KR100192530B1 - 숙신산 화합물 - Google Patents

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KR100192530B1
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마사루 사이또오
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미찌히로 고바야시
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간자와 무츠와
깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

다음 식의 숙신산 화합물; 비대칭탄소원자가 존재하는 경우는 그것의 거울상이성질체 및 라세미혼합물; 기하이성질체가 존재하는 경우는 그것의 각 기하이성질체인 E-이성질체, Z-이성질체, 시스-이성질체 및 트랜스-이성질체; 및 그것의 약학적으로 허용되는 염은 인슐린 분비를 향상시키고 혈당저하활성을 가지며 따라서 당뇨병 치료에 유용하다.
상기 식에서 A는 헤테로고리기, 3 내지 8원 시클로알킬기 또는 할로겐원자, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급알킬기 및 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시기의 군에서 선택된 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 페닐기를 나타내고; B는 1 또는 2개의 불포화결합을 가질 수 있는 이환식 아미노기를 나타내고, 단 B는 질소원자에서 카르보닐기의 탄소원자에 결합하고; R은 수소원자를 나타내거나 또는 서로 결합하여 화학결합을 형성하고; R1은 수소원자, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급알킬기 또는 7 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아랄킬기를 나타낸다.

Description

[발명의 명칭]
숙신산 화합물
[발명의 상세한 설명]
[발명의 분야]
본 발명은 당뇨병 치료제로서 유용한 숙신산 화합물에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 다음 식으로 표시되는 신규의 숙신산 화합물; 비대칭탄소원자가 존재하는 경우는 그것의 거울상이성질체 및 라세미혼합물; 기하이성질체가 존재하는 경우는, 그것의 각 기하이성질체인 E-이성질체, Z-이성질체, 시스-이성질체 및 트랜스-이성질체; 및 그것의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 식에서, A는 헤테로고리기, 3 내지 8원 시클로알킬기 또는 할로겐원자, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급알킬기 및 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급알콕시기의 군에서 선택된 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 페닐기를 나타내고; B는 1 또는 2개의 불포화결합을 가질 수 있는 이환식 아미노기를 나타내고, 단 B는 질소원자에서 카르보닐기의 탄소원자에 결합하고; R은 수소원자를 나타내거나 또는 서로 결합하여 화학결합을 형성하고; R1은 수소원자, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급알킬기 또는 7 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아랄킬기를 나타낸다.
[발명의 배경]
당뇨병은 당대사장애 질환으로 주로 과혈당증을 나타내고 배고픔, 갈증 및 당뇨를 나타내며, 심한 경우에는 혼수를 일으킨다.
당뇨병의 예방 또는 치료를 위해서는 일반적으로 식이요법, 운동, 인슐린투여 및 혈당저하제의 경구투여 등이 행해진다.
현재는 술포닐우레아 유도체가 당뇨병의 치료에 가장 널리 처방되고 있다. 술포닐우레아 유도체는 강력하고 지속적인 혈당저하활성을 갖는 반면에, 저혈당증 및 1차 또는 2차적 무효와 같은 단점이 있다. 따라서, 보다 바람직한 약제의 개발이 요구되어 왔다. 본 발명의 화합물은 식후 포도당레벨을 빨리 감소시키는 성질을 가지고 있으므로 당뇨병 치료제로서 유용하다.
[종래기술]
다음식
으로 표시되는 벤질리덴숙신산 화합물이 Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 31, pp. 2277-2288(1988), Chemical Abstracts, Vol. 110, 24298u(1989), Vol. 114, 206805x(1991), Vol. 115, 136788p(1991)에 개시되었고; 다음식
으로 표시되는 화합물이 Chemical Abstracts, Vol. 116, 42060p(1992)에 개시되었다.
다음식
(상기 식에서 R3는 수소원자, 메틸기, 에틸기 및 벤질기를 나타내고; R4는 수소원자 및 메톡시기를 나타내고; (R,RS)가 부여된 C는 R 배치 및 RS 배치의 탄소원자를 나타낸다);
(상기 식에서 R5는 수소원자 및 벤질기를 나타내고; (R)이 부여된 C는 R 배치의 탄소원자를 나타내고; R4는 상기와 같은 의미를 갖는다); 및
(상기 식에서 (R)이 부여된 C는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 표시되는 벤질숙신산 화합물이 Chemical Abstracts, Vol. 108, 205097g(1988), Vol. 110, 135731z, 24298u, 24311t, 39369s(1989), Vol. 111, 7784c, 195417g, 214942t(1989), Vol. 112, 7934x, 77963e, 178822p, 217541t, 217542u(1990), Vol. 113, 41323c, 59841e, 78956n(1990), Vol. 114, 102852u, 206805x(1991), Vol. 115, 136788p(1991), Vol. 116, 42060p(1992)에 개시되었고; 다음 식
으로 표시되는 화합물이 Chemical Abstracts, Vol. 116, 42060p(1992)에 개시되었다.
이들 참고문헌에는 이들 화합물이 레닌저해제의 제조에서 중간물질로서 유용하다고 보고 되어 있을 뿐, 그들 자체의 약리학적 활성에 대해서는 구체적으로 개시되어 있지 않다.
[발명의 개요]
본 발명 목적은 혈당저하활성을 나타내는 신규의 숙신산 화합물 및 그것의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 숙신산 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 숙신산 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 투여하여 당뇨병을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 본 발명에 대한 다음 설명으로 이해될 것이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 혈당저하활성을 나타내는 숙신산 화합물을 제공한다.
본 발명의 숙신산 화합물은 인슐린 분비를 향상시켜 혈중포도당 레벨을 감소시킨다.
따라서 본 발명의 숙신산 화합물은 당뇨병 치료를 위한 혈당저하제로서 유용하다.
본 발명에서 사용되는 용어 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 알콕시기는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 아랄킬기는 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 페닐부틸 및 α-메틸벤질과 같은 페닐기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸과 같은 3 내지 8원 시클로알킬기를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 할로겐원자는 염소, 브롬, 요오드 및 플루오르와 같은 할로겐원자를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 헤테로고리기는 티에닐, 푸릴 및 피리딜과 같은 방향족 헤테로고리기를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 이환식 아미노기는 1 또는 2개의 불포화결합을 가질 수 있는, 5 또는 6원 시클로알킬고리와 축합된 5 또는 6원 환식 아미노고리로 구성되는 이환식 아미노기를 의미하고; 예를 들면 시스-헥사히드로-2-이소인돌린일, 트랜스-헥사히드로-2-이소인돌린일, 4,5,6,7-테트라히드로-2-이소인돌린일, 트랜스-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-이소인돌린일, 시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-이소인돌린일, 3a,4,5,7a-테트라히드로-2-이소인돌린일, 3a,7a-디히드로-2-이소인돌린일, 트랜스-헥사히드로-1-인돌린일, 시스-헥사히드로-1-인돌린일, 트랜스-3a,4,7,7a-테트라히드로-1-인돌린일, 시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-1-인돌린일, 3a,6,7,7a-테트라히드로-1-인돌린일, 3a,7a-디히드로-1-인돌린일, 시스-옥타히드로-2-피리딘-2-일, 트랜스-옥타히드로-2-피리딘-2-일, 시스-옥타히드로-1-피리딘-2-일, 트랜스-옥타히드로-1-피리딘-1-일, 시스-옥타히드로-1-시클로펜타[b]피롤릴, 트랜스-6,7,8-옥타히드로-1-시클로펜타[b]피롤일, 시스-옥타히드로-2-시클로펜타[c]피롤일, 1,2,3,4,5,6,7,8-옥타히드로-2-이소퀴놀릴, 시스-1,2,3,4,4a,5,8,8a-옥타히드로-2-이소퀴놀릴, 트랜스-1,2,3,4,4a,5,8,8a-옥타히드로-2-이소퀴놀릴, 트랜스-1,2,3,4,4a,7,8,8a-옥타히드로-2-이소퀴놀릴, 트랜스-1,2,3,4,4a,5,6,8a-옥타히드로-2-이소퀴놀릴, 시스-데카히드로-2-이소퀴놀릴, 트랜스-데카히드로-2-이소퀴놀릴, 1,2,3,4,5,8-헥사히드로-2-이소퀴놀릴, 트랜스-데카히드로-1-퀴놀릴, 시스-데카히드로-1-퀴놀릴, 시스-1,2,3,4,4a,5,6,8a-옥타히드로-1-퀴놀릴 및 1,2,3,4,5,6,7,8-옥타히드로-1-퀴놀릴이 있고; 이러한 이환식 아미노기는 환식 아미노고리의 질소원자에서 카르보닐기의 탄소원자에 결합한다.
다음 식
(상기 식에서, A, B, R 및 R1은 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 표시되는 본 발명의 신규의 숙신산 화합물은 다음 식
(상기 식에서 R6는 저급 알킬기 또는 아랄킬기를 나타내고; A 및 R은 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 표시되는 숙신산 모노에스테르 화합물을 다음 식
(상기 식에서 B는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 표시되는 이환식 아미노 화합물과 반응시키고, 이어서 원한다면 얻어지는 물질을 가수분해 또는 수소분해시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 식(I)로 표시되는 숙신산 화합물 중에서 다음 식
(상기 식에서, A, B 및 R1은 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 표시되는, R이 서로 결합하여 화학결합을 형성하는 화합물은 다음 식
(상기 식에서 A는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 표시되는 숙신산 무수물 화합물을 식(III)의 이환식 아미노 화합물과 반응시키고, 이어서 원한다면 얻어지는 화합물을 에스테르화 시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 식(I)로 표시되는 숙신산 화합물중에서 다음 식
(상기 식에서, A, B 및 R1은 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 표시되는, R이 수소원자를 나타내는 화합물은 다음 식
(상기 식에서 R7은 니트로기 또는 할로겐원자를 나타내고; A는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 표시되는 숙신산 디에스테르 화합물을 상기 식(III)으로 표시되는 이환식 아미노 화합물과 반응시키고, 얻어지는 다음 식
(상기 식에서, A, B 및 R7은 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 표시되는 모노에스테르 화합물을 가수분해 또는 알코올분해시키고, 이어서 원한다면 얻어지는 카르복실산 화합물을 에스테르화시킴으로써 제조할 수 있다.
또한, B가 포화 이환식 아미노기를 나타내는 화합물(Ib)은 상기 대응하는 화합물(Ia)의 촉매 수소화와 같은 환원을 행하고, 이어서 원한다면 얻어지는 카르복실산 화합물을 에스테르화 시킴으로써 제조할 수도 있다.
본 발명에서 출발물질로서 사용되는 식 (II)로 표시되는 숙신산 모노에스테르 화합물은 문헌, 예를 들면 Organic Reactions, Vol. 6, pp. 1-73, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 31, pp. 2277-2288(1988)에 개시된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
본 발명에서 출발물질로서 사용되는 식(III)으로 표시되는 이환식 아미노 화합물은 시중에서 구입할 수 있거나, 또는 문헌, 예를 들면 Journal of Organic Chemistry, Vol. 20, pp. 1687-1694(1955)에 개시된 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
본 발명에서 출발물질로서 사용되는 식(IV)로 표시되는 숙신산 무수물 화합물은 문헌, 예를 들면 Journal of the American Chemical Society, Vol. 74, pp. 5147-5151(1952)에 개시된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
본 발명에서 출발물질로서 사용되는 식(V)로 표시되는 숙신산 디에스테르 화합물은 다음과 같이 하여 쉽게 제조될 수 있다. 즉, 문헌, 예를들면 Organic Reactions, Vol. 6, pp. 1-73에 개시된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 얻어지는 다음 식
(상기 식에서 A는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 표시되는 숙신산 화합물을 환원시켜 다음 식
(상기 식에서 A는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 표시되는 숙신산 화합물을 얻고 얻어진 화합물(VIII)을 염화티오닐과 반응시키고 이어서 다음 식
(상기 식에서 R7은 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 표시되는 페놀 화합물과 반응시켜 상기 화합물(V)을 얻는다. 상기 숙신산 화합물(VIII)은 문헌, 예를 들면 Journal of Organic Chemistry, Vol. 21, pp. 1473-1477(1956)에 개시된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
본 발명의 식(I)로 표시되는 숙신산 화합물은 마우스나 래트에 있어서 약 0.1 내지 10㎎/㎏의 경구 투여량에서 혈당저하활성을 갖는다.
본 발명의 식(I)로 표시되는 숙신산 화합물중에서 바람직한 화합물은 (E)-2-벤질리덴-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산, (E)-2-벤질리덴-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산, (E)-2-벤질리덴-3-(트랜스-데카히드로-2-이소퀴놀릴카르보닐)프로피온산, (E)-2-벤질리덴-3-(트랜스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산, (E)-2-(4-메틸벤질리덴)-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산, (E)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(2-메틸벤질리덴)프로피온산, (E)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린카르보닐)-2-(2-이소프로필벤질리덴)프로피온산, (E)-2-(4-클로로벤질리덴)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산, (E)-2-(2-플루오로벤질리덴)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산, (E)-2-(2-에톡시벤질리덴)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산, (E)-2-(2,6-디클로로벤질리덴)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산, (E)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(2-테닐리덴)프로피온산, (E)-2-시클로헥실메틸렌-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산, 2-벤질-3-(트랜스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산, 2-벤질-3-(트랜스-헥사히드로-1-이소인돌린일카르보닐)프로피온산, 2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산, (S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산, (R)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산, 2-벤질-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-a-이소인돌린일카르보닐)프로피온산, 3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(4-메틸벤질)프로피온산, 3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(2-메틸벤질)프로피온산, 3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(2-메톡시벤질)프로피온산, 3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(2-프로폭시벤질)프로피온산, 2-(2,6-디메틸벤질)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산, 3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(2-테닐)프로피온산 및 2-시클로헥실메틸-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산이고, 가장 바람직한 화합물은 (S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산이다.
본 발명의 숙신산 화합물(I)에는 기하이성질체, 예를 들면 R이 서로 결합하여 화학결합을 형성하는 경우는 E-이성질체 및 Z-이성질체, 이환식 아미노기 부분에서 1 또는 2개의 다리 부분 탄소원자가 불포화결합을 형성하지 않는 경우는 시스-이성질체 및 트랜스-이성질체가 존재한다. 모든 이성질체가 본 발명에서 사용될 수 있다. 그러나 Z-이성질체보다는 E-이성질체가 바람직하다. 즉, E-이성질체는 인슐린분비 및 혈당저하활성을 더 강력하게 자극하는 효과를 나타낸다.
본 발명의 숙신산 화합물(I)에는 광학이성질체, 예를 들면 R이 수소원자인 경우는 R-이성질체 및 S-이성질체가 존재하고, R-이성질체, S-이성질체 및 R-이성질체와 S-이성질체의 혼합물이 본 발명에서 사용될 수 있다.
R1인 수소원자인 식(I)의 화합물은 종래방법에 따라 그것의 약학적으로 허용되는 염으로 변환될 수 있다. 이러한 약학적으로 허용되는 염의 예에는 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리금속염, 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리토류금속염, 그리고 모르폴린, 피페리딘 및 페닐알라닌올과 같은 유기 아민, 또는 아르기닌과 같은 아미노산과 형성되는 유기염이 있다. 이러한 약학적으로 허용되는 염은 유리카복실산과 동일한 효능을 가지고 있어서 당뇨병 치료제로서 유용하다.
본 발명의 식(I)의 숙신산 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염이 치료에 사용될 때, 그것은 의도하는 치료에 따라 여러가지 투여형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 이러한 치료목적으로 투여될 때는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 및 주사제와 같은 적당한 제형을 사용하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있따. 이러한 약학적 조성물은 종래의 성형방법에 따라 조제될 수 있다.
본 약학적 조성물을 정제 형태로 성형할 때는 본 기술분야에 알려진 종래의 여러가지 담체가 사용될 수 있다. 적당한 담체의 예에는 포도당, 락토스, 수크로스, 부분적으로 사전젤라틴화된 전분, 미세결정셀룰로스 및 인산수소칼슘과 같은 부형제, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 및 크로스카르멜로스나트륨과 같은 결합제, 카르멜로스칼슘 및 저치환 히드록시프로필셀룰로스와 같은 붕해제, 및 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 탈크와 같은 윤활제가 있다. 원하다면, 정제는 코팅하여, 당의정, 젤라틴코팅정, 장용성코팅정, 필름코팅정, 또는 2 이상의 층으로 코팅된 정제로 제조할 수 있따.
본 약학적 조성물을 주사제로 조제할 때는 얻어지는 용액 및 현탁액을 멸균하고 혈액과 등장성이게 하는 것이 바람직하다. 본 약학적 조성물을 용액이나 현탁액의 형태로 조제할 때는 본 기술분야에서 관헹적으로 사용되는 모든 희석제가 사용될 수 있다. 적당한 희석제의 예에는 물, 에틸알코올, 프로필렌글리콜, 에톡실화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌소르비톨, 및 소르비탄에스테르가 있다. 염화나트륨, 포도당 또는 글리세롤을 등장액을 제조하기에 충분한 양으로 치료제에 포함시킬 수도 있다. 본 치료제는 또한 일반적인 용해보조제, 완충제, 진통제, 보존제 그리고 선택적으로 착색제, 방향제, 향미제 및 본 기술분야에서 알려진 다른 약리학적 활성제를 더 함유할 수 있다.
본 발명의 숙신산 화합물의 투여량은 경구투여시 성인 1일당 약 10 내지 1000㎎, 또는 비경구투여시 성인 1일당 약 1 내지 100㎎ 범위일 수 있고, 질환의 종류나 치료할 상태의 심한 정도 등에 따라 다수회 투여할 수 있다.
본 발명의 이하의 참고예, 실시예 및 시험예에 의해 더 상세히 설명한다. 얻어진 생성물의 융점은 보정되지 않았다.
[참고예 1]
[(E)-2-메틸벤질리덴숙신산 무수물]
t-부탄올(100㎖)중 칼륨 t-부톡시드(8.5g)의 용액에 2-메틸벤즈알데히드(6.0g)과 숙신산 디에틸(12.0g)의 혼합물을 가하고 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 얻어지는 잔사에 10% 수산화나트륨용액(100㎖)을 가한 후 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 얼음으로 냉각하면서 염산으로 산성화하고, 침전되는 결정을 여과에 의해 수집하여 (E)-2-메틸벤질리덴숙신산 3.6g을 얻었다.
(E)-2-메틸벤질리덴숙신산(1.1g)을 아세트산 무수물(20㎖)에 가하고 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시킨 후, 잔사를 톨루엔-헥산(1:5)에서 재결정하여 (E)-2-메틸벤질리덴숙신산 무수물 0.9g을 얻었다.
융점 : 112-113℃
[참고예 2]
2-메틸벤즈알데히드 대신에 3-메틸벤즈알데히드로부터 참고예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-3-메틸벤질리덴숙신산 무수물
융점 : 117-118℃
[참고예 3]
2-메틸벤즈알데히드 대신에 2-이소프로필벤즈알데히드로부터 참고예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-2-이소프로필벤질리덴숙신산 무수물
융점 : 110-111℃
[참고예 4]
2-메틸벤즈알데히드 대신에 2-플루오로벤즈알데히드로부터 참고예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-2-플루오로벤질리덴숙신산 무수물
융점 : 154-155℃
[참고예 5]
2-메틸벤즈알데히드 대신에 2-에톡시벤즈알데히드로부터 참고예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-2-에톡시벤질리덴숙신산 무수물
융점 : 137-139℃
[참고예 6]
2-메틸벤즈알데히드 대신에 2-메틸벤즈알데히드로부터 비교예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-2-프로폭시벤질리덴숙신산 무수물
융점 : 108-109℃
[참고예 7]
2-메틸벤즈알데히드 대신에 2,6-디메틸벤즈알데히드로부터 참고예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(Z)-2,6-디메틸벤질리덴숙신산 무수물
융점 : 159-161℃
[참고예 8]
2-메틸벤즈알데히드 대신에 2,6-디클로로벤즈알데히드로부터 참고예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-2,6-디클로로벤질리덴숙신산 무수물
무색 고정형 고체
[참고예 9]
2-메틸벤즈알데히드 대신에 2,6-디메톡시벤즈알데히드로부터 참고예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-2,6-디메톡시벤질리덴숙신산 무수물
융점 : 167-168℃
[참고예 10]
2-메틸벤즈알데히드 대신에 시클로헥산카르브알데히드로부터 참고예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-시클로헥실메틸렌숙신산 무수물
융점 : 79-80℃
[참고예 11]
[(E)-3-메톡시카르보닐-4-(3-메틸페닐)-3-부텐산]
메탄올(20㎖) 중 나트륨메톡시드(1.4g)의 용액에 3-메틸벤즈알데히드(2.4g)과 숙신산디메틸(3.5g)의 혼합물을 가하고 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 진공에서 농축시킨 후, 얻어지는 잔사에 물을 가하고 혼합물을 디에틸에테르로 세척하였다. 수층을 염산으로 산성화한 후 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 (E)-3-메톡시카르보닐-4-(메틸페닐)-3-부텐산 3.8g을 황색 점성 유상물로서 얻었다.
[참고예 12]
[2-(4-메틸벤질)숙신산디(4-니트로페닐)]
에탄올(50㎖)중 2-(4-메틸벤질리덴)숙신산(4.5g)의 현탁액에 10% Pd-C(100㎎)을 가하고 혼합물을 실온 및 대기압에서 40시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과제거하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 얻어진 잔사를 헥산-아세트산에틸(1:1)에서 재결정하여 2-(4-메틸벤질)숙신산 4.3g을 얻었다.
2-(4-메틸벤질)숙신산(2.2g)에 염화티오닐(7.0㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.5㎖)를 가하고 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 과량의 염화티오닐을 감압하에 증발시키고 잔사에 디클로로메탄(30㎖)을 가하였다. 0℃에서 교반하면서 혼합물에 4-니트로페놀(3.0g) 및 트리에틸아민(4.0g)을 가하였다. 실온에서 16시간동안 교반한 후 반응혼합물을 1N 염산, 포화 중탄산나트륨용액 및 염수로 연속적으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시킨 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(4/1)로 용출)에 의해 정제하여 2-(4-메틸벤질)숙신산디(4-니트로페닐) 2.4g을 얻었다.
융점 : 97-98℃
[실시예 1]
[(E)-2-벤질리덴-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산]
디클로로메탄(120㎖) 중 (E)-벤질리덴숙신산 무수물(13.9g)의 현탁액에 시스-헥사히드로이소인돌린(12.0g)을 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 1N 염산 및 염수로 연속적으로 세척한 후 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시킨 후, 잔사를 아세트산에틸에서 결정화시켜 (E)-2-벤질리덴-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산 19.5g을 얻었다.
융점 : 154-156℃
[실시예 2]
시스-헥사히드로이소인돌린 대신에 시스-3a,4,7,7a-테트라히드로이소인돌린으로부터 실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-3-벤질리덴-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산
융점 : 150-151℃
[실시예 3]
시스-헥사히드로이소인돌린 대신에 트랜스-데카히드로이소퀴놀린으로부터 실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-2-벤질리덴-3-(트랜스-데카히드로-2-이소퀴놀릴카르보닐)프로피온산
융점 : 125-126℃
[실시예 4]
시스-헥사히드로이소인돌린 대신에 트랜스-헥사히드로인돌린으로부터 실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-2-벤질리덴-3-(트랜스-헥사히드로-1-인돌린일카르보닐)프로피온산
무색 무정형 고체
[실시예 5]
시스-헥사히드로이소인돌린 대신에 트랜스-헥사히드로이소인돌린으로부터 실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-2-벤질리덴-3-(트랜스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산
융점 : 169-171℃
[실시예 6]
(E)-벤질리덴숙신산 무수물 및 시스-헥사히드로이소인돌린 대신에 (E)-4-메틸벤질리덴숙신산 무수물 및 시스-3a,4,7,7a-테트라히드로이소인돌린으로부터 실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-2-(4-메틸벤질리덴)-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산
융점 : 152-153℃
[실시예 7]
(E)-벤질리덴숙신산 무수물 및 시스-헥사히드로이소인돌린 대신에 (E)-3-메틸벤질리덴숙신산 무수물 및 시스-3a,4,7,7a-테트라히드로이소인돌린으로부터 실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-2-(3-메틸벤질리덴)-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산
융점 : 141-143℃
[실시예 8]
(E)-벤질리덴숙신산 무수물 및 시스-헥사히드로이소인돌린 대신에 (E)-4-메톡시벤질리덴 숙신산 무수물 및 시스-3a,4,7,7a-테트라히드로이소인돌린으로부터 실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-2-(4-메톡시벤질리덴)-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산
융점 : 158-160℃
[실시예 9]
(E)-벤질리덴숙신산 무수물 대신에 (E)-4-메틸벤질리덴숙신산 무수물로부터 실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(4-메틸벤질리덴)프로피온산
융점 : 173-175℃
[실시예 10]
(E)-벤질리덴숙신산 무수물 대신에 (E)-2-메틸벤질리덴숙신산 무수물로부터 실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(2-메틸벤질리덴)프로피온산
융점 : 154-156℃
[실시예 11]
(E)-벤질리덴숙신산 무수물 대신에 (E)-2-이소프로필벤질리덴숙신산 무수물로부터 실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(2-이소프로필벤질리덴)프로피온산
융점 : 172-173℃
[실시예 12]
(E)-벤질리덴숙신산 무수물 대신에 (E)-4-클로로벤질리덴숙신산 무수물로부터 실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-2-(4-클로로벤질리덴)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산
융점 : 172-174℃
[실시예 13]
(E)-벤질리덴숙신산 무수물 대신에 (E)-2-클로로벤질리덴숙신산 무수물로부터 실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-2-(2-클로로벤질리덴)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산
융점 : 180-181℃
[실시예 14]
(E)-벤질리덴숙신산 무수물 대신에 (E)-2-플루오로벤질리덴숙신산 무수물로부터 실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-2-(2-플루오로벤질리덴)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산
융점 : 172-173℃
[실시예 15]
(E)-벤질리덴숙신산 무수물 대신에 (E)-2-메톡시벤질리덴숙신산 무수물로부터 실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(2-메톡시벤질리덴)프로피온산
융점 : 148-149℃
[실시예 16]
(E)-벤질리덴숙신산 무수물 대신에 (E)-2-에톡시벤질리덴숙신산 무수물로부터 실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-2-(2-에톡시벤질리덴)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산
융점 : 128-130℃
[실시예 17]
(E)-벤질리덴숙신산 무수물 대신에 (E)-2-프로폭시벤질리덴숙신산 무수물로부터 실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(2-프로폭시벤질리덴)프로피온산
융점 : 138-139℃
[실시예 18]
(E)-벤질리덴숙신산 무수물 대신에 (Z)-2,6-디메틸벤질리덴숙신산 무수물로부터 실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(Z)-2-(2,6-디메틸벤질리덴)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산
융점 : 171-172℃
[실시예 19]
(E)-벤질리덴숙신산 무수물 대신에 (E)-2,6-디크로로벤질리덴숙신산 무수물로부터 실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-2-(2,6-디클로로벤질리덴)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산
융점 : 263-265℃
[실시예 20]
(E)-벤질리덴숙신산 무수물 대신에 (E)-2,6-디메톡시벤질리덴숙신산 무수물로부터 실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-2-(2,6-디메톡시벤질리덴)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산
융점 : 174-175℃
[실시예 21]
(E)-벤질리덴숙신산 무수물 대신에 (E)-2-테닐리덴숙신산 무수물로부터 실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(2-테닐리덴)프로피온산
융점 : 142-143℃
[실시예 22]
(E)-벤질리덴숙신산 무수물 대신에 (E)-시클로헥신메틸렌숙신산 무수물로부터 실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-2-시클로헥실메틸렌-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산
융점 : 168-169℃
[실시예 23]
[(Z)-2-벤질리덴-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산]
디클로로메탄(30㎖) 중 (Z)-벤질리덴숙신산 무수물(139㎎)의 현탁액에 시스-헥사히드로이소인돌린(120㎎)을 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 2N 수산화나트륨용액을 가하고 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 수층을 1N 염산으로 산성화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 아세트산에틸로 결정화시켜 (Z)-2-벤질리덴-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산 190㎎을 얻었다.
융점 : 126-128℃
[실시예 24]
[(E)-2-벤질리덴-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산나트륨]
에탄올(0.3㎖) 중의 (E)-2-벤질리덴-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산(31㎎)의 용액에 1N 수산화나트륨(0.1㎖)을 가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 (E)-2-벤질리덴-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산나트륨의 무게 무정형 고체 30㎎을 얻었다.
[실시예 25]
(E)-2-벤질리덴-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산 대신에 (E)-2-벤질리덴-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산으로부터 실시예 24에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-2-벤질리덴-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산나트륨
무색 무정형 고형
[실시예 26]
[(E)-2-벤질리덴-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산메틸]
디에틸에테르중 (E)-2-벤질리덴-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산(50㎎)의 용액에 디에틸에테르중 디아조메탄의 용액을 교반하면서 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 (E)-2-벤질리덴-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산메틸 52㎎을 무색 점성 유상물로서 얻었다.
[실시예 27]
(E)-2-벤질리덴-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산 대신에 (E)-2-벤질리덴-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산으로부터 실시예 26에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-2-벤질리덴-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산메틸
무색 점성 유상물
[실시예 28]
[(E)-2-(3-메틸벤질리덴)-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산메틸]
무수 테트라히드로푸란(20㎖)중 (E)-3-메톡시카르보닐-4-(3-메틸페닐)-3-부텐산(1.05g)의 용액에 N-메틸모르폴린(0.74㎖) 및 클로로포름산이소부틸(0.75㎖)을 교반하면서 -20℃에서 가하고 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 혼합물에 무수 테트라히드로푸란(2㎖) 중 시스-3a,4,7,7a-테트라히드로이소인돌린(773㎎)의 용액을 교반하면서 -20℃에서 가하였다. 1시간 후에, 침전물을 여과제거하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 아세트산에틸에 용하하고 1N 염산, 포화 중탄산나트륨용액 및 염수로 연속적으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸로 용출)로 정제하여 (E)-2-(3-메틸벤질리덴)-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산메틸 446㎎을 무색 점성 유상물로서 얻었다.
[실시예 29]
[(E)-2-(4-메톡시벤질리덴)-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산메틸]
디에틸에테르(5㎖) 중 (E)-2-(4-메톡시벤질리덴)-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산(50㎎)의 현탁액에 디에틸에테르(2㎖)중 디아조메탄의 용액을 0℃에서 교반하면서 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 과량의 디아조메탄을 아세트산으로 분해시켰다. 반응혼합물을 포화 중탄산나트륨용액 및 물로 연속적으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시킨 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(4/1)로 용출)로 정제하여 (E)-2-(4-메톡시벤질리덴)-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산메틸 51㎎을 무색 점성 유상물로서 얻었다.
[실시예 30]
(E)-2-(4-메톡시벤질리덴)-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산 대신에 (E)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(2-메틸벤질리덴)프로피온산으로부터 실시예 29에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(2-메틸벤질리덴)프로피온산메틸
무색 점성 유상물
[실시예 31]
(E)-2-(4-메톡시벤질리덴)-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산 대신에 (E)-2-(4-클로로벤질리덴)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산으로부터 실시예 29에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-2-(4-클로로벤질리덴)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산메틸
무색 점성 유상물
[실시예 32]
[(E)-2-벤질리덴-3-(시스-헥사히드로-2-이소-인돌린일카르보닐)프로피온산벤질]
디클로로메탄(1㎖) 중 (E)-2-벤질리덴-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산(50㎎)의 용액에 트리에틸아민(23㎕) 및 브롬화벤질(19㎕)을 교반하면서 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 디클로로메탄을 가하였다. 혼합물을 1N 염산, 포화 중탄산나트륨용액 및 염수로 연속적으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 (E)-2-벤질리덴-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산벤질 51㎎을 무색 점성 유상물로서 얻었다.
[실시예 33]
브롬화벤질 대신에 브롬화프로필로부터 실시예 32에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-2-벤질리덴-3-(시스-헥사히드로-2-이소-인돌린일카르보닐)프로피온산프로필
무색 점성 유상물
[실시예 34]
[(E)-2-(4-메틸벤질리덴)-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-인돌린일카르보닐)프로피온산 프로필
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중 (E)-2-(4-메틸벤질리덴)-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-인돌린일카르보닐)프로피온산(310㎎)의 용액에 트리에틸아민(105㎎) 및 브롬화프로필(125㎎)을 가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하고 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 중탄산나트륨용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(4/1)로 용출)로 정제하여 (E)-2-(4-메틸벤질리덴)-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-이소인돌린일)프로피온산프로필 165㎎을 무색 점성 유상물로서 얻었다.
[실시예 35]
(E)-2-(4-메틸벤질리덴)-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산 대신에 (E)-2-(2-클로로벤질리덴)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산으로부터 실시예 34에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(E)-2-(2-클로로벤질리덴)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산프로필
무색 점성 유상물
[실시예 36]
[2-벤질-3-(트랜스-데카히드로-2-이소퀴놀릴카르보닐)프로피온산]
에탄올(2㎖) 중 (E)-2-벤질리덴-3-(트랜스-데카히드로-2-이소-퀴놀릴카르보닐)프로피온산(200mg)의 현탁액에 10% Pd-C(20㎎)를 가하고 혼합물을 실온 및 대기압에서 16시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과제거하고, 용매를 감압하에 증발시켜 2-벤질-3-(트랜스-데카히드로-2-이소퀴놀릴카르보닐)프로피온산 188㎎을 무색 점성 유상물로서 얻었다.
[실시예 37]
(E)-2-벤질리덴-3-(트랜스-데카히드로-2-이소퀴놀릴카르보닐)프로피온산 대신에 (E)-2-벤질리덴-3-(트랜스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산으로부터 실시예 36에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
2-벤질-3-(트랜스-헥사히드로-1-이소인돌린일카르보닐)프로피온산
융점 : 151-156℃(디에틸에테르에서 결정화)
[실시예 38]
(E)-2-벤질리덴-3-(트랜스-데카히드로-2-이소퀴놀릴카르보닐)프로피온산 대신에 (E)-2-벤질리덴-3-(트랜스-헥사히드로-1-인돌린일카르보닐)프로피온산으로부터 실시예 36에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
2-벤질-3-(트랜스-헥사히드로-1-이소인돌린일카르보닐)프로피온산
무색 점성 유상물
[실시예 39]
(E)-2-벤질리덴-3-(트랜스-데카히드로-2-이소퀴놀릴카르보닐)프로피온산 대신에 (E)-2-벤질리덴-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산으로부터 실시예 36에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산
융점 : 124-125℃(디에틸에테르에서 재결정화)
[실시예 40]
[(S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산벤질]
무수 테트라히드로푸란(15㎖) 중 (S)-3-벤질옥시카르보닐-4-페닐부티르산(671㎎)의 용액에 N-메틸포르폴린(0.5㎖) 및 클로로포름산이소부틸(0.38㎖)을 -20℃에서 교반하면서 20분 동안 가하였다. 혼합물에 무수 테트라히드로푸란(5㎖) 중 시스-헥사히드로이소인돌린(313㎎)의 용액을 -10 내지 -20℃에서 교반하여서 가하였다. 1시간 후에, 침전물을 여과제거하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 아세트산에틸에 용해하고 0.5N염산, 포화 중탄산나트륨용액 및 염수로 연속적으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시킨 후에, 잔사를 디클로로메탄-헥산에서 재결정시켜 (S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산벤질 772㎎을 얻었다.
융점 : 107-108℃
[실시예 41]
[(S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산]
아세트산에틸(3㎖)중 (S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산 벤질(400㎎)의 용액에 10% Pd-C(60㎎)을 가하고 혼합물을 실온 및 대기압에서 16시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과제거하고, 용매를 감압하에 증발시켜 (S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산 227㎎을 무색 점성 유상물로서 얻었다.
[실시예 42]
(S)-3-벤질옥시카르보닐-4-페닐부티르산 대신에 (R)-3-벤질옥시카르보닐-4-페닐부티르산으로부터 실시예 40에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(R)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산벤질
융점 : 107-108℃(클로로메탄-헥산에서 재결정)
[실시예 43]
(S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산벤질 대신에 (R)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산벤질로부터 실시예 41에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(R)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산
무색 점성 유상물
[실시예 44]
(S)-3-벤질옥시카르보닐-4-페닐부티르산 및 시스-헥사히드로이소인돌린 대신에 4-페닐-3-프로폭시카르보닐부티르산 및 시스-3a,4,7,7a-테트라히드로이소인돌린으로부터 실시예 40에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
2-벤질-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산프로필
무색 점성 유상물
[실시예 45]
[2-벤질-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산]
에탄올(2㎖)중 2-벤질-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산프로필(198㎎)의 용액에 1N 수산화나트륨(668㎕)을 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시킨 후에, 잔사를 물에 용해하고 아세트산에틸로 추출하였다. 수층을 염산으로 산성화시키고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에 증발시킨 후에, 잔사를 디에틸에테르에서 재결정하여 2-벤질-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산 120㎎을 얻었다.
융점 : 128-132℃
[실시예 46]
[2-(4-메틸벤질)-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산]
N,N-디메틸포름아미드(30㎖)중 2-(4-메틸벤질)숙신산디(4-니트로페닐)(2.4g)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중 시스-3a,4,7,7a-테트라히드로이소인돌린(0.62g)의 용액을 0℃에서 교반하면서 가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 물을 반응혼합물에 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨용액, 1N 염산 및 염수로 연속적으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시킨 후에 잔사를 헥산-아세트산에틸(4:1)에서 재결정하여 2-(4-메틸벤질)-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산 4-니트로페닐 1.7g을 얻었다.
메탄올(10㎖)중 2-(4-메틸벤질)-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산 4-니트로페닐(1.7g)의 현탁액에 1N 수산화나트륨용액(8.0㎖)을 가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 얼음으로 냉각하면서 1N 염산으로 산성화시키고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸로 용출)로 정제하여 2-(4-메틸벤질)-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산 0.4g을 무색 결정으로 얻었다.
융점 : 140-141℃
[실시예 47]
[3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일)-2-(4-메틸벤질)프로피온산]
에탄올(10㎖) 중 (E)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(4-메틸벤질리덴)프로피온산(250㎎)의 현탁액에 10% Pd-C(20㎎)를 가하고 혼합물을 실온 및 대기압에서 16시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과제거하고, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 디에틸에테르에서 결정화시켜 3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(4-메틸벤질)프로피온산 220㎎을 얻었다.
융점 : 133-134℃
[실시예 48]
(E)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(4-메틸벤질리덴)프로피온산 대신에 (E)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(2-메틸벤질리덴)프로피온산으로부터 실시예 47에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(2-메틸벤질)프로피온산
융점 : 109-110℃
[실시예 49]
(E)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(4-메틸벤질리덴)프로피온산 대신에 (E)-2-(3-메틸벤질리덴)-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산으로부터 실시예 47에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(3-메틸벤질)프로피온산
융점 : 106-107℃
[실시예 50]
(E)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(4-메틸벤질리덴)프로피온산 대신에 (E)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린카르보닐)-2-(2-이소프로필벤질리덴)프로피온산으로부터 실시예 47에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(2-이소프로필벤질)프로피온산
무색 무정형 고체
[실시예 51]
(E)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(4-메틸벤질리덴)프로피온산 대신에 (E)-2-(4-메톡시벤질리덴)-3-(시스-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산으로부터 실시예 47에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(4-메톡시벤질)프로피온산
융점 : 153-154℃
[실시예 52]
(E)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(4-메틸벤질리덴)프로피온산 대신에 (E)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(2-메톡시벤질리덴)프로피온산으로부터 실시예 47에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(2-메톡시벤질)프로피온산
무색 무정형 고체
[실시예 53]
(E)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(4-메틸벤질리덴)프로피온산 대신에 (E)-2-(2-에톡시벤질리덴)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산으로부터 실시예 47에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
2-(2-에톡시벤질)-3-시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산
무색 무정형 고체
[실시예 54]
(E)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(4-메틸벤질리덴)프로피온산 대신에 (E)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(2-프로폭시벤질리덴)프로피온산으로부터 실시예 47에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(2-프로폭시벤질)프로피온산
무색 무정형 고체
[실시예 55]
(E)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(4-메틸벤질리덴)프로피온산 대신에 (Z)-2-(2,6-디메틸벤질리덴)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산으로부터 실시예 47에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
2-(2,6-디메틸벤질)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산
무색 무정형 고체
[실시예 56]
(E)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(4-메틸벤질리덴카르보닐)프로피온산 대신에 (E)-2-(2,6-디메톡시벤질리덴)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산으로부터 실시예 47에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
2-(2,6-디메톡시벤질)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산
무색 무정형 고체
[실시예 57]
[3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(2-테닐)프로피온산]
에탄올(20㎖) 중 (E)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(2-테닐리덴)프로피온산(150㎎)의 현탁액에 10% Pd-C(70㎎)를 가하고 혼합물을 실온 및 대기압에서 수소화시켰다. 촉매를 여과제거하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 전사를 박층크로마토그래피(이동상 : 디클로로메탄/메탄올 = 15/1)로 정제하여 3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(2-테닐)프로피온산 30㎎을 담황색 점성 유상무로서 얻었다.
[실시예 58]
(E)-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(4-메틸벤질리덴카르보닐)프로피온산 대신에 (E)-2-시클로헥신메틸렌-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산으로부터 실시예 47에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
2-시클로헥실메틸-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산
융점 : 116-117℃
[실시예 59]
[2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산메틸]
2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산(100㎎)에 메탄올(2㎖) 중 3% 염산의 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 디클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 포화 중탄산나트륨용액 및 염수로 세척하고, 활성탄으로 처리하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산메틸 91㎎을 무색 점성 유상물로서 얻었다.
[실시예 60]
[3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(4-메틸벤질)프로피온산메틸]
디에틸에테르(10㎖) 중 3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(4-메틸벤질)프로피온산(100㎎)의 현탁액에 디에틸에테르(10㎎) 중 디아조메탄의 용액을 0℃에서 교반하면서 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 과량의 디아조메탄을 아세트산으로 분해시켰다. 반응혼합물을 포화 중탄산나트륨용액 및 염수로 연속적으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(4/1)로 용출)로 정제하여 3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(4-메틸벤질)프로피온산메틸 60㎎을 무색 점성 유상물로서 얻었다.
[실시예 61]
3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(4-메틸벤질)프로피온산 대신에 3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(2-메틸벤질)프로피온산으로부터 실시예 60에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(2-메틸벤질)프로피온산메틸
무색 점성 유상물
[실시예 62]
3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(4-메틸벤질)프로피온산 대신에 3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(3-메틸벤질)프로피온산으로부터 실시예 60에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(3-메틸벤질)프로피온산메틸
무색 점성 유상물
[실시예 63]
[2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산프로필]
2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산(100㎎)에 프로판올(2㎖) 및 보론트리플루오라이드디에틸에테르 복합체를 교반하면서 가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨용액 및 염수로 연속적으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산프로필 106㎎을 무색 점성 유상물로서 얻었다.
[실시예 64]
[3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(4-메틸벤질)프로피온산프로필]
N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 중 3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(4-메틸벤질)프로피온산(100㎎)의 용액에 트리에틸아민(50㎎) 및 브롬화프로필(100㎎)을 가하고 혼합물을 실온에서 15시간 교반하였다. 반응혼합물에 물(10㎖)을 가하고 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 중탄산나트륨용액 및 염수로 연속적으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸(4/1)로 용출)로 정제하여 3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(4-메틸벤질)프로피온산프로필 30㎎을 무색 점성 유상물로서 얻었다.
[실시예 65]
2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산 대신에 3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)-2-(4-메톡시벤질)프로피온산으로부터 실시예 63에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐-2-(4-메톡시벤질)프로피온산프로필
무색 점성 유상물
[실시예 66]
[(S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산나트륨 1수화물]
에탄올(5㎖) 중 (S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산(1.38g)의 용액에 2N 수산화나트륨용액(2.19㎖)을 가하였다. 용매를 감압하에 증발시킨 후에, 잔사를 아세트산에틸에서 결정화시켜 (S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산나트륨 1.44g을 얻었다.
융점 : 172-174℃
[실시예 67]
2N 수산화나트륨용액 대신에 1N 수산화칼륨용액으로부터 실시예 66에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산칼륨 1수화물
융점 : 198-200℃
[실시예 68]
[비스(S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산칼슘 2수화물]
(S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산(133㎎)을 25% 암모니아 용액(0.2㎖)을 가하여 물(4㎖)에 용해시켰다. 혼합물에 물(2㎖) 중 염화칼슘(111㎎)의 용액을 가하고 침전되는 결정을 여과하여 모았다. 결정을 건조시킨 후 디이소프로필에테르에서 재결정하여 비스(S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산 칼슘 2수화물 117㎎을 얻었다.
융점 : 179-185℃
[실시예 69]
[(S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산의 L-아르기닌염]
에탄올(5㎖) 중 (S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산(86.4㎎)의 용액에 물(3㎖) 중 L-아르기닌(47.7㎎)의 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시킨 후에, 잔사를 에탄올-디에틸에테르에서 결정화시켜 (S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산의 L-아르기닌염 130㎎을 얻었다.
융점 : 131-137℃
[실시예 70]
L-아르기닌 대신에 D-페닐알라닌올로부터 실시예 69에서 기술한 것과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
(S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌린일카르보닐)프로피온산의 D-페닐알라닌올염
융점 : 131-134℃(아세트산에틸에서 결정화)
[시험예 1]
랑게르한스섬을 콜라게나제 소화방법에 의해 마우스 췌장으로부터 제조하였다(Transplantation, Vol. 43, pp. 725-730, (1987)).
분리한지 얼마 안되는 3개의 랑게르한스섬의 군을, 5.5mM 포도당, 0.25% 우혈청 알부민 및 5mM HEPES(4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산)를 함유하는 크렙스-링거 중탄산 완충액(KRB) 0.6㎖에서 37℃에서 예비인큐베이트시켰다.
랑게르한스섬을 95% O2: 5% CO2하에서 1시간 예비인큐베이트시키고, 예비인큐베이션 완충액을 시험화합물 또는 부형제를 함유하는 0.6㎖ KRB 인큐베이션 배지로 치환하였다. 37℃에서 90분 후, 인큐베이션 배지에서 방출된 인슐린 함량을 RIA 키트로 측정하였다. 부형제만 있을 때에 비하여 인슐린 분비를 100% 증가시키는데 필요한 화합물의 농도가 0.1μM(++++), 0.1-1μM(+++), 1-10μM(+)의 범위임을 의미하는 기호로 활성을 나타내었다.
[시험예 2]
시험화합물을 물중의 0.5%(w/v) 카르복시메틸셀룰로스나트륨으로 구성된 부형제에 투여량레벨이 0.1-3㎎/㎏이 되도록 현탁시켜 시험제제를 제조하였다. 각 시험화합물 또는 부형제를 5 ICR 마우스 또는 SD 래트에 튜브로 투여하였다. 5 ICR 마우스의 경우에는 투여 1시간 후에, SD 래트의 경우에는 투여 30분 후에 혈중포도당 레벨을 측정하였다.

Claims (8)

  1. 다음 식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물; 비대칭탄소원자가 존재하는 경우는 그것의 거울상이성질체 및 라세미혼합물; 기하이성질체가 존재하는 경우는 그것의 각 기하이성질체인 E-이성질체, Z-이성질체, 시스-이성질체 및 트랜스-이성질체; 및 그것의 염.
    상기 식에서 A는 헤테로고리, 3 내지 8원 시클로알킬기 또는 할로겐 원자, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기 및 1내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급알콕시기의 군에서 선택된 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 페닐기를 나타내고; B는 1 또는 2개의 불포화 결합을 가질 수 있는 이환식 아미노기를 나타내고, 단 B는 질소원자에서 카르보닐기의 탄소원자에 결합하고; R은 수소원자를 나타내거나 또는 서로 결합하여 화학결합을 형성하고; R1은 수소원자, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급알킬기 또는 7 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아랄킬기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 다음 식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물; 비대칭탄소 원자가 존재하는 경우는 그것의 거울상이성질체 및 라세미혼합물; 기하이성질체가 존재하는 경우는 그것의 각 기하이성질체인 E-이성질체, Z-이성질체, 시스-이성질체 및 트랜스-이성질체; 및 그것의 염.
    상기 식에서 B는 1 또는 2개의 불포화결합을 가질 수 있는 이환식 아미노기를 나타내고, 단 B는 질소원자에서 카르보닐기의 탄소원자에 결합하고; R은 수소원자를 나타내거나 또는 서로 결합하여 화학결합을 형성하고; R1은 수소원자, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급알킬기 또는 7 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아랄킬기를 나타내고; Y는 수소원자, 할로겐원자, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급알킬기 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급알콕시기를 나타내고; n은 1, 2 또는 3을 나타낸다.
  3. 제2항에 있어서, 다음 식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물; 비대칭탄소 원자가 존재하는 경우는 그것의 거울상이성질체 및 라세미혼합물; 기하이성질체가 존재하는 경우는 그것의 각 기하이성질체인 E-이성질체, Z-이성질체, 시스-이성질체 및 트랜스-이성질체; 및 그것의 염.
    상기 식에서 R은 수소원자를 나타내거나 또는 서로 결합하여 화학결합을 형성하고; R1은 수소원자, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급알킬기 또는 7 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아랄킬기를 나타내고; Y는 수소원자, 할로겐원자, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급알킬기 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급알콕시기를 나타내고; n은 1, 2 또는 3을 나타내고; Z는 에틸렌기 또는 비닐렌기를 나타낸다.
  4. 제3항에 있어서, 다음 식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물; 비대칭탄소 원자가 존재하는 경우는 그것의 거울상이성질체 및 라세미혼합물; 기하이성질체가 존재하는 경우는 그것의 각 기하이성질체인 E-이성질체, Z-이성질체, 시스-이성질체 및 트랜스-이성질체; 및 그것의 염.
    상기 식에서 R은 수소원자를 나타내거나 또는 서로 결합하여 화학결합을 형성하고; Y는 수소원자, 할로겐원자. 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급알킬기 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급알콕시기를 나타내고; n은 1, 2 또는 3을 나타내고; Z는 에틸렌기 또는 비닐렌기를 나타낸다.
  5. 제4항에 있어서, 다음 식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 거울상이성질체 및 라세미혼합물, 및 그것의 염.
  6. 제5항에 있어서, 다음 식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그것의 염.
    상기 식에서 (S)가 부여된 C는 S 배치의 탄소원자를 나타낸다.
  7. 실시예 1 내지 70에서 제조된 표제 화합물인 것을 특징으로 하는 숙신산 화합물.
  8. 제1항에서 청구한 숙신산 화합물 또는 그것의 염의 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료용 약학적 조성물.
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