의 침윤을 차단하는 것을 가능하게 한다는 것을 나타내었다(A. Rossello, et al, Bioorg & Med . Chem ., 2004, 12, 2441-2450; 및 A. Rossello, et al., Bioorg & Med . Chem . Lett., 2005, 15, 1321-1326).
앞서 언급한 Bioorg & Med . Chem . Lett ., (2005)에서 보고된 바와 같이, 가능한 항-혈관신생 모델이 개발되었고, 하기 기록되는 화학식 (5b) 및 (5c)로서 언급되는 구체적 화합물이 합성되었다.
Figure 112009056537379-PCT00003
분리된 효소에서 얻은 결과물을 기초로 그리고 CG Knight et al. (참고 문헌으로서, FEBS Lett . 1992, 296, 263; 및 Methods Enzymol . 1995, 248, 470 참조)에 의해 기술되는 방법(이 방법은 A. Rossello et al.에 의해, Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (2004), 2441-2450에 보고된 것과 같은 형광발생(fluorogenic) 기질 FS-1 (예를 들어, Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)의 사용을 포함한다)에 따라서, 화합물 (5b)는 MMP-2(0.41 nM에 대응하는 IC50 값) 및 MMP-14(7.7 nM에 대응하는 IC50 값)의 이중 억제제인 것으로 증명되었다.
이에 대하여, 달리 제공되지 않는다면, 하기 약리학 및 실시예 섹션에서와 같이, 상기 선행기술 화합물(5b)은 이제 "참고 화합물(5b)"로서 언급된다.
더 나아가서, 상기 언급된 Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005), 1321-1326, 및 Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005), 2311-2314는 하기 화학식을 갖는 화학적 합성 중간체를 개시한다.
Figure 112009056537379-PCT00004
본 발명자들은 이제 나노/서브나노 몰 범위에 있는 억제 시험의 IC50 값에 기초하여, 표적 효소, 특히 MMP-2, MMP-13 및 MMP-14에 대해 특히 효과적인 것으로 나타난 아릴-술폰아미드 구조를 갖는 새로운 부류의 아연 메탈로프로테아제 억제제를 발견하였다.
발명의 개요
따라서, 본 발명의 제 1 대상은 하기 화학식 I을 갖는 화합물
Figure 112009056537379-PCT00005
[상기식에서:
R은 -Ar-X-Ar' (화학식 II)의 기이며, Ar은 아릴렌, 헤테로아릴렌, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고 Ar과 동일 또는 다른 및 독립적인 Ar'는 아릴 또는 헤테로아릴 기 또는 H이고; 상기 Ar 및 Ar'는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고:
(i) 각각 알킬 사슬에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는, 직선 또는 분지된 알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노, 아미노아실, 아실아미노 또는 퍼플루오르화 알킬;
(ii) 직선 또는 분지된 C2-C6 알케닐 또는 알키닐 기;
(iii) 할로겐 또는 시아노 (-CN) 기;
X는 단일 결합이거나 또는 직선 또는 분지된 C1-C4 알킬렌 사슬, -O-, -S-, -S(O)2-, -CO-, -NR'-, -NR'CO- 또는 -CONR'-로부터 선택되는 2가의 링커이고, R'는 H 또는 직선 또는 분지된 C1-C4 알킬기이고;
R 1 은 -OH 또는 -ORa 기이고, Ra는 직선 또는 분지된 C1-C4 알킬 또는 C2-C4 알케닐 기로부터 선택되고; 또는 Ra는 화학식 III의 기이고
-(CH2)p-Z-(CH2)r-W
상기식에서, p는 0 또는 1 내지 4의 정수이고; Z는 단일 결합 또는 -0-, -NR'-, -NR'CO- 또는 -CONR'-로부터 선택되는 2가의 링커이고, R'는 상기 정의된 바와 같고; r은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; W는 페닐 또는 5 또는 6 원 헤테로고리이고, 이것들 각각은 -NH2, -COR', -CONHR', -COOR' 또는 -SO2NHR'(R'는 상기 정의되는 바와 같음)로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 또는 하나 이상의 (i) 내지 (ii)의 상기 기에 의해;
R 2 및 R 3 은 동일 또는 다르고 각각 독립적으로, H이거나, 히드록실 또는 C1-C4 알콕시기로 선택적으로 치환된 직선 또는 분지된 C1-C4 알킬기, 또는 -COOH, -COORb, -CONHOH, -CONHORb, -CONRbOH, -CONHS(O)2Rb, -CONH2, -CONHRb 또는 -P(O)(OH)2로부터 선택되는 아연 결합기이고, Rb는 알킬 사슬 내 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직선 또는 분지된 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬기이고; 또는 어떤 상기 R2 또는 R3 기는 R1에 연결되어 적어도 2개의 인접한 N-O 헤테로원자를 포함하고 선택적으로 하나 이상의 옥소 기(=0)에 의해 치환된 5 내지 7 원 헤테로고리 환을 형성하고;
R 4 는 H이거나 또는 -CORc, -COORc, -S(O)2Rc, -CONHRc 또는 -S(O)2NHRc로부터 선택되는 기이고, Rc는 알킬 사슬에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 C3-C6 시클로알킬, 직선 또는 분지된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 5 또는 6 원 헤테로시클릴, 알킬헤테로시클릴 또는 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 기이고;
R 5 는 H이거나 또는, R4 및 R5가 그것들이 결합되는 N 원자와 함께 선택적으로 벤조축합된 4 내지 6원 헤테로고리를 형성하고, 상기 정의된 Ra 기에 의해 및/또는 하나 이상의 옥소(=0) 기에 의해 선택적으로 치환되고;
n은 1 또는 2이고;
m은 1 내지 6의 정수이고;
단, R이 비페닐-4-일 일 때, R1은 이소프로폭시이고, m과 n은 둘 다 2이고, R5는 H이고, R2 또는 R3 중의 하나는 -COOH, -COOC(CH3)3, -CONHOH 또는 -CONHOCH2C6H5이고 R2 또는 R3 중 남은 하나는 H이며, 그 때 R4는 H 또는 벤질옥시카르보닐이 아니다]; 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 I의 화합물은 키랄 탄소 원자로서 언급되는 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 따라서 단일 거울상체, 라세미체, 부분입체이성질체 및 그것들의 어떤 혼합물의 형태로 존재하며, 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 의도된다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물에서, R은 -Ar-X-Ar' (화학식 II)의 기이며, Ar은 -X-Ar'에 연결되는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 기 또는, X가 단일 결합이고 Ar'는 H일 때, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타낸다.
본 문맥에서, 아릴렌 및 헤테로아릴렌이 2가의 라디칼 기(예를 들어, 페닐렌 -C6H4-)를 정의하는 것으로 현재 의도됨에도 불구하고, 두 용어 아릴과 아릴렌(및 따라서 헤테로아릴 및 헤테로아릴렌)은 본원에서 달리 제시되지 않는다면 서로 바꾸어서 사용된다.
본 설명에서, 달리 제시되지 않는다면, 용어 아릴기(및 따라서 아릴렌 기)로 본 발명자들은 탄소고리 방향족 기를 의도한다.
용어 헤테로아릴(및 따라서 헤테로아릴렌)으로, 본 발명자들은 N, NH, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 갖는 5 또는 6 원 방향족 헤테로고리를 의도한다.
Ar 및 Ar' 및 또한 화학식 I의 화합물에 존재하는 어떤 다른 아릴 또는 헤테로아릴 기를 언급할 때, 헤테로아릴 기의 아릴의 적당한 예는, 따라서 페닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴 등을 포함한다.
화학식 II에 관해서는, X가 -Ar-Ar' 기를 초래하기 위한 단일 결합을 나타낼 때, Ar과 Ar' 둘 다 서로 직접적으로 연결될 수 있고, 또 다르게는, 그것들이 상기 표시한 것들 중 어떤 적당한 2가의 링커를 통해 서로 연결되어, 따라서 예로써, -Ar-O-Ar', -Ar-S-Ar', -Ar-CONR'-Ar' 등에 해당하는 R 기를 제공할 수도 있음은 당업자에게 명백하다.
게다가, 수소 원자 H에 대응하는 것으로서 Ar'를 언급할 때, 어떤 상기의 R기는 각각 -Ar 자체(X가 결합일 때)로써 또는 -Ar-OH, -Ar-SH, -Ar-CONR'H 기 등으로써 확인될 수 있다.
앞서 보고된, 상기 Ar 및/또는 Ar' 기 중 어떤 것은 어떤 자유 위치에서도, (i) 내지 (iii) 항목에서 정의된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 추가로 치환될 수 있다.
선택적 치환기 중에서 달리 제시되지 않는다면, 사슬에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직선 또는 분지된 알킬에 대해, 본 발명자들은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함하는 C1-C4 알킬기 중 어떤 것을 의도한다.
마찬가지로, 알콕시기를 언급할 때, 본 발명자들은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등과 같은 대응하는 알킬-옥시 기 중 어떤 것을 의도한다.
상기로부터, 알킬기는 히드록시알킬 (HO-Alk-), 아미노알킬 (H2N-Alk-) 또는 알콕시알킬 (Alk-O-Alk-) 기를 각각 초래하도록 히드록실 (-OH), 아미노 (-NH2)에 의해 또는 심지어 앞서 언급한 알콕시 (-OAlk) 기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
유사하게 용어 알킬아미노에 대해, 본 발명자들은 Alk-NH- 기를 초래하도록 앞서 언급한 알킬기 중 어떤 것에 의해 추가로 치환되는 아미노기를 말한다.
달리 제시되지 않는다면, 용어 아실에 대해 본 발명자들은 Alk(CO)- 기로서 통상적으로 확인가능한 기들 중 어떤 것을 의도하며, 여기서 Alk 잔기는 단지 어떤 직선 또는 분지된 C1-C4 알킬기를 나타낸다.
아실 기의 적당한 예는 따라서 아세틸 (CH3CO-), 프로피오닐 (CH3CH2CO-), 부티릴 [CH3(CH2)2CO-], 이소부티릴 [(CH3)2CHCO-], 발레릴 [CH3(CH2)3CO-] 등을 포함할 수 있다.
상기로부터, 아미노아실 기는 따라서 H2NCO- 뿐 아니라, 예를 들어, 아미노아세틸 (H2NCH2CO-), 아미노프로피오닐 [H2NCH2CH2CO- 또는 CH3CH(NH2)CO-] 등과 같은, 알킬 사슬이 아미노에 의해 적절하게 치환된 상기 아실기 중 어떤 것을 포함할 수 있다.
유사하게, 달리 제시되지 않는다면, 아실아미노 기는, 예를 들어, 아세트아미도 (CH3CONH-), 프로피온아미도 (CH3CH2CONH-), 부티르아미도 [CH3(CH2)2CONH-] 등과 같은, 카르복사미도 기에 의해 적절하게 나타내질 수 있으며, 이전의 아실기의 어떤 것이 -NH-에 결합된다.
용어 퍼플루오르화 알킬에 대해, 본 발명자들은 모든 수소 원자가 예를 들어, 트리플루오로메틸, -C2F5, -C3F7 또는 -C4F9 기와 같은 플루오르 원자에 의해 치환된 앞의 알킬기의 어떤 것을 의도한다.
용어 직선 또는 분지된 C2-C6 알케닐 또는 알키닐 기에 대해, 본 발명자들은 각각 적어도 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하는 어떤 C2-C6 탄화수소 사슬을 의도한다.
본 발명에 따르는 알케닐 또는 알키닐 기의 적당한 예는 따라서 비닐, 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 헥세닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 포함한다.
최종적으로, 용어 할로겐 원자에 대해, 본 발명자들은 여하의 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의도한다.
본 발명의 제 1 구체예에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R은 화학식 II의 기를 나타내며, Ar은 선택적으로 치환된 페닐렌 기를 나타내고, X는 단일 결합 또는 -0-, -S- 또는 -NH-로부터 선택되는 2가의 링커를 나타내고 Ar'는 H 또는 선택적으로 치환된 페닐 기를 나타낸다.
이 부류내에서 바람직한 치환기는 직선 또는 분지된 C1-C4 알킬 또는 알콕시기 또는 할로겐 원자이다.
훨씬 더 바람직하게는, 화학식 I의 화합물에서 R은 화학식 II의 기를 나타내고, Ar은 페닐렌기를 나타내고, X는 단일 결합 또는 -O-를 나타내고, Ar'는 H 또는 페닐 기를 나타내고, 페닐렌 및 페닐 기는 직선 또는 분지된 C1-C4 알킬 또는 알콕시기에 의해 또는 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된다.
이 부류내에서 더욱 더 바람직한 것은, R이 비페닐-4-일, 4-브로모페닐, 4-(4'-메톡시페닐)-페닐, 4-(4'-에톡시페닐)-페닐, 4-펜옥시-페닐, 4-(4'메톡시펜옥 시)-페닐 및 4-(4'에톡시펜옥시)-페닐로부터 선택되는 기인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 -OH 또는 -ORa 기이며, Ra는 알킬 또는 알케닐이고 또는 화학식 III의 기이고, p, Z 및 r은 상기와 같이 정의되고 W는 페닐 또는 5 또는 6 원 헤테로고리이고, 이것의 각각은 상기 표시한 바와 같이 선택적으로 추가로 치환된다.
본 명세서에서, 달리 제시되지 않는다면, 용어 5 또는 6 원 헤테로고리 또는 헤테로고리 기에 대해, 본 발명자들은 어떤 5 또는 6원 방향족 또는 비 방향족 헤테로고리를 의도하며, 따라서 N, NH, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 갖는 포화, 부분적으로 불포화 또는 심지어 완전히 불포화된 환을 의도한다.
상기로부터, 헤테로고리 또는 헤테로고리 기의 앞서 언급된 정의는 또한 헤테로아릴 기로도 알려진 어떤 완전히 불포화된 헤테로고리를 또한 포함한다는 것은 당업자에게 명백하다.
헤테로아릴의 정의에 속하는 것으로 이미 보고된 것을 포함하지 않는 헤테로고리 기의 적당한 예는, 따라서 테트라히드로푸란, 피롤린, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피페라진 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따라서, 화학식 I의 화합물에서 R1은 -ORa 기이고, Ra는 상기 정의한 알킬 또는 알케닐 기이고, 또는 화학식 III의 기이며, 여 기서 p는 1 또는 2이고, Z는 단일 결합이거나 또는 -O- 또는 -NH-로부터 선택되는 2가의 기이고, r은 0, 1 또는 2이고, W는 상기 정의한 바와 같은 선택적으로 치환된 페닐 또는 헤테로고리 기이다.
이 부류에서 더욱 더 바람직한 것은, R1이 이소프로폭시, 벤질옥시, 4-페닐-벤질옥시, 알릴옥시, 2-[2(피페라지닐-1-일)에톡시]에톡시 또는 2-[2(4(에틸카르보닐)피페라지닐-1 -일)에톡시]에톡시로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I에서 R2 및 R3에 대하여, 그것들은 앞서 보고된 것들 중 독립적으로 H를 나타내며, 선택적으로 치환된 알킬기 또는 아연 결합 기를 나타낸다.
또 다르게는, R2 또는 R3은 R1에 연결되어 적어도 2개의 인접한 N-O 헤테로원자, 예를 들어, 화학식 I에서 S에 결합된 N 원자, 및 R1 자체의 부분이 되는 O 원자를 포함하는 5 내지 7 원 헤테로고리 환을 초래할 수 있다.
비 제한적 예로서, R2 또는 R3(예를 들어, R2) 중 하나가 R1에 연결되어 상기 헤테로고리 구조를 초래하게 되는 화학식 I의 적당한 화합물은 하기를 포함할 수 있다:
Figure 112009056537379-PCT00006
상기식에서, 상기 인접한 N-O 헤테로원자는 굵게 나타내었다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, R2 및 R3는 H, 직선 또는 분지된 C1-C4 알킬, -COOH, -COORb, -CONHOH 또는 -CONHORb로부터 각각 독립적으로 선택되고, Rb는 알킬 사슬에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직선 또는 분지된 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴 알킬 기이다.
이 부류내에서 더욱 더 바람직하게는, R2와 R3은 둘 다 H 원자이거나 그것들 중 하나가 H이고 R2 또는 R3 중 남은 하나는 -COOH 또는 -CONHOH이다.
R4의 의미에 대하여, 이 기는 수소 원자 H 또는 상기 표시된 Rc 기를 통해 추가로 유도체 형성된 카르보닐, 카르복실, 술포닐, 카르복사미도 또는 술폰아미도 기를 나타낼 수 있다.
달리 제시되지 않는다면, Rc를 언급할 때 용어 C3-C6 시클로알킬에 대해, 본 발명자들은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은 어떤 3 내지 6 원 시클로지방족 환을 의도한다.
상기로부터, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로고리 (또는 헤테로시클릴)의 의미를 정의하는 것은, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 알킬헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬과 같은 어떤 조성물-명칭 기도 당업자에게 명백할 것이다.
단지 예로써, 달리 제시되지 않는다면, 용어 알킬아릴에 대해 본 발명자들은 알킬에 의해 추가로 치환되는 어떤 아릴 기, 예를 들어, p-에틸-페닐 (pC2H5-C6H4-)을 의도하며; 용어 아릴알킬에 대해, 본 발명자들은 아릴에 의해 추가로 치환되는 알킬기, 예를 들어, 2-페닐-에틸 (C6H5-CH2-CH2-) 등을 말한다.
상기 모두로부터 유사한 사항을 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 알킬헤테로시클릴 기에 대해 적용할 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다.
화학식 I에서 R5에 대해서, 그것은 상기 보고된 바와 같이, H를 나타내거나, 또 다르게는, R4 및 R5는 그것들이 결합된 N 원자와 함께 선택적으로 벤조축합된 4 내지 6 원 헤테로고리를 형성한다.
예를 들어 Ra 및 옥소 기에 의해 치환된 상기 헤테로고리의 적당한 예는 따라서 하기를 포함할 수 있다:
Figure 112009056537379-PCT00007
본 발명의 추가의 바람직한 구체예에 따라서, R4는 -CORc, -COORc 또는 -S(O)2Rc로부터 선택되고, Rc는 알킬 사슬에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 아 릴, 직선 또는 분지된 알킬 또는 아릴알킬기이고; R5는 H이다.
이 부류내에서 훨씬 더 바람직한 것은, R4가 아세틸, 벤조일, 펜아세틸, 4-페닐부타노일, 벤질옥시카르보닐, 메탄술포닐, 페닐술포닐 또는 벤질술포닐로부터 선택되고, R5가 H인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, R4 및 R5는 그것들이 결합된 N 원자와 함께 N-프탈리미도 기를 형성한다.
최종적으로, 화학식 I의 화합물에서 본 발명의 추가의 바람직한 구체예에 따르면, n과 m은 둘 다 2이다.
앞서 보고된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 또한 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 유도체를 말하는데, 여기서 모 화합물은 어떤 자유 산 또는 염기성 기의 어떤 것이 존재한다면 이것을 약학적으로 허용가능한 것으로 통상적으로 의도되는 어떤 염기 또는 산과의 대응하는 부가 염으로 변환시킴으로써 적당하게 변형된다.
비-독성인 것과는 별도로, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 대응하는 염은 또한 사용 및 투여 시 생리적 안정성을 포함하는 높은 안정성을 특징으로 한다.
상기 염들의 적당한 예는 따라서 아미노기와 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기산 부가 염뿐 아니라 카르복실, 포스포늄 또는 황산 기와 같은 산성 잔기의 무기 또는 유기 염기 부가 염을 포함할 수 있다.
본 발명에서 적당하게 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 무기 염기의 바람직한 양이온은 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 또는 알칼리토금속의 이온을 포함한다. 유기 염기의 바람직한 양이온은, 특히, 에탄올아민, 디에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, N-메틸글루카민, N,N-디메틸글루카민과 같은 1차, 2차 및 3차 아민의 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물을 염화하기 위해 적당하게 사용될 수 있는 무기산의 바람직한 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드와 같은 할로 산의 이온 또는 술페이트와 같은 다른 적당한 이온을 포함한다.
유기산의 바람직한 음이온은, 예를 들어, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말레이트 또는 옥살레이트와 같은 염기성 물질의 염화를 위해 약학 기술에 통상적으로 사용되는 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물을 염화하기 위해 적당하게 사용될 수 있는 바람직한 아미노산은, 예를 들어, 타우린, 글리신, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 아스파르트산 및 글루탐산을 포함할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 구체적인 예는 그것의 제조를 위한 방법과 함께, 하기 실시예 섹션에서 기록한다.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 방법은 합성 유기 화학 기술에서 당업자에게 잘 알려진 통상적인 방법에 따라서 수행될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 대상은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 방법이며, 이 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻는 단계
Figure 112009056537379-PCT00008
Figure 112009056537379-PCT00009
(상기식에서, R, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m은 상기 기록한 의미를 가진다); 및, 선택적으로
b) 단계 (a)에서 얻은 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물 및/또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 변환시키는 단계.
상기 방법은 화학식 I의 어떤 요망되는 화합물을 얻기 위해 어떤 적당한 변형물을 통해 적절하게 조절될 여지가 있기 때문에 특히 유리하다.
본 방법의 단계 (a)에서, 화학식 IV와 V의 화합물 간의 반응은 각각 2 또는 1로서 n을 갖는 술폰아미도 또는 술핀아미도 기의 제조를 위한 통상적인 방법에 따라 수행된다.
전형적으로, 본 반응은 특히, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈, 벤젠, 톨루엔, m-크실렌, 및 그것의 혼합물을 포함하는 적당 한 용매의 존재에서 공지된 미츠노부 축합 작용 조건 하에 수행된다.
이 점에서, 상기 반응은 적당한 축합제의 존재하에서 그것만으로 또는 폴리머 수지에 적당하게 지지된 상태로 하여 일어날 수 있고 예를 들어, 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD), 디이소프로필아조디카르복실레이트 (DIAD), 1,1'-아조디카르보닐디피페리딘 (ADDP), N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복사미드 (TMAD), 트리페닐포스핀 (PPh3), 트리부틸포스핀(PBu3) 등을 포함한다.
상기 모두로부터, 본 방법의 단계 (a)에서, 이하에 "R" 기로서 간략하게 언급되는 R, R1, R2, R3, R4 및 R5 기의 어떤 것도 그것만으로 존재할 수도 있고 또 다르게는, 어떤 적절하게 보호된 형태로 존재할 수도 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
더 구체적으로, 원치않는 부작용 및 부산물을 초래할 수 있는 화학식 IV 또는 V의 어떤 화합물에도 존재할 수 있는 작용기는 축합반응이 일어나기 전에 적절하게 보호되는 것이 필요하다. 마찬가지로, 그 동일한 보호된 기의 후속 탈보호는 상기 반응의 완료시 이어질 수 있다.
본 발명에서, 달리 표시되지 않는다면, 용어 "보호기"는 그것이 결합된 기의 기능을 보호하는데 적합화된 보호기를 가리킨다. 구체적으로, 보호기는 아미노, 히드록실 또는 카르복실 기능을 보호하기 위해 사용된다. 적절한 보호기는 따라서, 예를 들어, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 알킬 또는 벤질 에스테르, 또는 당업자에게 모두 잘 알려져 있는 이러한 기능의 보호를 위해 흔히 사용되는 다른 치환기를 포 함할 수 있다[일반적 참고를 위해, T. W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1981) 참조].
마찬가지로, 예를 들어, 카르복실, 히드록실 및 아미노기를 포함하는 어떤 상기 기의 어떤 것의 선택적 보호 및 탈보호는 유기 합성 화학에서 흔히 사용되는 매우 잘 알려진 방법에 따라서 모두 달성될 수 있다.
상기에 더하여, 본 방법의 단계 (b)에 따라서, 유도체 형성된 기로서 용이하게 확인될 수 있는 화학식 I의 최종 화합물에서 "R" 기의 어떤 것, 예를 들어, 어떤 에스테르 또는 아미드는 통상적인 방법에 따라서 작업함으로써, 그것이 유도하는 작용기로부터 제조될 수 있다.
비 제한적 예로서, 예를 들어, R2는 -COORb 기이고, Rb는 알킬기이고 R3은 H인 화학식 I의 화합물의 제조의 경우에, 동일한 화합물이 본 방법에 따라서, 즉, (i) 단계 (a)에 따라서, 화학식 V의 화합물(R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같음)로부터 출발함으로써; 또 다르게는, (ii) 본 방법의 단계 (b)에 따라서, 화학식 I의 대응하는 화합물(R2는 -COOH이다)로부터 출발함으로써, 그리고 카르복실기를 요망되는 -COORb 기로 적절하게 변환시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응 조건은 카르복실산 에스테르의 제조에 대해 당업계에 잘 알려져 있다.
유사한 연구가 예를 들어, 카르복사미드의 제조에서 대응하는 카르복실 유도체와 어떤 적당한 아민을 적절히 반응시킴으로써, 그리고 잘 알려진 작용 조건에 따라 작업함으로써 적용될 수 있다.
마찬가지로, 예를 들어, 화학식 I의 화합물(R2는 히드록삼산 기 -CONHOH이다)의 제조에서, 본 방법은, 경우에 따라, 예를 들어, O-(tert-부틸디메틸실릴)히드록실아민, O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민, O-트리틸히드록실아민 또는 O-벤질히드록실아민과 같은 적당한 반응물의 존재하에서 단계 (a)에서 얻은 화학식 I의 화합물(R2는 카르복실이다)을 먼저 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
예를 들어, 트리플루오로아세트산의 존재하에서 또는 트리메틸실릴트리플레이트로 산 가수분해 하에, 또는 O-벤질히드록실아민의 경우에 촉매적 수소화에 의해 얻어진 중간체 유도체의 후속 탈보호는 -CONHOH로서 R2를 갖는 요망되는 화합물을 유도할 수 있다.
몇몇의 추가 예는 화학식 I의 화합물에서 주어진 기를 다른 기로 변환시키는 것으로서 당업계에 알려져 있다. 그것들은, 예를 들어, 아미노 (-NH2) 또는 카르복사미도 (-CONH2) 기의 대응하는 N-치환된 유도체로의 변환; 잘 알려진 조작 조건에 따라서 탄산세슘의 존재하에서 벤질브로마이드와의 반응에 의해 카르복실기를 대응하는 벤질 에스테르 유도체로 변환; (-CONH2)로 먼저 변환한 다음에 2-피콜린의 존재하에서 클로로술폰산과의 반응에 의해 카르복실기 (-C00H)를 대응하는 (-CONHSO3H) 기로 변환; 히드록시메틸(-CH2OH)로 먼저 환원하고, 염화티오닐에 의한 (-CH2Cl)로의 후속의 변환 후 트리에틸포스파이트와의 반응에 의해 대응하는 [- CH2P(OH)2] 기를 얻고, 최종적으로 가수분해시켜 [-CH2PO(OH)2]로 하는, 카르복실기(-C00H)의 대응하는 [-CH2PO(OH)2] 기로의 변환을 포함한다.
모든 상기 반응 및 그것의 조작 조건은 당업계에 잘 알려져 있고 화학식 I의 다양한 화합물을 얻도록 한다.
명백하게, 또한 본 방법의 단계 (b)에 따라서, 원치않는 부산물을 야기할 수 있는, 단계 (a)에서 얻어지는 화학식 I의 화합물 내의 어떤 작용기는, 공지된 방법에 따라서, 반응이 일어나기 전에 적절하게 보호한 이후에 탈보호하는 것이 필요하다.
화학식 I의 화합물의 제조에서 사용되는 구체적 조작 조건을 참고하기 위해, 예로서, 본 발명의 대표적인 화합물의 제조를 위한 합성 경로를 제공하는 하기 반응식 1을 참조. 그러나 구체적인 설명은 실시예 섹션에서 찾을 수 있다.
하기 반응식 1에서, 본 발명의 화학식 I(n과 m은 둘 다 2이고; R, R1 및 R4는 그것에 기록된 의미를 가지며, R2 또는 R3 중 하나는 H이고 R2 또는 R3 중 남은 하나는 카르복실 또는 히드록삼산 기(-COOH 또는 -CONHOH)이고 R5는 H이다)의 일부 대표적인 화합물의 제조를 기록한다.
Figure 112009056537379-PCT00010
필수적으로, 상기 제조 과정은 하기의 단계들을 포함한다:
i) 톨루엔 중에서 화합물 5의 카르복실기를 어떤 적당한 보호기, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈로 보호하고(일반적 참고 문헌으로서, Rossello et al. Bioorg . Med . Chem . Lett, 2005, 15, 1321 참조), 따라서 화학식 6의 화합물을 제공하는 단계;
ii) 잘 알려진 미츠노부 조작 조건에 따라서, 예를 들어, 축합제로서 디이소프로필아조디카르복실레이트(DIAD) 및 트리페닐포스핀(PPh3)의 존재하에서 테트라히드로 푸란과 같은 적당한 용매 중에서 작업함으로써 화합물(7-10) 중 어떤 하나를 화학식 6의 화합물과 반응시키고, 따라서 화학식 (11-14)의 대응하는 화합물을 얻는 단계; 그리고 하기의 또 다른 경로에 따라 그것들을 처리하는 단계:
iii) 예를 들어서, 아세트산 중에서 팔라듐 또는 백금 촉매로 촉매적 수소화를 포함하는 통상적인 방법에 따라서 화합물 (12-13)의 아미노기를 탈보호하여 화합물(15-16)을 얻는 단계;
iv) 예를 들어, 어떤 적당한 아실화제와 반응을 통해, 화합물 (15-16)의 아미노기를 적절하게 기능화하여, 화합물 (17-22)에서와 같이 어떤 요망되는 -NHR4 기를 얻는 단계;
v) 적당한 가수분해 조건하에서, 예를 들어 트리플루오로아세트산의 존재하에서 및 디클로로메탄과 같은 적당한 용매에서, 카르복실산 기능을 탈보호하여 대응하는 화합물(23-28)을 얻는 단계;
vi) 공지된 방법에 따라서, 예를 들어, 디클로로메탄 중에서 O-(tert-부틸디 메틸실릴)히드록실아민에 의해서 화합물(23-28)의 동일한 카르복실산기를 적당한 실릴 유도체(29-34)로 변환시킨 다음에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸 카르보디이미드의 첨가하는 단계; 및
vii) 예를 들어, 디클로로메탄 중에서 트리플루오로아세트산으로 화합물(29-34)을 가수분해하여 화학식 I의 요망되는 화합물을 유도하는 단계;
또 다르게는
iii') 예를 들어, 단계 (v)에서와 같이 작업함으로써 화합물 (11 및 14)의 카르복실산 기능을 탈보호하여 화합물 (35 및 36)을 얻는 단계;
iv') 이렇게 얻은 화합물을 예를 들어, 단계 (vi)에서와 같이 작업함으로써 대응하는 실릴 유도체(37-38)로 변환시키는 단계;
v') 그리고 예를 들어 단계 vii에 따라서 작업함으로써, 화합물(37-38)을 가수분해하고, 따라서 화학식 I의 요망되는 화합물을 얻는 단계.
최종적으로, 화학식 I의 화합물의 선택적 염화는 자유 산성 기(예를 들어, 카르복실산, 술폰산, 포스포늄산 등)중 어떤 것 또는 자유 아미노기를 대응하는 약학적으로 허용가능한 염으로 적절하게 변환시킴으로써 수행될 수 있다. 이 경우에도 역시, 본 발명의 화합물의 선택적 염화를 위해 사용되는 조작 조건은 모두 당업자의 통상의 지식 내에 있다.
상기 모두로부터, 본 발명의 화학식 I의 적당한 화합물의 제조를 위해 어떤 변형도 포함하는 상기 공정은, 예를 들어, 적절한 축합제, 용매 및 보호기를 경우에 따라서 선택함으로써 반응 조건을 구체적 필요에 적합하게 하기 위해 편리하게 변형될 수도 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
본 공정의 출발물질로서 화학식 IV 및 V의 화합물은 공지되어 있거나 공지된 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있다.
화학식 IV의 술폰아미도 유도체는, 예를 들어, 어떤 적당한 아미노 화합물을 실질적으로 하기와 같은 어떤 적당한 술포닐 클로라이드 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
R1-NH2 + R-S(O)2Cl → R-S(O)2NHR1
마찬가지로, 자체적으로 알려져 있지 않다면, 상기 아민과 술포닐 클로라이드 유도체는 둘 다 상업적으로 이용가능한 화합물로부터 공지된 방법에 따라서 용이하게 제조될 수 있다.
유사한 사항이 화학식 V의 화합물에 적용될 수 있는데, 그 자체가 상업적으로 이용가능하지 않다면, 당업계에 잘 공지된 통상적인 방법에 따라서 편리하게 제조될 수 있다.
약리학
억제 활성
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 매트릭스 메탈로프로테아제에 대한 억제 활성이 부여되고, 따라서 치료법에서, 즉 상기 효소의 조절이 변형되는 병리의, 치료에서 유용하다.
더 구체적으로, 본 화합물을 실시예 16에서 기술되는 방법에 따라서 MMP-2, MMP-13 및 MMP-14에 대한 그것의 활성을 증명하기 위해 시험하였다.
그것에서 보고되는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 억제 활성은 FS-6로서 간단히 언급되는 공지된 형광발생 기질(Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)에서 평가되었다(참고 문헌으로서, U. Neumann, Analytical Biochem . 2004, 328, 166-173 참조).
상기 형광발생 기질은 Mca와 프롤린 잔기 사이에 리신 잔기의 삽입을 통해 유사한 FS-1로부터 개발되었다(참고 문헌으로서, 앞서 언급한 CG Knight et al, Febs Lett . 1992, 296, 263-266 참조).
FS-6에서 펩티드 사슬의 연장이, 아마도 일부 MMP에 대해 감소된 기질 친화성의 원인이 된 입체 장애된 Mca 부분 때문에 MMP에 의해 가수분해되는 기질의 능력을 개선시키는 것으로서 보고되었는 바, 본 화합물을 FS-6에 기초한 더 정확하고 매우 민감한 방법에 따라 시험하였다.
따라서, 이렇게 얻은 실험 데이터 및 그것의 코멘트(실시예 16 참조)에 따라서, 본 발명의 화합물은, 참고 화합물 (5b)로서 본원에서 확인되는 구조적으로 가까운 선행 기술 화합물의 것보다 현저하게 우수한 MMP-2, MMP-13 및 MMP-14에 대한 억제 활성이 부여되는 것으로 나타났다. 따라서, 그것의 예상치못한 활성 프로파일 때문에, 본 발명의 화합물은 치료법에서, 즉 상기 효소가 수반되는, 퇴행성 질환으로서 광범위하게 언급되는 병리의 치료에서 유리하게 사용될 수 있다.
이 후의 양태에 따르면, 치료 목적을 위한 화학식 I의 화합물은 앞서 보고된 것이며 또한 단지 화학적 중간체로서 개시되는 앞서 언급된 선행 기술 화합물을 포함한다.
따라서, 본 발명의 추가 구체예는 약제로서 사용을 위한 화학식 I의 화합물(R, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m은 상기 설명한 바와 같고, 단, R이 비페닐-4-일 일 때, R1은 이소프로폭시이고, m과 n은 둘 다 2이고, R5는 H이고, R2 또는 R3 중 하나는 -CONHOH이고 R2 또는 R3 중 남은 하나는 H이고, 그 때 R4는 H 또는 벤질옥시카르보닐이 아니다); 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염이다.
추가적으로, 퇴행성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 상기 화합물(R, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m은 상기 설명한 바와 같고, 단, R이 비페닐-4-일 일 때, R1은 이소프로폭시이고, m과 n은 둘 다 2이고, R5는 H이고, R2 또는 R3 중 하나는 -CONHOH이고 R2 또는 R3 중 남은 하나는 H이고, 그 때 R4는 H 또는 벤질옥시카르보닐이 아니다), 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 사용이 본 발명의 범주에 또한 포함된다.
상기 퇴행성 질환은 종양 및 더 일반적으로는, 조절되지 않는 세포 증식을 갖는 변형된 조직 형태를 유발하는 병리를 포함한다.
상기 병리는 따라서 관절염 및 결합조직 질환; 신경퇴행성 질환, 예로써, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 뇌졸중 및 ALS (근위축성 측삭경화증); 심장혈관 질환, 예로써, 죽상동맥경화증, 동맥류, 심부전, 확장성 심근병증; 폐 질환, 예로써, 폐기종 또는 낭포성 섬유증; 위궤양; 패혈증 및 자가면역 질환을 포함할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물(R, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m은 상기 설명한 바와 같고, 단, R이 비페닐-4-일 일 때, R1은 이소프로폭시이고, m과 n은 둘 다 2이고, R5는 H이고, R2 또는 R3 중 하나는 -CONHOH이고 R2 또는 R3 중 남은 하나는 H이고, 그 때 R4는 H 또는 벤질옥시카르보닐이 아니다) 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적으로 유효한 양을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 약학 형태의 제조를 위해 당업계에서 널리 알려진 통상적인 방법에 따라 잘 제조될 수 있고 의도된 목적을 위해 당업계에 공지된 어떤 담체, 희석제 또는 부형제를 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 퇴행성 질환의 치료를 위한 방법을 제공하며, 본 방법은 화학식 I의 화합물(R, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m은 상기 설명된 바와 같고, 단, R이 비페닐-4-일 일 때, R1은 이소프로폭시이고, m과 n은 둘 다 2이고, R5는 H이고, R2 또는 R3 중 하나는 -CONHOH이고 R2 또는 R3 중 남은 하나는 H이고, 그 때 R4는 H 또는 벤질옥시카르보닐이 아니다) 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 그것을 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 것을 포함한다.
상기 모두로부터, 본 발명의 화합물은 치료법에서 넓은 범위의 용도를 가질 수 있고, 따라서 의도되는 투여 경로: 즉, 국소, 경구 및 장용 투여를 위한 통상적인 방법에 따라 적절하게 제형으로 될 수 있음을 용이하게 파악할 수 있다.
어떤 제한을 두는 것 없은 아니나, 본 발명을 더 우수하게 예시하는 목적으로, 이제 하기의 실시예를 제시한다. 이점에 있어서, 당업자에게 명백할 예비 과정에 대해 가능한 변형을 포함하는 추가의 적용은 따라서 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 고려되어야 한다.
본 발명의 일부 대표적인 화합물을 하기 반응식 1 내지 6에 따라서 제조하였고; 달리 제시하지 않는다면, 하기 반응식에서 기록하는 화합물 번호는 이어서 매겨질 것이다.
이하에 번호 매겨진 화합물(1a-1h)을 반응식 1에서 약술하는 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009056537379-PCT00011
R R1 R4
1a 비페닐-4-일 벤질옥시 벤질옥시카르보닐
1b 비페닐-4-일 이소프로폭시 벤조일
1c 비페닐-4-일 이소프로폭시 메탄술포닐
1d 비페닐-4-일 이소프로폭시 아세틸
1e 비페닐-4-일 이소프로폭시 펜아세틸
1f p(MeO)C6H4-C6H4- 이소프로폭시 아세틸
1g p(MeO)C6H4-C6H4- 이소프로폭시 펜아세틸
1h 비페닐-4-일
Figure 112009056537379-PCT00012
 벤질옥시카르보닐
광학적으로 활성인 α-히드록시-tert-부틸 에스테르 (6)를 상업적으로 이용가능한 α-히드록시산 (5)과 N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈의 직접 에스테르화에 의해 합성하였다(Rossello, A.et al; Bioorg . Med . Chem . Lett, 2005, 15, 1321 참조). 술폰아미드(7-10)와 α-히드록시-tert-부틸-에스테르 (6)의 미츠노부 축합 반응은 tert-부틸 에스테르(11-14)를 제공하였다. 에스테르(11,14)의 산 분해는 카르복실산(35, 36)을 수득하였고, O-(tert-부틸-디메틸실릴)히드록실아민으로 처리시 그것의 O-실릴레이트(37, 38)로 변환되었다. tert-부틸 O-실릴레이트 (37, 38)의 트리플루오로아세트산으로 가수분해는 히드록삼산(1a, 1h)을 제공하였다. tert-부틸 에스테르(17-22)를 화합물(12, 13)의 Pd-촉매된 수소화 다음에 상업적인 염화아실로 아실화에 의해 얻었다. 에스테르(17-22)의 산 분해는 카르복실레이트(23-28)를 수득하였고 이어서 그것들 각각의 tert-부틸 O-실릴레이트(29, 34)로 변환되었다. 이후에 트리플루오로아세트산으로 화합물(29, 34)의 처리에 의해 히드록삼산(1b-1g)을 얻었다.
본 발명의 추가 화합물(2-4)을 또한 반응식 2에 따라서 제조하였다.
Figure 112009056537379-PCT00013
(S)-α-히드록시-tert-부틸 에스테르(40)를 N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈을 사용하여 상업적으로 이용가능한 α-히드록시 산 (39)의 직접 에스테르화에 의해 얻었다. 술폰아미드(9, 41, 및 42)와 α-히드록시-tert-부틸-에스테르 (40)의 미츠노부 커플링은 tert-부틸 에스테르(43-45)를 제공하였다. 화합물(43, 44)의 산분해로 카르복실산 (46, 47)을 수득하였고, 이것은 O-(tert-부틸-디메틸실릴)히드록실아민으로 처리시 그것의 O-실릴레이트(48, 49)로 변환되었다. tert-부틸 O-실릴레이트 (48, 49)의 트리플루오로아세트산으로 가수분해는 히드록삼산(2 및 3)을 제공하였다. 상업적으로 이용가능한 4-에톡시페닐 보론산과 에스테르(45)의 스즈키 커플링은 비페닐 에스테르(50)를 제공하였고, 이것은 상기 기술한 과정을 사용하여 히드록삼산 (4)으로 변환되었다.
화합물(64)로서 본원에 표시한 본 발명의 추가 화합물(화학식 I에서 R2와 R3 은 둘 다 H 원자이다)을 상업적으로 이용가능한 알코올(63)과 술폰아미드(8) 간의 미츠노부 축합 반응을 통해 하기 반응식 5에 따라서 제조하였다.
Figure 112009056537379-PCT00014
반응식 1 및 2에서 사용한 술폰아미드(7-10 및 41, 42)를 반응식 3에서 나타낸 바와 같이 제조하였다. 상업적으로 이용가능한 아릴술포닐 클로라이드(56-59)는 N-메틸모르폴린으로 처리시 적당한 O-알킬히드록실아민(53-55)과 커플링시켰다(Rossello, A. et al.; Bioorg . Med . Chem . 2004, 12, 2441 참조). O-알킬히드록실아민(53 및 54)은 상업적으로 이용가능한 반면, 화합물 (55)는 반응식 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 디-tert-부틸디카르보네이트로 반응시 상업적 아미노 알코올(60)의 N-보호는 피페라진 유도체(61)를 제공하였다. N-히드록시프탈이미드와의 미츠노부 반응은 화합물 (62)를 제공하였고, 이것은 에탄올 중에서 히드라진 수화물과의 가히드라진분해에 의해 화합물 (55)로 변환되었다.
하기 화학식을 갖는 본 발명의 추가 화합물(1i-1k)이 또한 제조되었다:
Figure 112009056537379-PCT00015
Figure 112009056537379-PCT00016
화합물(1i) 및 (1j)를 미츠노부 커플링 조건 하에서 앞서 기록한 바와 같이 술폰아미도 유도체(65)와 반응식 1의 화합물(6)의 적절한 반응에 의해 반응식 6에서 나타내는 바와 같이 제조하였다. 다음에 얻은 화합물(66)을 트리플루오로아세트산으로 탈보호하여 디-트리플루오로 아세테이트 염으로서 화합물(1i)를 얻었다.
다음에 이 후자의 카르복실산을 앞서 기록한 바와 같이 대응하는 히드록삼산 유도체(1j) 디-트리플루오로아세테이트로 변환시켰다.
다음에 화합물(1j)를 트리에틸아민의 존재하에 통상적인 방법에 따라 작업함으로써 2,5-디옥시피롤리딘-1-일 프로피오네이트와 함께 피페라지노 N 원자에서 아실화하여, 대응하는 화합물(1k)을 얻었다.
화합물(10)의 제조에 대해 반응식 3 및 4에서 기록한 바와 같이, 유사하게 하여, 출발 물질(65)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼을 용매로서 CDCl3 또는 DMSO-d6를 사용하여 Varian Gemini 200 (200 MHz)으로 기록하였다.
(반응식 1)
Figure 112009056537379-PCT00017
Figure 112009056537379-PCT00018
Figure 112009056537379-PCT00019
Figure 112009056537379-PCT00020
Figure 112009056537379-PCT00021
Figure 112009056537379-PCT00022
실시예 1
화합물 (1a): (R)-벤질 3-(N-( 벤질옥시 )비페닐-4- 일술폰아미도 )-4-( 히드록시 아미노)-4- 옥소부틸카르바메이트의 제조
화합물 (6)의 제조
N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈 (18.92 mL, 78.96 mmol)을 함유하는 톨루엔(38mL) 중의 (S)-(+)-Z-4-아미노-2-히드록시부티르산 (5) (5 g, 19.74 mmol)의 용액을 3시간 동안 95℃에서 가열하였다. 그 다음 용매를 증발시켰고 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산/EtOAc = 7:4) 황색 고형물로서 화합물 (6) (3.4 g, 55.7 % 수율)을 얻었다.
Mp 42-44℃; [α]20 D= -5.9° (c= 10.1 mg/ml, CHCl3)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (s, 9H); 1.76-1.85 (m, 1H); 1.94-2.09 (m, 1H); 2.74 (br s, 1H); 3.36 (dd, J= 6.04 Hz, J= 11.99 Hz, 2H); 4.10 (dd, J= 4.02 Hz, J= 8.05 Hz, 1H); 5.09 (s, 2H); 5.21 (br s, 1H); 7.31-7.37 (m, 5H)
C16H23NO5에 대한 분석 계산치: C, 62.12; H, 7.49; N, 4.53. 실측치: C, 62.22; H, 7.48; N, 4.53.
화합물(7)의 제조
무수 THF (32 mL) 중의 비페닐-4-술포닐 클로라이드 (56) (3.17 g, 12.53 mmol)의 용액을, 무수 THF (32 mL) 중의 O-벤질히드록실아민 히드로클로라이드(53)(2 g, 12.53 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (2.75 mL, 25.06 mmol)의 교반 및 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 30분 후, 이들 조건하에서, 반응 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반시킨 후, AcOEt로 희석하였고 H2O로 세정하여, 작업 후 백색 고형물로서 술폰아미드(7)(3.62 g, 85%)를 얻었다.
Mp= 130-132℃;
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.01 (s, 2H); 7.01 (s, 1H); 7.35 (m, 5H); 7.44-7.51 (m, 3H); 7.57-7.62 (m, 2H); 7.70-7.75 (m, 2H); 7.97-8.01 (m, 2H).
화합물(11)의 제조
디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD)(1.28 mL, 6.52 mmol)를 질소 분위기하에 0℃에서 무수 THF (45 mL) 중의 2차 알코올(6) (0.8 g, 2.61 mmol), 술폰아미드 (7) (1.3 g, 3.91 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.05 g, 7.83 mmol)을 함유하는 용액에 적가하였다. 결과 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였고 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산/EtOAc = 3:1) 순수한 황색 오일로서 화합물 (11)을 수득하였다(0.95 g, 58% 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (s, 9H); 1.90-2.04 (m, 2H); 3.16-3.40 (m, 2H); 4.16 (t, J= 7.1Hz, 1H); 4.93-5.00 (m, 1H); 5.07-5.19 (m, 4H); 7.33-7.37 (m, 10H); 7.41-7.59 (m, 5H); 7.66-7.70 (m, 2H); 7.92-7.97 (m, 2H).
13C-NMR (CDCl3) δ: 22.09; 27.87; 37.59; 62.75; 66.76; 80.87; 82.56; 127.43; 127.67; 128.16; 128.56; 128.72; 128.92; 129.14; 129.89; 129.94; 133.89; 134.80; 139.17; 146.84; 156.27.
화합물 (35)의 제조
트리플루오로아세트산 (0.9 mL, 57.00 mmol)을 0℃로 냉각된, 새로 증류한 CH2Cl2 (1.0 mL) 중의 tert-부틸 에스테르(11) (136 mg, 0.21 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 용액을 5시간 동안 0℃에서 교반하였고 용매를 진공에서 제거하여 오일로서 화합물(35)를 얻었다(128 mg, 100 % 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60-1.70 (m, 1H); 1.88-2.08 (m, 1H); 3.19 (m, 2H); 4.30 (t, J=6.9Hz, 1H); 5.02-5.17 (m, 4H); 7.28-7.34 (m, 10H); 7.40-7.51 (m, 3H); 7.55-7.59 (m, 2H); 7.65-7.70 (m, 2H); 7.91-7.95 (m, 2H).
화합물 (37)의 제조
0℃로 냉각된 새로 증류한 CH2Cl2 (3.6 mL) 중의 카르복실산 (35) (117 mg, 0.2 mmol) 및 O-(tert-부틸디메틸-실릴)히드록실아민 (44 mg, 0.3 mmol)의 용액에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드(EDCI) 일부분씩(57.5 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 혼합물을 H2O로 세정하였고 유기상을 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산/EtOAc = 2.5:1) 황색 오일로서 화합물(37)(28 mg, 20 % 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (s, 6H); 0.90 (s, 9H); 1.90-2.11 (m, 2H); 2.80-3.40 (m, 2H); 4.13-4.22 (m, 1H); 5.02-5.27 (m, 4H); 7.31-7.46 (m, 13H); 7.53-7.58 (m, 2H); 7.64-7.68 (m, 2H); 7.84-7.88 (m, 2H).
표제 화합물(1a)의 제조
트리플루오로아세트산 (0.15 mL, 1.85 mmol)을 0℃로 냉각시킨 새로 증류한 CH2Cl2 (1 mL) 중의 화합물(37) (23 mg, 0.03 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 용액을 5 시간 동안 0℃에서 교반하였고 용매를 진공에서 제거하여 Et2O 및 n-헥산으로부터 재결정화된 미정제 생성물을 얻어서 고형물로서 화합물 (1a) (10 mg, 53% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.99 (m, 2H); 3.00-3.35 (m, 2H); 4.29 (m, 1H); 5.08-5.26 (m, 4H); 7.34-7.45 (m, 13H); 7.53-7.58 (m, 2H); 7.66-7.70 (m, 2H); 7.87-7.91 (m, 2H).
실시예 2
화합물(1b): (R)- N -(4-( 히드록시아미노 )-3-( N - 이소프로폭시비페닐 -4- 일술폰아미도 )-4- 옥소부틸 ) 벤즈아미드의 제조
화합물 (8)의 제조
N-이소프로폭시-1,1'-비페닐-4-술폰아미드를 Rossello, A. et al. (Bioorg . Med. Chem . 2004, 12, 2441)에 의해 이전에 기술한 바와 같이 제조하였다.
화합물(12)의 제조
실시예 1에서 설명한 바와 같이 화합물(11)의 제조에 대해 앞서 기술한 과정에 따라서 tert-부틸 에스테르(12)를 술폰아미드 유도체(8) (1.08g, 3.72 mmol) 및 알코올(6) (0.76 g, 2.48 mmol)로부터 제조하였다. 미정제 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(n-헥산/AcOEt = 5:1)로써 정제하여, 황색 오일로서 화합물 (12) (1.14 g, 79 % 수율)를 얻었다.
[α]20 D= + 55° (c= 9.1 mg/L, CHCl3);
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.25 (m, 15H); 2.04 (m, 2H); 3.22-3.37 (m, 2H); 4.12 (dd, J= 7.14 Hz, J= 14.29 Hz, 1H); 4.43 (칠중선, J= 6.2 Hz, 1H); 5.08 (s, 2H); 7.34 (m, 5H); 7.42-7.53 (m, 3H); 7.55-7.61 (m, 2H); 7.7-7.74 (m, 2H); 7.94-7.98 (m, 2H).
화합물(15)의 제조
MeOH (80 mL) 중의 화합물(12) (0.74 g, 1.27 mmol)의 용액을 10% Pd-C (0.20 g) 및 빙초산(80 mL)의 존재하에서 17시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 얻어진 혼합물을 셀라이트에서 여과하였고 여액을 감압하에 증발시켜 갈색 오일로서 화합물 (15)를 얻었다(0.60 g, 93 % 수율).
1H-NMR (CDC13) δ: 1.10 (brs, 9H); 1.20 (t, J=4.4Hz, 6H); 2.16-2.30 (m, 2H); 3.16 (m, 2H); 4.34-4.46 (m, 2H); 7.40-7.51 (m, 3H); 7.56-7.59 (m, 2H); 7.71-7.75 (m, 2H); 8.00-8.04 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13) δ: 21.15; 21.22; 27.72; 36.70; 62.97; 80.03; 82.49; 127.03; 127.45; 127.59; 127.76; 128.67; 129.14; 130.49; 133.60; 139.30; 146.89.
화합물(17)의 제조
건조 DMF (6 mL) 중의 화합물(15) (0.30 g, 0.59 mmol)의 용액을 염화 벤조일(0.08 mL, 0.70 mmol) 및 i-Pr2NEt (0.20 mL, 1.18 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였고, H2O로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산/ AcOEt = 2.5:1), 황색 오일로서 화합물 (17)을 얻었다(112 mg, 34 % 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (brs, 9H); 1.23 (d, J=5.1Hz, 3H); 1.26 (d, J=4.4Hz, 3H); 2.10-2.21 (m, 2H); 3.34-3.50 (m, 1H); 3.80-3.92 (m, 1H); 4.23 (t, J=7.1Hz, 1H); 4.45 (칠중선, 1H); 7.39-7.59 (m, 10H); 7.69-7.73 (m, 2H); 7.93-7.98 (m, 2H).
화합물(23)의 제조
카르복실산 (23) (89 mg, 100 % 수율)을 실시예 1에 따라서 화합물 (35)의 제조에 대해 앞서 기술한 과정에 따라 에스테르 유도체(17) (0.10 g, 0.18 mmol)로부터 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (t, J=5.1Hz, 6H); 1.80-2.28 (m, 2H); 3.40-3.55 (m, 1H); 3.60-3.82 (m, 1H); 4.30-4.50 (m, 2H); 6.56 (brs, 1H); 7.43-7.58 (m, 10H); 7.66-7.69 (m, 2H); 7.91-7.94 (m, 2H).
화합물 (29)의 제조
실시예 1에서 화합물(37)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라, 카르복실산 (23) (90 mg, 0.18 mmol)을 O-(tert-부틸디메틸-실릴)히드록실아민과 커플링하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/ AcOEt = 2:1)로 요망되는 생성물 (30 mg, 27 % 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.16 (s, 6H); 0.93 (s, 9H); 1.22 (d, J=6.2Hz, 3H); 1.28 (d, J=6.2Hz, 3H); 2.02-2.16 (m, 2H); 3.20 (m, 1H); 3.43 (m, 1H); 4.06-4.20 (m, 1H); 4.46 (칠중선, 1H); 6.76 (brs, 1H); 7.35-7.65 (m, 10H); 7.73-7.77 (m, 2H); 7.87-7.91 (m, 2H); 9.01 (brs, 1H).
표제 화합물(1b)의 제조
실시예 1에서 화합물(1a)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라, tert-부틸 O-실릴레이트 (29) (30 mg, 0.05 mmol)를 TFA로 처리하여 Et2O로부터 재결정화 후 요망되는 히드록삼산(15 mg, 60.5 % 수율)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (t, J=6.5Hz, 6H); 1.44-1.69 (m, 1H); 2.05-2.21 (m, 1H); 3.10-3.50 (m, 2H); 4.20-4.50 (m, 2H); 7.10 (brs, 1H); 7.30-7.55 (m, 10H); 7.59-7.63 (m, 2H); 7.86-7.90 (m, 2H).
실시예 3
화합물 (1c): (R)-N-히드록시-2-(N- 이소프로폭시비페닐 -4- 일술폰아미도 )-4-(메 틸술폰아미도 ) 부탄아미드의 제조
화합물 (18)의 제조
건조 THF (3 mL) 중의 실시예 2 (0.30 g, 0.60 mmol)에 따라 제조한 화합물 (15)의 용액을 메탄술포닐 클로라이드(0.05 mL, 0.60 mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.13 mL, 1.2 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, AcOEt로 희석하였고, H2O로 세정하였고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산/AcOEt = 3:2), 황색 오일로서 화합물 (18) (100 mg, 32 % 수율)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (brs, 9H); 1.20-1.26 (m, 6H); 2.04 (brs, 2H); 2.95 (s, 3H); 3.29 (brs, 2H); 4.25 (t, J=7.1Hz, 1H); 4.42 (칠중선, 1H); 7.43-7.54 (m, 3H); 7.58-7.62 (m, 2H); 7.74-7.78 (m, 2H); 7.96-8.00 (m, 2H).
화합물 (24)의 제조
실시예 1에서 화합물 (35)의 제조에 대해 사용된 것과 유사한 과정에 따라서, 에스테르 유도체(18) (100 mg, 0.19 mmol)을 TFA로 처리하여 Et2O 및 n-헥산으로부터 재결정화 후 요망되는 카르복실산(24)를 얻었다 (73 mg, 79 % 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (d, J=6.2Hz, 6H); 2.06-2.17 (m, 2H); 2.91 (s, 3H); 3.21 (brs, 2H); 4.34-4.44 (m, 2H); 7.42-7.53 (m, 3H); 7.61-7.66 (m, 2H); 7.74-7.78 (m, 2H); 7.95-7.99 (m, 2H).
화합물 (30)의 제조
실시예 1에서 화합물 (37)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라서, 카르복실산 (24) (70 mg, 0.15 mmol)를 O-(tert-부틸디메틸실릴)히드록실아민과 커플링하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/ AcOEt = 1:1)로 요망되는 생성물을 수득하였다(32 mg, 33 % 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.15 (s, 6H); 0.93 (s, 9H); 1.20 (d, J=6.2Hz, 3H); 1.25 (d, J=5.8Hz, 3H); 2.00-2.15 (m, 2H); 2.83 (s, 3H); 2.89-2.99 (m, 2H); 4.23-4.29 (m, 1H); 4.40 (칠중선, 1H); 7.42-7.52 (m, 3H); 7.61-7.66 (m, 2H); 7.79-7.83 (m, 2H); 7.96-8.00 (m, 2H); 8.64 (brs, 1H).
표제 화합물(1c)의 제조
실시예 1에서 화합물 (1a)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라서, tert-부틸 O-실릴레이트 (30) (30 mg, 0.05 mmol)를 TFA로 처리하여 Et2O 및 n-헥산으로부터 재결정화 후 요망되는 히드록삼산을 얻었다(15 mg, 60 % 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (t, J=6.4Hz, 6H); 2.01-2.18 (m, 2H); 2.88 (s, 3H); 3.00-3.20 (m, 2H); 4.40-4.48 (m, 2H); 4.88 (brs, 1H); 7.42-7.53 (m, 3H); 7.62-7.66 (m, 2H); 7.78- 7.83 (m, 2H); 7.95-7.99 (m, 2H).
실시예 4
화합물 (1d): (R)-4- 아세트아미도 - N -히드록시-2-( N - 이소프로폭시비페닐 -4- 일술폰아미도 ) 부탄아미드의 제조
화합물(19)의 제조
실시예 2에서 화합물 (17)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라서, 에스테르 유도체(15) (0.30 g, 0.59 mmol)를 아세틸 클로라이드로 아실화하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/ AcOEt = 1:1)로 요망되는 생성물(19)을 수득하였다(60 mg, 22 % 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.24 (m, 15H); 1.90-2.01 (m, 5H); 3.13-3.23 (m, 1H); 3.53(m, 1H); 4.12 (m, 1H); 4.40 (칠중선, 1H); 6.11 (brs, 1H); 7.41-7.52 (m, 3H); 7.57-7.61(m, 2H); 7.72-7.76 (m, 2H); 7.94-7.98 (m, 2H).
13C-NMR (CDCl3) δ: 21.17; 23.48; 27.76; 36.17; 63.59; 79.80; 82.25; 127.39; 127.52; 128.72; 129.16; 130.14; 133.80; 139.19; 146.84; 170.22.
화합물(25)의 제조
실시예 1에서 화합물 (35)의 제조에 대해 사용된 것과 유사한 과정에 따라서, 에스테르 유도체(19)(60 mg, 0.12 mmol)를 TFA로 처리하여 요망되는 카르복실산 (25)을 얻었다(60 mg, 100 % 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (d, J=2.01, 3H); 1.19 (d, J=2.01, 3H); 1.92-2.10 (m, 5H); 3.15-3.60 (m, 2H); 4.20-4.39 (m, 2H); 6.73 (brs, 1H); 7.42-7.52 (m, 3H); 7.59-7.63 (m, 2H); 7.73-7.77 (m, 2H); 7.93-7.97 (m, 2H); 10.24 (brs, 1H).
화합물 (31)의 제조
실시예 1에서 화합물 (37)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라서, 카르복실산(25)(60mg, 0.14mmol)을 O-(tert-부틸디메틸실릴)히드록실아민과 커플링하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/ AcOEt = 1:2)로 요망되는 생성물을 얻었다(12 mg, 16 % 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.15 (s, 6H); 0.93 (s, 9H); 1.21 (d, J=6.2Hz, 3H); 1.25 (d, J=6.2Hz, 3H); 1.90-2.05 (m, 5H); 2.80-3.26 (m, 2H); 4.06-4.16 (m, 1H); 4.44 (칠중선, 1H); 5.95 (brs, 1H); 7.42-7.53 (m, 3H); 7.58-7.65 (m, 2H); 7.76-7.80 (m, 2H); 7.92-7.96 (m, 2H); 8.90 (brs, 1H).
표제 화합물(1d)의 제조
실시예 1에서 화합물 (1a)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라서, tert-부틸 O-실릴레이트(31) (12 mg, 0.02 mmol)를 TFA로 처리하여 요망되는 히드록삼산을 얻었다(11 mg, 90 % 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (d, J=6.7, 6H); 1.90-2.08 (m, 5H); 3.04-3.35 (m, 2H); 4.22 (m, 1H); 4.40 (칠중선, 1H); 6.73 (brs, 1H); 7.42-7.52 (m, 3H); 7.59-7.63 (m, 2H); 7.76-7.80 (m, 2H); 7.92-7.96 (m, 2H).
실시예 5
화합물 (1e): (R)- N -히드록시-2-( N - 이소프로폭시비페닐 -4- 일술폰아미도 )-4-(2-페 닐아세트아미 도) 부탄아미드의 제조
화합물 (20)의 제조
실시예 2에서 화합물 (17)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라서, 에스테르 유도체 (15) (0.30 g, 0.59 mmol)를 페닐아세틸 클로라이드로 아실화하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/ AcOEt = 2:1)로 요망되는 생성물을 수득하였다(55 mg, 16 % 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.22 (m, 15H); 1.81-2.05 (m, 2H); 3.00-3.21 (m, 1H); 3.50-3.60 (m, 3H); 3.96 (t, J=7.5Hz, 1H); 4.38 (칠중선, 1H); 7.28-7.37 (m, 5H); 7.43-7.54 (m, 3H); 7.57-7.62 (m, 2H); 7.68-7.73 (m, 2H); 7.80-7.84 (m, 2H).
화합물(26)의 제조
실시예 1에서 화합물 (35)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라서, 에스테르 유도체 (20)(55 mg, 0.09 mmol)를 TFA로 처리하여 요망되는 카르복실산 (26)을 얻었다(53 mg, 100 % 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (d, J=3.4, 3H); 1.17 (d, J=3.4, 3H); 1.93-2.10 (m, 2H); 3.14 (m, 1H); 3.47 (m, 1H); 3.61 (s, 2H); 4.13 (t, J=7.3Hz, 1H); 4.33 (칠중선, 1H); 5.32 (brs, 1H); 6.14 (brs, 1H); 7.22-7.26 (m, 1H); 7.30-7.37 (m, 4H); 7.42-7.53 (m, 3H); 7.58-7.63 (m, 2H); 7.67-7.73 (m, 2H); 7.82-7.86 (m, 2H).
화합물 (32)의 제조
실시예 1에서 화합물 (37)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라서, 카르복실산 (26) (53 mg, 0.10 mmol)을 O-(tert-부틸디메틸실릴)히드록실아민과 커플링하여 화합물 (32)를 얻었다(54 mg, 80 % 수율).
표제 화합물(1e)의 제조
실시예 1에서 화합물 (1a)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라서, tert-부틸 O-실릴레이트(32) (54 mg, 0.08 mmol)를 TFA로 처리하여 Et2O 및 n-헥산으로 재결정화 후 요망되는 히드록삼산(30 mg, 68 % 수율)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.32 (m, 6H); 1.83-2.22 (m, 2H); 3.10-3.28 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 4.11 (m, 1H); 4.39 (칠중선, 1H); 6.23 (brs, 1H); 7.16-7.36 (m, 5H); 7.43-7.47 (m, 3H); 7.57-7.61 (m, 2H); 7.67-7.72 (m, 2H); 7.86-7.90 (m, 2H).
실시예 6
화합물 (1f): (R)-4- 아세트아미도 - N -히드록시-2-( N - 이소프로폭시 -4'- 메톡시비페닐 -4- 일술폰아미도 ) 부탄아미드의 제조
화합물 (9)의 제조
무수 THF(8 mL) 중의 상업적으로 이용가능한 4'-메톡시-비페닐-4-일 술포닐클로라이드(1 g, 3.53 mmol)의 용액을 무수 THF (8 mL) 중의 O-이소프로필히드록실아민 히드로클로라이드(0.4 g, 3.53 mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.77 mL, 7.06 mmol)의 교반 및 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 이들 조건 하에서 30분 후, 반응 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반한 후, AcOEt로 희석하였고 H2O로 세정하여 작업 후 백색 고형물로서 술폰아미드(9) (0.94 g, 83 % 수율)를 얻었다.
Mp= 162-163℃;
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (d, J=6.2 Hz, 6H); 3.86 (s, 3H); 4.28 (칠중선, J=6.0 Hz, 1H); 6.80 (s, 1H); 6.97-7.04 (m, 2H); 7.53-7.60 (m, 2H); 7.68-7.72 (m, 2H); 7.93-7.97 (m, 2H).
화합물(13)의 제조
실시예 1에서 화합물 (11)의 제조에 대해 앞서 기술한 과정에 따라서 tert-부틸 에스테르(13)을 술폰아미드(9) (482 mg, 1.5 mmol) 및 알코올(6) (310 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 미정제 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산/ AcOEt = 5:2), 황색 오일로서 화합물(13)을 얻었다(455 mg, 74 % 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.32 (m, 15H); 1.90-2.10 (m, 2H); 3.10-3.50 (m, 2H); 3.86 (s, 3H); 4.06-4.16 (m, 1H); 4.43 (칠중선, J= 6.2 Hz, 1H); 5.08 (s, 2H); 6.97-7.02 (m, 2H); 7.34 (m, 5H); 7.51-7.56 (m, 2H); 7.65-7.70 (m, 2H); 7.90-7.94 (m, 2H).
화합물 (16)의 제조
화합물(15)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라서, 에스테르(13) (450 mg, 0.73 mmol)를 10% Pd-C의 존재하에서 수소화하여 화합물(16)을 얻었다(428 mg, 100 % 수율).
1H-NMR (CDC13) δ: 1.15-1.27 (m, 15H); 2.04-2.10 (m, 2H); 3.06 (m, 2H); 3.86 (s, 3H); 4.27 (m, 1H); 4.41 (칠중선, J= 6.2 Hz, 1H); 6.98-7.02 (m, 2H); 7.52-7.56 (m, 2H); 7.68-7.72 (m, 2H); 7.95-7.99 (m, 2H).
화합물 (21)의 제조
실시예 2에서 화합물 (17)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라서, 에스테르 (16) (215 mg, 0.40 mmol)을 아세틸 클로라이드로 아실화하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/AcOEt = 2:3)로 요망되는 생성물을 수득하였다(86 mg, 42 % 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.25 (m, 15H); 1.90-2.04 (m, 5H); 3.13-3.50 (m, 2H); 3.87 (s, 3H); 4.12 (m, 1H); 4.41 (칠중선, 1H); 6.99-7.03 (m, 2H); 7.53-7.57 (m, 2H); 7.69-7.73(m, 2H); 7.91-7.95 (m, 2H).
화합물(27)의 제조
실시예 1에서 화합물 (35)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라서, 에스테르 (21) (81 mg, 0.15 mmol)을 TFA로 처리하여 Et2O 및 n-헥산으로부터 재결정화 후 요망되는 카르복실산(27)을 얻었다(50 mg, 67 % 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.22 (m, 6H); 1.88-2.05 (m, 5H); 3.19-3.35 (m, 2H); 3.84 (s, 3H); 4.24 (t, 1H); 4.37 (칠중선, 1H); 6.30 (brs, 1H); 6.96-7.00 (m, 2H); 7.53-7.58 (m, 2H); 7.67-7.71 (m, 2H); 7.89-7.94 (m, 2H).
화합물 (33)의 제조
실시예 1에서 화합물 (37)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라서, 카르복실산 (27) (50 mg, 0.10 mmol)을 O-(tert-부틸디메틸실릴)히드록실아민과 커플링하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/ AcOEt = 1:2)로 요망되는 생성물을 수득하였다(45 mg, 71 % 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.15 (s, 6H); 0.92 (s, 9H); 1.23-1.27 (m, 6H); 1.91-2.00 (m, 5H); 3.00-3.20 (m, 2H); 3.87 (s, 3H); 4.06-4.13 (m, 1H); 4.43 (칠중선, 1H); 5.89 (brs, 1H); 6.98-7.03 (m, 2H); 7.56-7.60 (m, 2H); 7.72-7.76 (m, 2H); 7.88-7.93 (m, 2H); 8.80 (brs, 1H).
표제 화합물 (1f)의 제조
화합물 (1a)의 제조에 대해 사용된 것과 유사한 과정에 따라서, tert-부틸 O-실릴레이트 (33) (43 mg, 0.07 mmol)를 Et2O 및 n-헥산으로부터 재결정화한 후 TFA로 처리하여 요망되는 히드록삼산(31 mg, 90 % 수율)을 얻었다.
Mp= 83-85℃;
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.26 (m, 6H); 1.94-2.04 (m, 5H); 3.02-3.40 (m, 2H); 3.86 (s, 3H); 4.22 (m, 1H); 4.45 (칠중선, 1H); 6.09 (brs, 1H); 6.98-7.02 (m, 2H); 7.55-7.59 (m, 2H); 7.71-7.75 (m, 2H); 7.89-7.94 (m, 2H).
실시예 7
화합물 (1g): (R)- N -히드록시-2-( N - 이소프로폭시 -4'- 메톡시비페닐 -4- 일술폰아미도 )-4-(2- 페닐아세트아미도 ) 부탄아미드의 제조
화합물 (22)의 제조
실시예 2에서 화합물 (17)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 방법에 따라서, 에스테르(16) (200 mg, 0.37 mmol)을 페닐아세틸 클로라이드로 아실화하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/AcOEt = 3:2)로 요망되는 생성물을 수득하였다(53 mg, 24 % 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16-1.25 (m, 15H); 1.90-2.05 (m, 2H); 3.12 (m, 2H); 3.57 (s, 2H); 3.87 (s, 3H); 3.94 (t, J=7.5Hz, 1H); 4.37 (칠중선, 1H); 6.98-7.04 (m, 2H); 7.31-7.37 (m, 5H); 7.52-7.57 (m, 2H); 7.64-7.68 (m, 2H); 7.77-7.81 (m, 2H).
화합물 (28)의 제조
실시예 1에서 화합물 (35)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라서, 에스테르(22) (48 mg, 0.08 mmol)를 TFA로 처리하여 요망되는 카르복실산 (28)을 얻었다(46 mg, 100 % 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (d, J=1.8Hz, 3H); 1.18 (d, J=1.8Hz, 3H); 1.93-2.10 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 3.56 (s, 2H); 3.86 (s, 3H); 4.15 (m, 1H); 4.37 (칠중선, 1H); 6.98-7.02 (m, 2H); 7.30-7.39 (m, 5H); 7.54-7.58 (m, 2H); 7.63-7.67 (m, 2H); 7.80-7.84 (m, 2H).
화합물(34)의 제조
실시예 1에서 화합물 (37)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라서, 카르복실산 (28) (42 mg, 0.07 mmol)을 O-(tert-부틸디메틸실릴)히드록실아민과 커플링하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/ AcOEt = 2:1)로 요망되는 생성물(17 mg, 32 % 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.15 (s, 6H); 0.92 (s, 9H); 1.17-1.25 (m, 6H); 1.91-1.95 (m, 2H); 3.00-3.20 (m, 2H); 3.50 (s, 2H); 3.87 (s, 3H); 4.01-4.06 (m, 1H); 4.39 (칠중선, 1H); 5.75 (brs, 1H); 6.98-7.02 (m, 2H); 7.21-7.34 (m, 5H); 7.54-7.59 (m, 2H); 7.67-7.71 (m, 2H); 7.82-7.87 (m, 2H).
표제 화합물(1g)의 제조
화합물 (1a)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라서, tert-부틸 O-실릴레이트 (34) (15 mg, 0.02 mmol)를 TFA로 처리하여 Et2O 및 n-헥산으로부터 재결정화 후 요망되는 히드록삼산을 얻었다(10 mg, 77 % 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.22 (m, 6H); 1.94-1.98 (m, 2H); 3.00-3.20 (m, 2H); 3.51 (s, 2H); 3.86 (s, 3H); 4.10-4.16 (m, 1H); 4.41 (칠중선, 1H); 5.89 (brs, 1H); 6.97-7.01 (m, 2H); 7.21-7.32 (m, 5H); 7.53-7.57 (m, 2H); 7.65-7.69 (m, 2H); 7.83-7.87 (m, 2H).
실시예 8
화합물(1h): (R)-벤질 4-( 히드록시아미노 )-4-옥소-3-(N-(2-(2-(피페라진-1-일) 에톡시 ) 에톡시 )비페닐-4- 일술폰아미도 ) 부틸카르바메이트의 제조
화합물 (61)의 제조
0℃에서 CH2Cl2 (20 mL) 중의 1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진 (60) (5.0 g, 28.7 mmol) 용액에 CH2Cl2 (20 mL) 중의 디-tert-부틸디카르보네이트(6.9 g, 31.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 용액을 Et2O로 희석하였고, NaHCO3의 포화 용액과, 염수로 세정하였고, 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 Boc-보호된 유도체(61)를 수득하였다 (7.2 g, 92 % 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (s, 9H); 2.45 (t, J= 4.9Hz, 4H); 2.57 (t, J= 5.3Hz, 2H); 3.44(t, J= 5.1Hz, 4H); 3.56-3.67 (m, 6H); 4.17 (t, J= 5.6Hz, 1H).
13C-NMR (CDCl3) δ: 28.47; 43.46; 53.16; 57.97; 61.86; 67.69; 72.44; 79.69; 155.00
화합물 (62)의 제조
질소 분위기 하에서 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) (2.15 mL, 13.65 mmol)를 무수 THF (100 mL) 중의 알코올 (61) (2.50 g, 9.10 mmol), N-히드록시프탈이미드(1.48 g, 9.10 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.58 g, 13.6 mmol)을 함유하는 용액에 적가하였다. 얻은 용액을 실온에서 밤새 교반하였고 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (n-헥산/AcOEt = 4:1) 순수한 황색 오일로서 화합물(62)를 수득하였다(4.30 g, 98% 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H); 2.38 (t, J= 4.9Hz, 4H); 2.50 (t, J= 5.6Hz, 2H); 3.39 (t, J= 5.3Hz, 4H); 3.64 (t, J= 5.6Hz, 2H); 3.82 (t, J= 4.2Hz, 2H); 4.37 (t, J= 4.3Hz, 2H); 7.72-7.86 (m, 4H).
화합물 (55)의 제조
히드라진 수화물(1.73 mL, 35.87 mmol)을 에탄올(210 mL) 중의 화합물 (62)(4.30 g, 10.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 14시간 동안 실온에서 교반한 후 혼합물을 여과하였고 여액을 농축하였다. 잔여물을 AcOEt로 희석하였고, 침전물을 여과에 의해 제거하고 여액을 증발시켜 요망되는 O-알킬히드록실아민 (55) 을 수득 하였다(2.15 g, 72.6 % 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (s, 9H); 2.45 (t, J= 4.9Hz, 4H); 2.61 (t, J= 5.8Hz, 2H); 3.43 (t, J= 5.1Hz, 4H); 3.58-3.65 (m, 4H); 3.80-3.85 (m, 2H).
화합물 (10)의 제조
실시예 1에서 화합물 7의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라서, O-알킬히드록실아민 (55) (2.85 g, 9.86 mmol)을 비페닐-4-술포닐 클로라이드(56)와 반응시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt)로 요망되는 술폰아미드를 수득하였다(3.05 g, 61 % 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.44 (s, 9H); 2.44 (t, J= 4.9Hz, 4H); 2.58 (t, J= 5.6Hz, 2H); 3.43 (t, J= 5.3Hz, 4H); 3.61 (t, J= 5.5Hz, 2H); 3.67-3.71 (m, 2H); 4.10-4.15 (m, 2H); 7.41-7.53 (m, 3H); 7.58-7.63 (m, 2H); 7.71-7.75 (m, 2H); 7.97-8.01 (m, 2H).
화합물(14)의 제조
실시예 1에서 화합물 (11)의 제조에 대해 앞서 기술한 과정에 따라서 tert-부틸 에스테르(14)를 술폰아미드(10) (1.18 g, 2.33 mmol) 및 알코올(6)로부터 제조하였다. 미정제 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산/AcOEt = 1:5), 황색 오일로서 요망되는 생성물을 얻었다(1.39 g, 75 % 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (s, 9H); 1.43 (s, 9H); 1.74-1.98 (m, 2H); 2.42 (m, 4H); 2.58 (t, J= 5.3Hz, 2H); 3.12-3.26 (m, 2H); 3.40 (m, 4H); 3.56-3.65 (m, 4H); 4.09-4.41 (m, 3H); 5.05 (s, 2H); 5.22 (br s, 1H); 7.32 (m, 5H); 7.40-7.74 (m, 7H); 7.96-8.00 (m, 2H).
화합물(36)의 제조
실시예 1에서 화합물 (35)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라서, 에스테르 (14) (1.39 g, 1.74 mmol)를 TFA로 처리하여 Et2O로부터 재결정화 후 요망되는 카르복실산 (36) (1.30 g, 86 % 수율)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.80-2.05 (m, 2H); 3.19-3.29 (m, 6H); 3.40 (m, 4H); 3.62 (m, 10H); 4.15 (m, 2H); 4.29 (t, J= 6.5Hz, 1H); 5.01 (s, 2H); 5.35 (brs, 1H); 7.29 (m, 5H); 7.43-7.52 (m, 3H); 7.57-7.63 (m, 2H); 7.70-7.74 (m, 2H); 7.90-7.94 (m, 2H).
표제 화합물(1h)의 제조
실시예 1에서 화합물 (37)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라서, 카르복실산 (36) (0.14 g, 0.16 mmol)을 O-(tert-부틸디메틸실릴)히드록실아민과 커플링하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH = 9:1)로 요망되는 히드록삼산을 수득하였다(13 mg, 12 % 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.80-2.00 (m, 2H); 2.47-3.17 (m, 16H); 4.13 (m, 3H); 4.92 (s, 2H); 6.25 (brs, 1H); 7.18 (m, 5H); 7.38-7.64 (m, 7H); 7.96 (m, 2H).
실시예 9
화합물 2: (R)-4-(1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)- N -히드록시-2-( N - 이소프로폭시 -4'- 메톡시비페닐 -4- 일술폰아미도 ) 부탄아미드의 제조
화합물 (40)의 제조
실시예 1에서 화합물 (6)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라서, (S)-α-히드록시-1,3-디옥소-2-이소인돌린부티르산(39) (1.0 g, 4.0 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈로 처리하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/AcOEt = 3:2)로 백색 고형물로서 요망되는 에스테르를 수득하였다(530 mg, 43 % 수율).
Mp=122-123℃;
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (s, 9H); 1.87-2.23 (m, 2H); 3.02 (d, J= 5.3Hz, 1H); 3.86 (t, J= 7.3Hz, 2H); 4.07-4.16 (m, 1H); 7.69-7.75 (m, 2H); 7.80-7.87 (m, 2H).
화합물 (43)의 제조
화합물 (11)의 제조에 대해 앞서 기술한 과정에 따라서 tert-부틸 에스테르(43)를 술폰아미드(9) (400 mg, 1.24 mmol) 및 알코올 (40) (250 mg, 0.82 mmol)로부터 제조하였다. 미정제 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산/AcOEt = 2:1), 요망되는 생성물을 얻었다(217 mg, 43 % 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.29 (m, 15H); 2.10-2.30 (m, 2H); 3.51-3.74 (m, 2H); 3.87 (s, 3H); 4.06-4.23 (m, 1H); 4.46 (칠중선, 1H); 6.98-7.03 (m, 2H); 7.52-7.88 (m, 10H).
화합물 (46)의 제조
화합물 (35)에 대해 사용된 것과 유사한 과정에 따라서, 에스테르(43) (205 mg, 0.33 mmol)을 TFA로 처리하여 Et2O로부터 재결정화 후 요망되는 카르복실산(46) (135 mg, 74% 수율)을 얻었다.
Mp=185-187℃;
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (d, J= 6.2Hz, 3H); 1.27 (d, J= 6.2Hz, 3H); 2.10-2.28 (m, 2H); 3.61 (m, 2H); 3.87 (s, 3H); 4.33 (m, 1H); 4.46 (칠중선, 1H); 6.98-7.02 (m, 2H); 7.50-7.54 (m, 4H); 7.65-7.85 (m, 6H).
화합물 (48)의 제조
화합물 (37)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라서, 카르복실산 (46) (130 mg, 0.23 mmol)을 O-(tert-부틸디메틸-실릴)히드록실아민과 커플링하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/AcOEt = 3:2)로 요망되는 생성물을 수득하였다(110 mg, 70 % 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.26 (s, 6H); 1.00 (s, 9H); 1.23 (d, J= 6.2Hz, 3H); 1.30 (d, J= 6.2Hz, 3H); 2.15-2.30 (m, 2H); 3.30-3.60 (m, 2H); 3.89 (s, 3H); 4.03 (m, 1H); 4.43(칠중선, 1H); 6.98-7.02 (m, 2H); 7.16 (m, 2H); 7.36-7.41 (m, 2H); 7.61 (m, 4H); 7.68-7.72 (m, 2H); 8.72 (brs, 1H).
화합물(2)의 제조
화합물 (1a)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라서, tert-부틸 O-실릴레이트(48) (100 mg, 0.14 mmol)를 TFA로 처리하여 Et2O 및 n-헥산으로부터 재결정화 후 요망되는 히드록삼산(61 mg, 77%)을 얻었다.
Mp= 75-76℃;
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (d, J= 6.2Hz, 3H); 1.30 (d, J= 6.2Hz, 3H); 2.12-2.32 (m, 2H); 3.40-3.53 (m, 2H); 3.88 (s, 3H); 4.02-4.20 (m, 1H); 4.46 (칠중선, 1H); 6.98-7.02 (m, 2H); 7.29-7.39 (m, 2H); 7.42-7.46 (m, 2H); 7.63 (m, 4H); 7.72-7.76 (m, 2H).
실시예 10
화합물 (3) (R)-4-(1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)- N -히드록시-2-( N - 이소프로폭시 -4- 펜옥시페닐술폰아미도 ) 부탄아미드의 제조
화합물(41)의 제조
화합물 (7)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라서, O-이소프로필히드록실아민 (54) (415 mg, 3.72 mmol)을 4-펜옥시벤젠술포닐 클로라이드(58)와 반응시켜 요망되는 술폰아미드(41) (989 mg, 86% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (d, J= 6.2Hz, 6H); 4.25 (칠중선, J= 6.2Hz, 1H); 6.71 (s, 1H); 7.03-7.10 (m, 4H); 7.19-7.27 (m, 1H); 7.38-7.46 (m, 2H); 7.83-7.88 (m, 2H).
화합물 (44)의 제조
화합물 (11)에 대해 앞서 기술한 과정에 따라서 tert-부틸 에스테르(44)를 술폰아미드(41) (378 mg, 1.23 mmol)와 알코올(40)로부터 제조하였다. 미정제 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산/AcOEt = 7:2), 요망되는 생성물을 얻었다(253 mg, 51 % 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.45 (m, 15H); 1.99-2.38 (m, 2H); 3.56-3.74 (m, 2H); 4.06-4.15 (m, 1H); 4.43 (칠중선, J= 6.2Hz, 1H); 6.94-6.98 (m, 2H); 7.09-7.12 (m, 2H); 7.21-7.28 (m, 2H); 7.39-7.47 (m, 2H); 7.67-7.83 (m, 5H).
화합물 (47)의 제조
화합물 (35)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라서, 에스테르(44)(250 mg, 0.42 mmol)를 TFA로 처리하여 Et2O 및 n-헥산으로부터 재결정화 후 요망되는 카르복실산 (47)을 얻었다(164mg, 71%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (d, J= 6.2Hz, 3H); 1.25 (d, J= 6.2Hz, 3H); 2.10-2.30 (m, 2H); 3.55-3.75 (m, 2H); 4.25-4.35 (m, 1H); 4.44 (칠중선, J= 6.2Hz, 1H); 6.88-6.92 (m, 2H); 7.09-7.13 (m, 2H); 7.21-7.28 (m, 2H); 7.39- 7.47 (m, 2H); 7.69-7.84 (m, 5H).
화합물 (49)의 제조
화합물(37)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라서, 카르복실산 (47) (160 mg, 0.30 mmol)을 O-(tert-부틸디메틸-실릴)히드록실아민과 커플링하여 요망되는 생성물을 얻었다(178 mg, 87 % 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.26 (s, 6H); 1.00 (s, 9H); 1.21 (d, J= 6.2Hz, 3H); 1.26 (d, J= 6.2Hz, 3H); 2.10-2.31 (m, 2H); 3.40-3.65 (m, 2H); 3.90-4.10 (m, 1H); 4.40 (칠중선, J= 6.2Hz, 1H); 6.59 (brs, 1H); 7.08-7.13 (m, 2H); 7.22-7.30 (m, 2H); 7.41-7.49 (m, 2H); 7.58-7.62 (m, 2H); 7.69-7.83 (m, 5H).
표제 화합물 (3)의 제조
화합물 (1a)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라서, tert-부틸 O-실릴레이트(49) (170 mg, 0.25 mmol)를 TFA로 처리하여 Et2O 및 n-헥산으로부터 재결정화 후 요망되는 히드록삼산(3) (97 mg, 68 % 수율)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (d, J= 6.2Hz, 3H); 1.26 (d, J= 6.2Hz, 3H); 2.07-2.28 (m, 2H); 3.43-3.65 (m, 2H); 4.05-4.20 (m, 1H); 4.44 (칠중선, J= 6.2Hz, 1H); 6.70-6.83 (m, 2H); 7.09-7.13 (m, 2H); 7.22-7.29 (m, 2H); 7.40-7.48 (m, 2H); 7.64-7.83 (m, 5H).
실시예 11
화합물 (4) (R)-4-(1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)-2-(4'- 에 톡시- N - 이소프로폭 시비페닐-4- 일술폰아미도 )- N - 히드록시부탄아미드의 제조
화합물 (42)의 제조
화합물 (7)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라서, O-이소프로필히드록실아민 (54) (436 mg, 3.91 mmol)을 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (59)와 반응시켜 요망되는 술폰아미드(42)를 얻었다(870 mg, 75%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (d, J= 6.2Hz, 6H); 4.25 (칠중선, J= 6.2Hz, 1H); 6.80 (s, 1H); 7.66-7.70 (m, 2H); 7.75-7.80 (m, 2H).
화합물 (45)의 제조
화합물 (11)의 제조에 대해 앞서 기술한 과정에 따라서 tert-부틸 에스테르(45)를 술폰아미드(42) (864 mg, 2.94 mmol) 및 알코올 (40)으로부터 제조하였다. 미정제 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산/AcOEt = 5:1), 요망되는 생성물(720 mg, 63 % 수율)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.40 (m, 15H); 2.05-2.20 (m, 2H); 3.55-3.80 (m, 2H); 4.02-4.20 (m, 1H); 4.43 (칠중선, J= 6.2Hz, 1H); 7.60-7.76 (m, 6H); 7.80-7.87 (m, 2H).
화합물 (50)의 제조
4.5 mL 디옥산/H2O 5:1 중의 에스테르(45) (200 mg, 0.34 mmol), 4-에톡시페 닐보론산(96 mg, 0.58 mmol), Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.017 mmol) 및 K3PO4 (166 mg, 0.78 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 85℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액으로 희석하였고, AcOEt로 추출하였고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공에서 농축하였고 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산/ AcOEt = 4:1) 화합물(50) (193 mg, 88 % 수율)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.39 (m, 15H); 1.45 (t, J= 6.9Hz, 3H); 2.04-2.35 (m, 2H); 3.50-3.80 (m, 2H); 4.05-4.15 (m, 3H); 4.46 (칠중선, J= 6.2Hz, 1H); 6.97-7.01 (m, 2H); 7.51-7.88 (m, 10H).
화합물(51)의 제조
화합물 (35)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라서, 에스테르 (50) (193 mg, 0.30 mmol)을 TFA로 처리하여 Et2O 및 n-헥산으로부터 재결정화 후 요망되는 카르복실산 (51) (150 mg, 87%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (d, J= 6.2Hz, 3H); 1.24 (d, J= 6.2Hz, 3H); 1.46 (t, J= 6.9Hz, 3H); 2.10-2.30 (m, 2H); 3.50-3.75 (m, 2H); 4.10 (q, J= 6.9Hz, 2H); 4.22-4.50 (m, 2H); 6.97-7.01 (m, 2H); 7.48-7.53 (m, 4H); 7.65-7.85 (m, 6H).
화합물 (52)의 제조
화합물 (37)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라서, 카르복실산 (51) (140 mg, 0.25 mmol)을 O-(tert-부틸디메틸-실릴)히드록실아민과 커플링하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/AcOEt = 2:1)로 요망되는 생성물을 수득하였다(120 mg, 71 % 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.26 (s, 6H); 1.00 (s, 9H); 1.23 (d, J= 6.2Hz, 3H); 1.30 (d, J=6.2Hz, 3H); 1.47 (t, J= 6.9Hz, 3H); 2.10-2.30 (m, 2H); 3.30-3.60 (m, 2H); 3.90-4.05 (m, 1H); 4.11 (q, J= 6.9Hz, 2H); 4.43 (칠중선, J= 6.2Hz, 1H); 6.99-7.01 (m, 2H); 7.10-7.22(m, 2H); 7.35-7.39 (m, 2H); 7.60-7.71 (m, 6H); 8.70 (brs, 1H).
표제 화합물(4)의 제조
화합물 (1a)의 제조에 대해 사용한 것과 유사한 과정에 따라서, tert-부틸 O-실릴레이트 (52) (120 mg, 0.17 mmol)를 TFA로 처리하여 Et2O 및 n-헥산으로 재결정화 후 요망되는 히드록삼산(4) (83 mg, 82%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (d, J= 6.2Hz, 3H); 1.30 (d, J= 6.2Hz, 3H); 1.46 (t, J= 6.9Hz, 3H); 2.10-2.35 (m, 2H); 3.40-3.60 (m, 2H); 4.05-4.16 (m, 3H); 4.46 (칠중선, J= 6.2Hz, 1H); 6.96-7.01 (m, 2H); 7.31-7.44 (m, 4H); 7.63-7.75 (m, 6H).
실시예 12
화합물 (64): 벤질 3-(N- 이소프로폭시비페닐 -4- 일술폰아미도 ) 프로필카르바메 이트의 제조
화합물(11)의 제조에 대해 앞서 기술한 과정에 따라서 카르바메이트(64)를 술폰아미드(8) (400 mg, 1.37 mmol) 및 상업적 알코올 (63)로부터 제조하였다. 미정제 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산/ AcOEt = 3:1), 요망되는 생성물(400 mg, 87 % 수율)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.27 (m, 8H); 1.76-1.89 (m, 2H); 3.30 (q, J= 62Hz, 2H); 4.54 (칠중선, J= 6.2Hz, 1H); 5.08 (s, 2H); 7.34 (m, 5H); 7.41-7.53 (m, 3H); 7.59-7.63 (m, 2H); 7.72-7.76 (m, 2H); 7.88-7.93 (m, 2H)
실시예 13
화합물 (1i)의 제조
화합물 (65)의 제조
0℃에서 THF (15 ml) 중의 실시예 8의 화합물 (55)(1.76 g; 6 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 (0.66 ml, 6 mmol) 및 THF (15 ml) 중의 4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드(1.69 g, 6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반한 후, 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 녹이고, 물로 세정하고 유기상을 농축하여 오렌지색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 황색 오일로서 화합물(65)을 75% 수율로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz):7.95 (d, 2H); 7.68 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.0 (d, 2H); 4.12 (m, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.67 (m, 4H); 3.6 (m, 4H); 3.42 (t, J= 5.3Hz, 4H); 2.56 (t, J= 5.6Hz, 2H); 2.42 (t, J= 4.95Hz, 4H); 1.44 (s, 9H).
화합물 (66)의 제조
DEAD (0.153 ml, 0.97 mmol)를 0℃에서 건조 THF (16 ml) 중의 술폰아미드 (65) (458.8 mg; 0.97 mmol), 실시예 1의 화합물 (6)(300 mg, 0.97 mmol) 및 트리페닐포스핀 (255 mg; 0.97 mmol)의 용액에 적가하였다.
혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 농축하고 플래시 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 1/5) 오일로서 화합물 (66)을 70% 수율로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 7.95 (d, J= 8.6Hz, 2H); 7.57 (m, 4H); 7.26 (s, 5H); 7.0 (d, J= 8.8Hz, 2H); 5.18 (m, 1H); 5.06 (s, 2H); 4.33 (m, 1H); 4.14 (m, 2H); 3.87 (s, 3H); 3.62 (m, 4H); 3.39 (m, 4H); 3.21 (m, 2H); 2.56 (t, J= 5.4Hz, 2H); 2.4 (m, 4H); 1.92 (m, 2H); 1.44 (s, 9H), 1.34 (s, 9H).
화합물 (1i)의 제조
0℃에서 건조 CH2Cl2 (12 ml) 중의 tert-부틸 에스테르 (66) (800 mg, 0.966 mmol)의 용액에 TFA (7.4 ml, 96.6 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 그 후 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매 및 TFA를 진공에서 제거하여 백색 거품으로 79% 수율로 디-트리플루오로아세테이트 염으로서 카르복실산 (1i)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 9.45 (bs, +NH2, +NH); 8.0 (d, J= 7.8Hz, 2H); 7.68 (m, 4H); 7.4 (s, 5H); 7.1 (d, J= 8.2Hz, 2H); 5.6 (s, 1H); 5.13 (s, 2H); 4.27 (m, 3H); 3.97 (s, 3H); 3.78 (m,10H); 3.44 (m, 4H); 1.98 (m, 2H).
실시예 14
화합물 (1j)의 제조
건조 CH2Cl2 (4 ml) 중의 산(1i) (150 mg, 0.167 mmol)의 용액에 O-(tert-부틸디메틸실릴)히드록실아민 (79 mg, 0.534 mmol) 및 EDCI (96 mg, 0.501 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반한 후 농축하고 잔여물을 EtOAc로 용해시키고 물로 세정하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 증발시켰다. 이렇게 얻은 백색 고형물(140 mg)을 건조 CH2Cl2 (3 ml)에 용해시키고 TFA (0.8 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온에 도달하도록 하고 4시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 갈색 오일을 얻었고 이것을 CH2Cl2/Et2O의 혼합물과 함께 저작하여 디-트리플루오로아세테이트로서 갈색 히드록삼산(1j)을 50% 수율로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz): 7.86 (d, J= 7.2Hz, 2H); 7.56 (m, 4H); 7.24 (s, 5H); 6.94 (d, J= 8.2Hz, 2H); 5.73 (s, 1H); 5.1 (s, 2H); 4.1 (m, 4H); 3.82 (s, 3H); 3.53 (m, 8H); 3.25 (m, 4H); 2.05 (m, 2H).
실시예 15
화합물 (1k)의 제조
건조 DMSO(1ml) 중의 화합물(1j) (40 mg, 0.04 mmol)의 용액에 2,5-디옥시피롤리딘-1-일 프로피오네이트(10 mg, 0.534 mmol) 및 TEA (10 방울, pH=8)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후 10ml의 Et2O를 첨가하였다. 반응을 중단시키고 용액을 -15℃로 냉각시킨 후 0℃에 도달하도록 두었다. 에틸 에테르 층을 디캔팅하였고 잔여 황색 오일을 진공에서 농축하였다. 순수한 화합물 (1k)이 크로마토그래피(CH2Cl2/Me0H) 후 무색 오일로서 24% 수율로 얻어졌다.
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 7.88 (d, J= 8.2Hz, 2H); 7.6 (m, 4H); 7.26 (s, 5H); 6.96 (d, J= 8.8Hz, 2H); 5.09 (s, 2H); 4.34 (m, 3H); 3.87 (s, 3H); 3.62 (m, 6H); 3.45 (m, 4H); 2.59 (m, 2H); 2.46 (m, 4H); 2.28 (q, J= 7.5Hz, 2H); 1.68 (m, 2H); 1.11 (t, J= 7.5Hz, 3H).
실시예 16
MMP 억제 분석
재조합 인간 pro-MMP-2를 Prof. Gillian Murphy (Department of Oncology, University of Cambridge, UK)에 의해 공급되었고, 한편 pro-MMP-13 및 pro-MMP-14를 Calbiochem으로부터 구입하였다. 전효소(proenzyme)를 사용직전에 p-아미노페닐머큐릭 아세테이트 (APMA: pro-MMP-2에 대해 37℃에서 1시간 동안 2mM 및 pro-MMP- 13에 대해 37℃에서 30분 동안 1mM)로 활성화하였다. Pro-MMP-14를 15분 동안 37℃에서 트립신 5 μg/ml로 활성화하고 이어서 대두 트립신 억제제(SBTI) 23 μg/ml를 가하였다. 분석 측정을 위해, 억제제 저장 용액(DMSO, 100 mM)을 형광측정 분석 완충제(FAB: Tris 50 mM, pH = 7.5, NaCl 150 mM, CaCl2 10 mM, Brij 35 0.05 % 및 DMSO 1%)에서 각 MMP에 대해 7개의 다른 농도(0.01 nM -100 μM)로 추가로 희석하였다. 활성화된 효소(최종 농도 MMP-2에 대해 2.9 nM, MMP-14에 대해 1 nM, MMP-13에 대해 0.33 nM) 및 억제제 용액을 4시간 동안 25℃에서 분석 완충제 중에서 인큐베이팅하였다. DMSO(최종 농도 2 μM) 중의 모든 효소에 대한 형광발생 기질 Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2(Bachem) (참고 문헌으로, Neumann, U.; Kubota, H.; Frei, K.; Ganu, V.; Leppert, D. Anal . Biochem . 2004, 328, 166 참조)의 200 μM 용액의 첨가 후, 가수분해를 Molecular Device SpectraMax Gemini XS 플레이트 판독기를 사용하여 형광의 증가를 기록하면서(λex = 325 nm, λem = 395 nm) 20분 동안 15초마다 모니터링 하였다.
분석을 96-웰 마이크로타이터 플레이트(Corning, black, NBS)에서 웰 당 200 μl의 총 부피로 3벌로 수행하였다. 대조군 웰은 억제제를 결핍한다. MMP 억제 활성을 상대적 형광 단위(RFU)로 표현하였다. 억제의 백분율을 억제제가 없는 대조군 반응으로부터 계산하였다. IC50을 화학식 Vi/Vo = 1/(1 + [I]/ IC50)을 사용하여 결정하였으며, 여기서 Vi는 농도 [I]에서 억제제의 존재하에서 기질 분해의 초기 속도이 고 Vo는 억제제의 부재하에서 초기 속도이다. 결과를 SoftMax Pro 소프트웨어 및 GraFit 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
Figure 112009056537379-PCT00023
상기 표 1에서 명확하게 표시한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 MMP-2, MMP-13 및 MMP-14에 대해 상당한 억제 활성이 부여된 것으로 나타났고, 따라서 동일한 효소를 수반하는 퇴행성 질환의 치료를 위한 치료법에서 유용하다.
놀랍게도, 시험된 효소에 대해 억제 활성을 평가하기 위한 이러한 크게 민감한 방법을 기초로, 본 발명의 화합물은 선행기술의 구조적으로 가장 가까운 참고 화합물 (5b)에 의해 발휘된 것보다 현저하게 더 높은 억제 활성이 부여된 것으로 나타났다. 흥미롭게도, 본 발명의 화합물의 억제 활성은 참고 화합물 (5b)의 것보다 MMP-2에 대해 적어도 10배의 더 상당히 큰 것으로 나타났고; 비교할만한 억제 프로파일이 또한 더 작은 정도이기는 하지만 MMP-13 및 MMP-14의 억제를 고려할 때 관찰할 수 있다. 게다가, 이러한 프로파일은 시험되는 본 발명의 대표적인 화합물의 전체 부류 내에서 일정하게 공유되고 꾸준하게 관찰된다. 현저하게는, 각각 단독으로 고려되는 상기 메탈로프로테아제 MMP-2, MMP-13 및 MMP-14의 억제에서 특히 활성인 것과는 별도로, 본 발명의 화합물이 이들 효소 모두의 억제에 효과적이라는 사실은 그것들 모두가 퇴행성 과정에서 역할을 하는 것으로 알려진 경우의 치료법에서 특히 유리하다.
실시예 17
생체내 억제 실험
본 발명의 대표적인 화합물로서 화합물 (2)를 암 세포에서 그것의 억제 활성을 평가하기 위한 생체내 분석으로 시험하였다. 특히, HUVEC 배양물을 Cascade Biologics (Portland, OR)로부터 구입하였고 FGF (섬유아세포 성장인자, PeproTech, Inc., Rocky Hill, NJ) (1 μg aFGF (산성 섬유아세포 성장인자)+ 1 μg bFGF (염기성 섬유아세포 성장인자)/100 ml 배지), EGF (상피성장인자) (1μg /100 ml 배지), 헤파린 (1Omg/100 ml배지), (ICN Pharmaceuticals, Inc., Casta Mesa, CA), 히드로코르티손(Sigma Chemical Co.) (0.1 mg/100 ml 배지)으로 보충한 M 199, 10% FCS (우태아 혈청, Seromed, Milan, 이탈리아)를 사용하여 젤라틴-코팅된 플라스크에서 배양하였다.
성장 분석
제 0 일에 세포를 200㎕의 완전 배지 중의 1000개의 세포로 96 마이크로웰 플레이트에서 플레이팅하였다. 억제제를 다른 농도로 세포에 첨가하였다(10, 100 μM). HUVEC를 24, 48 및 72 시간에 정량하였다. 간접적인 광학밀도(OD) 정량을 크리스탈 바이올렛 용액으로 20분 동안 세포를 고정/염색하여 얻었다[참고 문헌으로서, Fassina, G. et al, Clin Cancer Res, (2004) 10, 4865-73 참조].
화학침윤( Chemoinvasion )
HUVEC 침윤을 화학유인물질로서 무혈청 섬유아세포 컨디셔닝된 배양액(FB-CM)을 사용하여 Boyden 챔버(Costar)에서 평가하였다. 세포를 표시한 용량에서 억제제로 처리하였고 37℃에서 5시간 동안 습한 분위기에서 배양하였다. 세포 침윤을 전체 필터 표면의 밀도측정 스캐닝에 의해 평가하였다. 각 시험을 3벌로 수행하였고 3회 반복하였다[참고 문헌으로서, Albini, A., et al., Int. J. Dev. Biol, (2004), 48, 563-71 참조].
마트리겔 상의 형태 형성
마트리겔을 빙수욕 중에서 4℃에서 녹였고, 200 ㎕의 농축 용액(10 mg/ml)을 작은 기포조차도 회피하면서, 13mm/직경 조직 배양 웰에 피펫팅하였다. 다음에 마트리겔을 1 시간 동안 37℃에서 중합하였다. 일단 중합이 일어나면, 1 ml의 완전 배지에서 7 x 104 세포를 겔의 상단에 주의 깊게 피펫팅하였다. 다음에 플레이트를 37℃로 5% CO, 습한 분위기에서 배양하였다. 분석을 모니터링하였고, 도립현미경으로 촬영하였다.
형성된 내피 세포는 항-혈관신생 화합물에 의해 감소된 마트리겔에서 상호연결된 망상조직을 형성하였다(참고를 위해, 앞서 언급한 Albini, A. et al 참조).
결과
시험 화합물 (2)는 미처리 대조군과 비교하여 시간과 용량 의존적 세포 성장 억제를 둘 다 보였다. 시험한 더 높은 용량(100 μM)으로, 본 발명자들은 처리의 48 시간으로부터 시작하는 100% 억제를 관찰하였다. 시험한 더 높은 용량(100 μM)으로 침윤 분석 화합물 (2)에서, 재구성된 기저막을 통해 내피세포 이주에서 상당한 억제 활성을 보였다. 높은 용량(100 μM)에서, 화합물 (2)는 약간의 프로아폽틱 활성을 보이기 시작하였다. 48시간에, 화합물은 프로그램된 세포 사멸을 유발하는 능력을 나타내었다. 이들 증거에 따라서, 화합물 (2)는 암 세포 활성 억제제로서 특히 활성인 것으로 나타났다.

Claims (25)

  1. 화학식 I의 화합물
    (화학식 I)
    Figure 112009056537379-PCT00024
    [상기식에서,
    R은 -Ar-X-Ar' (화학식 II)의 기이며, Ar은 아릴렌, 헤테로아릴렌, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, Ar과 동일 또는 다른 및 독립적인 Ar'는 아릴 또는 헤테로아릴 기 또는 H이고; 상기 Ar 및 Ar'는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고:
    (i) 각각 알킬 사슬에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는, 직선 또는 분지된 알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노, 아미노아실, 아실아미노 또는 퍼플루오르화 알킬;
    (ii) 직선 또는 분지된 C2-C6 알케닐 또는 알키닐 기;
    (iii) 할로겐 또는 시아노 (-CN) 기;
    X는 단일 결합이거나 또는 직선 또는 분지된 C1-C4 알킬렌 사슬, -O-, -S-, -S(O)2-, -CO-, -NR'-, -NR'CO- 또는 -CONR'-로부터 선택되는 2가의 링커이고, R'는 H 또는 직선 또는 분지된 C1-C4 알킬기이고;
    R 1 은 -OH 또는 -ORa 기이고, Ra는 직선 또는 분지된 C1-C4 알킬 또는 C2-C4 알케닐 기로부터 선택되고; 또는 Ra는 화학식 III의 기이고
    (화학식 III)
    -(CH2)p-Z-(CH2)r-W
    상기식에서, p는 0 또는 1 내지 4의 정수이고; Z는 단일 결합 또는 -0-, -NR'-, -NR'CO- 또는 -CONR'-로부터 선택되는 2가의 링커이고, R'는 상기 정의된 바와 같고; r은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; W는 페닐 또는 5 또는 6 원 헤테로고리이고, 이것들 각각은 -NH2, -COR', -CONHR', -COOR' 또는 -SO2NHR'(R'는 상기 정의되는 바와 같음)로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 또는 하나 이상의 (i) 내지 (ii)의 상기 기에 의해 선택적으로 치환되며;
    R 2 및 R 3 은 동일 또는 다르고 각각 독립적으로 H이거나, 히드록실 또는 C1-C4 알콕시기로 선택적으로 치환된 직선 또는 분지된 C1-C4 알킬기, 또는 -COOH, -COORb, -CONHOH, -CONHORb, -CONRbOH, -CONHS(O)2Rb, -CONH2, -CONHRb 또는 -P(O)(OH)2로부터 선택되는 아연 결합기이고, Rb는 알킬 사슬에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직선 또는 분지된 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬기이고; 또는 상기 R2 또는 R3 기의 어떤 것은 R1에 연결되어 적어도 2개의 인접한 N-O 헤테로 원자를 포함하고 선택적으로 하나 이상의 옥소 기(=0)에 의해 치환된 5 내지 7 원 헤테로고리 환을 형성하고;
    R 4 는 H이거나 또는 -CORc, -COORc, -S(O)2Rc, -CONHRc 또는 -S(O)2NHRc로부터 선택되는 기이고, Rc는 알킬 사슬에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 C3-C6 시클로알킬, 직선 또는 분지된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 5 또는 6 원 헤테로시클릴, 알킬헤테로시클릴 또는 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 기이고;
    R 5 는 H이거나 또는, R4 및 R5가 그것들이 결합되는 N 원자와 함께 선택적으로 벤조축합된 4 내지 6원 헤테로고리를 형성하고, 상기 정의된 Ra 기에 의해 및/또는 하나 이상의 옥소(=0) 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    n은 1 또는 2이고;
    m은 1 내지 6의 정수이고;
    단, R이 비페닐-4-일 일 때, R1은 이소프로폭시이고, m과 n은 둘 다 2이고, R5는 H이고, R2 또는 R3 중의 하나는 -COOH, -COOC(CH3)3, -CONHOH 또는 -CONHOCH2C6H5이고 R2 또는 R3 중 남은 하나는 H이며, 그 때 R4는 H 또는 벤질옥시카르보닐이 아니다] 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 제 1 항에 있어서, R은 화학식 II의 기이고, Ar은 선택적으로 치환된 페닐렌 기를 나타내고, X는 단일 결합 또는 -0-, -S- 또는 -NH-로부터 선택되는 2가의 링커를 나타내고, Ar'는 H 또는 선택적으로 치환된 페닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R은 화학식 II의 기이고, Ar은 페닐렌기를 나타내고, X는 단일 결합 또는 -O-를 나타내고, Ar'는 H 또는 페닐기를 나타내고, 페닐렌 및 페닐기는 직선 또는 분지된 C1-C4 알킬 또는 알콕시기에 의해 또는 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R은 비페닐-4-일, 4-브로모페닐, 4-(4'-메톡시페닐)-페닐, 4-(4'-에톡시페닐)-페닐, 4-펜옥시-페닐, 4-(4'메톡시펜옥시)-페닐 및 4-(4'에톡시펜옥시)-페닐로부터 선택되는 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R1은 -OH 또는 -ORa 기이고, Ra는 알킬 또는 알케닐 기이고, 또는 화학식 III의 기이고, p는 1 또는 2이고, Z는 단일 결합 또는 -O- 또는 -NH-로부터 선택되는 2가의 기이고, r은 0, 1 또는 2이고, W는 선택적으로 치환된 페닐 또는 헤테로고리 기인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R1은 이소프로폭시, 벤질옥시, 4-페닐-벤질옥시, 알릴옥 시, 2-[2(피페라지닐-1-일)에톡시]에톡시 또는 2-[2(4(에틸카르보닐)피페라지닐-1-일)에톡시]에톡시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 직선 또는 분지된 C1-C4 알킬, -COOH, -COORb, -CONHOH 또는 -CONHORb로부터 선택되고, Rb는 알킬 사슬에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직선 또는 분지된 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 기인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, R2와 R3은 둘 다 H 원자이고, 또는 그것들 중 하나는 H이고 R2 또는 R3 중 남은 하나는 -COOH 또는 -CONHOH인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R4 및 R5는 그것들이 결합된 N 원자와 함께 선택적으로 벤조축합된 4 내지 6원 헤테로고리를 형성하며, 제 1 항에 정의된 옥소기 또는 Ra기에 의해 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, R4 및 R5는 그것들이 결합된 N 원자와 함께 하기로부터 선택되는 선택적으로 벤조축합된 4 내지 6원 헤테로고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물:
    Figure 112009056537379-PCT00025
    상기식에서, Ra는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  11. 제 1 항에 있어서, R4와 R5는 둘 다 H이거나, R4는 -CORc, -COORc 또는 -S(O)2Rc로부터 선택되고, Rc는 알킬 사슬에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 직선 또는 분지된 알킬 또는 아릴알킬이고, R5는 H인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, R4는 아세틸, 벤조일, 펜아세틸, 4-페닐부타노일, 벤질옥시카르보닐, 메탄술포닐, 페닐술포닐 또는 벤질술포닐로부터 선택되고, R5는 H인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, n과 m은 둘 다 2인 것을 특 징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 자체이거나 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물:
    Figure 112009056537379-PCT00026
    Figure 112009056537379-PCT00027
    Figure 112009056537379-PCT00028
    .
  15. 제 1 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법으로서,
    a) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻는 단계:
    (화학식 IV)
    Figure 112009056537379-PCT00029
    (화학식 V)
    Figure 112009056537379-PCT00030
    (상기식에서, R, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m은 제 1 항에 기록된 의미를 가진다); 및, 선택적으로
    b) 단계 (a)에서 얻은 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물 및/또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 변환시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  16. 약제로서 사용을 위한, 화학식 I의 화합물
    (화학식 I)
    Figure 112009056537379-PCT00031
    [상기식에서,
    R은 -Ar-X-Ar' (화학식 II)의 기이며, Ar은 아릴렌, 헤테로아릴렌, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, Ar과 동일 또는 다른 및 독립적인 Ar'는 아릴 또는 헤테로아릴 기 또는 H이고; 상기 Ar 및 Ar'는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고:
    (i) 각각 알킬 사슬에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는, 직선 또는 분지된 알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노, 아미노아실, 아실아미노 또는 퍼플루오르화 알킬;
    (ii) 직선 또는 분지된 C2-C6 알케닐 또는 알키닐 기;
    (iii) 할로겐 또는 시아노 (-CN) 기;
    X는 단일 결합이거나 또는 직선 또는 분지된 C1-C4 알킬렌 사슬, -O-, -S-, -S(O)2-, -CO-, -NR'-, -NR'CO- 또는 -CONR'-로부터 선택되는 2가의 링커이고, R'는 H 또는 직선 또는 분지된 C1-C4 알킬기이고;
    R 1 은 -OH 또는 -ORa 기이고, Ra는 직선 또는 분지된 C1-C4 알킬 또는 C2-C4 알케닐 기로부터 선택되고; 또는 Ra는 화학식 III의 기이고
    (화학식 III)
    -(CH2)p-Z-(CH2)r-W
    상기식에서, p는 0 또는 1 내지 4의 정수이고; Z는 단일 결합 또는 -0-, -NR'-, -NR'CO- 또는 -CONR'-로부터 선택되는 2가의 링커이고, R'는 상기 정의된 바와 같고; r은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; W는 페닐 또는 5 또는 6 원 헤테로고리이고, 이것들 각각은 -NH2, -COR', -CONHR', -COOR' 또는 -SO2NHR'(R'는 상기 정의되는 바와 같음)로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 또는 하나 이상의 (i) 내지 (ii)의 상기 기에 의해 선택적으로 치환되며;
    R 2 및 R 3 은 동일 또는 다르고 각각 독립적으로 H이거나, 히드록실 또는 C1-C4 알콕시기로 선택적으로 치환된 직선 또는 분지된 C1-C4 알킬기, 또는 -COOH, -COORb, -CONHOH, -CONHORb, -CONRbOH, -CONHS(O)2Rb, -CONH2, -CONHRb 또는 -P(O)(OH)2로부터 선택되는 아연 결합기이고, Rb는 알킬 사슬에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직선 또는 분지된 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬기이고; 또는 상기 R2 또는 R3 기의 어떤 것은 R1에 연결되어 적어도 2개의 인접한 N-O 헤테로원자를 포함하고 선택적으로 하나 이상의 옥소 기(=0)에 의해 치환된 5 내지 7 원 헤테로고리 환을 형성하고;
    R 4 는 H이거나 또는 -CORc, -COORc, -S(O)2Rc, -CONHRc 또는 -S(O)2NHRc로부터 선택되는 기이고, Rc는 알킬 사슬에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 C3-C6 시클로알킬, 직선 또는 분지된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 5 또는 6 원 헤테로시클릴, 알킬헤테로시클릴 또는 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 기이고;
    R 5 는 H이거나 또는, R4 및 R5가 그것들이 결합되는 N 원자와 함께 선택적으로 벤조축합된 4 내지 6원 헤테로고리를 형성하고, 상기 정의된 Ra 기에 의해 및/또는 하나 이상의 옥소(=0) 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    n은 1 또는 2이고;
    m은 1 내지 6의 정수이고;
    단, R이 비페닐-4-일 일 때, R1은 이소프로폭시이고, m과 n은 둘 다 2이고, R5는 H이고, R2 또는 R3 중의 하나는 -CONHOH이고 R2 또는 R3 중 남은 하나는 H이며, 그 때 R4는 H 또는 벤질옥시카르보닐이 아니다] 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 1 항에 있어서, 약제로서의 사용을 위한 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  18. 퇴행성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 제 16 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 사용.
  19. 퇴행성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 사용.
  20. 제 18 항 또는 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 퇴행성 질환은 종양으로부터, 또는 관절염 및 결합조직질환; 다발성 경화증, 알츠하이머병, 뇌졸중 및 ALS(근위축성 측삭경화증)와 같은 신경퇴행성 질환; 죽상동맥경화증, 동맥류, 심부전, 확장성 심근병증과 같은 심장혈관 질환; 폐기종 또는 낭포성 섬유증과 같은 폐 질환; 위궤양; 패혈증 및 자가면역 질환을 포함하는 조절되지 않는 세포 증식을 갖는 변형된 조직 형태를 유발하는 병리로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용.
  21. 활성 성분으로서, 약학적으로 유효한 양의 제 16 항에 정의된 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 약학 조성물.
  22. 활성 성분으로서, 약학적으로 유효한 양의 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 약학 조성물.
  23. 퇴행성 질환의 치료 방법으로서, 치료적으로 유효한 양의 제 16 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 퇴행성 질환의 치료 방법으로서, 치료적으로 유효한 양의 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 23 항 또는 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 퇴행성 질환은 종양으로부터, 또는 관절염 및 결합조직질환; 신경퇴행성 질환, 예로써, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 뇌졸중 및 ALS(근위축성 측삭경화증); 심장혈관 질환, 예로써, 죽상동맥경화증, 동맥류, 심부전, 확장성 심근병증; 폐 질환, 예로써, 폐기종 또는 낭포성 섬유증; 위궤양; 패혈증 및 자가면역 질환을 포함하는 조절되지 않는 세포 증식을 갖는 변형된 조직 형태를 유발하는 병리로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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