JP2010521529A - メタロプロテアーゼ阻害剤として有用なアリール−スルホンアミド構造を有する化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
それゆえ、下記の一般式(I)
Rは式-Ar-X-Ar'(II)の基であり、式中、Arはアリーレン、ヘテロアリーレン、アリールまたはヘテロアリール基であり、Ar'はArと同一または異なり、Arから独立し、アリールもしくはヘテロアリール基またはHである;前述のArおよびAr'は、下記から選択される1またはそれ以上の基によって任意に置換されている:
(i)直鎖状または分枝鎖状アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアシル、アシルアミノもしくは過フッ化アルキルであり、そのそれぞれがアルキル鎖内に1〜4個の炭素原子を有する;
(ii)直鎖状または分枝鎖状C2-C6アルケニルもしくはアルキニル基;
(iii)ハロゲンまたはシアノ(-CN)基;
Xは単結合または直鎖状もしくは分枝鎖状C1-C4アルキレン鎖、-O-、-S-、-S(O)2-、-CO-、-NR'-、-NR'CO-もしくは-CONR'-から選択される2価のリンカーであり、R'はHまたは直鎖状もしくは分枝鎖状C1-C4アルキル基である;
R1は-OHまたは-ORa基であり、Raは直鎖状または分枝鎖状C1-C4アルキル基もしくはC2-C4アルケニル基から選択され;またはRaは式(III)
-(CH2)p-Z-(CH2)r-W (III)
の基であり、式中、pは0または1〜4の整数であり;Zは単結合または-O-、-NR'-、-NR'CO-もしくは-CONR'-から選択される2価のリンカーであり、R'は上記で定義した通りであり;rは0または1〜4の整数であり;Wはフェニルまたは5員もしくは6員ヘテロ環であり、そのそれぞれが-NH2、-COR'、-CONHR'、-COOR'または-SO2NHR'から選択される1またはそれ以上の基(R'は上記で定義した通りである)によって、アリールもしくはヘテロアリールによって、または1もしくはそれ以上の上記(i)〜(ii)の基によって任意に置換される;
R2およびR3は同一または異なっており、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル基もしくはC1-C4アルコキシ基によって任意に置換された直鎖状もしくは分枝鎖状C1-C4アルキル基、または-COOH、-COORb、-CONHOH、-CONHORb、-CONRbOH、-CONHS(O)2Rb、-CONH2、-CONHRbもしくは-P(O)(OH)2から選択される亜鉛結合基であり、Rbはアルキル鎖内に1〜4個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル基であり;または上記R2基もしくはR3基のいずれかは、R1と結合して5〜7員ヘテロ環を形成し、少なくとも2の隣接するN-Oヘテロ原子を含み、ヘテロ原子は1またはそれ以上のオキソ基(=O)によって任意に置換される;
R4はHまたは-CORc、-COORc、-S(O)2Rc、-CONHRcもしくは-S(O)2NHRcから選択される基であり、RcはC3-C6シクロアルキル、直鎖状または分枝鎖状アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、5員もしくは6員ヘテロシクリル、アルキル鎖内に1〜4個の炭素原子を有するアルキルヘテロシクリルもしくはヘテロシクロアルキルから選択される基である;
R5はHまたは、それらが結合したN原子と共に、R4およびR5は任意にベンゾ縮合した4〜6員ヘテロ環を形成し、上記で定義したRa基によっておよび/または1もしくはそれ以上のオキソ(=O)基によって任意に置換される;
nは1または2である;
mは1〜6の整数である;
ただしRがビフェニル-4-イルであり、R1がイソプロポキシであり、mおよびnが共に2であり、R5がHであり、R2またはR3の1つが-COOH、-COOC(CH3)3、-CONHOHまたは-CONHOCH2C6H5であり、R2またはR3の残りの1つがHである場合、R4はHまたはベンジルオキシカルボニルではない]
を有する化合物およびその医薬的に許容しうる塩は、本発明の第1の目的である。
a) 式(IV)の化合物を式(V)の化合物と反応させ
b) ステップ(a)にて得られた式(I)の化合物を、別の式(I)の化合物および/またはその医薬的に許容しうる塩に変化させる。
i) トルエン中、化合物(5)のカルボキシル基をいずれかの適切な保護基、例えばN,N-ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセタールで保護し(一般的参考文献として、Rossello et al. Bioorg. Med. Chem. Lett, 2005, 15, 1321を参照のこと)、結果、式(6)の化合物を提供する;
ii) 周知の光延実施条件に従って研究することによって、例えば縮合剤としてジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)およびトリフェニルホスフィン(PPh3)の存在下、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で化合物(7-10)のいずれか1つを式(6)の化合物と反応させ、結果、相当する式(11-14)の化合物を得る;さらにそれらを下記の代替経路により処理する:
iii) 化合物(12-13)のアミノ基を従来の方法、例えば酢酸中でパラジウム触媒または白金触媒での触媒水素化を含む方法に従って脱保護し、結果、化合物(15-16)を得る;
iv) 例えばいずれかの適切なアシル化剤との反応を通じて、化合物(15-16)のアミノ基を適切に官能化し、結果、化合物(17-22)のようないずれかの目的-NHR4基を得る;
v) 適切な加水分解条件下、例えばトリフルオロ酢酸の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、カルボキシ官能基を脱保護し、結果、相当する化合物(23-28)を得る;
vi) 周知の方法に従って、例えばジクロロメタン中、O-(tert-ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミン、続く1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドの付加によって、化合物(23-28)の同一のカルボキシ基を適切なシリル誘導体(29-34)へ変化させる;
vii)さらに化合物(29-34)を例えばジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸で加水分解し、結果、目的の式(I)の化合物をもたらす;
あるいは、
iii') 例えばステップ(v)のように研究することによって、化合物(11および14)のカルボキシ官能基を脱保護し、結果、化合物(35および36)を得る;
iv') 例えばステップ(vi)のように研究することによって、結果得られた化合物を相当するシリル誘導体(37-38)へ変化させる;
v') 例えばステップ(vii)のように研究することによって、化合物(37-38)を加水分解し、結果、目的の式(I)の化合物を得る。
R1-NH2 + R-S(O)2Cl -> R-S(O)2NHR1
阻害活性
本発明によると、式(I)の化合物はマトリックスメタロプロテアーゼに対して阻害活性を有し、それゆえ前述の酵素の調節が変化させられる病理の治療、処置において有用である。
いくつかの代表的な発明の化合物は、下記のスキーム1〜6に従って製造した;別段の定めがない限り、下記のスキームにおいて報告される化合物参照番号は維持されるであろう。
化合物(6)の製造
N,N-ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセタール(18.92 mL、78.96 mmol)を含むトルエン(38 mL)中の(S)-(+)-Z-4-アミノ-2-ヒドロキシ酪酸(5)(5 g、19.74 mmol)の溶液を、95℃まで3時間加熱した。次いで溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n-へキサン/EtOAc = 7:4)によって精製し、(6)(3.4 g、収率55.7%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (s, 9H); 1.76-1.85 (m, 1H); 1.94-2.09 (m, 1H); 2.74 (br s, 1H); 3.36 (dd, J= 6.04 Hz, J= 11.99 Hz, 2H); 4.10 (dd, J= 4.02 Hz, J= 8.05 Hz, 1H); 5.09 (s, 2H); 5.21 (br s, 1H); 7.31-7.37 (m, 5H)
C16H23NO5計算値 (Anal. Calcd.): C, 62.12; H, 7.49; N, 4.53. 実測値: C, 62.22; H, 7.48; N, 4.53.
無水THF(32 mL)中のビフェニル-4-スルホニルクロライド(56)(3.17 g、12.53 mmol)の溶液を、無水THF(32 mL)中のO-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(53)(2 g、12.53 mmol)およびN-メチルモルホリン(2.75 mL、25.06 mmol)の撹拌、冷却(0℃)溶液に滴加した。30分後、これらの条件下、反応混合物を室温で3日間撹拌し、次いでAcOEtで希釈し、H2Oで洗浄し、後処理(work-up)の後、スルホンアミド(7)(3.62 g、85%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.01 (s, 2H); 7.01 (s, 1H); 7.35 (m, 5H); 7.44-7.51 (m, 3H); 7.57-7.62 (m, 2H); 7.70-7.75 (m, 2H); 7.97-8.01 (m, 2H).
0℃で窒素雰囲気下、無水THF(45 mL)中、第2級アルコール(6)(0.8 g、2.61 mmol)、スルホンアミド(7)(1.3 g、3.91 mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.05 g、7.83 mmol)を含む溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(1.28 mL、6.52 mmol)を滴加した。結果として生じる溶液を室温で5時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を産生し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n-へキサン/EtOAc = 3:1)によって精製し、化合物(11)(0.95 g、収率58%)を純粋な黄色油として得た。
新たに蒸留したCH2Cl2(1.0 mL)中のtert-ブチルエステル(11)(136 mg、0.21 mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(0.9 mL、57.00 mmol)を滴加し、0℃まで冷却した。溶液を0℃で5時間撹拌し、溶媒を真空中で除去し、化合物(35)(128 mg、収率100%)を油として得た。
0℃に冷却した新たに蒸留したCH2Cl2(3.6 mL)中、カルボン酸(35)(117 mg、0.2 mmol)およびO-(tert-ブチルジメチル-シリル)ヒドロキシルアミン(44 mg、0.3 mmol)の溶液に、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)(57.5 mg、0.3 mmol)を分割添加した。室温で20時間撹拌後、混合物をH2Oで洗浄し、有機相を乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n-へキサン/EtOAc = 2.5:1)によって精製し、化合物(37)(28 mg、収率20%)を黄色油として得た。
新たに蒸留したCH2Cl2(1 mL)中の化合物(37)(23 mg、0.03 mmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(0.15 mL、1.85 mmol)を滴加し、0℃まで冷却した。溶液を0℃で5時間撹拌し、溶媒を真空中で除去し、粗生成物を得、Et2Oおよびn-へキサンから再結晶化し、(1a)(10 mg、収率53%)を固体として得た。
化合物(8)の製造
N-イソプロポキシ-1,1'-ビフェニル-4-スルホンアミドは、以前にRossello, A.ら(Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 2441)によって記載されたように製造した。
Tert-ブチルエステル(12)は、以前に化合物(11)の製造用に実施例1に記載した製法に従って、スルホンアミド誘導体(8)(1.08g、3.72 mmol)およびアルコール(6)(0.76 g、2.48 mmol)から製造した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(n-へキサン/AcOEt = 5:1)によって精製し、(12)(1.14 g、収率79%)を黄色油として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.25 (m, 15H); 2.04 (m, 2H); 3.22-3.37 (m, 2H); 4.12 (dd, J= 7.14 Hz, J= 14.29 Hz, 1H); 4.43 (septet, J= 6.2 Hz, 1H); 5.08 (s, 2H); 7.34 (m, 5H); 7.42-7.53 (m, 3H); 7.55-7.61 (m, 2H); 7.7-7.74 (m, 2H); 7.94-7.98 (m, 2H).
MeOH(80 mL)中の化合物(12)(0.74 g、1.27 mmol)の溶液を、水素雰囲気下、10% Pd-C(0.20 g)および氷酢酸(80 mL)の存在下、室温で17時間撹拌した。結果として生じる混合物をセライト上で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、(15)(0.60 g、収率93%)を茶色がかった油として得た。
乾燥DMF(6 mL)中の化合物(15)(0.30 g、0.59 mmol)の溶液を、ベンゾイルクロライド(0.08 mL、0.70 mmol)およびi-Pr2NEt(0.20 mL、1.18 mmol)で処理した。反応混合物を室温で17時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、H2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(n-へキサン/AcOEt = 2.5:1)によって精製し、(17)(112 mg、収率34%)を黄色油として得た。
以前に化合物(35)の製造用に実施例1により記載した製法に従って、カルボン酸(23)(89 mg、収率100%)をエステル誘導体(17)(0.10 g、0.18 mmol)から製造した。
実施例1にて化合物(37)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、カルボン酸(23)(90 mg、0.18 mmol)をO-(tert-ブチルジメチル-シリル)ヒドロキシルアミンとカップリングした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-へキサン/AcOEt = 2:1)により、目的生成物(30 mg、収率27%)を得た。
実施例1にて化合物(1a)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、tert-ブチルO-シリレート(29)(30 mg、0.05 mmol)をTFAで処理し、Et2Oからの再結晶後、目的ヒドロキサム酸(15 mg、収率60.5%)を得た。
化合物(18)の製造
乾燥THF(3 mL)中、実施例2に従って製造した化合物(15)(0.30 g、0.60 mmol)の溶液を、メタンスルホニルクロライド(0.05 mL、0.60 mmol)およびN-メチルモルホリン(0.13 mL、1.2 mmol)で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでAcOEtで希釈し、H2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(n-へキサン/AcOEt = 3:2)によって精製し、(18)(100 mg、収率32%)を黄色油として得た。
実施例1にて化合物(35)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、エステル誘導体(18)(100 mg、0.19 mmol)をTFAで処理し、Et2Oおよびn-へキサンからの再結晶後、目的カルボン酸(24)(73 mg、収率79%)を得た。
実施例1にて化合物(37)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、カルボン酸(24)(70 mg、0.15 mmol)をO-(tert-ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミンとカップリングした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-へキサン/AcOEt = 1:1)により、目的生成物(32 mg、収率33%)を得た。
実施例1にて化合物(1a)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、tert-ブチルO-シリレート(30)(30 mg、0.05 mmol)をTFAで処理し、Et2Oおよびn-へキサンからの再結晶後、目的ヒドロキサム酸(15 mg、収率60%)を得た。
化合物(19)の製造
実施例2にて化合物(17)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、エステル誘導体(15)(0.30 g、0.59 mmol)をアセチルクロライドでアシル化した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-へキサン/AcOEt = 1:1)によって、目的生成物(19)(60 mg、収率22%)を得た。
実施例1にて化合物(35)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、エステル誘導体(19)(60 mg、0.12 mmol)をTFAで処理し、目的カルボン酸(25)(60 mg、収率100%)を得た。
実施例1にて化合物(37)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、カルボン酸(25)(60 mg、0.14 mmol)をO-(tert-ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミンとカップリングした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-へキサン/AcOEt = 1:2)により、目的生成物(12 mg、収率16%)を得た。
実施例1にて化合物(1a)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、tert-ブチルO-シリレート(31)(12 mg、0.02 mmol)をTFAで処理し、目的ヒドロキサム酸(11 mg、収率90%)を得た。
化合物(20)の製造
実施例2にて化合物(17)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、エステル誘導体(15)(0.30 g、0.59 mmol)をフェニルアセチルクロライドでアシル化した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-へキサン/AcOEt = 2:1)により、目的生成物(55 mg、収率16%)を得た。
実施例1にて化合物(35)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、エステル誘導体(20)(55 mg、0.09 mmol)をTFAで処理し、目的カルボン酸(26)(53 mg、収率100%)を得た。
実施例1にて化合物(37)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、カルボン酸(26)(53 mg、0.10 mmol)をO-(tert-ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミンとカップリングし、化合物(32)(54 mg、収率80%)を得た。
実施例1にて化合物(1a)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、tert-ブチルO-シリレート(32)(54 mg、0.08 mmol)をTFAで処理し、Et2Oおよびn-へキサンから再結晶後、目的ヒドロキサム酸(30 mg、収率68%)を得た。
化合物(9)の製造
無水THF(8 mL)中の市販の4'-メトキシ-ビフェニル-4-イルスルホニルクロライド(1 g、3.53 mmol)の溶液を、無水THF(8 mL)中のO-イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.4 g、3.53 mmol)およびN-メチルモルホリン(0.77 mL、7.06 mmol)の撹拌、冷却(0℃)溶液に滴加した。これらの条件下で30分後、反応混合物を室温で3日間撹拌し、次いでAcOEtで希釈し、H2Oで洗浄し、後処理(work-up)の後、スルホンアミド(9)(0.94 g、収率83%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (d, J=6.2 Hz, 6H); 3.86 (s, 3H); 4.28 (septet, J=6.0 Hz, 1H); 6.80 (s, 1H); 6.97-7.04 (m, 2H); 7.53-7.60 (m, 2H); 7.68-7.72 (m, 2H); 7.93-7.97 (m, 2H).
以前に実施例1にて化合物(11)の製造用に記載した製法に従って、スルホンアミド(9)(482 mg、1.5 mmol)およびアルコール(6)(310 mg、1.0 mmol)からTert-ブチルエステル(13)を製造した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(n-へキサン/AcOEt = 5:2)によって精製し、(13)(455 mg、収率74%)を黄色油として得た。
化合物(15)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、10% Pd-Cの存在下、エステル(13)(450 mg、0.73 mmol)を水素化し、(16)(428 mg、収率100%)を得た。
実施例2にて化合物(17)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、エステル(16)(215 mg、0.40 mmol)をアセチルクロライドでアシル化した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-へキサン/AcOEt = 2:3)によって、目的生成物(86 mg、収率42%)を得た。
実施例1にて化合物(35)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、エステル(21)(81 mg、0.15 mmol)をTFAで処理し、Et2Oおよびn-へキサンから再結晶後、目的カルボン酸(27)(50 mg、収率67%)を得た。
実施例1にて化合物(37)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、カルボン酸(27)(50 mg、0.10 mmol)をO-(tert-ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミンとカップリングした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-へキサン/AcOEt = 1:2)によって、目的生成物(45 mg、収率71%)を得た。
化合物(1a)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、tert-ブチルO-シリレート(33)(43 mg、0.07 mmol)をTFAで処理し、Et2Oおよびn-へキサンから再結晶後、目的ヒドロキサム酸(31 mg、収率90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.26 (m, 6H); 1.94-2.04 (m, 5H); 3.02-3.40 (m, 2H); 3.86 (s, 3H); 4.22 (m, 1H); 4.45 (septet, 1H); 6.09 (brs, 1H); 6.98-7.02 (m, 2H); 7.55-7.59 (m, 2H); 7.71-7.75 (m, 2H); 7.89-7.94 (m, 2H).
化合物(22)の製造
実施例2にて化合物(17)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、エステル(16)(200 mg、0.37 mmol)をフェニルアセチルクロライドでアシル化した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-へキサン/AcOEt = 3:2)によって、目的生成物(53 mg、収率24%)を得た。
実施例1にて化合物(35)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、エステル(22)(48 mg、0.08 mmol)をTFAで処理し、目的カルボン酸(28)(46 mg、収率100%)を得た。
実施例1にて化合物(37)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、カルボン酸(28)(42 mg、0.07 mmol)をO-(tert-ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミンとカップリングした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-へキサン/AcOEt = 2:1)によって、目的生成物(17 mg、収率32%)を得た。
化合物(1a)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、tert-ブチルO-シリレート(34)(15 mg、0.02 mmol)をTFAで処理し、Et2Oおよびn-へキサンから再結晶後、目的ヒドロキサム酸(10 mg、収率77%)を得た。
化合物(61)の製造
CH2Cl2(20 mL)中の1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン(60)(5.0 g、28.7 mmol)の溶液に、0℃でCH2Cl2(20 mL)中の二炭酸ジ-tert-ブチル(6.9 g、31.5 mmol)の溶液を滴加した。室温で12時間撹拌後、溶液をEt2Oで希釈し、飽和NaHCO3溶液、かん水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、Boc保護誘導体(61)(7.2 g、収率92%)を得た。
無水THF(100 mL)中、窒素雰囲気下、アルコール(61)(2.50 g、9.10 mmol)、N-ヒドロキシフタルイミド(1.48 g、9.10 mmol)およびトリフェニルホスフィン(3.58 g、13.6 mmol)を含む溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)(2.15 mL、13.65 mmol)を滴加した。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n-へキサン/AcOEt = 4:1)によって精製し、(62)(4.30 g、収率98%)を純粋な黄色油として得た。
エタノール(210 mL)中の化合物(62)(4.30 g、10.25 mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(1.73 mL、35.87 mmol)を加えた。室温で14時間撹拌後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をAcOEtで希釈し、沈殿物を濾過によって除去し、濾液を蒸発させ、目的O-アルキルヒドロキシルアミン(55)(2.15 g、収率72.6%)を得た。
実施例1にて化合物(7)の製造用に用いられた製法と類似の製法に従って、O-アルキルヒドロキシルアミン(55)(2.85 g、9.86 mmol)をビフェニル-4-スルホニルクロライド(56)と反応させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt)によって、目的スルホンアミド(3.05 g、収率61%)を得た。
以前に実施例1にて化合物(11)の製造用に記載した製法に従って、スルホンアミド(10)(1.18 g、2.33 mmol)およびアルコール(6)からTert-ブチルエステル(14)を製造した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(n-へキサン/AcOEt = 1:5)によって精製し、目的生成物(1.39 g、収率75%)を黄色油として得た。
実施例1にて化合物(35)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、エステル(14)(1.39 g、1.74 mmol)をTFAで処理し、Et2Oから再結晶後、目的カルボン酸(36)(1.30 g、収率86%)を得た。
実施例1にて化合物(37)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、カルボン酸(36)(0.14 g、0.16 mmol)をO-(tert-ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミンとカップリングした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH = 9:1)によって、目的ヒドロキサム酸(13 mg、収率12%)を得た。
化合物(40)の製造
実施例1にて化合物(6)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、(S)-α-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-2-イソインドリン酪酸(39)(1.0 g、4.0 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセタールで処理した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-へキサン/AcOEt = 3:2)により、目的エステル(530 mg、収率43%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (s, 9H); 1.87-2.23 (m, 2H); 3.02 (d, J= 5.3Hz, 1H); 3.86 (t, J= 7.3Hz, 2H); 4.07-4.16 (m, 1H); 7.69-7.75 (m, 2H); 7.80-7.87 (m, 2H).
以前に化合物(11)の製造用に記載した製法に従って、Tert-ブチルエステル(43)をスルホンアミド(9)(400 mg、1.24 mmol)およびアルコール(40)(250 mg、0.82 mmol)から製造した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(n-へキサン/AcOEt = 2:1)によって精製し、目的生成物(217 mg、収率43%)を得た。
化合物(35)用に用いられた製法と類似の製法に従って、エステル(43)(205 mg、0.33 mmol)をTFAで処理し、Et2Oから再結晶後、目的カルボン酸(46)(135 mg、収率74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (d, J= 6.2Hz, 3H); 1.27 (d, J= 6.2Hz, 3H); 2.10-2.28 (m, 2H); 3.61 (m, 2H); 3.87 (s, 3H); 4.33 (m, 1H); 4.46 (septet, 1H); 6.98-7.02 (m, 2H); 7.50-7.54 (m, 4H); 7.65-7.85 (m, 6H).
化合物(37)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、カルボン酸(46)(130 mg、0.23 mmol)をO-(tert-ブチルジメチル-シリル)ヒドロキシルアミンとカップリングした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-へキサン/AcOEt = 3:2)により、目的生成物(110 mg、収率70%)を得た。
化合物(1a)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、tert-ブチルO-シリレート(48)(100 mg、0.14 mmol)をTFAで処理し、Et2Oおよびn-へキサンから再結晶後、目的ヒドロキサム酸(61 mg、77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (d, J= 6.2Hz, 3H); 1.30 (d, J= 6.2Hz, 3H); 2.12-2.32 (m, 2H); 3.40-3.53 (m, 2H); 3.88 (s, 3H); 4.02-4.20 (m, 1H); 4.46 (septet, 1H); 6.98-7.02 (m, 2H); 7.29-7.39 (m, 2H); 7.42-7.46 (m, 2H); 7.63 (m, 4H); 7.72-7.76 (m, 2H).
化合物(41)の製造
化合物(7)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、O-イソプロピルヒドロキシルアミン(54)(415 mg、3.72 mmol)を4-フェノキシベンゼンスルホニルクロライド(58)と反応させ、目的スルホンアミド(41)(989 mg、収率86%)を得た。
以前に化合物(11)用に記載した製法に従って、スルホンアミド(41)(378 mg、1.23 mmol)およびアルコール(40)からTert-ブチルエステル(44)を製造した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(n-へキサン/AcOEt = 7:2)によって精製し、目的生成物(253 mg、収率51%)を得た。
化合物(35)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、エステル(44)(250 mg、0.42 mmol)をTFAで処理し、Et2Oおよびn-へキサンから再結晶後、目的カルボン酸(47)(164 mg、71%)を得た。
化合物(37)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、カルボン酸(47)(160 mg、0.30 mmol)をO-(tert-ブチルジメチル-シリル)ヒドロキシルアミンとカップリングし、目的生成物(178 mg、収率87%)を得た。
化合物(1a)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、tert-ブチルO-シリレート(49)(170 mg、0.25 mmol)をTFAで処理し、Et2Oおよびn-へキサンから再結晶後、目的ヒドロキサム酸(3)(97 mg、収率68%)を得た。
化合物(42)の製造
化合物(7)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、O-イソプロピルヒドロキシルアミン(54)(436 mg、3.91 mmol)を4-ブロモベンゼンスルホニルクロライド(59)と反応させ、目的スルホンアミド(42)(870 mg、75%)を得た。
以前に化合物(11)の製造用に記載した製法に従って、スルホンアミド(42)(864 mg、2.94 mmol)およびアルコール(40)からTert-ブチルエステル(45)を製造した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(n-へキサン/AcOEt = 5:1)によって精製し、目的生成物(720 mg、収率63%)を得た。
4.5 mLジオキサン/H2O 5:1中、エステル(45)(200 mg、0.34 mmol)、4-エトキシフェニルボロン酸(96 mg、0.58 mmol)、Pd(PPh3)4(20 mg、0.017 mmol)およびK3PO4(166 mg、0.78 mmol)の混合物を、窒素下、85℃まで加熱した。2時間後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液で希釈し、ACOEtで抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n-へキサン/AcOEt = 4:1)によって精製し、(50)(193 mg、収率88%)を得た。
化合物(35)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、エステル(50)(193 mg、0.30 mmol)をTFAで処理し、Et2Oおよびn-へキサンから再結晶後、目的カルボン酸(51)(150 mg、87%)を得た。
化合物(37)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、カルボン酸(51)(140 mg、0.25 mmol)をO-(tert-ブチルジメチル-シリル)ヒドロキシルアミンとカップリングした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-へキサン/AcOEt = 2:1)によって、目的生成物(120 mg、収率71%)を得た。
化合物(1a)の製造用に用いた製法と類似の製法に従って、tert-ブチルO-シリレート(52)(120 mg、0.17 mmol)をTFAで処理し、Et2Oおよびn-へキサンから再結晶後、目的ヒドロキサム酸(4)(83 mg、82%)を得た。
以前に化合物(11)の製造用に記載した製法に従って、スルホンアミド(8)(400 mg、1.37 mmol)および市販のアルコール(63)からカルバミン酸(64)を製造した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(n-へキサン/AcOEt = 3:1)によって精製し、目的生成物(400 mg、収率87%)を得た。
化合物(65)の製造
0℃でTHF(15 ml)中、実施例8の化合物(55)(1.76 g;6 mmol)の溶液に、N-メチルモルホリン(0.66 ml、6 mmol)およびTHF(15 ml)中の4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-スルホニルクロライド(1.69 g、6 mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルで回収し、水で洗浄し、有機相を濃縮し、オレンジ油を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製し、収率75%にて化合物(65)を黄色油として得た。
乾燥THF(16 ml)中のスルホンアミド(65)(458.8 mg;0.97 mmol)、実施例1の化合物(6)(300 mg、0.97 mmol)およびトリフェニルホスフィン(255 mg;0.97 mmol)の溶液に、0℃でDEAD(0.153 ml、0.97 mmol)を滴加した。
混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル 1/5)によって精製し、収率70%にて化合物(66)を油として得た。
乾燥CH2Cl2(12 ml)中のtert-ブチルエステル(66)(800 mg、0.966 mmol)の溶液に、0℃でTFA(7.4 ml、96.6 mmol)を滴加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温で4時間撹拌した。溶媒およびTFAを真空中で除去し、カルボン酸(1i)をジ-トリフルオロ酢酸塩として、収率79%にて白色泡として得た。
乾燥CH2Cl2(4 ml)中の酸(1i)(150 mg、0.167 mmol)の溶液に、O-(tert-ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミン(79 mg、0.534 mmol)およびEDCI(96 mg、0.501 mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させた。結果得られた白色固体(140 mg)を乾燥CH2Cl2(3 ml)に溶解し、TFA(0.8 ml)で処理した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温に達するまで放置し、4時間撹拌した。溶液を濃縮し、褐色油を得、CH2Cl2/Et2Oの混合液と共に粉末にし、収率50%にて褐色固体ヒドロキサム酸(1j)をジ-トリフルオロ酢酸として得た。
乾燥DMSO(1 ml)中の(1j)(40 mg、0.04 mmol)の溶液に、2,5-ジオキシピロリジン-1-イルプロピオン酸(10 mg、0.534 mmol)およびTEA(10滴、pH=8)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、次いでEt2Oを10 ml加えた。反応を停止し、溶液を-15℃まで冷却し、次いで0℃に達するまで放置した。エチルエーテル層をデカントし、残渣の黄色油を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)後、収率24%にて無色油として純粋な化合物(1k)を得た。
組換えヒトpro-MMP-2はジリアン・マーフィー(Gillian Murphy)教授(ケンブリッジ大学腫瘍学部、英国)によって提供されたが、一方でpro-MMP-13およびpro-MMP-14はカルバイオケム(Calbiochem)から購入した。プロ酵素は、使用の直前にp-アミノフェニル水銀酢酸で活性化した(pro-MMP-2についてはAPMA: 2 mMにより37℃で1時間、pro-MMP-13については1 mMにより37℃で30分間)。Pro-MMP-14はトリプシン5 μg/mlにより37℃で15分間、続いてダイズトリプシン阻害剤(SBTI)23 μg/mlにより活性化した。アッセイ測定用に、阻害剤ストック溶液(DMSO、100 mM)を7の異なる濃度(0.01 nM〜100 μM)にさらに希釈したが、各MMPは蛍光アッセイバッファー(FAB: Tris 50 mM、pH = 7.5、NaCl 150 mM、CaCl2 10 mM、Brij 35 0.05 %およびDMSO 1%)内にあった。活性化酵素(MMP-2については終濃度2.9 nM、MMP-14については1 nM、MMP-13については0.33 nM)および阻害剤溶液を、アッセイバッファー中で、25℃で4時間インキュベートした。DMSO中の全ての酵素(終濃度2 μM)について、200 μMの蛍光発生基質Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2(バッケム(Bachem))(参考文献として、Neumann, U.; Kubota, H.; Frei, K.; Ganu, V.; Leppert, D. Anal. Biochem. 2004, 328, 166を参照のこと)の溶液を付加後、Molecular Device SpectraMax Gemini XSプレートリーダーを用いて蛍光の増加(λex = 325 nm、λem = 395 nm)を記録しながら、加水分解を15秒毎に20分間モニターした。
代表的な発明の化合物として化合物(2)をインビボアッセイにて検査し、その癌細胞上での阻害活性を評価した。具体的には、HUVEC培養液をカスケードバイオロジクス(Cascade Biologics)(ポートランド、オレゴン)から購入し、FGF(線維芽細胞増殖因子、ペプロテック社(PeproTech)、ロッキーヒル(Rocky Hill)、ニュージャージー)(1 μg aFGF(酸性線維芽細胞増殖因子)+ 1 μg bFGF(塩基性線維芽細胞増殖因子)/100 ml 培地)、EGF(上皮増殖因子)(1μg /100 ml 培地)、ヘパリン(10mg/100 ml 培地)、(ICNファーマシューティカルズ社、カスタメサ(Casta Mesa)、カリフォルニア)、ヒドロコルチゾン(シグマ化学社)(0.1 mg/100 ml 培地)で補ったM199、10% FCS(ウシ胎仔血清、セロメド(Seromed)、ミラノ、イタリア)を用いて、ゼラチンコーティングフラスコ内にて培養した。
0日目に、200 μlの完全培養培地中、1000細胞で96マイクロウェルプレート内に細胞を置いた。阻害剤を異なる濃度(10、100 μM)で細胞に加えた。HUVECを24、48および72時間で定量化した。間接光学濃度(OD)定量は、クリスタルバイオレット溶液で細胞を20分間固定し/染色することで得られた[参考文献として、Fassina, G. et al., Clin Cancer Res, (2004) 10, 4865-73を参照のこと]。
化学誘引物質として無血清線維芽細胞条件培地(FB-CM)を用いて、ボイデンチャンバー(Boyden chambers)(コスター(Costar))内にてHUVEC侵入を評価した。細胞を指示用量の阻害剤で処理し、加湿雰囲気で、37℃で5時間インキュベートした。細胞侵入を、全フィルター表面の濃度測定スキャンによって評価した。各検査は3通り実施し、3回繰り返した[参考文献として、Albini, A., et al., Int. J. Dev. Biol., (2004), 48, 563-71を参照のこと]。
マトリゲルを氷水浴内にて4℃で解凍し、小さな泡さえも回避しながら200 μlの濃縮溶液(10 mg/ml)をピペットで取り、13 mm/直径の組織培養ウェルに移した。次いでマトリゲルを37℃で1時間重合した。一度重合が起こると、1 mlの完全培地中の7 x 104細胞を慎重にピペットで取り、ゲルの上端に移した。次いでプレートを5% CO、加湿雰囲気下、37℃でインキュベートした。倒立顕微鏡でアッセイをモニターし、撮影した。
内皮細胞が、抗血管新生化合物によって減少したマトリゲル内に相互接続ネットワークを形成した(参考文献として、前述のAlbini, A. et al.を参照のこと)。
未処理コントロールと比較して、検査化合物(2)は時間および用量の両方に依存した細胞増殖阻害を示した。検査したより高用量(100 μM)で、我々は処理の48時間から始まる100%阻害を観察した。侵入アッセイにおいて、検査したより高用量(100 μM)で、化合物(2)は再構成された基底膜を通じて内皮細胞移動において著しい阻害活性を示した。高用量(100 μM)で、化合物(2)はいくらかのアポトーシス促進活性を示し始めた。48時間で、化合物はプログラム細胞死を誘発する能力を示した。これらの証拠によると、化合物(2)は癌細胞活性阻害剤として特に活性があるようであった。
Claims (25)
- 式(I)
Rは式-Ar-X-Ar'(II)の基であり、式中、Arはアリーレン、ヘテロアリーレン、アリールまたはヘテロアリール基であり、Ar'はArと同一または異なり、Arから独立し、アリールもしくはヘテロアリール基またはHである;前述のArおよびAr'は、下記から選択される1またはそれ以上の基によって任意に置換されている:
(i)直鎖状または分枝鎖状アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアシル、アシルアミノもしくは過フッ化アルキルであり、そのそれぞれがアルキル鎖内に1〜4個の炭素原子を有する;
(ii)直鎖状または分枝鎖状C2-C6アルケニルもしくはアルキニル基;
(iii)ハロゲンまたはシアノ(-CN)基;
Xは単結合または直鎖状もしくは分枝鎖状C1-C4アルキレン鎖、-O-、-S-、-S(O)2-、-CO-、-NR'-、-NR'CO-もしくは-CONR'-から選択される2価のリンカーであり、R'はHまたは直鎖状もしくは分枝鎖状C1-C4アルキル基である;
R1は-OHまたは-ORa基であり、Raは直鎖状または分枝鎖状C1-C4アルキル基もしくはC2-C4アルケニル基から選択され;またはRaは式(III)
-(CH2)p-Z-(CH2)r-W (III)
の基であり、式中、pは0または1〜4の整数であり;Zは単結合または-O-、-NR'-、-NR'CO-もしくは-CONR'-から選択される2価のリンカーであり、R'は上記で定義した通りであり;rは0または1〜4の整数であり;Wはフェニルまたは5員もしくは6員ヘテロ環であり、そのそれぞれが-NH2、-COR'、-CONHR'、-COOR'または-SO2NHR'から選択される1またはそれ以上の基(R'は上記で定義した通りである)によって、アリールもしくはヘテロアリールによって、または1もしくはそれ以上の上記(i)〜(ii)の基によって任意に置換される;
R2およびR3は同一または異なっており、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル基もしくはC1-C4アルコキシ基によって任意に置換された直鎖状もしくは分枝鎖状C1-C4アルキル基、または-COOH、-COORb、-CONHOH、-CONHORb、-CONRbOH、-CONHS(O)2Rb、-CONH2、-CONHRbもしくは-P(O)(OH)2から選択される亜鉛結合基であり、Rbはアルキル鎖内に1〜4個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル基であり;または上記R2基もしくはR3基のいずれかは、R1と結合して5〜7員ヘテロ環を形成し、少なくとも2の隣接するN-Oヘテロ原子を含み、ヘテロ原子は1またはそれ以上のオキソ基(=O)によって任意に置換される;
R4はHまたは-CORc、-COORc、-S(O)2Rc、-CONHRcもしくは-S(O)2NHRcから選択される基であり、RcはC3-C6シクロアルキル、直鎖状または分枝鎖状アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、5員もしくは6員ヘテロシクリル、アルキル鎖内に1〜4個の炭素原子を有するアルキルヘテロシクリルもしくはヘテロシクロアルキルから選択される基である;
R5はHまたは、それらが結合したN原子と共に、R4およびR5は任意にベンゾ縮合した4〜6員ヘテロ環を形成し、上記で定義したRa基によっておよび/または1もしくはそれ以上のオキソ(=O)基によって任意に置換される;
nは1または2である;
mは1〜6の整数である;
ただしRがビフェニル-4-イルであり、R1がイソプロポキシであり、mおよびnが共に2であり、R5がHであり、R2またはR3の1つが-COOH、-COOC(CH3)3、-CONHOHまたは-CONHOCH2C6H5であり、R2またはR3の残りの1つがHである場合、R4はHまたはベンジルオキシカルボニルではない]
の化合物、およびその医薬的に許容しうる塩。 - Rが式(II)の基であり、Arが任意に置換されたフェニレン基を示し、Xが単結合または-O-、-S-もしくは-NH-から選択される2価のリンカーを示し、Ar'がHまたは任意に置換されたフェニル基を示す、請求項1記載の式(I)の化合物。
- Rが式(II)の基であり、Arがフェニレン基を示し、Xが単結合または-O-を示し、Ar'がHまたはフェニル基を示し、フェニレン基およびフェニル基が直鎖状または分枝鎖状C1-C4アルキル基もしくはアルコキシ基によって、またはハロゲン原子によって任意に置換された、請求項2記載の式(I)の化合物。
- Rがビフェニル-4-イル、4-ブロモフェニル、4-(4'-メトキシフェニル)-フェニル、4-(4'-エトキシフェニル)-フェニル、4-フェノキシ-フェニル、4-(4'メトキシフェノキシ)-フェニルおよび4-(4'エトキシフェノキシ)-フェニルから選択される基である、請求項3記載の式(I)の化合物。
- R1が-OH基または-ORa基であり、Raがアルキルもしくはアルケニル基、または式(III)の基であり、pが1または2であり、Zが単結合または-O-もしくは-NH-から選択される2価の基であり、rが0、1または2であり、Wが任意に置換されるフェニルまたはヘテロ環基である、請求項1記載の式(I)の化合物。
- R1がイソプロポキシ、ベンジルオキシ、4-フェニル-ベンジルオキシ、アリルオキシ、2-[2(ピペラジニル-1-イル)エトキシ]エトキシまたは2-[2(4(エチルカルボニル)ピペラジニル-1-イル)エトキシ]エトキシから選択される、請求項5記載の式(I)の化合物。
- R2およびR3が、それぞれ独立してH、直鎖状または分枝鎖状C1-C4アルキル、-COOH、-COORb、-CONHOHもしくは-CONHORb(Rbはアルキル鎖内に1〜4個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル基である)から選択される、請求項1記載の式(I)の化合物。
- R2およびR3が共にH原子であるか、またはその1つがHでありR2またはR3の残りの1つが-COOHまたは-CONHOHである、請求項7記載の式(I)の化合物。
- R4およびR5が、それらが結合したN原子と共に任意にベンゾ縮合した4〜6員ヘテロ環を形成し、ヘテロ環がオキソ基によっておよび/または請求項1にて定義したRa基によって任意に置換される、請求項1記載の式(I)の化合物。
- R4およびR5が共にH、またはR4が-CORc、-COORcもしくは-S(O)2Rc(Rcはアリール、アルキル鎖内に1〜4個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルもしくはアリールアルキル)から選択され、R5がHである、請求項1記載の式(I)の化合物。
- R4がアセチル、ベンゾイル、フェナセチル、4-フェニルブタノイル、ベンジルオキシカルボニル、メタンスルホニル、フェニルスルホニルまたはベンジルスルホニルから選択され、R5がHである、請求項11記載の式(I)の化合物。
- nおよびmが共に2である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 薬剤としての使用のための式(I)
Rは式-Ar-X-Ar'(II)の基であり、式中、Arはアリーレン、ヘテロアリーレン、アリールまたはヘテロアリール基であり、Ar'はArと同一または異なり、Arから独立し、アリールもしくはヘテロアリール基またはHである;前述のArおよびAr'は、下記から選択される1またはそれ以上の基によって任意に置換されている:
(i)直鎖状または分枝鎖状アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアシル、アシルアミノもしくは過フッ化アルキルであり、そのそれぞれがアルキル鎖内に1〜4個の炭素原子を有する;
(ii)直鎖状または分枝鎖状C2-C6アルケニルもしくはアルキニル基;
(iii)ハロゲンまたはシアノ(-CN)基;
Xは単結合または直鎖状もしくは分枝鎖状C1-C4アルキレン鎖、-O-、-S-、-S(O)2-、-CO-、-NR'-、-NR'CO-もしくは-CONR'-から選択される2価のリンカーであり、R'はHまたは直鎖状もしくは分枝鎖状C1-C4アルキル基である;
R1は-OHまたは-ORa基であり、Raは直鎖状または分枝鎖状C1-C4アルキル基もしくはC2-C4アルケニル基から選択され;またはRaは式(III)
-(CH2)p-Z-(CH2)r-W (III)
の基であり、式中、pは0または1〜4の整数であり;Zは単結合または-O-、-NR'-、-NR'CO-もしくは-CONR'-から選択される2価のリンカーであり、R'は上記で定義した通りであり;rは0または1〜4の整数であり;Wはフェニルまたは5員もしくは6員ヘテロ環であり、そのそれぞれが-NH2、-COR'、-CONHR'、-COOR'または-SO2NHR'から選択される1またはそれ以上の基(R'は上記で定義した通りである)によって、アリールもしくはヘテロアリールによって、または1もしくはそれ以上の上記(i)〜(ii)の基によって任意に置換される;
R2およびR3は同一または異なっており、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル基もしくはC1-C4アルコキシ基によって任意に置換された直鎖状もしくは分枝鎖状C1-C4アルキル基、または-COOH、-COORb、-CONHOH、-CONHORb、-CONRbOH、-CONHS(O)2Rb、-CONH2、-CONHRbもしくは-P(O)(OH)2から選択される亜鉛結合基であり、Rbはアルキル鎖内に1〜4個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル基であり;または上記R2基もしくはR3基のいずれかは、R1と結合して5〜7員ヘテロ環を形成し、少なくとも2の隣接するN-Oヘテロ原子を含み、ヘテロ原子は1またはそれ以上のオキソ基(=O)によって任意に置換される;
R4はHまたは-CORc、-COORc、-S(O)2Rc、-CONHRcもしくは-S(O)2NHRcから選択される基であり、RcはC3-C6シクロアルキル、直鎖状または分枝鎖状アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、5員もしくは6員ヘテロシクリル、アルキル鎖内に1〜4個の炭素原子を有するアルキルヘテロシクリルもしくはヘテロシクロアルキルから選択される基である;
R5はHまたは、それらが結合したN原子と共に、R4およびR5は任意にベンゾ縮合した4〜6員ヘテロ環を形成し、上記で定義したRa基によっておよび/または1もしくはそれ以上のオキソ(=O)基によって任意に置換される;
nは1または2である;
mは1〜6の整数である;
ただしRがビフェニル-4-イルであり、R1がイソプロポキシであり、mおよびnが共に2であり、R5がHであり、R2またはR3の1つが-CONHOHであり、R2またはR3の残りの1つがHである場合、R4はHまたはベンジルオキシカルボニルではない]
の化合物、およびその医薬的に許容しうる塩。 - 薬剤としての使用のための、請求項1にて定義した式(I)の化合物。
- 変性疾患の治療用薬剤の製造における、請求項16にて定義した式(I)の化合物の使用。
- 変性疾患の治療用薬剤の製造における、請求項1にて定義した式(I)の化合物の使用。
- 変性疾患が、関節炎および結合組織疾患;多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中およびALS(筋萎縮性側索硬化症)などの神経変性疾患;アテローム性動脈硬化症、動脈瘤、心不全、拡張型心筋症などの循環器疾患;肺気腫または嚢胞性線維症などの肺疾患;胃潰瘍;敗血症および自己免疫疾患を含む、無制御細胞増殖を伴う組織形態変化に至る腫瘍または病理から選択される、請求項18または請求項19のいずれか1項に記載の使用。
- 1またはそれ以上の医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせた、有効成分として医薬的に有効な量の請求項16にて定義した式(I)の化合物を含む医薬組成物。
- 1またはそれ以上の医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせた、有効成分として医薬的に有効な量の請求項1にて定義した式(I)の化合物を含む医薬組成物。
- 変性疾患の治療方法であり、治療的に有効な量の請求項16にて定義した式(I)の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法。
- 変性疾患の治療方法であり、治療的に有効な量の請求項1にて定義した式(I)の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法。
- 変性疾患が、関節炎および結合組織疾患;多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中およびALS(筋萎縮性側索硬化症)などの神経変性疾患;アテローム性動脈硬化症、動脈瘤、心不全、拡張型心筋症などの循環器疾患;肺気腫または嚢胞性線維症などの肺疾患;胃潰瘍;敗血症および自己免疫疾患を含む、無制御細胞増殖を伴う組織形態変化に至る腫瘍または病理から選択される、請求項23または請求項24のいずれか1項に記載の方法。
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