JP3258422B2 - 置換ピペコリン酸誘導体及びｈｉｖプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

置換ピペコリン酸誘導体及びｈｉｖプロテアーゼ阻害剤

Info

Publication number
JP3258422B2
JP3258422B2 JP05414293A JP5414293A JP3258422B2 JP 3258422 B2 JP3258422 B2 JP 3258422B2 JP 05414293 A JP05414293 A JP 05414293A JP 5414293 A JP5414293 A JP 5414293A JP 3258422 B2 JP3258422 B2 JP 3258422B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
butyl
tert
hydroxy
carboxamide
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP05414293A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0673004A (ja
Inventor
ケイツ アンダーソン ポール
スージー フランソワ
ヨアキム クリスチャン
ラヴァレ ピエール
ルイ ボーリュー ピエール
Original Assignee
ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド filed Critical ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド
Publication of JPH0673004A publication Critical patent/JPH0673004A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3258422B2 publication Critical patent/JP3258422B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、特定のレトロウィルス
に対する活性を示す化合物、その化合物の製造方法、そ
の薬学的処方物及びレトロウィルスにより生じる感染症
を撃退するためのその化合物の使用方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】１９８３年に、ヒト免疫不全ウィルスタ
イプ１（ＨＩＶ−１）として知られるレトロウィルス
は、後天性免疫不全症侯群（エイズ）の病原体として確
立された。Ｒ．Ｃ．ガロ及びＬ．モンタニエールによる
「Scientific American」、２５９（４）、４０（１９
８８）参照。このウィルスは、恐怖心を抱かせるほどの
疫病となっている。より最近では、非常に関連するウィ
ルス、ヒト免疫不全ウィルスタイプ２（ＨＩＶ−２）
が、エイズの第２の病原体として同定されている。病原
体としてのヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）を同定し、
このウィルスを大量に成長させる方法を開発することに
よって、生体外でのＨＩＶの複製を阻害する化合物が発
見されている。この方法により同定された阻害化合物の
最も重要な種類は、ジデオキシヌクレオシドの群であ
り、その３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ジド
ブジンまたはＡＺＴとしても知られている）及びより最
近では、２′３′−ジデオキシイノシン（ジダノシンま
たはＤＤＩとしても知られている）が治療学的に使用さ
れて、特定の患者を症侯的なＨＩＶ感染症により管理し
ている。この種の化合物は、逆転写を阻害することによ
りＨＩＶのライフサイクルを妨げることが発見されてい
る。この酵素は、ウィルスＲＮＡを二本鎖デオキシリボ
核酸（ＤＮＡ）に転化し、それ自体ＨＩＶ複製にとって
必須の酵素である。逆転写の阻害の他に、ＨＩＶライフ
サイクルのその他の期が、抗ＨＩＶ薬の開発のための標
的として同定されている。高まる注意を受けている１の
標的は、ＨＩＶプロテアーゼとして知られるＨＩＶコー
ドされた酵素である。この酵素は、逆転写酵素と同様
に、pol遺伝子によりコードされ、ＨＩＶの成長に必須
である。これは、gag（ｐ５５）またはgag−pol（ｐ１
８０）タンパク質中の特定の分割を行い、成熟感染性ビ
リオン中に見られる構造タンパク質（例えば、ｐ１７及
びｐ２４）及びそれ自体を含む酵素を放出する原因物質
である。従って、ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤は、ＨＩ
Ｖライフサイクルをブロックすることができる。
【０００３】ここ数年にわたって、ＨＩＶプロテアーゼ
へ注がれた関心の増加は、酵素を阻害する物質の発見に
関する報告の増加に反映している。例えば、Ｄ．Ｗ．ノ
ーベック及びＤ．Ｊ．ケンプ、「Annual Reports In Me
dicinal Chemistry」、２６、１４１（１９９１）によ
るプロテアーゼ阻害剤に関する細菌の論文参照。後者の
論文において記載され、及びＤ．Ｈ．リッチら、「J．M
ed．Chem．」、３３、１２８５（１９９０）及びＮ．
Ａ．ロバーツら、「Science」、２４８、３５８（１９
９０）により報告されているように、２つの強力なＨＩ
Ｖプロテアーゼインヒビター系が、ｐ１７／ｐ２４基質
分解部位配列を有するペプチド中に、ヒドロキシエチル
アミン遷移状態類似物（ＴＳＡ）を配置することによっ
て理解されている。ロバーツらの連続の鉛化合物の生物
学的研究は、Ｈ．Ａ．オーバートンら、「Virology」、
１７９、５０８（１９９０）、Ｊ．Ａ．マーチンら、
「Biochem．Biophys．Res．Commun．」１７６、１８０
（１９９１）及びＪ．Ｃ．クレイグら、「Antiviral Ch
emistry and Chemotheraphy」、２、１８１（１９９
１）により報告されている。ヒドロキシエチルアミンＴ
ＳＡを有するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のその他の開示
は、下記のものを包含する：Ｂ．Ｋ．ハンダら、１９８
９年１２月２０日に発行された欧州特許出願第３４６８
４７号、Ｇ．Ｂ．ドレイヤーら、１９９０年１月２４日
に発行された欧州特許出願第３５２０００号、Ｄ．Ｊ．
ケンプら、１９９０年１２月１９日に発行された欧州特
許出願第４０２６４６号、Ｋ．Ｅ．Ｂ．パーカーズら、
１９９１年６月１２日に発行されたカナダ国特許出願第
２，０３０，４１５号、Ｊ．Ａ．マーチン及びＳ．レッ
ドショー、１９９１年６月１９日に発行された欧州特許
出願第４３２６９５号。
【０００４】
【発明の構成】本出願は、その中に導入されたエチルア
ミンＴＳＡを有する置換ピペコリン酸(pipecolinic aci
d)誘導体を開示するものである。これらの誘導体は、Ｈ
ＩＶプロテアーゼの強力な阻害剤である。さらに、ヒト
の細胞中でＨＩＶ誘導された細胞病原性効果を阻害する
能力が、これらの化合物について示されている。これら
の特性並びに比較的選択的な作用及び明らかに毒性がな
いという特性を有しているので、その化合物はＨＩＶ感
染症を撃退するための薬剤として有効である。本発明の
化合物は、式１
【０００５】
【化６】
【０００６】で示されるか、または治療学的に許容され
得るその酸付加塩である。ただし、式中、Ｘは、Ｒ3 Ｏ
Ｃ（Ｏ）、Ｒ3 Ｃ（Ｏ）またはＲ3 ＮＲ4 Ｃ（Ｏ）であ
り（式中、Ｒ3 は、（i) 低級アルキル、（ii）低級シ
クロアルキル、（iii) フェニル；ハロゲン、ヒドロキ
シ、低級アルキルもしくは低級アルコキシにより１置換
されたフェニル；２つの置換基のそれぞれが独立して低
級アルキルまたはハロゲンである２置換されたフェニ
ル；（iv）フェニル（低級）アルキルまたは芳香族部分
がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルもしくは低級ア
ルコキシにより１置換されたフェニル（低級）アルキ
ル、（v) １−ナフチルまたは２−ナフチル、（vi）
（Het)または（Het)−（低級アルキル）（Het は、窒
素、酸素及びイオウから選択される１または２のヘテロ
原子を含む５または６員の１価の複素環基を示す）、ま
たは（vii）２−キノリニルまたは３−キノリニルであ
り、及びＲ4 は、水素または低級アルキルである）；ま
たはＸは、Ｒ3AＯＣＨ2 Ｃ（Ｏ）であり（式中、Ｒ
3Aは、フェニルまたは各置換基が独立して低級アルキル
もしくはハロゲンである１置換、２置換または３置換さ
れたフェニルである）；
【０００７】Ｂは、存在しないか、または２価の基−Ｎ
ＨＣＨＲ5 Ｃ（Ｏ）−であり（式中、Ｒ5 は低級アルキ
ル；低級シクロアルキル；（低級シクロアルキル）−
（低級アルキル）；フェニルメチル；またはヒドロキ
シ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、（低級アルキル）アミノカルボニルもしくは
ジ（低級アルキル）アミノカルボニルにより１置換され
た低級アルキルである）；Ｒ1 は、水素、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ2 は、低級アルキルであり；及びＹは、低級アルキ
ル；低級シクロアルキル；フェニルまたはハロゲン、ヒ
ドロキシ、低級アルキルもしくは低級アルコキシにより
１置換されたフェニル；フェニルメチルまたはハロゲ
ン、ヒドロキシ、低級アルキルもしくは低級アルコキシ
により１置換されたフェニルメチルであり；またはＹ
は、Ｗ（ＣＨ2)n Ｚである（式中、Ｗは、オキソ、チ
オ、スルフィニルまたはスルホニルであり、Ｚは、低級
アルキル；フェニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、低級
アルキルもしくは低級アルコキシにより１置換されたフ
ェニル；または（Het)であり（式中、（Het)は、上記定
義の通りである）；ｎは、０または１である）。
【０００８】式１に関して本明細書中で使用される句
「Ｂは存在しない」は、記号Ｂが「Ｘ」を、第２アミノ
基（その他の場合には「Ｂ」と結合する）と結合させる
共有結合となることを意味すると理解されたい。本発明
の化合物の好適な群は、式１（式中、Ｘは、Ｒ3 ＯＣ
（Ｏ）、Ｒ3 Ｃ（Ｏ）またはＲ3 ＮＲ4 Ｃ（Ｏ）であり
（式中、Ｒ3 は、低級アルキル、フェニル、２、４−ジ
メチルフェニル、２、６−ジメチルフェニル、２、４−
ジクロロフェニル、２、５−ジクロロフェニル、２、６
−ジフルオロフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェ
ニル、フェニル（低級）アルキル、フェニル部分の４位
が塩素、フッ素、フルオロ、ヒドロキシ、メチルもしく
はメトキシにより置換されているフェニル（低級）アル
キル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、２−
チエニル、２−ピリジニル、４−ピリジニル、２−ピリ
ジニルメチル、４−チアゾリルメチルまたは２−キノリ
ニルであり、Ｒ4 は、水素または低級アルキルであ
る）；または Ｘは、Ｒ3AＯＣＨ2 Ｃ（Ｏ）であり（式
中、Ｒ3Aは、フェニルまたは２、４及び６位からなる群
から選択される１の位置または複数の位置において低級
アルキルもしくはハロゲンにより１、２または３置換さ
れたフェニルである）；
【０００９】Ｂは、存在しないかまたは２価の基−ＮＨ
ＣＨＲ5 Ｃ（Ｏ）−であり（式中、Ｒ5 は、低級アルキ
ルまたはヒドロキシ、低級アルコキシカルボニル、アミ
ノカルボニル、（低級アルキル）アミノカルボニルもし
くはジ（低級アルキル）アミノカルボニルにより１置換
された低級アルキルである）；Ｒ1 は、水素、塩素、臭
素、またはフッ素であり；Ｒ2 は、１−メチルエチル、
２−メチルプロピルまたは１、１−ジメチルエチルであ
り；及びＹは、低級シクロアルキル、フェニル、４−ク
ロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェ
ニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、フ
ェニルメチル、（４−フルオロフェニル）メチルまたは
（４−メチルフェニル）メチルであり；またはＹは、Ｗ
（ＣＨ2)n Ｚである（式中、Ｗ及びｎは上記定義の通り
であり、Ｚは低級アルキル、フェニル、２−フリル、２
−チエニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピ
リジニル、４−チアゾリル、２−ピリミジニル、４−メ
チル−２−ピリミジニル、４、６−ジメチル−２−ピリ
ミジニルまたは２、６−ジメチル−４−ピリミジニルで
ある））で示されるかまたは治療学的に許容され得るそ
の酸付加塩である。
【００１０】本発明の化合物のより好ましい群は、式１
（式中、Ｘは、tert−ブチルオキシカルボニル、（２、
６−ジメチルフェニル）カルボニル、（２、４−ジクロ
ロフェニル）カルボニル、（２、５−ジクロロフェニ
ル）−カルボニル、（２、６−ジフルオロフェニル）カ
ルボニル、（５−フルオロ−２−メチルフェニル）カル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、（４−クロロフェ
ニル）メオキシカルボニル、（４−ヒドロキシフェニ
ル）メトキシカルボニル、（４−メトキシフェニル）メ
トキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、１−ナフタ
レニルカルボニル、２−ナフタレニルカルボニル、（２
−ピリジニルメトキシ）カルボニル、２−キノリニルカ
ルボニル、ベンジルアミノカルボニル、Ｎ−（２−ピリ
ジニルメチル）アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−ピリジニルメチル）アミノカルボニル、フェノキ
シアセチル、（２−メチルフェノキシ）アセチル、
（２、４−ジメチルフェノキシ）アセチル、（２、６−
ジメチルフェノキシ）アセチル、（２、４、６−トリメ
チルフェノキシ）アセチル、（４−クロロフェノキシ）
アセチルまたは（４−フルオロ−２、６−ジメチルフェ
ノキシ）アセチルであり；Ｂは、存在しないか、または
２価の基−ＮＨＣＨＲ5 Ｃ（Ｏ）−であり（式中、Ｒ5
は、１−メチルエチル、１、１−ジメチルエチル、１−
メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−ヒドロキシ
エチル、（メトキシカルボニル）メチル、（エトキシカ
ルボニル）メチル、（アミノカルボニル）メチルまたは
｛（メチルアミノ）カルボニル｝−メチルであり；Ｒ1
は、水素またはフッ素であり；
【００１１】Ｒ2 は、２−メチルプロピルまたは１、１
−ジメチルエチルであり；及びＹは、シクロヘキシル、
フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニ
ル、４−メトキシフェニル、ベンジル、（４−メトキシ
フェニル）メチル、２−メチルプロポキシ、フェノキ
シ、２−ピリジニルオキシ、３−ピリジニルオキシ、４
−ピリジニルオキシ、２−ピリミジニルオキシ、（４−
メチル−２−ピリミジニル）オキシ、（４、６−ジメチ
ル−２−ピリミジニル）オキシ、（２、６−ジメチル−
４−ピリミジニル）オキシ、ベンジルオキシ、２−ピリ
ジニルメトキシ、３−ピリジニルメトキシ、４−ピリジ
ニルメトキシ、４−チアゾリルメトキシ、フェニルチ
オ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、２−
ピリジニルチオ、３−ピリジニルチオ、４−ピリジニル
チオ、２−ピリミジニルチオ、（４−メチル−２−ピリ
ミジニル）チオ、（２、６−ジメチル−４−ピリミジニ
ル）チオ、（４、６−ジメチル−２−ピリミジニル）チ
オ、ベンジルチオ、ベンジルスルフィニル、ベンジルス
ルホニル、（２−ピリジニルメチル）チオ、（３−ピリ
ジニルメチル）チオまたは（４−ピリジニルメチル）チ
オである）で示されるかまたは治療学的に許容され得る
酸付加塩である。
【００１２】化合物の最も好ましい群は、式１（式中、
Ｘは、tert−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、アセチル、（２、６−ジメチルフェニル）
カルボニル、２−ナフタレニルカルボニル、（２−ピリ
ジニルメトキシ）カルボニル、２−キノリニルカルボニ
ルまたは｛Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）
アミノ｝カルボニルであり；Ｂは、バリル、tert−ブチ
ルグリシル、イソロイシル、スレオニルまたはアスパラ
ギニルであり；Ｒ1 は、水素またはフッ素であり；Ｒ2
は、１、１−ジメチルエチルであり；及びＹは、フェニ
ル、ベンジル、フェノキシ、２−ピリミジニルオキシ、
（２、６−ジメチル−４−ピリミジニル）オキシ、２−
ピリジニルメトキシ、３−ピリジニルメトキシ、４−ピ
リジニルメトキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニ
ル、フェニルスルホニル、２−ピリジニルチオ、３−ピ
リジニルチオ、４−ピリジニルチオ、２−ピリミジニル
チオ、（４、６−ジメチル−２−ピリミジニル）チオ、
（２−ピリジニルメチル）チオ、（３−ピリジニルメチ
ル）チオまたは４−（ピリジニルメチル）チオである）
で示されるか、または治療学的に許容され得るその酸付
加塩である。
【００１３】化合物のその他の最も好ましい群は、式１
（式中、Ｘは、（２−メチルフェノキシ）アセチル、
（２、４−ジメチルフェノキシ）アセチル、（２、６−
ジメチルフェノキシ）アセチルまたは２、４、６−ジメ
チル−フェノキシ）アセチルであり；Ｂは存在せず；Ｒ
1 は水素であり；Ｒ2 及びＹは直前に定義した通りであ
る）で示されるかまたは治療学的に許容され得るその酸
付加塩である。式１（式中、Ｂは２価の基−ＮＨＣＨＲ
5 Ｃ（Ｏ）−である）の化合物に関して、Ｒ5 を担持す
る不斉炭素原子は、（Ｓ）配置を有することが好まし
い。本発明の範囲内には、式１の化合物または治療学的
に許容され得るその塩と薬学的に許容され得る担体とを
含む、ヒトのＨＩＶ感染症の治療のための薬学的組成物
が含まれる。本発明の範囲は、有効量の式１の化合物ま
たは治療学的に許容され得るその塩とをヒトに投与する
ことを含む、ヒトのＨＩＶ感染症を治療する方法をも包
含する。その範囲にはまた、ヒトの細胞を、抗ＨＩＶ有
効量の式１の化合物または治療学的に許容され得るその
塩により処理することを含む、ヒトの細胞をＨＩＶ病原
体から保護する方法が包含される。式１の化合物の製造
方法を以下に説明する。一般的に、アミノ酸及び保護基
を表示するために本明細書中で使用される略語は、生化
学命名ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会の勧告に準拠したもの
である。「European Journal of Biochemistry」１３
８、９（１９８４）参照。例えば、Val、Ile、Thr、Asn
及びLeuは、それぞれＬ−バリン、Ｌ−イソロイシン、
Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン及びＬ−ロイシンの
残基を示す。
【００１４】単独または１の基と組合せて本明細書にお
いて用いられる語句「低級アルキル」は、１〜６の炭素
原子を含む直鎖状のアルキル基及び３〜４の炭素原子を
含む分枝鎖状のアルキル基を意味し、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、ヘキシル、１−メチルエチル、１−
メチルプロピル、２−メチルプロピル及び１、１−ジメ
チルエチルを包含する。単独または１の基と組合せて本
明細書において用いられる語句「低級シクロアルキル」
は、３〜６の炭素原子を含む飽和環式炭化水素基を意味
し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及
びシクロヘキシルを包含する。本明細書において用いら
れる語句「低級アルコキシ」は、１〜６の炭素原子を含
む直鎖状のアルコキシ基及び３〜４の炭素原子を含む分
枝鎖状のアルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ヘキソキシ、１−メチルエトキシ、ブトキ
シ及び１、１−ジメチルエトキシを包含する。後者の基
は、tert-ブチルオキシとして通常知られている。本明
細書中において用いられる語句「ハロゲン」は、臭素、
塩素、フッ素、ヨー素から選択されるハロゲン基であ
る。アミノ酸に関する語句「残基」は、カルボキシ基の
ヒドロキシル及びα−アミノ基の１の水素を除去するこ
とによって、対応するα−アミノ酸から得られる基を意
味する。語句「tert−ブチルグリシル」は、２（Ｓ）−
アミノ−３、３−ジメチルブタン酸のアミノ酸残基を示
し、語句「Ｎ4 −メチルアスパラギニル」は、２（Ｓ）
−アミノ−４−メチルアミノ−４−オキソブタン酸のア
ミノ酸残基を示す。
【００１５】本明細書中において用いられる語句「He
t」は、窒素、酸素及びイオウから選択される１〜２の
ヘテロ原子を含む５または６員の飽和または不飽和複素
環から水素が除去されて得られる１価の基である。任意
に、この複素環は、１または２の置換基；例えば、低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノまたは低
級アルキルアミノを担持していてもよい。適当な複素環
及び任意に置換された複素環の例は、ピロリジン、テト
ラヒドロフラン、チアゾリジン、ピロール、１Ｈ−イミ
ダゾール、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、イソキサ
ゾール、チアゾール、２−メチルチアゾール、２−アミ
ノチアゾール、ピペリジン、１、４−ジオキサン、４−
モルホリン、ピリジン、２−メチルピリジン、ピリミジ
ン、４−メチルピリミジン及び２、４−ジメチルピリミ
ジンを包含する。本明細書中において用いられる語句
「薬学的に許容され得る担体」は、活性成分に有害な作
用を与えず、活性成分のための無毒で一般的に不活性の
賦形剤を意味する。
【００１６】本明細書中において用いられる語句「有効
量」は、生体内においてＨＩＶに対して十分に有効であ
る本発明の化合物の予め定められた量を意味する。一般
的に、式１の化合物は、反応体にとって適していること
が知られている反応条件を使用して、知られた方法によ
り製造される。方法の記載は、「Annual Reports In Or
ganic Synthesis−1990」Ｋ．ターンバルらによる編
集、アカデミックプレスインコーポレイテッド、米国カ
リフォルニア州サンディエゴ、１９９０（及び上記の
「annual reports」）、「Vogel's Textbook of Practi
cal Organic Chemistry」Ｂ．Ｓ．ファーニスらによる
編集、ロングマングループリミテッド、英国エセック
ス、１９８６及び「The peptides：Analysis, Synthesi
s, Biology」Ｅ．グラスらによる編集、アカデミックプ
レス、米国ニューヨーク州ニューヨーク、１９７９〜１
９８７、１〜９巻のような標準的教科書に見られる。特
に説明すると、式１の化合物は、下記工程： （ａ）式２
【００１７】
【化７】 （式中、Ｘ及びＲ1 は、上記定義の通りである）のエポ
キシドと、式３
【００１８】
【化８】 （式中、Ｒ2 及びＹは、上記定義の通りである）のピペ
リジンカルボキサミドとを反応させて、式１（式中、
Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＹは、上記定義の通りであり、Ｂは
存在しない）の対応する化合物を得るか；または
（ｂ）式４
【００１９】
【化９】
【００２０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＹは、上記定義の
通りである）の化合物と、カルボン酸Ｘ−ＯＨ（式中、
Ｘは、上記定義のＲ3 Ｃ（Ｏ）またはＲ3AＯＣＨ2 Ｃ
（Ｏ）である）の反応性誘導体とを反応させて、式１
（式中、Ｘは上記定義のＲ3 Ｃ（Ｏ）またはＲ3AＯＣＨ
2 Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ1 、Ｒ2 及びＹは上記定義の通り
であり、Ｂは存在しない）の対応する化合物を得るか；
または （ｃ）式４（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＹは、上記定義の通
りである）の化合物と、式Ｘ−ＮＨＣＨＲ5 ＣＯＯＨ
（式中、Ｘ及びＲ5 は、上記定義の通りである）のα−
アミノ酸とを、カップリング剤の存在下でカップリング
して、式１（式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＹは、上記定義
の通りであり、Ｂは、２価の基−ＮＨＣＨＲ5 Ｃ（Ｏ）
−である（式中、Ｒ5 は上記定義の通りである））の対
応する化合物を得るか；または （ｄ）式５
【００２１】
【化１０】
【００２２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 及びＹは、上記
定義の通りである）の化合物と、カルボン酸Ｘ−ＯＨ
（式中、Ｘは、上記定義のＲ3 Ｃ（Ｏ）またはＲ3AＯＣ
Ｈ2 Ｃ（Ｏ）である）の反応性誘導体とを反応させて、
式１（Ｘは、Ｒ3 Ｃ（Ｏ）、Ｒ3AＯＣＨ2 Ｃ（Ｏ）また
はＲ3AＯＣＨ2 Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ1 、Ｒ2 及びＹは、
上記定義の通りであり、Ｂは２価の基−ＮＨＣＨＲ5 Ｃ
（Ｏ）−である（式中、Ｒ 5 は上記定義の通りであ
る））を得て；次いで、 （ｅ）所望により、上記のセクション（ａ）、（ｂ）、
（ｃ）または（ｄ）において得られた式１の化合物を、
対応する治療学的に許容され得る酸付加塩に変換するに
より製造されることができる。式１（式中Ｘは、通常使
用されるＮ−保護基、例えば、Boc、Ｚ、Fmocまたはｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニルである）の化合物
の種は、工程（ａ）及び（Ｃ）により最も容易に及び好
都合に得られる。この種は容易に入手しやすいので、個
々の工程（ｂ）及び（ｄ）を経て式１（式中Ｘは、通常
使用されるＮ−保護基以外である）の個々の化合物を製
造する好適な経路のための中間体として有用である。従
って、中間体として、この種の式１の化合物は、脱保護
され（即ち保護基が除去される）、次いで得られたＮ末
端遊離アミンは、式１（式中Ｘは、通常使用されるＮ−
保護基、例えば、２−ピリジニルメトキシカルボニルま
たは２−キノリニルカルボニル以外である）の化合物の
最終的な製造のための、Ｂが存在しないかまたは存在す
るかによって工程（ｂ）及び（ｄ）に従って、それぞれ
式４または式５の化合物として使用される。
【００２３】より明瞭に言うと、上記工程（ａ）に従っ
て、式１（式中、Ｂは存在しない）の化合物は、エポキ
シド２をピペリジンカルボキサミド３に添加することを
含むＮ−アルキル化反応により製造されることができ
る。この反応は、２０〜１１０℃の温度において、上記
の２つの反応物質を、不活性溶媒、例えばエタノール、
テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中に接
触状態で入れることによって好都合に実施されることが
できる。反応時間は、温度及び反応物質の特性に左右さ
れるが、一般的な範囲は２〜２４時間である。工程
（ｂ）により、式１（式中、Ｂは存在しない）の化合物
は、式４の対応する化合物と、カルボン酸Ｘ−ＯＨの反
応性誘導体とを反応させることによってそれぞれ得られ
る。適当な反応性誘導体は、適当なアシル基Ｘ−ＣＯを
提供することができるアシル化剤であり、対応する酸ハ
ロゲン化物、好適には塩化物または臭化物、活性エステ
ル、無水物または混合された無水物を包含する。この反
応は、反応物質の適当な比率を選ぶことにより、または
意図する反応基と競合するいずれか他の反応物質のため
に、所望により知られた保護基を臨時に与えることによ
り、反応物質へ所望の選択性を与える手段を含む反応を
実施するための知られた方法及び条件に従って行われ
る。一般的には、この反応は、不活性溶媒、例えばテト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはメチレン
ジクロライド中で、０〜５０℃の温度において１５分〜
２４時間の範囲の反応時間行われる。
【００２４】工程（ｃ）によれば、式１（式中Ｂは、２
価の基−ＮＨＣＨＲ5 Ｃ（Ｏ）−である（式中、Ｒ
5 は、上記定義の通りである））の化合物は、カップリ
ング剤の存在下で、式４の化合物と式Ｘ−ＮＨＣＨＲ5
ＣＯＯＨのα−アミノ酸とをカップリングすることによ
って得ることができる。カップリング剤を使用して、１
の反応物質の遊離カルボキシルとその他の反応物質の遊
離アミノ基との脱水カップリングを促進することはよく
知られている；例えば、上記の「The Peptides：Analys
is, Synthesis, Biology」第１〜８巻参照。適当なカッ
プリング剤の例としては、１，１′−カルボニル−ジイ
ミダゾールまたはＮ，Ｎ′−ジクロロヘキシル−カルボ
ジイミドがある。その他の例としては、Ｎ，Ｎ−ジシク
ロヘキシルカルボジイミドの存在下での１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールまたはＮ−エチル−Ｎ′−［（３−
ジメチル−アミノ）プロピル］カルボジイミドがある。
非常に実用的で有用なカップリング剤は、それ単独また
は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で使用さ
れる商業的に入手可能な（ベンゾトリアゾール−１−イ
ルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェートである。その他の非常に実用
的で有用なカップリング剤は、商業的に入手可能な２−
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，
Ｎ′Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレ
ートである。
【００２５】カップリング反応は、メチレンジクロライ
ド、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのよう
な不活性溶媒中で行われる。ジイソプロピルエチルアミ
ンまたはＮ−メチルモルホリンのような過剰の有機アミ
ンを添加して、反応混合物を約pH８に維持する。反応温
度は、通常−２０〜約３０℃の範囲であり、反応時間は
１５分間から８時間である。工程（ｄ）を参照すると、
この工程は、出発物質として式４の化合物の代りに式５
の化合物を使用することのみを除けば、工程（ｂ）につ
いて上記した方法と同じ方法により行われる。工程
（ａ）において出発物質として使用される式２のエポキ
シドは、知られたものであるか、または知られた方法に
より製造されることができる。特に詳しく言うと、式２
のエポキシドは、１９８９年１２月２０日発行のＢ．
Ｋ．ハンダらによる欧州特許出願第３４６，８４７号に
記載されたものであるか、または上記特許出願中に記載
された方法によって製造することができる。
【００２６】これらの工程におけるその他の出発物質、
即ち、式３のピロリジンカルボキサミド及び式４及び５
の化合物は、新規であり、従って、本発明の対象であ
る。式４及び５の化合物の製造のための好適な方法は、
既に上記に説明した。新規な中間体の第３の種、式３の
ピペリジンカルボキサミドは、その多くが知られている
かまたは知られた４−置換ピペリジンの製造に使用され
る類似方法により製造されることができる適当な４−置
換ピペリジンを選択することによって、及びその選択さ
れたピペリジンを、ピペリジンの２位にカルボキサミド
官能基を導入するための知られた方法に付することによ
って製造されることができる。後者の置換を実施するた
めの遊離な方法を下記の実施例において説明する。本発
明の式１の化合物は、治療学的に許容され得る酸付加塩
の形態で得ることができる。このような塩の例として
は、有機酸、例えば、酢酸、乳酸、コハク酸、安息香
酸、サリチル酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエン
スルホン酸、並びに、ポリマー酸、例えば、タンニン酸
またはカルボキシメチルセルロース、及び無機酸、例え
ば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸
との塩がある。所望により、Ｒ．Ａ．ボイソナスらによ
る「Helv．Chim．Acta」、４３、１８４９（１９６０）
により記載された方法により、適当なイオン交換樹脂に
よって処理することにより、特定の酸付加塩をその他の
酸付加塩、例えば無毒性の薬学的に許容され得る塩に転
化する。一般的には、式１のペプチドの治療学的に許容
され得る塩は、ペプチド自体と生物学的に十分均等であ
る。
【００２７】生物学的観点 式１の化合物またはその治療学的に許容され得る塩のＨ
ＩＶプロテアーゼ阻害特性及びＨＩＶ病原体に対する細
胞保護効果は、生化学的、微生物学的及び生物学的方法
により立証されることができる。式１の化合物またはそ
の治療学的に許容され得る塩のＨＩＶプロテアーゼ阻害
特性を立証するための特に有効な方法は、「組換え型Ｈ
ＩＶプロテアーゼＨＰＬＣアッセイ」である。この方法
は、ＨＩＶポリタンパク質の知られたＨＩＶプロテアー
ゼ分割部位を含むアミノ酸配列を有するデカペプチド
（基質）のＨＩＶプロテアーゼにより試験化合物が酵素
分割を阻害する能力に基づく；Ｈ．Ｇ．クラウスリッヒ
ら、「Proc．Nat. Acad. Sci. USA 」８６、８０７（１
９８９）参照。このアッセイについての詳細と式１の例
示化合物により得られた結果を下記の例において開示す
る。式１の化合物及びその治療学的に許容され得る塩が
ＨＩＶ感染から細胞を保護する能力は、ヒトＴ４セルラ
インのＨＩＶの細胞病原性に対する試験化合物の阻害効
果を評価する微生物学的方法により立証されることがで
きる。このような方法の典型例は、Ｓ．ハラダ及びＮ．
ヤマモトによる「Jpn. J. Cancer Res．(Gann)」、７
６、５４３（１９８５）及びＳ．ハラダらによる「Scie
nce 」、２２９、５６３（１９８５）に記載されてい
る。後者の方法に基づくアッセイを、下記の例において
開示する。
【００２８】本発明の化合物またはその治療学的に許容
され得る塩をヒトのＨＩＶ感染症を撃退するために使用
した場合、このペプチドは１またはそれ以上の薬学的に
許容され得る担体を含む賦形剤として、経口的、局所的
または非経口的に投与されることができ、その割合はそ
の化合物の溶解性、化学的性質、選ばれた投与経路及び
標準生物学的慣行により決定される。経口投与のために
は、前記化合物またはその治療学的に許容され得る塩
は、薬学的に許容され得る担体中に、それぞれ約５〜１
５０mgの範囲の予め定められた量の活性成分を含むカプ
セルまたは錠剤のような単位投与形態物に処方されるこ
とができる。局所投与のためには、前記化合物は、活性
剤を0.０１〜２％、好ましくは0.０５〜１％含む薬学的
に許容され得る賦形剤に処方されることができる。これ
らの処方物は、クリーム、ローション、舌下錠または好
ましくは経皮性パッチもしくは頬パッチの形態とするこ
とができる。非経口投与のためには、式１の化合物は薬
学的に許容され得る賦形剤または担体との組成物とし
て、静脈内、皮下または筋内注射することにより投与さ
れる。注射による投与のためには、前記化合物を、溶液
を等張性にするために十分量の薬学的に許容され得る塩
またはグルコースの他に緩衝剤または保存剤のようなそ
の他の溶質をも含むことができる滅菌水性賦形剤中の溶
液中で使用することが望ましい。上記の処方物のための
適当な賦形剤または担体は、標準の薬学教科書、例え
ば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、第１
８版、マックパブリシングカンパニー、米国ペンシルバ
ニア州イーストン、１９９０中に記載されている。
【００２９】化合物の投与量は、投与形態物及び選ばれ
た特定の活性剤によって変化する。さらに、それは、治
療下にある特定の宿主によって変化する。一般的には、
治療は、ペプチドの最適投与量よりも実質的に少ない少
投与量により開始される。その後、投与量は、その環境
下において最適効果が得られるまで少しずつ増量するこ
とによって増加される。一般的に、本化合物は、有害な
または心身に有害ないかなる副作用も起こさずに、抗ウ
ィルス性の効果を一般的に得る濃度基準において投与さ
れることが最も望ましい。経口投与のために、本化合物
またはその治療学的に許容され得る塩は、１日当り体重
１kgについて0.５〜１５mgの範囲、好ましくは体重１kg
について0.５〜５mgの範囲で投与される。全身性投与に
関連して、式１の化合物は、上記の変量もあるが、体重
１kg当り１μg 〜１００μg の投与量で投与される。上
記に記載した処方物は、ＨＩＶ感染症の治療のための有
効で比較的安全な医薬であるが、これらの処方物とその
他の抗ウィルス性医薬または剤との可能な協働投与は排
除されない。このようなその他の抗ウィルス性の医薬ま
たは剤は、可溶性ＣＤ４、ジドブジン、ジダノシン、ザ
ルシタビン、ホスホノホルメート三ナトリウム、リババ
リン、アシクロビルまたは抗ウィルス性インターフェロ
ン（例えば、α−インターフェロンまたはインターロイ
キン−２）を包含する。
【００３０】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明する。溶液の百分率または比率は、特に断らない限
り、容量対容量の関係を示す。温度は、摂氏で示され
る。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、ブル
カー２００MHz スペクトロメーター上に記録した；化学
的偏移（δ）は、ppm で報告される。実施例中において
使用された略語は、Boc ：tert- ブチルオキシカルボニ
ル；BOP ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ト
リス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート；But ：tert- ブチル；Bzl ：ベンジル；DI
EA：ジイソプロピルエチルアミン；DMF ：ジメチルホル
ムアミド；HEPES：Ｎ−２−ヒドロキシエチル−ピペラ
ジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸；Et2O：ジエチルエ
ーテル；EtOAc：酢酸エチル；EtOH：エタノール；HPL
C：高性能液体クロマトグラフィー；MeOH：メタノー
ル；Ph：フェニル；THF ：テトラヒドロフラン；Ｚ：ベ
ンジルオキシカルボニルを包含する。
【００３１】実施例１ １−（tert−ブチルオキシカルボニル）−４−（フェニ
ルチオ）ピペリジンの製造 ＴＨＦ（３０ml）中１−（tert−ブチルオキシカルボニ
ル）−４−ピペリジノール（3.０ｇ、14.9mmol）の溶液
を０℃に冷却した。トリエチルアミン（3.２ml、1.５当
量）をこの溶液に添加し、次いで塩化メチルスルホニル
（1.26ml、1.１当量）を徐々に添加した。この反応混合
物を０℃において２時間撹拌した。Et2O（３０ml）及び
H2O(２０ml）を添加し、得られた混合物を０℃において
さらに３０分間撹拌した。この混合物をEt2O（２００m
l）により希釈した。有機層を、H2O 、１０％水性クエ
ン酸、NaHCO3の飽和水溶液（２Ｘ）及び食塩水により連
続的に洗浄した。有機層を乾燥し（MgSO4)、減圧濃縮し
て、１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−４−ピペ
リジノールメチル−スルホネートエステル（4.０ｇ、９
６％）を黄色味を帯びた固形物として得た。1ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ）δ4.90（ｍ、１Ｈ）、3.72（ｄｄｄ、Ｊ
＝4.３、6.５、13.5Hz、２Ｈ）、3.32（ｄｄｄ、Ｊ＝4.
３、8.１、13.5Hz、２Ｈ）、3.05（ｓ、３Ｈ）、1.47
（ｓ、９Ｈ）。
【００３２】上記のメチルスルホネートをさらに精製す
ることなく使用して、標記の化合物を下記のようにして
製造した：チオフェノール（1.84ml、17.9mmol）を、Ｄ
ＭＦ（８ml）中のＮａＦ（334mg 、14.3mmol）の懸濁液
に、０℃においてゆっくりと添加した。ＤＭＦ（６ml）
中の上記メチルスホネート（2.０ｇ、7.17mmol）の溶液
を添加し、得られた混合物を室温において（２０〜２２
℃）１８時間撹拌した。この混合物をEt2Oにより希釈
し、有機層を１Ｍの水性NaOH（３Ｘ）及び食塩水により
連続的に洗浄した。有機層を乾燥し（MgSO4 ）、減圧下
で濃縮乾固した。残存物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（SiO2、溶離液：EtOAc−ヘキサン、１：９及び後に
１：６）により精製して、標記化合物を油状物として得
た（1.82ｇ、８６％）が、放置すると固化した。 1ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ7.48−7.２（２ｍ、２Ｈ＋３
Ｈ）、3.97（ｍ、２Ｈ）、3.22（ｍ、１Ｈ）、2.80（ｄ
ｄｄ、Ｊ＝3.８、10.5、13.5Hz、２Ｈ）、1.47（Ｓ、９
Ｈ）。ＦＡＢマススペクトル、ｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋
Ｈ）+。
【００３３】実施例２ ｄ、ｌ−シス−Ｎ−tert−ブチル−１−（tert−ブチル
オキシカルボニル）−４−（フェニルチオ）ピペリジン
−２−カルボキサミドの製造 Et2O（６０ml）中の実施例１の標記化合物（3.57ｇ、1
2.2mmol）の溶液を、−７８℃に冷却した。Ｎ、Ｎ、
Ｎ′、Ｎ′−テトラメチレンジアミン（4.６ml、2.５当
量）を、上記の冷却した溶液に添加し、次いでクロロヘ
キサン（12.0ml、1.３当量）中の1.3Ｍsec−ブチルリチ
ウムを徐々に添加した。この混合物を−７８℃において
3.５時間撹拌した。その後、tert−ブチルイソシアネー
ト（2.１ml、1.５当量）を素速く添加し、得られた反応
混合物を−７８℃において４０分間撹拌した。この反応
混合物を１０％水性クエン酸により急冷し、次いで、室
温まで加温させた。有機層を分離し、水性をウィルスを
Et2Oにより抽出した。合わせた有機層をNaHCO3の飽和水
溶液及び食塩水により洗浄し、乾燥し（MgSO4)、減圧下
で蒸発させた。残存物をフラッシュクロマトグラフィー
（SiO2、溶離液：ヘキサン−EtOAc、６：１及びその後
４：１）により精製し、標記化合物を無色の油状物とし
て得たが（4.34ｇ、９０％）、それは放置することによ
り固化した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ7.42（ｍ、２
Ｈ）、7.28（ｍ、３Ｈ）、5.85（広幅ｓ、１Ｈ）、4.43
（ｄｄ、Ｊ＝4.０、7.0Hz、１Ｈ）、3.92（ｄｄｄ、Ｊ
＝3.５、5.０、13.5Hz、１Ｈ）、3.49（ｍ、１Ｈ）、3.
32（ｄｄｄ、Ｊ＝4.０、11.5、13.5Hz、１Ｈ）、1.48
（ｓ、９Ｈ）、1.39（ｓ、９Ｈ）。ＦＡＢマススペクト
ル、ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋Ｈ）+。
【００３４】実施例３ ｄ、ｌ−シス−Ｎ−tert−ブチル−１−（tert−ブチル
オキシカルボニル）−４−（２−ピペリジニルオキシ）
ピペリジン−２−カルボキサミドの製造 ＤＭＦ（２０ml）中の、１−（tert−ブチルオキシカル
ボニル）−４−ピペリジノール（5.２ｇ、25.9mmol）、
tert−ブチルジメチルシリルクロリド（4.07ｇ、1.05当
量）及びイミダゾール（2.７ｇ、1.５当量）の溶液を１
６時間撹拌した。Et2Oにより希釈した後、この溶液をH2
O(２Ｘ）、１０％水性クエン酸、NaHCO3の飽和水溶液及
び食塩水により連続的に洗浄した。有機層を乾燥し（Mg
SO4)、濃縮乾固した。残存物をＷＡＴＥＲＳ（登録商
標）ＬＣ−５００分取クロマトグラフィー装置［２Ｓｉ
Ｏ2 カラム：ヘキサン−EtOAc （１９：１）、ミリポア
コーポレイション、米国マサチューセッツ州ミルフォー
ド］を使用するＨＰＬＣにより精製し、１−（tert−ブ
チルオキシカルボニル）−４−（tert−ブチルジメチル
シロキシ）ピペリジン（7.54ｇ、９２％）を得た。 1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ3.87（ｍ、１Ｈ）、3.61（ｄｄ
ｄ、Ｊ＝3.５、7.５、13.0Hz、２Ｈ）、3.24（ｄｄｄ、
Ｊ＝3.７、8.０、13.0Hz、２Ｈ）、1.48（ｓ、９Ｈ）、
0.88（ｓ、９Ｈ）、0.07（ｓ、６Ｈ）。その後、１−
（tert−ブチルオキシカルボニル）−４−（フェニルチ
オ）ピペリジンの代りに、上記の１−（tert−ブチルオ
キシカルボニル）−４−（tert−ブチルジメチルシロキ
シ）ピペリジンを使用すること以外は、実施例２の手順
に従って、ｄ、ｌ−シス−Ｎ−tert−ブチル−１−（te
rt−ブチルオキシカルボニル）−４−（tert−ブチルジ
メチルシロキシ）ピペリジン−２−カルボキサミドが得
られた。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ5.70（ｓ、１
Ｈ）、4.47（ｄｄ、Ｊ＝2.7、8.0Hz、１Ｈ）、4.07
（ｍ、１Ｈ）、3.83（ｍ、１Ｈ）、3.22（ｄｄｄ、Ｊ＝
5.4、10.5、13.5Hz）、1,48（ｓ、９Ｈ）、1.35（ｓ、
９Ｈ）、0.88（ｓ、９Ｈ）、0.1及び0.08（２ｓ、６
Ｈ）。
【００３５】ＴＨＦ（１０ml）中の上記化合物（７００
mg、1.69mmol）の溶液へ、ＴＨＦ（2.15ml、1.25当量）
中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液を添加
した。この反応混合物を室温において３０分間撹拌し、
次いでEt2Oにより希釈した。得られた混合物を、H2O(２
Ｘ）及び食塩水（１Ｘ）により洗浄した。有機層を乾燥
し（MgSO4)、減圧下で濃縮乾固した。残存物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（SiO2、溶離液：ヘキサン−EtOA
c、１：１）により精製し、カルボキサミド、ｄ、ｌ−
シス−Ｎ−tert−１−（tert−ブチルオキシカルボニ
ル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボキサミド
（３８６mg、７６％）を白色固形物として得た。ＦＡＢ
マススペクトル、ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋Ｈ）+。ジエチ
ルアゾジカルボキシレート（１７３μｌ、1.5当量）
を、ベンゼン−ＴＨＦ（５：１、１３ml）中の上記のカ
ルボキサミド（２２０mg、0.73mmol）、４−ニトロ安息
香酸（２４４mg、2.０当量）及びトリフェニルホスフィ
ン（２８８mg、1.５当量）の冷溶液（０℃）に添加し
た。反応混合物を０℃において３０分間、その後室温に
おいて３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残存
物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、溶離液：ヘ
キサン−EtOAC、４：１）により精製し、約２５〜３０
％の汚染物（排出生成物）を含むｄ、ｌ−trans−Ｎ−t
ert−ブチル−１−（ブチルオキシカルボニル）−４−
（４−ニトロベンゾイルオキシ）−２−カルボキサミド
（２８０mg）を得た。全生成物をさらに精製することな
く次の工程において使用した。
【００３６】ＭｅＯＨ（９ml）中の後者の生成物（４０
４mg、0.9mmol)及びＫ2 ＣＯ3 （２８mg、0.２当量）の
混合物を室温において１８時間撹拌した。溶媒を減圧下
で除去した。残存物をＣＨＣｌ3 中に溶解し、得られた
溶液をH2O により洗浄し、乾燥し（MgSO4)、減圧下で濃
縮乾固した。残存物をフラッシュクロマトグラフィー
（SiO2、溶離液：ヘキサン−EtOAc、１：１及びその後
１：２）により精製して、ｄ、ｌ−trans−tert−ブチ
ル−１−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル）−４−
ヒドロキシピペリジン−２−カルボキサミド（１９４m
g、７１％）を得た。ベンゼン−ＴＨＦ（５：１、１２m
l）中の後者の化合物（１４５mg、0.48mmol）、２−ヒ
ドロキシピリジン（６８mg、1.５当量）及びトリフェニ
ルホスフィン（１８７mg、1.５当量）の溶液を０℃に冷
却した。ジエチルアゾジカルボキシレート（１１４μ
l、1.５当量）をこの溶液に添加した。この混合物を０
℃において1.５時間、その後室温において３０分間撹拌
した。溶媒を減圧下で除去した。残存物をフラッシュク
ロマトグラフィー（SiO2、溶離液：ヘキサン−EtOAc、
２：１）により精製し、本実施例の標記化合物を得た
（７０mg、３８％）。 1ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ8.12、7.
43、6.85及び6.62（４ｍ、４Ｈ）、5.72（ｓ、１Ｈ）、
5.39（ｍ、１Ｈ）、4.63（ｍ、１Ｈ）、4.05（ｍ、１
Ｈ）、3.29（ｍ、１Ｈ）、1.48（ｓ、９Ｈ）、1.36
（ｓ、９Ｈ）。
【００３７】実施例４ ｄ、ｌ−シス−Ｎ−tert−ブチル−１−（tert−ブチル
オキシカルボニル）−４−（フェニルスルホニル）ピペ
リジン−２−カルボキサミドの製造 CH2Cl2（２０ml）中の実施例２の標記化合物（1.68ｇ、
4.28mmol）及び３−クロロペルオキシ安息香酸（2.２
ｇ、12.83mmol)の混合物を室温において１８時間撹拌し
た。得られた反応混合物を、亜硫酸ナトリウムの１０％
水性溶液により急冷し、次いでEtOAcにより希釈した。
有機層を分離し、NaHCO3の飽和水性溶液、H 2O 及び食塩
水により連続的に洗浄し、乾燥し（MgSO4)、減圧下で濃
縮した。固形の残存物をヘキサン−EtOAc（１８ml／１
２ml）により摩砕し、次いで濾紙上で集めて、標記化合
物を白色固形物として得た（1.57ｇ、８６％）。 1ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3 ）δ7.90（ｍ、２Ｈ）、7.75−7.55
（ｍ、３Ｈ）、5.95（ｓ、１Ｈ）、4.07（ｄｄ、Ｊ＝8.
０、9.5Hz 、１Ｈ）、3.88（ｄｔ、Ｊ＝5.４、13.5Hz、
１Ｈ）、3.32−3.05（ｍ、２Ｈ）、1.45（ｓ、９Ｈ）、
1.35（ｓ、９Ｈ）。ＦＡＢマススペクトル、ｍ／ｚ：４
２５（Ｍ＋Ｈ）+。１モル当量のみの３−クロロペルオ
キシ安息香酸を使用すること以外は、本実施例の手順に
従って、ｄ、ｌ−シス−Ｎ−tert−ブチル−１−（tert
−ブチルオキシカルボニル）−４−（フェニルスルフィ
ニル）ピペリジン−２−カルボキサミドを得た。
【００３８】実施例５ Ｎ−tert−ブチル−１−［３（Ｓ）−（tert−ブチルオ
キシカルボニルアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル］−４（Ｒ）−（フェニルチオ）ピペリ
ジン−２（Ｓ）−カルボキサミド（式１；Ｘ＝Boc、Ｂ
は存在しない、Ｒ1 ＝Ｈ、Ｒ2 ＝Ｃ（ＣＨ3 ）3 及びＹ
＝ＰｈＳ）の製造 （ａ）ｄ、ｌ−シス−Ｎ−tert−ブチル−４−（フェニ
ルチオ）ピペリジン−２−カルボキサミド、式３（式
中、Ｒ2 はＣ（ＣＨ3 ）3 及びＹはＰｈＳである）のピ
ペリジンカルボキサミドを下記のようにして製造した：
６ＮＨＣｌ／ジオキサン中の、ピペリジンカルボキサミ
ドの対応するBoc 保護された誘導体（3.04ｇ、7.76mmo
l）、即ち実施例２の標記化合物を室温において２０分
間撹拌し、次いで減圧下において濃縮乾固して、式３
（式中、Ｒ2 はＣ（ＣＨ3 ）3 でＹはＰｈＳである）の
所望のピペリジンカルボキサミドを得た。 （ｂ）本実施例の標記化合物を下記のようにして製造し
た：EtOAc（５０ml）中の後者のピペリジンカルボキサ
ミド及び２Ｎ水性ＮａＯＨ（２０ml）の混合物を室温に
おいて１５分間撹拌した。有機層を分離し、最小量のH2
O 及び食塩水により洗浄し、乾燥し（MgSO4)、減圧下で
蒸発乾固した。得られた油状物を高真空下で約４５分間
乾燥させた。この油状物を式２のエポキシド、３（Ｓ）
−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１、２
（Ｒ）−エポキシ−４−フェニルブタン（2.45ｇ、9.36
mmol）（上記Ｂ．Ｋ．ハンダら参照）及び無水EtOH（４
０ml）と混合した。この混合物を還流下で１８時間加熱
した。追加量のエポキシド（６００mg）を添加した後、
この混合物を還流下で４時間加熱した。この混合物を減
圧下で濃縮乾固した。粗生成物を、ＷＡＴＥＲＳ（登録
商標）ＬＣ−５００分取クロマトグラフィー装置［２Si
O2カラム：ヘキサン−EtOAc （６：４）、ミリポアコー
ポレイション、米国マサチューセッツ州ミルフォード］
を使用するＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を白色の
泡状物として得た［1.46ｇ、所望の（より極性の）異性
体に対して３４％）］。ＦＡＢマススペクトル、ｍ／
ｚ：５５６（Ｍ＋Ｈ）+。
【００３９】実施例５の手順に従って、式１（式中、Ｂ
は存在せず、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＹは上記定義の通りで
ある）のその他の化合物を製造することができる。例え
ば、３（Ｓ）−（tert−ブチルオキシ−カルボニルアミ
ノ）−１、２（Ｒ）−エポキシ−４−フェニルブタンの
代りに等量の３（Ｓ）−（tert−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ）−１、２（Ｒ）−エポキシ−４−（４−フル
オロフェニル）ブタンを使用することによって、Ｎ−te
rt−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−（４−
フルオロフェニル）ブチル｝−４（Ｒ）−（フェニルチ
オ）−ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド［ＦＡＢ
マススペクトル、ｍ／ｚ：６０８（Ｍ＋Ｈ）+］が得ら
れる。このような化合物のその他の例を表Ｉに示す。こ
れらの例のそれぞれにおいて、実施例５に記載の式２の
エポキシドの代りに、表中に示される式２の等量のエポ
キシドを、また実施例５に記載の式３のピペリジンカル
ボキサミドの代りに表中に示される式３の等量のピペリ
ジンカルボキサミドを使用する。
【００４０】
【表１】 表Ｉ 番号 式２の 式３のピペリジン 生成物：Ｎ−tert−ブチル−１− エポキシド カルボキサミド ｛３（Ｓ）−｛（Ｘ）−アミノ｝− ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル− ブチル｝−Ｙ−ピペリジン−２（Ｓ）− カルボキサミド Ｘ Ｒ1 Ｒ2 Ｙ Ｘ／／Ｙ １ Ｚ Ｈ But Ph ベンジルオキシカルボニル／／４− （Ｒ）−フェニル（５５８）＊ ２ Ｚ Ｈ But Bzl ベンジルオキシカルボニル／／４− （Ｒ）−ベンジル（５７２） ３ Ｚ Ｈ But So2Ph ベンジルオキシカルボニル／／４− （Ｒ）−（フェニルスルホニル） （６６２） ４ Ｚ Ｈ But SPh ベンジルオキシカルボニル／／４− （Ｒ）−（フェニルチオ）（５９０） ５ Ｚ Ｈ But OPh ベンジルオキシカルボニル／／４− （Ｒ）−フェノキシ（５７４） ６ Ｚ Ｈ But O- （2- ベンジルオキシカルボニル／／４− ヒ゜リシ゛ル ） （Ｒ）−（２−ピリジニルオキシ） （５７５） ７ Ｚ Ｈ But シクロヘ ベンジルオキシカルボニル／／４− キシル （Ｒ）−シクロヘキシル（５６４） ８ Ｚ Ｈ But S-（2- ベンジルオキシカルボニル／／４− ヒ゜リシ゛ニル ） （Ｒ）−（２−ピリジニルチオ） （５９１） ９ Ｚ Ｈ But S-（4- ベンジルオキシカルボニル／／４− ヒ゜リシ゛ニル ） （Ｒ）−（４−ピリジニルチオ） （５９１） １０ Ｚ Ｈ But S-（2- ベンジルオキシカルボニル／／４− ヒ゜リミシ゛ニル） （Ｒ）−（２−ピリミジニルチオ） （５９２） １１ Ｚ Ｈ But S-（4、6- ベンジルオキシカルボニル／／４− シ゛メチル-2- （Ｒ）−（４、６−ジメチル−２− ヒ゜リミシ゛ニル） ピリミジニルチオ）（６２０） １２ Ｚ Ｈ But SCH2Ph ベンジルオキシカルボニル／／４− （Ｒ）−ベンジルチオ（６０４） １３ Ｚ Ｈ But S-（4- ベンジルオキシカルボニル／／４− ヒ゜リシ゛ニル- （Ｒ）−｛（４−ピリジニルメチル）− メチル ） チオ｝（６０５） １４ Ｚ Ｈ But S-（3- ベンジルオキシカルボニル／／４− ヒ゜リシ゛ニル- （Ｒ）−｛（３−ピリジニルメチル）− メチル ） チオ｝（６０５） １５ Boc Ｈ But O-（2- tert−ブチルオキシカルボニル／／４− ヒ゜リシ゛ニル- （Ｒ）−（２−ピリジニルメトキシ） メチル ） （５５５） １６ Boc Ｈ But S-（2- tert−ブチルオキシカルボニル／／４− ヒ゜リシ゛ニル- （Ｒ）−｛（２−ピリジニルメチル）− メチル ） チオ｝（５７１） １７ Boc Ｈ But O-（2- tert−ブチルオキシカルボニル／／４− ヒ゜リミシ゛ニル） （Ｒ）−（２−ピリミジニルオキシ） メチル ） （５４２） １８ Boc Ｈ But O-（4、6- tert−ブチルオキシカルボニル／／４− シ゛メチル-2- （Ｒ）−｛（４、６−ジメチル−２− ヒ゜リミシ゛ニル） ピリミジニル）オキシ｝（５７０） １９ Boc Ｈ But O-（4-メチル- tert−ブチルオキシカルボニル／／４− 2-ヒ゜リミシ゛ニル）（Ｒ）−｛（４−メチル−２− ピリミジニル）オキシ｝（５５６） ２０ Boc Ｈ But O-（2、6- tert−ブチルオキシカルボニル／／４− シ゛メチル-4- （Ｒ）−｛（２、６−ジメチル−４− ヒ゜リミシ゛ニル） ピリミジニル）オキシ｝（５７０） ２１ Boc Ｈ But S-（2、6- tert−ブチルオキシカルボニル／／４− シ゛メチル-4- （Ｒ）−｛（２、６−ジメチル−４− ヒ゜リミシ゛ニル） ピリミジニル）−チオ｝（５８６） ２２ Boc Ｈ But S-（4- tert−ブチルオキシカルボニル／／４− メチル-2- （Ｒ）−｛（４−メチル−２− ヒ゜リミシ゛ニル） ピリミジニル）チオ｝（５７２） ──────────────────────────────────── ＊それぞれの生成物の名称の後の括弧内の数値は、その
生成物のＦＡＢマススペクトルから得られた実測（Ｍ＋
Ｈ）+ である。
【００４１】実施例６ 式１（式中、Ｂは２価の基−ＮＨＣＨＲ5 Ｃ（Ｏ）−で
ある（式中Ｒ5 は上記定義の通りである））の化合物の
製造のための２つの方法が本実施例において提供され
る。第１の例示方法、実施例６Ａは、式１（式中、Ｂは
Asn 以外である）の化合物に適しており、第２の例示方
法、実施例６Ｂは、式１（式中、ＢはAsnである）の化
合物に適している。Ａ：Ｎ−tert−ブチル−１−｛３
（Ｓ）−｛｛Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）バ
リル｝アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル｝−４（Ｒ）−（フェニルチオ）ピペリジン−２
（Ｓ）−カルボキサミド（式１；Ｘ＝Boc 、Ｂ＝Val 、
Ｒ1 ＝Ｈ、Ｒ2 ＝Ｃ（ＣＨ3 ）3 及びＹ＝PhS ）の製造 ６ＮＨＣｌ／ジオキサン（１０ml）中の式１（式中、Ｘ
はBoc であり、Ｂは存在せず、Ｒ1 ＝Ｈ、Ｒ2 ＝Ｃ（Ｃ
Ｈ3 ）3 及びＹ＝PhS ）の化合物（1.14ｇ、2.04mmo
l）、 即ち実施例５の標記化合物の溶液を室温において
２０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。白色の固
形残存物をEt2Oにより摩砕し、濾紙上で集め、乾燥させ
て、対応する脱保護されたアミンを塩酸塩として得た
（1.06ｇ、９８％）。
【００４２】後者の化合物（３４１mg、0.645mmol ）を
CH2Cl2（3.5ml ）中に溶解した。ＤＩＥＡ（２２５μl
、1.29mmol）、保護されたアミノ酸Boc-Val-OH（１４
５mg、0.667mmol ）及びＢＯＰ（３４２mg、0.774mmol
）を、上記の塩溶液に添加した。この反応混合物を室
温において3.5 時間撹拌しながら、周期的に検査して必
要に応じてＤＩＥＡを添加することによりpHを８に維持
した。その後、この反応混合物をEtOAc により希釈し、
NaHCO3の飽和水溶液（２Ｘ）、H2O 及び食塩水により連
続的に洗浄した。この有機層を乾燥し（MgSO4 ）、減圧
下で濃縮した。得られた残存物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（SiO2、溶離液：ヘキサン−EtOAc、１：１）
により精製し、本実施例のセクションＡの標記化合物を
白色固形物として得た（３３８mg、８０％）。ＦＡＢマ
ススペクトル、ｍ／ｚ：655.3 （Ｍ＋Ｈ）+ 。 Ｂ：Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（te
rt−ブチルオキシカルボニル）アスパラギニル｝アミ
ノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−
４（Ｒ）−（フェニルチオ）ピペリジン−２（Ｓ）−カ
ルボキサミド（式１；Ｘ＝Boc 、Ｂ＝Asn 、Ｒ1 ＝Ｈ、
Ｒ2 ＝Ｃ（ＣＨ3 ）3 及びＹ＝ＰｈＳ）の製造
【００４３】１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.97
ｇ、14.57mmol ）を、Ｎ、Ｎ′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（CH2Cl2中2.4mmol ／ml、6.7ml 、16.08mmo
l ）及びＴＨＦ（４５ml）の冷却された（０℃）溶液へ
添加した。この混合物を１５分間撹拌した。保護された
アミノ酸Boc-Asn-OH（3.38ｇ、14.57mmol ）及びＤＭＦ
（４０ml）中の実施例５の標記化合物の対応する脱保護
されたアミン（3.30ｇ、7.24mmol）の溶液を、この混合
物へ添加した。（注意：この脱保護されたアミンは、実
施例６Ａの第１パラグラフに記載の方法によって、その
後、その塩酸塩をその遊離塩基に変換することによって
得られた。）この混合物を室温までゆっくりと加温し、
次いで１８時間撹拌した。その後、この混合物をEtOAc
及びH2Oにより希釈した。有機層を分離し、NaHCO3の飽
和水溶液、H2O 及び食塩水により洗浄し、乾燥し（MgSO
4 ）、減圧下で濃縮乾固した。固形の残存物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（SiO2、溶離液：ＣＨＣｌ3 −Ｍ
ｅＯＨ、97.5：2.5 ）により精製して、本実施例のセク
ションＢの標記化合物を白色の固形物として得た（3.56
ｇ、７３％）。ＦＡＢマススペクトル、ｍ／ｚ：６７０
（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【００４４】実施例６の手順に従って、式１（式中、Ｂ
は２価の基−ＮＨＣＨＲ5 Ｃ（Ｏ）−であり（式中、Ｒ
5 は上記定義の通りである）、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ及びＹは
上記定義の通りである）のその他の化合物を製造するこ
とができる。例えば、本実施例のセクションＡに関し
て、実施例５の標記化合物の代りに、実施例５に記載さ
れた等量のＮ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛（ベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−（４−フルオロフェニル）ブチル｝−４
（Ｒ）−（フェニルチオ）ピペリジン−２（Ｓ）−カル
ボキサミドを使用することによって、Ｎ−tert−ブチル
−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
（４−フルオロフェニル）ブチル｝−４（Ｒ）−（フェ
ニルチオ）ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド｛マ
ススペクトル、ｍ／ｚ：７０７（Ｍ＋Ｈ）+ ｝が得られ
る。これらの化合物のその他の例を表ＩＩに示す。これ
らの実施例の各々において、実施例６に記載された式１
（式中、Ｂは存在しない）の化合物の代りに、当量の表
中に示される式１（式中、Ｂは存在しない）の出発物質
を使用し（異なる場合）；また、実施例６に記載の保護
されたアミノ酸の代りに、表ＩＩに記載された当量の式
ＰＧ−ＡＡ−ＯＨ（式中、ＰＧはα−アミノ酸保護基で
あり、ＡＡは式ＮＨＣＨＲ5 Ｃ（Ｏ）（式中、Ｒ5 は上
記定義の通りである）のアミノ酸残基である）の保護さ
れたアミノ酸を使用する。
【００４５】
【表２】 表ＩＩ 番号 実施例６の表Ｉ中の 式PG-AA-OHの 生成物：Ｎ−tert−ブチル−１− 式１の出発物質の 保護された ｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−ＰＧ− 番号 アミノ酸 ＡＡ｝アミノ｝−２（Ｒ）− ヒドロキシ−４−フェニル− ブチル｝−Ｙ−ピペリジン− ２（Ｓ）−カルボキサミド ──────────────────────────────────── ＰＧ ＡＡ ＰＧ−ＡＡ／／Ｙ ──────────────────────────────────── １ １ Ｚ Val （ベンジルオキシカルボニル）− バリル／／４（Ｒ）−（フェニル− チオ）（６８９）＊ ２ １ Ｚ Asn （ベンジルオキシカルボニル）− アスパラギニル／／４（Ｒ）− （フェニルチオ）（７０４. ３） ３ １ Boc Asn （tert−ブチルオキシカルボ− ニル）アスパラギニル／／ ４（Ｒ）−（フェニルチオ） （６７０） ４ ２ Ｚ Val （ベンジルオキシカルボニル）− バリル／／４（Ｒ）−フェニル （６５７） ５ ２ Ｚ Ile （ベンジルオキシカルボニル）− イソロイシル／／４（Ｒ）− フェニル（６７１） ６ ２ Ｚ Asn （ベンジルオキシカルボニル）− アスパラギニル／／４（Ｒ）− フェニル（６７２） ７ ３ Ｚ Val （ベンジルオキシカルボニル）− バリル／／４（Ｒ）−ベンジル （６７１） ８ ４ Ｚ Val （ベンジルオキシカルボニル）− バリル／／４（Ｒ）−（フェニル− スルホニル）（７２１） ９ ４ Ｚ Asn （ベンジルオキシカルボニル）− アスパラギニル／／４（Ｒ）− （フェニルスルホニル） （７３６） １０ ５ Ｚ Val （ベンジルオキシカルボニル）− バリル／／４（Ｒ）−フェノキシ （６７３） １１ ５ Ｚ Asn （ベンジルオキシカルボニル）− アスパラギニル／／４（Ｒ）− フェノキシ（６８８） １２ ６ Ｚ Val （ベンジルオキシカルボニル）− バリル／／４（Ｒ）−（２− ピリジニルオキシ）（６７４） １３ ７ Ｚ Val （ベンジルオキシカルボニル）− バリル／／４（Ｒ）− シクロヘキシル（６６３） １４ ８ Ｚ Val （ベンジルオキシカルボニル）− バリル／／４（Ｒ）−（２− ピリジニルチオ）（６９０） １５ ９ Ｚ Val （ベンジルオキシカルボニル）− バリル／／４（Ｒ）−（４− ピリジニルチオ）（６９０） １６ １０ Ｚ Val （ベンジルオキシカルボニル）− バリル／／４（Ｒ）−（２− ピリミジニルチオ）（６９１） １７ １１ Ｚ Val （ベンジルオキシカルボニル）− バリル／／４（Ｒ）−｛（４、６− ジメチル−２−ピリミジニル）− チオ｝（７１９） １８ １２ Ｚ Val （ベンジルオキシカルボニル）− バリル／／４（Ｒ）−（ベンジル− チオ）（７０３） １９ １３ Ｚ Val （ベンジルオキシカルボニル）− バリル／／４（Ｒ）−｛（４− ピリジニルメチル）チオ｝ （７０４） ２０ １４ Ｚ Val （ベンジルオキシカルボニル）− バリル／／４（Ｒ）−｛（３− ピリジニルメチル）チオ｝ （７０４） ２１ １６ Ｚ Val （ベンジルオキシカルボニル）− バリル／／４（Ｒ）−｛２− ピリジニルメチル）チオ｝ （７０４） ＊各生成物の名称の後の括弧内の数値は、生成物のＦＡ
Ｂマススペクトルから得られた実測（Ｍ＋Ｈ）+ であ
る。
【００４６】実施例７ Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
ニル）バリル｝アミノ｝−ブチル｝−４（Ｒ）−（フェ
ニルチオ）ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド（式
１；Ｘ＝２−キノリニルカルボニル、Ｂ＝Val 、Ｒ1 ＝
Ｈ、Ｒ2 ＝Ｃ（ＣＨ3 ）3 及びＹ＝PhS ）の製造 ６ＮＨＣｌ／ジオキサン（2.0ml ）中の実施例６のセク
ションＡの標記化合物（１６７mg、0.255mmol ）の溶液
を室温において２０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去
した。白色固形物の残存物を高真空下で２０分間乾燥
し、対応する脱保護されたアミンを塩酸塩として得た。
この塩をCH2Cl2（２ml）中に溶解した。ＩＥＡ（８９μ
l 、0.510mmol ）、２−キノリンカルボン酸（48.6mg、
0.280mmol）及びＢＯＰ（135mg 、0.306mmol ）を、前
記塩の溶液に添加した。周期的に検査して必要に応じて
ＤＩＥＡを添加することによりこの反応混合物のpHを８
に維持しながら、この混合物を室温において3.5 時間撹
拌した。その後、この反応混合物をEtOAc により希釈
し、NaHCO3の飽和水溶液（２Ｘ）、H2O （２Ｘ）食塩水
により連続的に洗浄した。有機層を乾燥し（MgSO4 ）、
減圧下で濃縮乾固した。得られた無色の油状物をフラッ
シュクロマトグラフィー（SiO2、溶離液ヘキサン−EtOA
c 、２：３）により精製して標記化合物を白色の固形物
として得た（１６１mg、８９％）。ＦＡＢマススペクト
ル、ｍ／Ｚ：７１０（Ｍ＋Ｈ）+ 。実施例７の手順、ま
たは出発物質が式１（式中、ＢはAsn である）の化合物
である場合は実施例６のセクションＢの手順に従うが、
それぞれ、実施例６のセクションＡの化合物または実施
例５の標記化合物の代りに、式１（式中、Ｂは２価の基
−ＮＨＣＨＲ5 Ｃ（Ｏ）−であり（式中、Ｒ5 は上記定
義の通りである）、Ｘは通常使用されるＮ−保護された
基並びにＲ1 、Ｒ2 及びＹは上記定義の通りである）の
適当な化合物を使用し、また、それぞれ、２−キノリン
カルボン酸または脱保護されたアミノ酸Boc −Asn −OH
（実施例６のセクションＢの場合）の代りに、式Ｘ−Ｏ
Ｈ（式中、Ｘは上記定義の通りである）の適当なカルボ
ン酸を使用すると、表ＩＩＩに示す式１の下記化合物が
得られる。
【００４７】
【表３】 表ＩＩＩ 番号 生成物：Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛Ｎ−｛ＰＧ−ＡＡ｝− アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−Ｙ− ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド ──────────────────────────────────── ＰＧ−ＡＡ／／Ｙ ──────────────────────────────────── １ （２−キノリニルカルボニル）アスパラギニル／／４（Ｒ）− フェノキシ（７０９）＊ ２ （２−キノリニルカルボニル）アスパラギニル／／４（Ｒ）− （フェニルスルホニル）（７５７） ３ （２−キノリニルカルボニル）アスパラギニル／／４（Ｒ）− （フェニルチオ）（７２５） ４ （２−ナフタレニルカルボニル）バリル／／４（Ｒ）− （フェニルチオ）（７０９） ５ （２−ナフタレニルカルボニル）アスパラギニル）／／４（Ｒ）− （フェニルチオ）（７２４） ＊ それぞれの生成物の名称の後の括弧内の数値は、生
成物のマススペクトルの実測（Ｍ＋Ｈ）+ である。
【００４８】実施例８ Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−｛（２−ピリジニルメト
キシ）カルボニル｝イソロイシル｝アミノ｝ブチル｝−
４（Ｒ）−フェニルピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサ
ミド（式１；Ｘ＝２−ピリジニルメトキシカルボニル、
Ｂ＝Ile 、Ｒ1 ＝Ｈ、Ｒ2 ＝Ｃ（ＣＨ3 ） 3 及びＹ＝Ph
S ）の製造 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）−フェ
ニルピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド｛Ｎ−tert
−ブチル−１−｛３（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル｝−４（Ｒ）−フェニルピペリジン−２（Ｓ）−カル
ボキサミド（表Ｉの化合物１参照）0.605mg （0.108mmo
l ）の水素添加分解（５％Ｐｄ／Ｃ、MeOH１気圧、２時
間）により製造される｝をＤＭＦ（1.6ml ）中に溶解し
た。Ｎ−｛（２−ピリジニルメトキシ）カルボニル｝イ
ソロイシンのリチウム塩（３２mg、0.228mmol ）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（32mg、0.237mmol ）及
びＮ−エチル−Ｎ′−｛３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル｝カルボジイミド（45.4mg、0.237mmol ）をこの溶液
に添加した。この混合物を室温において１８時間撹拌し
た。その後、この反応混合物をEt2Oにより希釈し、H2O
、NaHCO3の飽和水溶液（２Ｘ）及び食塩水により洗浄
し、乾燥し（MgSO4 ）、蒸発乾固した。得られた黄色の
油状物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、溶離
液：ＣＨＣｌ3 、MeOH、97.5：2.5 及びその後９５：
５）により精製して、標記化合物を白色の固形物として
得た（58.7mg）。ＦＡＢマススペクトル、ｍ／ｚ：６７
２（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【００４９】実施例９ Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−３
（Ｓ）−｛Ｎ−｛｛Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル
メチル）アミノ｝カルボニル｝−バリル｝−４−フェニ
ルブチル｝−４（Ｒ）−（フェニルチオ）ピペリジン−
２（Ｓ）−カルボキサミド（式１；Ｘ＝Ｒ3 ＮＲ4 Ｃ
（Ｏ）（式中、Ｒ3 ＝（２−ピリジニルメチル）及びＲ
4 ＝ＣＨ3 、Ｂ＝Val 、Ｒ1 ＝Ｈ、Ｒ2 ＝Ｃ（ＣＨ3 ）
3 及びＹ＝PhS ）の製造 トルエン（9.41ml、17.89mmol ）の1.9 Ｍホスゲンの溶
液をＨ−Val −OCH3・ＨＣｌ（1.0 ｇ、5.96mmol）の懸
濁液へ添加した。この反応混合物をドライアイス凝縮装
置の下で２時間還流加熱し、室温に冷却し、窒素を1.5
時間激しく散布し、次いで濃縮乾固した。トルエン（５
ml）を残存物に添加し、得られた溶液を濃縮乾固して、
（Ｓ）−２−イソシアナート−３−メチルブタン酸メチ
ルエステルを得た。この生成物を高真空下で５分間乾燥
し、次いで下記の工程において使用した。1 ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3 ）δ3.95−3.94（ｄ、Ｊ＝3.82Hz、１Ｈ）、3.
81（ｓ、３Ｈ）、2.35−2.22（ｍ、１Ｈ）、1.04−1.02
（ｄ、Ｊ＝6.8Hz 、３Ｈ）、0.91−0.89（ｄ、Ｊ＝6.74
Hz、３Ｈ）。
【００５０】上記生成物（４７１mg、3.00mmol）をトル
エン（５ml）中に溶解した。Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピ
リジニルメチル）アミン｛３３６mg、3.00mmol、Ａ．フ
ィッシャーら、「Can ．J ．Chem. 」、５６、３０５９
（１９７８）に記載｝をこの溶液に添加した。得られた
混合物をＮ2 下で９０℃において１６時間撹拌した。溶
媒を蒸発させ、残存物をフラッシュクロマトグラフィー
（SiO2、溶離液：EtOAc-MeOH、２４：１）により精製
し、Ｎ−｛｛Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチ
ル）−アミノ｝カルボニル｝バリン｝メチルエステル
（６１６mg、７３％）をオレンジ色の油状物として得
た。1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ8.58−8.55（ｄ、１
Ｈ）、7.72−7.65（ｔ、１Ｈ）、7.29−7.19（ｍ、２
Ｈ）、6.20−6.05（広幅ｓ、１Ｈ）、4.55（ｓ、２
Ｈ）、4.45−4.40（ｍ、１Ｈ）、3.71（ｓ、３Ｈ）、3.
04（ｓ、３Ｈ）、2.21−2.12（ｍ、１Ｈ）、1.0 −0.92
（ｄｄ、６Ｈ）。１ＮLiOH（1.72ml；1.72mmol）の溶液
を、ジオキサン（４ml）及びH2O （１ml）中の前記命名
エステル（４００mg、1.43mmol）の激しく撹拌された溶
液へ、シリンジポンプを介して３時間かけて室温におい
て添加された。この反応混合物を室温において１８時間
撹拌し、次いで蒸発乾固した。残存物を微粉砕し、Ｐ2
Ｏ 5 上で高真空下で乾燥し、Ｎ−｛｛Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−ピリジニルメチル）アミノ｝カルボニル｝バリン
のリチウム塩を得た（３９０mg、１００％）。前記リチ
ウム塩を、Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−アミノ
−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−４
（Ｒ）−（フェニルチオ）ピペリジン−２（Ｓ）−カル
ボキサミド（表ＩＩの化合物１の水素添加分解により製
造される）と、実施例８のカップリング操作に従ってカ
ップリングして、本実施例の標記化合物を得た。ＦＡＢ
マススペクトル、ｍ／ｚ：７０３（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【００５１】実施例１０ Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛（２、６−ジ
メチルフェノキシ）アセチル｝アミノ｝−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）−｛（３−
ピリジニルメチル）チオ｝ピペリジン−２（Ｓ）−カル
ボキサミド（式１；Ｘ＝（２、６−ジメチルフェノキ
シ）アセチル、Ｂは存在しない、Ｒ1 ＝Ｈ、Ｒ2 ＝Ｃ
（ＣＨ3 ）3 及びＹは（３−ピリジニルメチル）チオ）
の製造 通常の方法によりBoc 保護基を除去することによって、
実施例５の表Ｉの化合物１４として記載された生成物の
対応するＮ−Boc 誘導体を、その対応する第１アミン、
即ち、Ｎ−tert−ブチル−１−（３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−４（Ｒ）
−｛（３−ピリジニルメチル）チオ｝ピペリジン−２−
カルボキサミドへ転化した。第１アミンをそのトリス塩
酸塩の形態として単離した。後者の化合物（１５４mg、
0.27mmol）、（２、６−ジメチルフェノキシ）酢酸（5
5.1mg、0.31mmol）及びＢＯＰ（１４７mg、0.33mmol）
を無水ＤＭＦ（４ml）中で混合した。ＤＩＥＡ（１８５
μl 、1.06mmol）をこの混合物へ添加した。この混合物
を室温において１０分間撹拌した。さらにＤＩＥＡ（９
５μl 、0 55mmol）部分を添加し、得られた混合物を同
じ温度において１８時間撹拌した。この反応混合物をEt
OAc （２５ml）により希釈し、NaHCO3の飽和水溶液、H2
O 及び食塩水により連続的に洗浄し、乾燥し（MgS
O4 ）、濃縮乾固した。残存物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（SiO2、溶離液：0.1 ％EtOH／EtOAcから５％E
tOH／EtOAcの勾配）により精製し、標記化合物を淡黄色
の固形物として得た（１０７mg、６４％）；ＦＡＢマス
スペクトル、ｍ／ｚ：６３３（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【００５２】実施例１１ 組換えＨＩＶプロテアーゼアッセイ： 酵素：ＨＩＶプロテアーゼを、下記の手順に従って、E.
coli中で表現した｛構造物ｐＢＲＴ１prt + 、Ｗ．Ｇ．
ファーメリーら、「Science 」、２３６、３０５（１９
８７）参照｝：特に断らない限り、全ての溶液は水性溶
液である。 （i ）発酵 ｐＢＲＴ１prt + プラスミドを含むE.coli細胞を使用し
て、１００μg ／mlのアンピシリンを含むルリア−ベル
タニブロスからなる接種培養基に接菌した。フラスコを
１７時間激しく動かしながら３７℃においてインキュベ
ートした。滅菌Ｍ９ブロスを含み１００μg ／mlのアン
ピシリンを補給された生成フラスコに、上記の接種培養
物を使用して１％（ｖ／ｖ）の濃度で接菌した。各生成
フラスコ中の全容量は、２Ｌのエルレンマイヤーフラス
コ中５００mlであった。光学濃度（λ＝540nm ）0.6 に
対応する細胞濃度となるまで（希釈なし）、フラスコを
激しく動かしながら３７℃においてインキュベートし
た。この時間の範囲は通常３〜４時間である。次いでフ
ラスコに５mMイソプロピルチオガラクトシド（ＩＰＴ
Ｇ、リサーチオーガニクス、米国オハイオ州クリーブラ
ンド）を補給し、細胞濃度が１６倍の希釈において光学
濃度0.2 となるまで、インキュベートを続けた。次い
で、フラスコに１mMフェニルメチルスルホニルフルオリ
ド（ＰＭＳＦ）を補給し、素速く４℃に冷蔵した。この
細菌細胞を４℃における遠心分離により回収した。得ら
れた湿潤ペレットを−７０℃において保存した。
【００５３】（ii）アッセイ等級の酵素の抽出及び製造 下記のすべての工程は特に断らない限り、４℃において
行なわれた。凍結した細胞を緩衝液Ａ｛５０mMトリス
（ヒドロキシメチル）アミノエタンHCl （トリス−HCl
、pH7.4 ）；0.6mM エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴ
Ａ）；0.375 ＭNaCl、0.2 ％NonidetP-40 （登録商標）
（ＢＤＨケミカルズリミテッド、英国プール）；１mMＰ
ＭＳＦ｝と、細胞重量１部に対して緩衝液Ａ９部の割合
で添加した。珪ソウ土（セライト５４５（登録商標）、
ジョンマンビル、ロムポック、米国カリフォルニア州）
を、湿潤細胞重量１部に対して２部の割合で添加した。
得られたスラリーを８×１５秒パルスでウェアリング
（登録商標）工業用ブレンダー上で高速度（約20,000rp
m ）で均質化した。細胞の破片／セライト（登録商標）
を遠心分離により収集し、得られたペレットを、湿潤固
形物１部に対して緩衝液Ａ4.5 部を用いて上記の均質化
方法により抽出した。両均質化工程から得られた上清を
合わせ、可溶性タンパク質を固形（NH4)2SO4を添加する
ことにより沈殿させて、最終濃度７５％飽和を得た。こ
の混合物を６０分間激しく動かし、沈殿物を遠心分離に
より回収した。得られたペレットを緩衝液Ｂ｛５０mMト
リス−HCl 、pH８；３０mMNaCl; １mMＤＬ−ジチオトレ
イトール（ＤＴＴ）；１mMＥＤＴＡ；１mMＰＭＳＦ；１
０％グリセロール｝中に懸濁し、同じ緩衝液に対して１
８時間透析した。
【００５４】タンパク質１５０mgを含む透析された抽出
物のアリコートを７０cm長の床寸法及び2.5 cmの径を有
するセファデックスＡ２５（登録商標）アニオン交換カ
ラム（ファルマシア、スウェーデン国アップサラ）上に
充填した。試料を線状流速１０cm／時間において緩衝液
Ｂによりイソクラティックに溶離した。ＨＩＶプロテア
ーゼ活性を含む画分（下記のアッセイについての記載を
参照）を合わせ、可溶性のタンパク質を、飽和水性（NH
4)2SO4を添加することにより沈殿し、全（NH4) 2SO4濃度
８５％飽和を得た。沈殿したタンパク質を遠心分離によ
り除去し、得られたペレットを緩衝液Ｃ｛５０mM２−
（４−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、pH5.
5 ；１５０mMNaCl；１mMＤＴＴ；１mMＥＤＴＡ；１０％
グリセロール｝中に溶解した。この沈殿を緩衝液Ｃに対
して１８時間透析し、次いで−７０℃において凍結し
た。全粗抽出物を上記記載の方法と同じ方法により、タ
ンパク質１５０mgを含むアリコートにしてクロマトグラ
フィーにより精製した。各バッチから得られた最終製造
物を集め、３４μL のアリコートに分割し、−７０℃に
おいて保存した。２０Ｌの発酵から回収された最終タン
パク質は、分割された基質／分／mgが18.2mmolのＨＩＶ
プロテアーゼの特異的活性を有し、典型的には３００mg
であった。
【００５５】使用前に、アリコートを緩衝液（下記参
照）により最初の濃度の１／３８に希釈した（即ち、酵
素作用溶液）。 基質：ＶＳＦＮＦＰＱＩＴＬ−ＮＨ2 、MW1164（クラウ
スリッヒら、「Proc．Natl．Acad．Sci ．USA 」８６、
８０７（１９８９）参照）を基質として使用した。この
基質は、ＤＭＳＯ中のストック１０mMとし、４℃で保存
した。使用前に、このストックを緩衝液で希釈し、溶液
４００μＭを得た（即ち、基質作用溶液）。 緩衝液：ＭＥＳ（100mM ）、ＫＣｌ（300mM ）及びＥＤ
ＴＡ（５mM）を蒸留H2O（90ml）中に溶解し、得られた
溶液を濃水性NaOHにより5.5 に調整した。後者の溶液を
H2O により希釈して１００mlとし、緩衝液を得た。
【００５６】手順：（１）アッセイ混合物は、基質作用
溶液２０μl 、１０％ＤＭＳＯ中の試験化合物の溶液１
０μl 及び酵素作用溶液１０μl を混合することによっ
て製造した。（２）このアッセイ混合物を３７℃におい
て３０分間インキュベートした。（３）反応体を、２％
水性トリフルオロ酢酸２００μl を添加することによっ
て急冷した。（４）急冷されたアッセイ混合物１００μ
l を流速４ml／分における段階的勾配によるパーキン−
エルマー３×３ＣＲＣ８カラム（パーキンエルマーイン
コーポレイテッド、米国コネティカット州ノーワーク）
を使用するＨＰＬＣに付することによって、基質及び生
成物（即ち、ＶＳＦＮＦ及びＰＱＩＴＬ−ＮＨ2 ）を分
離した。この勾配は下記の通りである： 0.0-0.5 分、７０％Ａ／３０％Ｂ； 0.5-3.0 分、６７％Ａ／３３％Ｂ； 3.0-5.0 分、２０％Ａ／８０％Ｂ； 5.0-6.5 分、７０％Ａ／３０％Ｂ； （上記ＡはH2O 中の３mM硫酸ドデシルナトリウム／0.05
％H3PO4 であり、Ｂはアセトニトリル中0.05％H3PO4 で
ある）。溶離は２１０nmにおいて監視した。（５）試験
化合物なしのアッセイ混合物である対照を工程２〜４に
同時に付した。
【００５７】阻害の考察：分割生成物及び残存の親基質
をピークの高さまたは適当なＨＰＬＣピークの積分によ
り定量した。基質転化は下記の関係式を使用して算出し
た： 転化（％）＝（生成物のピーク高さまたはピーク面積の
合計／基質及び生成物のピーク高さまたはピーク面積の
合計）×１００ 試験化合物の酵素阻害は、下記のようにして算出した。 阻害（％）＝１００−（アッセイ混合物の転化（％）／
対照の転化（％））×１００ ＨＩＶ−プロテアーゼの５０％阻害をもたらす試験化合
物の濃度、即ち、ＩＣ 50は、下記のようにして測定し
た：酵素の阻害百分率を、試験化合物の３つの異なる濃
度の最小について測定した。その後、ＩＣ50を、試験化
合物の濃度に対する酵素の阻害百分率をプロットするこ
とによりグラフ上で決定した。組換えＨＩＶプロテアー
ゼＨＰＬＣアッセイにおいて測定された、式１のいくつ
かの例示化合物のＩＣ50を、次の実施例の後の表ＩＶに
掲げる。
【００５８】実施例１２ 式１の化合物の抗ウィルス効果をスクリーニングするた
めに使用される下記の手順は、上記のハラダらにより既
に報告されたＨＴＬＶ−Ｉ形質転換された細胞を利用す
るプラクアッセイから改作した。ＨＴＬＶ−Ｉ形質転換
された細胞は、それとともにＨＩＶが細胞中で複製する
速度が速いので使用した。１．試験化合物をジメチルス
ルホキシド中に溶解して、濃度を５mg／mlとする。得ら
れた溶液を使用まで４℃で貯蔵することができる。 ２．得られた溶液をＲＰＭＩ１６４０（ギブコラボラト
リーズ、米国マサチューセッツ州ローレンス）中に希釈
して、試験される最終濃度の４倍とする。ＲＰＭＩ１６
４０中に希釈すると、この溶液は、４時間以内に細胞培
養アッセイにおいて使用される。 ３．この４Ｘ溶液（５０μl ）を９６ウェルの平底微滴
定プレートの３部ウェルに添加した。ＲＰＭＩＤ（５０
μl ）を対照ウェルにも添加する。 ４．ＨＥＰＥＳ緩衝されたＲＰＭＩ１６４０（pH＝7.2
）５０μL 中のＣ８１６６細胞（５×１０4 ）、１０
％熱不活性化合物されたウシ胎児血清（ＦＣＳ）、12.5
μl ／mlゲンタマイシン（完全培地）を全ウェルに添加
する。 ５．完全培地１００μl 中の５０倍ＴＣＩＤ50のＨ９／
ＨＴＬＶ−ＩＩＩＢストック（５０％ＦＣＳ中の細胞培
養上清として液体窒素中に保存される）を、全てのウェ
ルに添加する。ウィルスストックの感染滴定量は、Ｃ８
１６６細胞上の希釈終点により予め決定されたものと同
じである。ストックの滴定量は、−１９３℃において保
存した場合には、６〜１２時間安定である。 ６．次いで、微滴定プレートを３７℃、５％CO2 湿潤化
されたインキュベーターの水平な棚上に７２時間置く。
【００５９】７．次いでプレートを外して、低電力相光
学顕微鏡により各ウェル内のシンシチウムの中心を計測
する。いくらかのシンシチウムの形成の証拠を示す細胞
の各クラスターをシンシチウムの１中心として計測す
る。対照ウェルは、各ウェル毎に２５〜７５のシンシチ
ウムの中心を有する。 ８．シンシチウム形成の阻害百分率は、下記式により算
出する。 阻害（％）＝１００×｛（＃対照ウェル中のシンシチウ
ム中心−＃試験ウェル中のシンシチウム中心）／（＃対
照ウェル中のシンシチウム中心）｝ シンシチウム形成の５０％阻害をもたらす試験化合物の
濃度、即ちＥＣ50は、工程３の作用溶液の連続希釈技術
を使用して、及び種々の濃度の試験化合物に対するシン
シチウム形成の観察された阻害百分率をグラフ上にプロ
ットする非線状回帰分析を使用して決定される。下記表
ＩＶには、実施例１０の組換えＨＩＶプロテアーゼＨＰ
ＬＣアッセイから得られた（即ちＩＣ50（nM））及び実
施例１１のプラクアッセイから得られた（即ちＥＣ
50（nM））式１の例示化合物のアッセイの結果が示され
ている。表ＩＶ中に示される化合物のいくつかについて
は、ＥＣ50が測定されていないことに注意されたい（Ｎ
Ｄ）。
【００６０】
【表４】 表ＩＶ 番号 化合物 ＩＣ50 ＥＣ50 （nM） （nM） ──────────────────────────────────── １ Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−（ベンジル− 9.5 ＮＤ オキシカルボニルアミノ）−２（Ｒ）− ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）− ブチル｝−４（Ｒ）−（フェニルチオ）− ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド （実施例５に記載） ２ Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−（ベンジル− 400 ＮＤ オキシカルボニルアミノ）−２（Ｒ）− ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝− ４（Ｒ）−フェニルピペリジン−２（Ｓ）− カルボキサミド（表Ｉの化合物１） ３ Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−（ベンジル− 460 ＮＤ オキシカルボニルアミノ）−２（Ｒ）− ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝− ４（Ｒ）−ベンジルピペリジン−２（Ｓ）− カルボキサミド（表Ｉの化合物２） ４ Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−（ベンジル− 30 1400 オキシカルボニルアミノ）−２（Ｒ）− ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝− ４（Ｒ）−フェニルスルホニル）− ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド （表Ｉの化合物３）
【００６１】 ５ Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−（ベンジル− 10 800 オキシカルボニルアミノ）−２（Ｒ）− ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝− ４（Ｒ）−フェニルチオ）− ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド （表Ｉの化合物４） ６ Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−（ベンジル− 53 ＮＤ オキシカルボニルアミノ）−２（Ｒ）− ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝− ４（Ｒ）−フェノキシピペリジン−２（Ｓ）− カルボキサミド（表Ｉの化合物５） ７ Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−（ベンジル− 2100 ＮＤ オキシカルボニルアミノ）−２（Ｒ）− ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝− ４（Ｒ）−シクロヘキシルピペリジン−２（Ｓ）− カルボキサミド（表Ｉの化合物７） ８ Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ− 3.9 13 ベンジル−オキシカルボニル）バリル｝アミノ｝− ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝− ４（Ｒ）−（フェニルチオ）ピペリジン− ２（Ｓ）−カルボキサミド（表ＩＩの化合物１） ９ Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ− 4 43 （ベンジル−オキシカルボニル）− アスパラギニル｝アミノ｝−２（Ｒ）− ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝− ４（Ｒ）−（フェニルチオ）ピペリジン− ２（Ｓ）−カルボキサミド（表ＩＩの化合物２）
【００６２】 １０ Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ− 3.1 90 （ベンジル−オキシカルボニル）− バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）− ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝− ４（Ｒ）−フェニルピペリジン−２（Ｓ）− カルボキサミド（表ＩＩの化合物４） １１ Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ− 3.7 700 （ベンジル−オキシカルボニル）− イソロイシル｝アミノ｝−２（Ｒ）− ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝− ４（Ｒ）−フェニルピペリジン−２（Ｓ）− カルボキサミド（表ＩＩの化合物５） １２ Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛Ｎ− 6.3 150 （ベンジル−オキシカルボニル）− アスパラギニル｝アミノ｝−２（Ｒ）− ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝− ４（Ｒ）−フェニルピペリジン−２（Ｓ）− カルボキサミド（表ＩＩの化合物６） １３ Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛Ｎ− 4.1 40 （ベンジル−オキシカルボニル）− バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）− ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝− ４（Ｒ）−ベンジルピペリジン−２（Ｓ）− カルボキサミド（表ＩＩの化合物７） １４ Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛Ｎ− 2.3 40 （ベンジル−オキシカルボニル）− バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）− ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝− ４（Ｒ）−（フェニルスルホニル）− ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド （表ＩＩの化合物８）
【００６３】 １５ Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛Ｎ− 2.9 1270 （ベンジル−オキシカルボニル）− アスパラギニル｝アミノ｝−２（Ｒ）− ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝− ４（Ｒ）−（フェニルスルホニル）− ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド （表ＩＩの化合物９） １６ Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛Ｎ− 2.7 150 （ベンジル−オキシカルボニル）− バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）− ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝− ４（Ｒ）−フェノキシピペリジン− ２（Ｓ）−カルボキサミド （表ＩＩの化合物１０） １７ Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛Ｎ− 2.5 42 （ベンジル−オキシカルボニル）− アスパラギニル｝アミノ｝−２（Ｒ）− ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝− ４（Ｒ）−フェノキシピペリジン− ２（Ｓ）−カルボキサミド （表ＩＩの化合物１１）
【００６４】 １８ Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛Ｎ− 1.8 56 （ベンジル−オキシカルボニル）− バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）− ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝− ４（Ｒ）−（２−ピリジニルオキシ）− ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド （表ＩＩの化合物１２） １９ Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛Ｎ− 8 200 （ベンジル−オキシカルボニル）− バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）− ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝− ４（Ｒ）−シクロヘキシルピペリジン− ２（Ｓ）−カルボキサミド （表ＩＩの化合物１３） ２０ Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）− 3.1 12 ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）− ｛（Ｎ−（２−キノリニルカルボニル） バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）− （フェニルチオ）ピペリジン−２（Ｓ）− カルボキサミド（実施例７の標記化合物） ２１ Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）− 5.4 15 ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）− ｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）− アスパラギニル｝アミノ｝ブチル｝− ４（Ｒ）−フェノキシピペリジン−２（Ｓ）− カルボキサミド（表ＩＩＩの化合物１） ２２ Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）− 4.7 450 ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）− ｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）− アスパラギニル｝アミノ｝ブチル｝− ４（Ｒ）−（フェニルスルホニル）ピペリジン− ２（Ｓ）−カルボキサミド （表ＩＩＩの化合物２）
【００６５】 ２３ Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）− 1.8 10 ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）− ｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）− アスパラギニル｝アミノ｝ブチル｝− ４（Ｒ）−（フェニルチオ）ピペリジン− ２（Ｓ）−カルボキサミド （表ＩＩＩの化合物３） ２４ Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）− 2.3 16 ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）− ｛｛Ｎ−（２−ナフタレニルカルボニル）− バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）− （フェニルチオ）ピペリジン−２（Ｓ）− カルボキサミド（表ＩＩＩの化合物４） ２５ Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）− 1.9 33 ヒドロキシ−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２− ナフタレニルカルボニル）− アスパラギニル｝アミノ｝−４− フェニルブチル｝−４（Ｒ）− （フェニルチオ）ピペリジン−２（Ｓ）− カルボキサミド（表ＩＩＩの化合物５） ２６ Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）− 3.5 24 ｛｛Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）− バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）− ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）− ブチル｝−４（Ｒ）−（フェニルチオ）− ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド （実施例６に記載）
【００６６】 ２７ Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）− 4.9 500 ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）− ｛｛Ｎ−｛（２−ピリジニル−メトキシ）− カルボニル｝イソロイシル｝アミノ｝− ブチル｝−４（Ｒ）−フェニルピペリジン− −２（Ｓ）−カルボキサミド （実施例８の標記化合物） ２８ Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）− 16 500 （ベンジルオキシカルボニルアミノ）− ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル− ブチル｝−４（Ｒ）−（２−ピリジニルチオ）− ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド （表Ｉの化合物８） ２９ Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）− 8 140 （ベンジルオキシカルボニルアミノ）− ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル− ブチル｝−４（Ｒ）−（４−ピリジニルチオ）− ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド （表Ｉの化合物９） ３０ Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）− 19 822 （ベンジルオキシカルボニルアミノ）− ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル− ブチル｝−４（Ｒ）−（２−ピリミジニル− チオ）ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド （表Ｉの化合物１０）
【００６７】 ３１ Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）− 12 290 （ベンジルオキシカルボニルアミノ）− ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル− ブチル｝−４（Ｒ）−（４、６−ジメチル− ２−ピリミジニルチオ）ピペリジン− ２（Ｓ）−カルボキサミド （表Ｉの化合物１１） ３２ Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）− 10 ＮＤ （ベンジルオキシカルボニルアミノ）− ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル− ブチル｝−４（Ｒ）−（ベンジルチオ）− ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド （表Ｉの化合物１２） ３３ Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）− 3.2 11 ｛｛Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）− バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ− ４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）− （２−ピリジニルチオ）ピペリジン− ２（Ｓ）−カルボキサミド （表ＩＩの化合物１４） ３４ Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）− 2.5 11 ｛｛Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）− バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ− ４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）− （４−ピリジニルチオ）ピペリジン− ２（Ｓ）−カルボキサミド （表ＩＩの化合物１５）
【００６８】 ３５ Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）− 3.7 15 ｛｛Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）− バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ− ４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）− （２−ピリミジニルチオ）ピペリジン− ２（Ｓ）−カルボキサミド （表ＩＩの化合物１６） ３６ Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）− 3.0 9 ｛｛Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）− バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ− ４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）− （４、６−ジメチル−２−ピリミジニルチオ）− ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド （表ＩＩの化合物１７） ３７ Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）− 2.3 7 ｛｛Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）− バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ− ４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）− （ベンジルチオ）−ピペリジン−２（Ｓ）− カルボキサミド（表ＩＩの化合物１８） ３８ Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｓ）− 4.3 14 ヒドロキシ−３（Ｓ）−｛Ｎ−｛｛Ｎ− メチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）− アミノ｝カルボニル｝バリル｝−４− フェニルブチル｝−４（Ｒ）−（フェニルチオ）− ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド （実施例９の標記化合物） ──────────────────────────────────── 本明細書中に記載の方法により製造される式１のその他
の化合物を、特性化されたマススペクトルのデータ、実
施例１１の組換えＨＩＶプロテアーゼＨＰＬＣアッセイ
から得られた結果、即ちＩＣ50（ｎＭ）及び実施例１２
のプラクアッセイから得られた結果、即ちＥＣ50（ｎ
Ｍ）とともに、表Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩに示す。
【００６９】
【表５】 表Ｖ 番号 式Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）− FAB/MS IC50 EC50 ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）− （m ／z ） (nM)（nM) ｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）− （M ＋H ）+ バリル｝アミノ｝ブチル｝−Ｙ−ピペリジン− ２−カルボキサミド（式中、Ｙは下記に示す 通りである）を有する式１の化合物 ──────────────────────────────────── １ ４（Ｒ）−（２−ピリミジニルチオ） 712 3.6 7 ２ ４（Ｒ）−｛（４−ピリジニルメチル）− 725 2.8 4 チオ｝ ３ ４（Ｒ）−（２−ピリジニルメトキシ） 709 3.9 24 ４ ４（Ｒ）−｛（４、６−ジメチル−２− 740 2.7 8 ピリミジニル）チオ｝ ５ ４（Ｒ）−（４−ピリジニルチオ） 711 1.5 3 ６ ４（Ｒ）−（２−ピリジニルチオ） 711 1.9 4 ７ ４（Ｒ）−フェノキシ 694 3.4 14 ８ ４（Ｒ）−｛（３−ピリジニルメチル）− 725 2.2 3 チオ｝ ９ ４（Ｒ）−｛（２−ピリジニルメチル）− 725 4.2 5 チオ｝ １０ ４（Ｒ）−（２−ピリミジニルオキシ） 696 3.2 25 １１ ４（Ｒ）−｛（４、６−ジメチル−２− 724 4.0 20 ピリミジニル）オキシ｝ １２ ４（Ｒ）−｛（４−メチル−２− 710 4.5 44 ピリミジニル）オキシ｝ １３ ４（Ｒ）−｛（２、６−ジメチル−４− 724 3.6 17 ピリミジニル）オキシ｝ １４ ４（Ｒ）−（フェニルスルホニル） 756 2.9 23 １５ ４（Ｒ）−｛（４−フルオロフェニル）− 712 2.6 22 オキシ｝ １６ ４（Ｒ）−（４−ピリジニルメトキシ） 709 4.2 22 １７ ４（Ｒ）−｛（２−ピリジニルメチル）− 757 2.4 33 スルホニル｝ １８ ４（Ｒ）−｛（３−ピリジニルメチル）− 757 1.8 67 スルホニル｝ １９ ４（Ｒ）−｛（４−ピリジニルメチル）− 757 4.6 73 スルホニル｝ ２０ ４（Ｒ）−（２−ピリジニルスルホニル） 743 1.7 13 ２１ ４（Ｒ）−（４−ピリジニルスルホニル） 743 1.7 25 ２２ ４（Ｒ）−｛（２、６−ジメチル−４− 740 2.4 11 ピリミジニル）チオ｝ ２３ ４（Ｒ）−｛（４−メチル−２− 726 2.8 16 ピリミジニル）チオ ２４ ４（Ｒ）−（３−ピリジニルメトキシ） 709 3.7 53 ────────────────────────────────────
【００７０】
【表６】 表ＶＩ 番号 式Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）− FAB/MS IC50 EC50 ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）− （m ／z ） (nM)（nM） ｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）− （M ＋H ）+ Ｂ｝アミノ｝ブチル｝−Ｙ−ピペリジン− ２−カルボキサミド（式中、Ｂ及びＹは 下記に示す）を有する式１の化合物 ──────────────────────────────────── Ｂ Ｙ ──────────────────────────────────── １ −tert−ブチル− ４（Ｒ）−（フェニル− 724 3.0 12 グリシル チオ） ２ アスパラギニル ４（Ｒ）−｛（４、６− 755 2.2 42 ジメチル−２−ピリミ− ジニル）｝チオ ３ アスパラギニル ４（Ｒ）−（２−ピリミ 727 2.1 60 −ジニルチオ） ４ −（Ｎ4 −メチ− ４（Ｒ）−フェノキシ 723 3.7 13 ル）アスパラギ− ニル ５ −tert−ブチル− ４（Ｒ）−｛（３−ピリ− 740 2.2 8 グリシル ジニルメチル）チオ｝ ６ スレオニル ４（Ｒ）−（フェニル− 744 2.6 61 スルホニル） ７ −tert−ブチル− ４（Ｒ）−（４−ピリジ− 757 2.1 29 グリシル ニルスルホニル） ８ −tert−ブチル− ４（Ｒ）−（２−ピリジ− 757 2.9 44 グリシル ニルスルホニル） ────────────────────────────────────
【００７１】
【表７】 表ＶＩＩ 番号 式Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）− FAB/MS IC50 EC50 ｛｛Ｘ｝アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ− （m ／z ） (nM)（nM） ４−フェニルブチル｝−Ｙ−ピペリジン− （M ＋H ）+ −２（Ｓ）−カルボキサミド（式中、Ｘ及び Ｙは下記に示す）を有する式１の化合物 ──────────────────────────────────── Ｘ Ｙ ──────────────────────────────────── １＊ （２、６−ジ− ４（Ｒ）−｛（３− 633 2.7 35 メチルフェノ− ピリジニルメチル）− キシ−アセチル チオ｝ ２ （２、４、６− ４（Ｒ）−（４− 633 3.7 47 トリメチルフェノ− ピリジニルチオ） キシ）アセチル ３ フェノキシ− ４（Ｒ）−（４− 591 34 ＮＤ アセチル ピリジニルチオ） ４ （２、６−ジ− ４（Ｒ）−（４− 619 3.1 20 メチルフェノ− ピリジニルチオ） キシ−アセチル ５ （２−メチル− ４（Ｒ）−（４− 605 6.2 140 フェノキシ）− ピリジニルチオ） アセチル ６ （２、４−ジ− ４（Ｒ）−（４− 629 5.4 340 クロロフェニル）− ピリジニルチオ） カルボニル ７ （２、５−ジ− ４（Ｒ）−（４− 629 9.8 360 クロロフェニル）− ピリジニルチオ） カルボニル ８ （２、６−ジ− ４（Ｒ）−（４− 597 14 340 フルオロ− ピリジニルチオ） フェニル）− カルボニル ９ （５−フルオロ− ４（Ｒ）−（４− 593 6.8 ＮＤ ２−メチル− ピリジニルチオ） フェニル）− カルボニル ────────────────────────────────────
【００７２】＊化合物番号１の製造方法は、実施例１０
に記載されている。 式１の化合物のその他の例として、下記のものを挙げる
ことができる：Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キ
ノリニルカルボニル）アスパラギニル｝アミノ｝ブチ
ル｝−４（Ｒ）−（４−ピリジニルチオ）ピペリジン−
２（Ｓ）−カルボキサミド、Ｎ−tert−ブチル−１−
｛４−（４−フルオロフェニル）−２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−ナフタレニルカルボニ
ル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−（２−ピリ
ミジニルチオ）ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミ
ド、Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−ピリジニルカ
ルボニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−フェ
ノキシピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド、Ｎ−te
rt−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−ピリジニルカルボニル）
アスパラギニル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−フェノ
キシピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｐ 31/18 Ａ６１Ｐ 31/18 37/04 37/04 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 401/14 401/14 //(Ｃ０７Ｄ 401/12 (Ｃ０７Ｄ 401/12 211:00 211:00 215:00） 215:00） (Ｃ０７Ｄ 401/12 (Ｃ０７Ｄ 401/12 211:00 211:00 213:00） 213:00） (Ｃ０７Ｄ 401/14 (Ｃ０７Ｄ 401/14 211:00 211:00 213:00 213:00 215:00 215:00 239:00） 239:00） (72)発明者 フランソワ スージー カナダ ジェイ６ダブリュー ５エヌ４ ケベックラシェネー ローリア ブー ルヴァード 545 (72)発明者 クリスチャン ヨアキム カナダ エイチ７ジー ４ティー５ ケ ベック ラヴァル ジアンシェッティー 63 (72)発明者 ピエール ラヴァレ カナダ ジェイ７エイ ４ビー２ ケベ ック ローズメール デュー シェミノ 366 (72)発明者 ピエール ルイ ボーリュー カナダ エイチ２ジェイ ２ゼット９ ケベック モントリオール サン アン ドレ 4741 (56)参考文献 特開 平３−251563（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 211/60 C07D 401/12 - 401/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式１ 【化１】 で示される化合物または治療学的に許容され得るその酸
    付加塩。〔ただし、式中、 Ｘは、Ｒ3ＯＣ（Ｏ）、Ｒ3Ｃ（Ｏ）またはＲ3ＮＲ4Ｃ
    （Ｏ）であり（式中、Ｒ3は、 （i) 低級アルキル、 （ii）低級シクロアルキル、 （iii) フェニル；ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキ
    ルもしくは低級アルコキシにより１置換されたフェニ
    ル；または２つの置換基のそれぞれが独立して低級アル
    キルもしくはハロゲンである２置換されたフェニル、 （iv）フェニル（低級）アルキルまたはその芳香族部分
    がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルもしくは低級ア
    ルコキシにより１置換されたフェニル（低級）アルキ
    ル、 （v) １−ナフチルまたは２−ナフチル、 （vi）（Het)または（Het)−（低級アルキル）（式中、
    Het は、窒素、酸素及びイオウから選択された１または
    ２のヘテロ原子を含む５または６員の１価の複素環基を
    示す）または （vii) ２−キノリニルまたは３−キノリニルであり、
    及びＲ4は、水素または低級アルキルである）；または
    Ｘは、Ｒ3AＯＣＨ2 Ｃ（Ｏ）であり（式中、Ｒ3Aは、フ
    ェニルまたは各置換基が独立して低級アルキルもしくは
    ハロゲンである１置換、２置換または３置換されたフェ
    ニルである）； Ｂは、存在しないか、または２価の基−ＮＨＣＨＲ5 Ｃ
    （Ｏ）−であり（式中、Ｒ5は低級アルキル；低級シク
    ロアルキル；（低級シクロアルキル）−（低級アルキ
    ル）；フェニルメチル；またはヒドロキシ、カルボキ
    シ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
    （低級アルキル）アミノカルボニルもしくはジ（低級ア
    ルキル）アミノカルボニルにより１置換された低級アル
    キルである）； Ｒ1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルま
    たは低級アルコキシであり； Ｒ2は、低級アルキルであり；及びＹは、低級アルキ
    ル；低級シクロアルキル；フェニルまたはハロゲン、ヒ
    ドロキシ、低級アルキルもしくは低級アルコキシにより
    １置換されたフェニル；フェニルメチルまたはハロゲ
    ン、ヒドロキシ、低級アルキルもしくは低級アルコキシ
    により１置換されたフェニルメチルであり；またはＹ
    は、Ｗ（ＣＨ2)nＺである（式中、Ｗは、オキソ、チ
    オ、スルフィニル又はスルホニルであり、Ｚは、低級ア
    ルキル；フェニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、低級ア
    ルキルもしくは低級アルコキシにより１置換されたフェ
    ニル；または（Het）であり（式中、（Het)は、上記定
    義の通りである）；ｎは、０または１である。〕
  2. 【請求項２】 式中、Ｘは、Ｒ3ＯＣ（Ｏ）、Ｒ3Ｃ
    （Ｏ）またはＲ3ＮＲ4Ｃ（Ｏ）であり（式中、Ｒ3は、
    低級アルキル、フェニル、２、４−ジメチルフェニル、
    ２、６−ジメチルフェニル、２、４−ジクロロフェニ
    ル、２、５−ジクロロフェニル、２、６−ジフルオロフ
    ェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、フェニル
    （低級）アルキル、フェニル（低級）アルキル（フェニ
    ル部分の４位がクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル
    もしくはメトキシにより置換されている）、１−ナフチ
    ル、２−ナフチル、２−フリル、２−チエニル、２−ピ
    リジニル、４−ピリジニル、２−ピリジニルメチル、４
    −チアゾリルメチルまたは２−キノリニルであり、Ｒ4
    は水素または低級アルキルである）；またはＸは、Ｒ3A
    ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）であり（式中、Ｒ3Aは、フェニルまた
    は２、４及び６位からなる群から選択される１の位置も
    しくは複数の位置において低級アルキルもしくはハロゲ
    ンにより１、２もしくは３置換されたフェニルであ
    る）； Ｂは、存在しないかまたは２価の基−ＮＨＣＨＲ5Ｃ
    （Ｏ）−であり（式中、Ｒ5は、低級アルキルまたはヒ
    ドロキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニ
    ル、（低級アルキル）アミノカルボニルもしくはジ（低
    級アルキル）アミノカルボニルにより１置換された低級
    アルキルである）； Ｒ1は、水素、塩素、臭素、フッ素であり； Ｒ2は、１−メチルエチル、２−メチルプロピルまたは
    １、１−ジメチルエチルであり；及びＹは、低級シクロ
    アルキル、フェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモ
    フェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニ
    ル、４−メトキシフェニル、フェニルメチル、（４−フ
    ルオロフェニル）メチルまたは（４−メチルフェニル）
    メチルであり；またはＹは、Ｗ（ＣＨ2)nＺであり（式
    中、Ｗ及びｎは請求項１において定義した通りであり、
    Ｚは、低級アルキル、フェニル、２−フリル、２−チエ
    ニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニ
    ル、４−チアゾリル、２−ピリミジニル、４−メチル−
    ２−ピリミジニル、４、６−ジメチル−２−ピリミジニ
    ルまたは２、６−ジメチル−４−ピリミジニルである請
    求項１に記載の化合物または治療学的に許容され得るそ
    の酸付加塩。
  3. 【請求項３】 式中、Ｘは、tert−ブチルオキシカルボ
    ニル、（２、６−ジメチルフェニル）カルボニル、
    （２、４−ジクロロフェニル）カルボニル、（２、５−
    ジクロロフェニル）カルボニル、（２、６−ジフルオロ
    フェニル）カルボニル、（５−フルオロ−２−メチルフ
    ェニル）カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、（４
    −クロロフェニル）メトキシカルボニル、（４−ヒドロ
    キシフェニル）メトキシカルボニル、（４−メトキシフ
    ェニル）メトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、
    １−ナフタレニルカルボニル、２−ナフタレニルカルボ
    ニル、（２−ピリジニルメトキシ）カルボニル、２−キ
    ノリニルカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、Ｎ−
    （２−ピリジニルメチル）アミノカルボニル、Ｎ−メチ
    ル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）アミノカルボニル、
    フェノキシアセチル、（２−メチルフェノキシ）アセチ
    ル、（２、４−ジメチルフェノキシ）アセチル、（２、
    ６−ジメチルフェノキシ）アセチル、（２、４、６−ト
    リメチルフェノキシ）アセチル、（４−クロロフェノキ
    シ）アセチルまたは（４−フルオロ−２、６−ジメチル
    フェノキシ）アセチルであり； Ｂは、存在しないか、または２価の基−ＮＨＣＨＲ5Ｃ
    （Ｏ）−であり（式中、Ｒ5は、１−メチルエチル、
    １、１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、２−メ
    チルプロピル、１−ヒドロキシエチル、（メトキシカル
    ボニル）メチル、（エトキシカルボニル）メチル、（ア
    ミノカルボニル）メチルまたは｛（メチルアミノ）カル
    ボニル｝メチルであり； Ｒ1は、水素またはフッ素であり； Ｒ2は、２−メチルプロピルまたは１、１−ジメチルエ
    チルであり；及びＹは、シクロヘキシル、フェニル、４
    −クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキ
    シフェニル、ベンジル、（４−メトキシフェニル）メチ
    ル、２−メチルプロポキシ、フェノキシ、２−ピリジニ
    ルオキシ、３−ピリジニルオキシ、４−ピリジニルオキ
    シ、２−ピリミジニルオキシ、（４−メチル−２−ピリ
    ミジニル）オキシ、（４、６−ジメチル−２−ピリミジ
    ニル）オキシ、（２、６−ジメチル−４−ピリミジニ
    ル）オキシ、ベンジルオキシ、２−ピリジニルメトキ
    シ、３−ピリジニルメトキシ、４−ピリジニルメトキ
    シ、４−チアゾリルメトキシ、フェニルチオ、フェニル
    スルフィニル、フェニルスルホニル、２−ピリジニルチ
    オ、３−ピリジニルチオ、４−ピリジニルチオ、２−ピ
    リミジニルチオ、（４−メチル−２−ピリミジニル）チ
    オ、（２、６−ジメチル−４−ピリミジニル）チオ、
    （４、６−ジメチル−２−ピリミジニル）チオ、ベンジ
    ルチオ、ベンジルスルフィニル、ベンジルスルホニル、
    （２−ピリジニルメチル）チオ、（３−ピリジニルメチ
    ル）チオまたは（４−ピリジニルメチル）チオである請
    求項２に記載の化合物または治療学的に許容され得るそ
    の酸付加塩。
  4. 【請求項４】 式中、Ｘは、tert−ブチルオキシカルボ
    ニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、（２、６
    −ジメチルフェニル）カルボニル、２−ナフタレニルカ
    ルボニル、（２−ピリジニルメトキシ）カルボニル、２
    −キノリニルカルボニルまたは｛Ｎ−メチル−Ｎ−（２
    −ピリジニルメチル）アミノ｝カルボニルであり； Ｂは、バリル、tert−ブチルグリシル、イソロイシル、
    スレオニルまたはアスパラギニルであり； Ｒ1は、水素またはフッ素であり； Ｒ2は、１、１−ジメチルエチルであり；及びＹは、フ
    ェニル、ベンジル、フェノキシ、２−ピリミジニルオキ
    シ、（２、６−ジメチル−４−ピリミジニル）オキシ、
    ２−ピリジニルメトキシ、３−ピリジニルメトキシ、４
    −ピリジニルメトキシ、フェニルチオ、フェニルスルフ
    ィニル、フェニルスルホニル、２−ピリジニルチオ、３
    −ピリジニルチオ、４−ピリジニルチオ、２−ピリミジ
    ニルチオ、（４、６−ジメチル−２−ピリミジニル）チ
    オ、（２−ピリジニルメチル）チオ、（３−ピリジニル
    メチル）チオまたは４−（ピリジニルメチル）チオであ
    る請求項３に記載の化合物または治療学的に許容され得
    るその酸付加塩。
  5. 【請求項５】 式中、Ｘは、（２−メチルフェノキシ）
    アセチル、（２、４−ジメチルフェノキシ）−アセチ
    ル、（２、６−ジメチルフェノキシ）アセチルまたは
    （２、４、６−ジメチルフェノキシ）アセチルであり；
    Ｂは存在せず；Ｒ1は水素であり；Ｒ2は、１、１−ジメ
    チルエチルであり；及びＹは、フェニル、ベンジル、フ
    ェノキシ、２−ピリミジニルオキシ、２−ピリジニルメ
    トキシ、３−ピリジニルメトキシ、４−ピリジニルメト
    キシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル
    スルホニル、２−ピリジニルチオ、３−ピリジニルチ
    オ、４−ピリジニルチオ、２−ピリミジニルチオ、
    （４、６−ジメチル−２−ピリミジニル）チオ、（２−
    ピリジニルメチル）チオ、（３−ピリジニルメチル）チ
    オまたは（４−ピリジニルメチル）チオである請求項３
    に記載の化合物または治療学的に許容され得るその酸付
    加塩。
  6. 【請求項６】 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−
    （ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２（Ｒ）−ヒド
    ロキシ−４−（４−フルオロフェニル）ブチル｝−４
    （Ｒ）−（フェニルチオ）ピペリジン−２（Ｓ）−カル
    ボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−（ベンジルオキシ
    カルボニルアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
    ニルブチル｝−４（Ｒ）−フェニルピペリジン−２
    （Ｓ）−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−（ベンジルオキシ
    カルボニルアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
    ニルブチル｝−４（Ｒ）−ベンジルピペリジン−２
    （Ｓ）−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−（ベンジルオキシ
    カルボニルアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
    ニルブチル｝−４（Ｒ）−（フェニルスルホニル）ピペ
    リジン−２（Ｓ）−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−（ベンジルオキシ
    カルボニルアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
    ニルブチル｝−４（Ｒ）−（フェニルチオ）ピペリジン
    −２（Ｓ）−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−（ベンジルオキシ
    カルボニルアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
    ニルブチル｝−４（Ｒ）−フェノキシピペリジン−２
    （Ｓ）−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−（ベンジルオキシ
    カルボニルアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
    ニルブチル｝−４（Ｒ）−シクロヘキシルピペリジン−
    ２（Ｓ）−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−ベンジ
    ルオキシカルボニル）−バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）−
    ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）−（フェ
    ニルチオ）ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（ベンジ
    ルオキシカルボニル）−アスパラギニル｝アミノ｝−２
    （Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）
    −（フェニルチオ）ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサ
    ミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（ベンジ
    ルオキシカルボニル）−バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）−
    ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）−フェニ
    ルピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（ベンジ
    ルオキシカルボニル）−イソロイシル｝アミノ｝−２
    （Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）
    −フェニルピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（ベンジ
    ルオキシカルボニル）−アスパラギニル｝アミノ｝−２
    （Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）
    −フェニルピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（ベンジ
    ルオキシカルボニル）−バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）−
    ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）−ベンジ
    ルピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（ベンジ
    ルオキシカルボニル）−バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）−
    ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）−（フェ
    ニルスルホニル）ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミ
    ド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（ベンジ
    ルオキシカルボニル）−アスパラギニル｝アミノ｝−２
    （Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）
    −（フェニルスルホニル）ピペリジン−２（Ｓ）−カル
    ボキサミド Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（ベンジ
    ルオキシカルボニル）−バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）−
    ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）−フェノ
    キシピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（ベンジ
    ルオキシカルボニル）−アスパラギニル｝アミノ｝−２
    （Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）
    −フェノキシピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（ベンジ
    ルオキシカルボニル）−バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）−
    ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）−（２−
    ピリジニルオキシ）ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサ
    ミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（ベンジ
    ルオキシカルボニル）−バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）−
    ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）−シクロ
    ヘキシルピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛（Ｎ−（２−キノリニルカル
    ボニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−（フェ
    ニルチオ）ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）アスパラギニル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−
    フェノキシピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）アスパラギニル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−
    （フェニルスルホニル）ピペリジン−２（Ｓ）−カルボ
    キサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）アスパラギニル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−
    （フェニルチオ）ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミ
    ド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−ナフタレニルカル
    ボニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−（フェ
    ニルチオ）ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−３
    （Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−ナフタレニルカルボニル）アス
    パラギニル｝アミノ｝−４−フェニルブチル｝−４
    （Ｒ）−（フェニルチオ）ピペリジン−２−カルボキサ
    ミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（ベンジ
    ルオキシカルボニル）−バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）−
    ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）ブチル｝−
    ４（Ｒ）−（フェニルチオ）ピペリジン−２（Ｓ）−カ
    ルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−｛（２−ピリジニルメト
    キシ）カルボニル｝イソロイシル｝アミノ｝ブチル｝−
    ４（Ｒ）−フェニルピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサ
    ミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−（ベンジルオキシ
    カルボニルアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
    ニルブチル｝−４（Ｒ）−（２−ピリジニルチオ）ピペ
    リジン−２（Ｓ）−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−（ベンジルオキシ
    カルボニルアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
    ニルブチル｝−４（Ｒ）−（４−ピリジニルチオ）−ピ
    ペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−（ベンジルオキシ
    カルボニルアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
    ニルブチル｝−４（Ｒ）−（２−ピリミジニルチオ）−
    ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−（ベンジルオキシ
    カルボニルアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
    ニルブチル｝−４（Ｒ）−（４、６−ジメチル−２−ピ
    リミジニルチオ）ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミ
    ド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−（ベンジルオキシ
    カルボニルアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
    ニルブチル｝−４（Ｒ）−（ベンジルチオ）ピペリジン
    −２（Ｓ）−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（ベンジ
    ルオキシカルボニル）−バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）−
    ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）−（２−
    ピリジニルチオ）ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミ
    ド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（ベンジ
    ルオキシカルボニル）−バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）−
    ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）−（４−
    ピリジニルチオ）ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミ
    ド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（ベンジ
    ルオキシカルボニル）−バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）−
    ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）−（２−
    ピリミジニルチオ）ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサ
    ミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（ベンジ
    ルオキシカルボニル）−バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）−
    ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）−（４、
    ６−ジメチル−２−ピリミジニルチオ）ピペリジン−２
    （Ｓ）−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（ベンジ
    ルオキシカルボニル）−バリル｝アミノ｝−２（Ｒ）−
    ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）−（ベン
    ジルチオ）ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−３
    （Ｓ）−｛Ｎ−｛［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル
    メチル）アミノ］カルボニル｝バリル｝−４−フェニル
    ブチル｝−４（Ｒ）−（フェニルチオ）ピペリジン−２
    （Ｓ）−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−（２−ピ
    リミジニルチオ）ピペリジン−２−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−｛（４−
    ピリジニルメチル）チオ｝ピペリジン−２−カルボキサ
    ミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−（２−ピ
    リジニルメトキシ）ピペリジン−２−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−｛（４、
    ６−ジメチル−２−ピリミジニル）チオ｝ピペリジン−
    ２−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−（４−ピ
    リジニルチオ）ピペリジン−２−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−（２−ピ
    リジニルチオ）ピペリジン−２−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−フェノキ
    シ−ピペリジン−２−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−｛（３−
    ピリジニルメチル）チオ｝ピペリジン−２−カルボキサ
    ミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−｛（２−
    ピリジニルメチル）チオ｝ピペリジン−２−カルボキサ
    ミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−（２−ピ
    リミジニルオキシ）ピペリジン−２−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−｛（４、
    ６−ジメチル−２−ピリミジニル）オキシ｝ピペリジン
    −２−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−｛（４−
    メチル−２−ピリミジニル）オキシ｝ピペリジン−２−
    カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−｛（２、
    ６−ジメチル−４−ピリミジニル）オキシ｝ピペリジン
    −２−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−（フェニ
    ルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−｛（４−
    フルオロフェニル）オキシ｝ピペリジン−２−カルボキ
    サミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−（４−ピ
    リジニルメトキシ）ピペリジン−２−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−｛（２−
    ピリジニルメチル）スルホニル｝ピペリジン−２−カル
    ボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−｛（３−
    ピリジニルメチル）スルホニル｝ピペリジン−２−カル
    ボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−｛（４−
    ピリジニルメチル）スルホニル｝ピペリジン−２−カル
    ボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−（２−ピ
    リジニルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミ
    ド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−（４−ピ
    リジニルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミ
    ド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−｛（２、
    ６−ジメチル−４−ピリミジニル）チオ｝ピペリジン−
    ２−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−｛（４−
    メチル−２−ピリミジニル）チオ｝ピペリジン−２−カ
    ルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）バリル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−（３−ピ
    リジニルメトキシ）ピペリジン−２−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）−tert−ブチルグリシル｝アミノ｝ブチル｝−４
    （Ｒ）−（フェニルチオ）ピペリジン−２−カルボキサ
    ミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）アスパラギニル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−
    ｛（４、６−ジメチル−２−ピリミジニル）チオ｝ピペ
    リジン−２−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）アスパラギニル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−
    （２−ピリミジニルチオ）ピペリジン−２−カルボキサ
    ミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）−Ｎ4 −メチル）−アスパラギニル｝アミノ｝ブ
    チル｝−４（Ｒ）−フェノキシ−ピペリジン−２−カル
    ボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）−tert−ブチルグリシル｝アミノ｝ブチル｝−４
    （Ｒ）−｛（３−ピリジニルメチル）チオ｝ピペリジン
    −２−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）スレオニル｝アミノ｝ブチル｝−４（Ｒ）−（フ
    ェニルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）−tert−ブチルグリシル｝アミノ｝ブチル｝−４
    （Ｒ）−（４−ピリジニルスルホニル）ピペリジン−２
    −カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
    フェニル−３（Ｓ）−｛｛Ｎ−（２−キノリニルカルボ
    ニル）−tert−ブチルグリシル｝アミノ｝ブチル｝−４
    （Ｒ）−（２−ピリジニルスルホニル）ピペリジン−２
    −カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛（２、６−ジ
    メチルフェノキシ）アセチル｝アミノ｝−２（Ｒ）−ヒ
    ドロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）−｛（３−
    ピリジニルメチル）チオ｝ピペリジン−２（Ｓ）−カル
    ボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛（２、４、６
    −トリメチルフェノキシ）−アセチル｝アミノ｝−２
    （Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）
    −（４−ピリジニルチオ）ピペリジン−２（Ｓ）−カル
    ボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛（フェノキシア
    セチル）アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニ
    ルブチル｝−４（Ｒ）−（４−ピリジニルチオ）−ピペ
    リジン−２（Ｓ）−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛（２、６−ジ
    メチルフェノキシ）アセチル｝−アミノ｝−２（Ｒ）−
    ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）−（４−
    ピリジニルチオ）ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミ
    ド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛（２−メチル
    フェノキシ）アセチル｝−アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロ
    キシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）−（４−ピリジ
    ニルチオ）ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛２、４−ジク
    ロロフェニル）カルボニル｝アミノ｝−２（Ｒ）−ヒド
    ロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）−（４−ピリ
    ジニルチオ）ピペリジン−２（２）−カルボキサミド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛（２、５−ジ
    クロロフェニル）カルボニル｝アミノ｝−２（Ｒ）−ヒ
    ドロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）−（４−ピ
    リジニルチオ）ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミ
    ド、 Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛（２、６−ジ
    フルオロフェニル）カルボニル｝アミノ｝−２（Ｒ）−
    ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）−（４−
    ピリジニルチオ）ピペリジン−２（Ｓ）−カルボキサミ
    ド及び Ｎ−tert−ブチル−１−｛３（Ｓ）−｛｛（５−フルオ
    ロ−２−メチルフェニル）カルボニル｝アミノ｝−２
    （Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−４（Ｒ）
    −（４−ピリジニルチオ）ピペリジン−２（Ｓ）−カル
    ボキサミドからなる群から選ばれる請求項１に記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の化合物または治療学的
    に許容され得るその塩及び薬学的に許容され得る担体を
    含むＨＩＶ感染症を治療するための薬学的組成物。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の化合物または治療学的
    に許容され得るその塩及び薬学的に許容され得る担体を
    含むＨＩＶ病原体から保護するための薬学的組成物。
  9. 【請求項９】 抗ＨＩＶ有効量の請求項１に記載の化合
    物または治療学的に許容され得るその塩によってin vit
    roでヒトの細胞を処理することを含む、ヒトの細胞をＨ
    ＩＶ病原体から保護する方法。
  10. 【請求項１０】 下記工程： 式２ 【化２】 （式中、Ｘ及びＲ1 は、請求項１において定義した通り
    である）のエポキシドと、式３ 【化３】 （式中、Ｒ2及びＹは、請求項１において定義した通り
    である）のピペリジンカルボキサミドとを反応させて、
    式１（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＹは、上記定義の通りで
    あり、Ｂは存在しない）の対応する化合物を得、 所望により、得られた式１の化合物を、対応する治療学
    的に許容され得る酸付加塩に変換することを含む請求項
    １に記載の式１の化合物または治療学的に許容され得る
    酸付加塩を製造する方法。
  11. 【請求項１１】 下記工程； 式４ 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＹは、請求項１において定義した
    通りである）の化合物と、カルボン酸Ｘ−ＯＨ（式中、
    Ｘは、Ｒ3Ｃ（Ｏ）またはＲ3AＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）である
    （Ｒ 3 及びＲ 3A は請求項１において定義したとおりであ
    る））の反応性誘導体とを反応させて、式１（式中、Ｘ
    は上記定義のＲ3Ｃ（Ｏ）またはＲ3AＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）で
    あり、Ｒ1、Ｒ2及びＹは上記定義の通りであり、Ｂは存
    在しない）の対応する化合物を得、 所望により、得られた式１の化合物を、対応する治療学
    的に許容され得る酸付加塩に変換することを含む請求項
    １に記載の式１の化合物または治療学的に許容され得る
    酸付加塩を製造する方法。
  12. 【請求項１２】 下記工程； 請求項１１記載の式４（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＹは、請求
    項１において定義した通りである）の化合物と、式Ｘ−
    ＮＨＣＨＲ5ＣＯＯＨ（式中、Ｘ及びＲ5は、請求項１の
    定義の通りである）のα−アミノ酸とを、カップリング
    剤の存在下でカップリングして、式１（式中、Ｘ、
    Ｒ1、Ｒ2及びＹは、上記定義の通りであり、Ｂは、２価
    の基−ＮＨＣＨＲ5Ｃ（Ｏ）−である（式中、Ｒ5は上記
    定義の通りである））の対応する化合物を得、 所望により、得られた式１の化合物を、対応する治療学
    的に許容され得る酸付加塩に変換することを含む請求項
    １に記載の式１の化合物または治療学的に許容され得る
    酸付加塩を製造する方法。
  13. 【請求項１３】 下記工程； 式５ 【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＹは、請求項１において定
    義した通りである）の化合物と、カルボン酸Ｘ−ＯＨ
    （式中、Ｘは、Ｒ3Ｃ（Ｏ）またはＲ3AＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）
    である（Ｒ 3 及びＲ 3A は請求項１において定義したとお
    りである））の反応性誘導体とを反応させて、式１（Ｘ
    は、上記定義のＲ3Ｃ（Ｏ）またはＲ3AＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）
    であり、Ｒ1、Ｒ2及びＹは、上記定義の通りであり、Ｂ
    は２価の基−ＮＨＣＨＲ5Ｃ（Ｏ）−である（式中、Ｒ5
    は上記定義の通りである））の対応する化合物を得、 所望により、得られた式１の化合物を、対応する治療学
    的に許容され得る酸付加塩に変換することを含む請求項
    １に記載の式１の化合物または治療学的に許容され得る
    酸付加塩を製造する方法。
JP05414293A 1992-03-13 1993-03-15 置換ピペコリン酸誘導体及びｈｉｖプロテアーゼ阻害剤 Expired - Fee Related JP3258422B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85071692A 1992-03-13 1992-03-13
US07/850716 1992-03-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0673004A JPH0673004A (ja) 1994-03-15
JP3258422B2 true JP3258422B2 (ja) 2002-02-18

Family

ID=25308925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP05414293A Expired - Fee Related JP3258422B2 (ja) 1992-03-13 1993-03-15 置換ピペコリン酸誘導体及びｈｉｖプロテアーゼ阻害剤

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5807870A (ja)
EP (1) EP0560268B1 (ja)
JP (1) JP3258422B2 (ja)
KR (1) KR950700253A (ja)
AP (1) AP393A (ja)
AT (1) ATE116640T1 (ja)
AU (1) AU670582B2 (ja)
CA (1) CA2131185C (ja)
CZ (1) CZ285589B6 (ja)
DE (1) DE69300043T2 (ja)
DK (1) DK0560268T3 (ja)
ES (1) ES2066623T3 (ja)
FI (1) FI944217A0 (ja)
GR (1) GR3015622T3 (ja)
HU (2) HUT70617A (ja)
IL (1) IL105035A (ja)
NO (1) NO302570B1 (ja)
NZ (1) NZ251267A (ja)
OA (1) OA10092A (ja)
PH (1) PH30734A (ja)
PL (1) PL176362B1 (ja)
RU (1) RU2140911C1 (ja)
SK (1) SK280161B6 (ja)
WO (1) WO1993018003A1 (ja)
ZA (1) ZA931776B (ja)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5679688A (en) 1992-03-11 1997-10-21 Narhex Limited Quinaldoyl-amine derivatives of oxo-and hydroxy-substituted hydrocarbons
US6071895A (en) 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
US5888992A (en) 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
MXPA93002392A (es) 1992-03-11 2005-02-04 Narhex Ltd Derivados amino de hidrocarburos-oxo e hidroxi-substituidos.
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
ES2123065T3 (es) 1992-08-25 1999-01-01 Searle & Co Hidroxietilamino-sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5846993A (en) * 1992-12-22 1998-12-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
EP0610745A3 (en) * 1993-02-09 1994-09-28 Miles Inc Novel aminomethylene derivatives as immunosuppressants.
IL110898A0 (en) * 1993-09-10 1994-11-28 Narhex Australia Pty Ltd Polar-substituted hydrocarbons
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
CA2137406C (en) * 1994-12-06 2005-09-13 Pierre Louis Beaulieu Process for key intermediates for hiv protease inhibitors
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5883252A (en) * 1996-01-26 1999-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl protease inhibitors
US5962725A (en) 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5925759A (en) 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6251906B1 (en) 1998-05-15 2001-06-26 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
CA2395987C (en) 2000-01-19 2009-12-22 Abbott Laboratories Improved pharmaceutical formulations
DE60124080T2 (de) * 2000-03-23 2007-03-01 Elan Pharmaceuticals, Inc., San Francisco Verbindungen und verfahren zur behandlung der alzheimerschen krankheit
US6992081B2 (en) 2000-03-23 2006-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
US6846813B2 (en) * 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
EP1666452A2 (en) 2000-06-30 2006-06-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
EP1299352B1 (en) 2000-06-30 2005-12-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease
US20030096864A1 (en) * 2000-06-30 2003-05-22 Fang Lawrence Y. Compounds to treat alzheimer's disease
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
WO2003002122A1 (en) * 2001-06-27 2003-01-09 Elan Pharmaceuticals, Inc. Beta-hydroxyamine derivatives useful in treatment of alzheimer's disease
US20070213407A1 (en) * 2001-06-29 2007-09-13 Elan Pharmaceuticals And Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds to treat Alzheimer's disease
JP4482883B2 (ja) 2003-05-22 2010-06-16 リードケミカル株式会社 抗ウイルス作用を有する化合物およびその配合剤
EP2301919A1 (en) 2004-06-10 2011-03-30 Board of Trustees of Michigan State University Synthesis of caprolactam from lysine
ES2426345T3 (es) * 2005-07-20 2013-10-22 Eli Lilly And Company Compuesto unidos en posición 1-amino
CN101541746B (zh) * 2007-02-20 2013-01-02 密执安州立大学董事会 用于生产己内酰胺的催化脱氨基
CN101631568B (zh) 2007-03-12 2012-08-22 尼克塔治疗公司 低聚物-蛋白酶抑制剂偶联物
WO2009114151A1 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid and olgomer-atazanavir conjugates
CN102105450A (zh) * 2008-07-24 2011-06-22 Draths公司 制备环酰胺单体的方法和相关的衍生物和方法
EP2440249A2 (en) 2009-06-12 2012-04-18 Nektar Therapeutics Covalent conjugates comprising a protease inhibitor, a water-soluble, non-peptidic oligomer and a lipophilic moiety

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3789347D1 (de) * 1986-10-14 1994-04-21 Banyu Pharma Co Ltd 5-Substituierte Amino-4-hydroxy-pentansäure-Derivate und deren Verwendung.
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
ZA931777B (en) * 1992-03-13 1993-09-23 Bio Mega Boehringer Ingelheim Substituted pyrrolidine derivatives as HIV protease inhibitors.
IL110255A (en) * 1993-07-16 1998-12-06 Merck & Co Inc Creation and resolution of 2 tert-butylcarboxamidopiprazine
US5480887A (en) * 1994-02-02 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protease inhibitors
GB2292146A (en) * 1994-08-11 1996-02-14 Merck & Co Inc HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS

Also Published As

Publication number Publication date
NZ251267A (en) 1996-09-25
AU670582B2 (en) 1996-07-25
EP0560268A1 (en) 1993-09-15
FI944217A (fi) 1994-09-13
GR3015622T3 (en) 1995-06-30
PL176362B1 (pl) 1999-05-31
SK109094A3 (en) 1995-05-10
SK280161B6 (sk) 1999-09-10
CA2131185A1 (en) 1993-09-16
NO302570B1 (no) 1998-03-23
HU211854A9 (en) 1995-12-28
KR950700253A (ko) 1995-01-16
ES2066623T3 (es) 1995-03-01
PH30734A (en) 1997-10-17
IL105035A0 (en) 1993-07-08
JPH0673004A (ja) 1994-03-15
NO943383L (no) 1994-09-12
HU9402613D0 (en) 1994-11-28
DK0560268T3 (da) 1995-06-12
DE69300043T2 (de) 1995-05-24
RU94040841A (ru) 1996-07-20
IL105035A (en) 1997-07-13
AP393A (en) 1995-08-07
NO943383D0 (no) 1994-09-12
WO1993018003A1 (en) 1993-09-16
US5807870A (en) 1998-09-15
ATE116640T1 (de) 1995-01-15
CA2131185C (en) 1997-05-27
HUT70617A (en) 1995-10-30
FI944217A0 (fi) 1994-09-13
CZ285589B6 (cs) 1999-09-15
AU3880893A (en) 1993-10-05
AP9300495A0 (en) 1993-04-30
DE69300043D1 (de) 1995-02-16
RU2140911C1 (ru) 1999-11-10
CZ223294A3 (en) 1995-11-15
ZA931776B (en) 1993-09-24
EP0560268B1 (en) 1995-01-04
OA10092A (en) 1996-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3258422B2 (ja) 置換ピペコリン酸誘導体及びｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
AU775701B2 (en) Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
JP5053960B2 (ja) 成長ホルモン放出特性を有する化合物
JP3198191B2 (ja) 置換ピロリジン誘導体及びｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
MX2007001550A (es) Compuestos de hidroxiamida que tienen actividad como inhibidores de histona desacetilasa (hdac).
US5614533A (en) Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors
RU2201928C1 (ru) 4-гетероциклилсульфонамидил-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридилпиримидиновые производные и фармацевтическая композиция
JP2987313B2 (ja) 不可逆的なヒト免疫不全ウイルス（ｈｉｖ）プロテアーゼ阻害剤、中間体、組成物およびその製造方法
JP2000502997A (ja) レトロウイルスプロテアーゼ抑制化合物
US5696134A (en) Irreversible HIV protease inhibitors, intermediates, compositions and processes for the preparation thereof
JP2849810B2 (ja) ヒト免疫不全ウイルス（ｈｉｖ）プロテアーゼ阻害化合物、その製造方法、及びそれを含む組成物

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071207

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081207

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081207

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091207

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101207

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101207

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111207

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111207

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121207

Year of fee payment: 11

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees