NO178371B - Ravsyreforbindelser - Google Patents
Ravsyreforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO178371B NO178371B NO921200A NO921200A NO178371B NO 178371 B NO178371 B NO 178371B NO 921200 A NO921200 A NO 921200A NO 921200 A NO921200 A NO 921200A NO 178371 B NO178371 B NO 178371B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cis
- isoindolinylcarbonyl
- hexahydro
- group
- propionic acid
- Prior art date
Links
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 title claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 47
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 81
- -1 tetrahydroisoindolinyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004652 decahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCCC12)* 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 abstract description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WHRPHGQMEZWMNF-RMKNXTFCSA-N (3e)-3-benzylideneoxolane-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C\C1=C/C1=CC=CC=C1 WHRPHGQMEZWMNF-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RSLUUPCOURWKSQ-XRQCXYOOSA-N (2e)-4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-[(4-methylphenyl)methylidene]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1\C=C(C(O)=O)/CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1 RSLUUPCOURWKSQ-XRQCXYOOSA-N 0.000 description 11
- ODSNARDHJFFSRH-OCAPTIKFSA-N (3as,7ar)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-isoindole Chemical compound C1CCC[C@@H]2CNC[C@@H]21 ODSNARDHJFFSRH-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 11
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N mitiglinide Chemical compound C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- ZXVXJGMFEGAQEI-CLTATDAWSA-N (2e)-4-[(3ar,7as)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-benzylidene-4-oxobutanoic acid Chemical compound C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1)N1C(=O)C/C(C(=O)O)=C\C1=CC=CC=C1 ZXVXJGMFEGAQEI-CLTATDAWSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GOPYLCXOZJVRFK-JWTNVVGKSA-N 4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-[(4-methylphenyl)methyl]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC(C(O)=O)CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1 GOPYLCXOZJVRFK-JWTNVVGKSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WPGGHFDDFPHPOB-SJPCQFCGSA-N 4-[(3ar,7as)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-benzyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1)N1C(=O)CC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 WPGGHFDDFPHPOB-SJPCQFCGSA-N 0.000 description 5
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- HWZHYUCYEYJQTE-OCAPTIKFSA-N (3ar,7as)-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1h-isoindole Chemical compound C1C=CC[C@@H]2CNC[C@@H]21 HWZHYUCYEYJQTE-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLGJAPPHSNWLBJ-VXNXHJTFSA-N benzyl (2s)-4-[(3ar,7as)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-benzyl-4-oxobutanoate Chemical compound C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZLGJAPPHSNWLBJ-VXNXHJTFSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XZLHTQCALCCRAW-RLFXIDKPSA-N (2e)-4-[(3ar,7as)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-[(4-chlorophenyl)methylidene]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1)N1C(=O)C/C(C(=O)O)=C\C1=CC=C(Cl)C=C1 XZLHTQCALCCRAW-RLFXIDKPSA-N 0.000 description 3
- NXYRTTZDLMAYRP-XRQCXYOOSA-N (2e)-4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-[(2-methylphenyl)methylidene]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1\C=C(C(O)=O)/CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1 NXYRTTZDLMAYRP-XRQCXYOOSA-N 0.000 description 3
- ZXEOHROMGBZHPE-INIZCTEOSA-N (3s)-3-benzyl-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound C([C@@H](CC(=O)O)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZXEOHROMGBZHPE-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- FMXLYRFKMAQCIB-YRNVUSSQSA-N (e)-3-methoxycarbonyl-4-(3-methylphenyl)but-3-enoic acid Chemical compound COC(=O)C(\CC(O)=O)=C\C1=CC=CC(C)=C1 FMXLYRFKMAQCIB-YRNVUSSQSA-N 0.000 description 3
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZRLFJCKCFWZBF-JWTNVVGKSA-N 4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-[(2-methylphenyl)methyl]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC(C(O)=O)CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1 KZRLFJCKCFWZBF-JWTNVVGKSA-N 0.000 description 3
- OILJABLSONMVIN-SJPCQFCGSA-N 4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-benzyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C([C@@H]1CC=CC[C@@H]1C1)N1C(=O)CC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 OILJABLSONMVIN-SJPCQFCGSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- QOWCLPXNDCHUGH-UXBLZVDNSA-N (2e)-2-[(2-methylphenyl)methylidene]butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1\C=C(/CC(O)=O)C(O)=O QOWCLPXNDCHUGH-UXBLZVDNSA-N 0.000 description 2
- JVEWBYNWEVOZCT-DAYCUQBRSA-N (2e)-4-[(3ar,7as)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-4-oxo-2-(thiophen-2-ylmethylidene)butanoic acid Chemical compound C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1)N1C(=O)C/C(C(=O)O)=C\C1=CC=CS1 JVEWBYNWEVOZCT-DAYCUQBRSA-N 0.000 description 2
- HKRJIWMPLVGTHD-CLTATDAWSA-N (2e)-4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-(cyclohexylmethylidene)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1)N1C(=O)C/C(C(=O)O)=C\C1CCCCC1 HKRJIWMPLVGTHD-CLTATDAWSA-N 0.000 description 2
- NMVTZUJCJNTCJZ-SSHXDOOXSA-N (2e)-4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-[(2-ethoxyphenyl)methylidene]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1\C=C(C(O)=O)/CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1 NMVTZUJCJNTCJZ-SSHXDOOXSA-N 0.000 description 2
- LFBUMWZWQOXIHO-CLTATDAWSA-N (2e)-4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-[(2-methoxyphenyl)methylidene]-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1\C=C(C(O)=O)/CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1 LFBUMWZWQOXIHO-CLTATDAWSA-N 0.000 description 2
- HYBVBPUMYMIMGW-JXELUCIISA-N (2e)-4-[(4as,8ar)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinolin-2-yl]-2-benzylidene-4-oxobutanoic acid Chemical compound C([C@@H]1CCCC[C@H]1CC1)N1C(=O)C/C(C(=O)O)=C\C1=CC=CC=C1 HYBVBPUMYMIMGW-JXELUCIISA-N 0.000 description 2
- STVVMTBJNDTZBF-SECBINFHSA-N (2r)-2-amino-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound OC[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- ZBUMRPGDLRGNRH-RMKNXTFCSA-N (3e)-3-(cyclohexylmethylidene)oxolane-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C\C1=C/C1CCCCC1 ZBUMRPGDLRGNRH-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 2
- ZYFFFQZEBRFJLS-SOFGYWHQSA-N (3e)-3-[(2,6-dimethoxyphenyl)methylidene]oxolane-2,5-dione Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1\C=C/1C(=O)OC(=O)C\1 ZYFFFQZEBRFJLS-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- OIPSIYQDECFUEQ-VMPITWQZSA-N (3e)-3-[(2-fluorophenyl)methylidene]oxolane-2,5-dione Chemical compound FC1=CC=CC=C1\C=C/1C(=O)OC(=O)C\1 OIPSIYQDECFUEQ-VMPITWQZSA-N 0.000 description 2
- QRFQXJBFUXIYJQ-DHZHZOJOSA-N (3e)-3-[(2-propoxyphenyl)methylidene]oxolane-2,5-dione Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1\C=C/1C(=O)OC(=O)C\1 QRFQXJBFUXIYJQ-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 2
- QSKQVLAGCBXHAR-RMKNXTFCSA-N (3e)-3-[(4-methoxyphenyl)methylidene]oxolane-2,5-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C/1C(=O)OC(=O)C\1 QSKQVLAGCBXHAR-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 2
- YRZNHHVMOPRPIP-UXBLZVDNSA-N (3e)-3-[(4-methylphenyl)methylidene]oxolane-2,5-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1\C=C/1C(=O)OC(=O)C\1 YRZNHHVMOPRPIP-UXBLZVDNSA-N 0.000 description 2
- CBRJMHNWUUTCDW-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methylphenyl)methyl]butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=C(CC(CC(O)=O)C(O)=O)C=C1 CBRJMHNWUUTCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPGGHFDDFPHPOB-PYNWJHIZSA-N 4-[(3aR,7aR)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-benzyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C([C@@H]1CCCC[C@H]1C1)N1C(=O)CC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 WPGGHFDDFPHPOB-PYNWJHIZSA-N 0.000 description 2
- DAJYFZNRDNGAAZ-JWTNVVGKSA-N 4-[(3ar,7as)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-[(2,6-dimethylphenyl)methyl]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CC(C(O)=O)CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1 DAJYFZNRDNGAAZ-JWTNVVGKSA-N 0.000 description 2
- MLRJAZLEFNYRNH-PBWFPOADSA-N 4-[(3ar,7as)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-4-oxo-2-(thiophen-2-ylmethyl)butanoic acid Chemical compound C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1)N1C(=O)CC(C(=O)O)CC1=CC=CS1 MLRJAZLEFNYRNH-PBWFPOADSA-N 0.000 description 2
- LYPMZUMQJQEFDI-JWTNVVGKSA-N 4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-[(3-methylphenyl)methyl]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(CC(CC(=O)N2C[C@@H]3CCCC[C@@H]3C2)C(O)=O)=C1 LYPMZUMQJQEFDI-JWTNVVGKSA-N 0.000 description 2
- ACCJYKQUZOUGQZ-DFNIBXOVSA-N 4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-4-oxo-2-[(2-propoxyphenyl)methyl]butanoic acid Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1CC(C(O)=O)CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1 ACCJYKQUZOUGQZ-DFNIBXOVSA-N 0.000 description 2
- IZSBWGCEVVPDMW-UBFHEZILSA-N 4-[(4as,8ar)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinolin-2-yl]-2-benzyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C([C@@H]1CCCC[C@H]1CC1)N1C(=O)CC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 IZSBWGCEVVPDMW-UBFHEZILSA-N 0.000 description 2
- ZXVXJGMFEGAQEI-GSEUPMHVSA-N C(/C1=CC=CC=C1)=C(C(=O)O)/CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@H]2C1 Chemical compound C(/C1=CC=CC=C1)=C(C(=O)O)/CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@H]2C1 ZXVXJGMFEGAQEI-GSEUPMHVSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- NAOFVMZJLMKHMX-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) 2-[(4-methylphenyl)methyl]butanedioate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC(C(=O)OC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)CC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NAOFVMZJLMKHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N m-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=C1 OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XEEORANGSPIGLA-DFNIBXOVSA-N methyl 4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-[(4-methylphenyl)methyl]-4-oxobutanoate Chemical compound C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1)N1C(=O)CC(C(=O)OC)CC1=CC=C(C)C=C1 XEEORANGSPIGLA-DFNIBXOVSA-N 0.000 description 2
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 2
- CSAARXBRKSDOJP-WCRBZPEASA-N propyl 4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-[(4-methylphenyl)methyl]-4-oxobutanoate Chemical compound C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1)N1C(=O)CC(C(=O)OCCC)CC1=CC=C(C)C=C1 CSAARXBRKSDOJP-WCRBZPEASA-N 0.000 description 2
- CGOLLFBVUFHNCC-YOFSQIOKSA-N propyl 4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-benzyl-4-oxobutanoate Chemical compound C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1)N1C(=O)CC(C(=O)OCCC)CC1=CC=CC=C1 CGOLLFBVUFHNCC-YOFSQIOKSA-N 0.000 description 2
- ADEUVSZQTAXWJV-BKXHHDMDSA-M sodium;(2e)-4-[(3ar,7as)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-benzylidene-4-oxobutanoate Chemical compound [Na+].C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1)N1C(=O)C/C(C(=O)[O-])=C\C1=CC=CC=C1 ADEUVSZQTAXWJV-BKXHHDMDSA-M 0.000 description 2
- FBJKQVNCLTZSAS-ZKSXZVJESA-M sodium;(2s)-4-[(3ar,7as)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-benzyl-4-oxobutanoate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 FBJKQVNCLTZSAS-ZKSXZVJESA-M 0.000 description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- RJJFIRUUPAPYKA-DAYCUQBRSA-N (2e)-4-[(3ar,7as)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-[(2,6-dichlorophenyl)methylidene]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1)N1C(=O)C/C(C(=O)O)=C\C1=C(Cl)C=CC=C1Cl RJJFIRUUPAPYKA-DAYCUQBRSA-N 0.000 description 1
- NDUWHWLAAWUFEO-RLFXIDKPSA-N (2e)-4-[(3ar,7as)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-[(2-chlorophenyl)methylidene]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1)N1C(=O)C/C(C(=O)O)=C\C1=CC=CC=C1Cl NDUWHWLAAWUFEO-RLFXIDKPSA-N 0.000 description 1
- VMEQZDFGWQFUGE-RLFXIDKPSA-N (2e)-4-[(3ar,7as)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-[(2-fluorophenyl)methylidene]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1)N1C(=O)C/C(C(=O)O)=C\C1=CC=CC=C1F VMEQZDFGWQFUGE-RLFXIDKPSA-N 0.000 description 1
- NIGWOLHRNOBKIB-MIFSBFTJSA-N (2e)-4-[(3ar,7as)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-4-oxo-2-[(2-propan-2-ylphenyl)methylidene]butanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1\C=C(C(O)=O)/CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1 NIGWOLHRNOBKIB-MIFSBFTJSA-N 0.000 description 1
- ZJSSKBHNLLIDNM-CLTATDAWSA-N (2e)-4-[(3ar,7as)-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-[(4-methoxyphenyl)methylidene]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C(C(O)=O)/CC(=O)N1C[C@@H]2CC=CC[C@@H]2C1 ZJSSKBHNLLIDNM-CLTATDAWSA-N 0.000 description 1
- FHUNJZMVODDGDH-CLTATDAWSA-N (2e)-4-[(3ar,7as)-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-benzylidene-4-oxobutanoic acid Chemical compound C([C@@H]1CC=CC[C@@H]1C1)N1C(=O)C/C(C(=O)O)=C\C1=CC=CC=C1 FHUNJZMVODDGDH-CLTATDAWSA-N 0.000 description 1
- GTNKWDVFZBMHAH-WMVBVCORSA-N (2e)-4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-[(2,6-dimethoxyphenyl)methylidene]-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1\C=C(C(O)=O)/CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1 GTNKWDVFZBMHAH-WMVBVCORSA-N 0.000 description 1
- BLPRXOCYZUCTFP-DYNFWSHFSA-N (2e)-4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-4-oxo-2-[(2-propoxyphenyl)methylidene]butanoic acid Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1\C=C(C(O)=O)/CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1 BLPRXOCYZUCTFP-DYNFWSHFSA-N 0.000 description 1
- PSPRNSKGUUPGCJ-XRQCXYOOSA-N (2e)-4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-[(4-methylphenyl)methylidene]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1\C=C(C(O)=O)/CC(=O)N1C[C@@H]2CC=CC[C@@H]2C1 PSPRNSKGUUPGCJ-XRQCXYOOSA-N 0.000 description 1
- WPGGHFDDFPHPOB-IXDOHACOSA-N (2r)-4-[(3ar,7as)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-benzyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 WPGGHFDDFPHPOB-IXDOHACOSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FBBNQHZESGYOTC-OVUGBQQBSA-N (2z)-4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-[(2,6-dimethylphenyl)methylidene]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1\C=C(C(O)=O)\CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1 FBBNQHZESGYOTC-OVUGBQQBSA-N 0.000 description 1
- ZXVXJGMFEGAQEI-LJXBNOSUSA-N (2z)-4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-benzylidene-4-oxobutanoic acid Chemical compound C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1)N1C(=O)C/C(C(=O)O)=C/C1=CC=CC=C1 ZXVXJGMFEGAQEI-LJXBNOSUSA-N 0.000 description 1
- ODSNARDHJFFSRH-YUMQZZPRSA-N (3ar,7ar)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-isoindole Chemical compound C1CCC[C@H]2CNC[C@@H]21 ODSNARDHJFFSRH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VAJWFKOZXRVHEU-GQCTYLIASA-N (3e)-3-(thiophen-2-ylmethylidene)oxolane-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C\C1=C/C1=CC=CS1 VAJWFKOZXRVHEU-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- VJOUULVBNFSWIK-GQCTYLIASA-N (3e)-3-[(2,6-dichlorophenyl)methylidene]oxolane-2,5-dione Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1\C=C/1C(=O)OC(=O)C\1 VJOUULVBNFSWIK-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- QVCLQCJGHAMAOM-VMPITWQZSA-N (3e)-3-[(2-chlorophenyl)methylidene]oxolane-2,5-dione Chemical compound ClC1=CC=CC=C1\C=C/1C(=O)OC(=O)C\1 QVCLQCJGHAMAOM-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- SYRRCZCXAKFIAH-JXMROGBWSA-N (3e)-3-[(2-ethoxyphenyl)methylidene]oxolane-2,5-dione Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1\C=C/1C(=O)OC(=O)C\1 SYRRCZCXAKFIAH-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- SFTJPWOHECSXAI-RMKNXTFCSA-N (3e)-3-[(2-methoxyphenyl)methylidene]oxolane-2,5-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1\C=C/1C(=O)OC(=O)C\1 SFTJPWOHECSXAI-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- HBQJLLYGGCIPKG-UXBLZVDNSA-N (3e)-3-[(2-methylphenyl)methylidene]oxolane-2,5-dione Chemical compound CC1=CC=CC=C1\C=C/1C(=O)OC(=O)C\1 HBQJLLYGGCIPKG-UXBLZVDNSA-N 0.000 description 1
- LWUVRUIQFWKQAN-YRNVUSSQSA-N (3e)-3-[(2-propan-2-ylphenyl)methylidene]oxolane-2,5-dione Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1\C=C/1C(=O)OC(=O)C\1 LWUVRUIQFWKQAN-YRNVUSSQSA-N 0.000 description 1
- FKTUZXFTSMYQQB-UXBLZVDNSA-N (3e)-3-[(3-methylphenyl)methylidene]oxolane-2,5-dione Chemical compound CC1=CC=CC(\C=C/2C(OC(=O)C\2)=O)=C1 FKTUZXFTSMYQQB-UXBLZVDNSA-N 0.000 description 1
- GUFPMCLWYLDQMN-VMPITWQZSA-N (3e)-3-[(4-chlorophenyl)methylidene]oxolane-2,5-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1\C=C/1C(=O)OC(=O)C\1 GUFPMCLWYLDQMN-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- ZXEOHROMGBZHPE-MRXNPFEDSA-N (3r)-3-benzyl-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound C([C@H](CC(=O)O)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZXEOHROMGBZHPE-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- NXEXUCLEZBDJCA-POHAHGRESA-N (3z)-3-[(2,6-dimethylphenyl)methylidene]oxolane-2,5-dione Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1\C=C\1C(=O)OC(=O)C/1 NXEXUCLEZBDJCA-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- WHRPHGQMEZWMNF-TWGQIWQCSA-N (3z)-3-benzylideneoxolane-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C\C1=C\C1=CC=CC=C1 WHRPHGQMEZWMNF-TWGQIWQCSA-N 0.000 description 1
- UQDUZIKLZMIKLV-CBQGHPETSA-N (4-nitrophenyl) 4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-[(4-methylphenyl)methyl]-4-oxobutanoate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC(C(=O)OC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)CC(=O)N1C[C@@H]2CC=CC[C@@H]2C1 UQDUZIKLZMIKLV-CBQGHPETSA-N 0.000 description 1
- NENLYAQPNATJSU-IUCAKERBSA-N (4as,8ar)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical compound C1NCC[C@@H]2CCCC[C@H]21 NENLYAQPNATJSU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=O DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXSGQHKHUYTJNB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C=O WXSGQHKHUYTJNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOJQBWSZHCKOLL-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C=O QOJQBWSZHCKOLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpropyl formate Chemical compound CC(C)COC=O AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSEUWOIYENDQGS-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methylphenyl)methylidene]butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=C(C=C(CC(O)=O)C(O)=O)C=C1 NSEUWOIYENDQGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTOFKXZQQDSVFH-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsuccinic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GTOFKXZQQDSVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUVJMSPTZMCSTQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C=O DUVJMSPTZMCSTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DTALCVXXATYTQJ-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylbenzaldehyde Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1C=O DTALCVXXATYTQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDUPASLURGOXGD-UHFFFAOYSA-N 2-propoxybenzaldehyde Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C=O CDUPASLURGOXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFQKVMQATZPBQG-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-4-oxo-4-propoxybutanoic acid Chemical compound CCCOC(=O)C(CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FFQKVMQATZPBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLETZYIZKICKML-SJPCQFCGSA-N 4-[(3ar,7as)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-(cyclohexylmethyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1)N1C(=O)CC(C(=O)O)CC1CCCCC1 CLETZYIZKICKML-SJPCQFCGSA-N 0.000 description 1
- GUSJOAAWKUSJEU-SJPCQFCGSA-N 4-[(3ar,7as)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C(O)=O)CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1 GUSJOAAWKUSJEU-SJPCQFCGSA-N 0.000 description 1
- UEDJLYJJWBDABD-DFNIBXOVSA-N 4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-4-oxo-2-[(2-propan-2-ylphenyl)methyl]butanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1CC(C(O)=O)CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1 UEDJLYJJWBDABD-DFNIBXOVSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARVHJVUVHJCQCY-QCADSSPNSA-N C(/C1=CC=CC=C1)=C(C(=O)O)/CC(=O)N1CC[C@@H]2CCCC[C@@H]12 Chemical compound C(/C1=CC=CC=C1)=C(C(=O)O)/CC(=O)N1CC[C@@H]2CCCC[C@@H]12 ARVHJVUVHJCQCY-QCADSSPNSA-N 0.000 description 1
- TYDYWHDWJCLQFK-RPCGPGEBSA-N C(C1=CC=CC=C1)C(C(=O)O)CC(=O)N1CC[C@@H]2CCCC[C@@H]12 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C(C(=O)O)CC(=O)N1CC[C@@H]2CCCC[C@@H]12 TYDYWHDWJCLQFK-RPCGPGEBSA-N 0.000 description 1
- JWEDRTWYFWOASO-DYNFWSHFSA-N C([C@H]1[C@H](CCCC1)C1)N1C(=O)C/C(C(=O)OCCC)=C\c1ccccc1Cl Chemical compound C([C@H]1[C@H](CCCC1)C1)N1C(=O)C/C(C(=O)OCCC)=C\c1ccccc1Cl JWEDRTWYFWOASO-DYNFWSHFSA-N 0.000 description 1
- NZQOHWNCUBISTI-HEEIEUBCSA-N C([C@H]1[C@H](CCCC1)C1)N1C(=O)C\C(=C/c1ccccc1)C(=O)OCc1ccccc1 Chemical compound C([C@H]1[C@H](CCCC1)C1)N1C(=O)C\C(=C/c1ccccc1)C(=O)OCc1ccccc1 NZQOHWNCUBISTI-HEEIEUBCSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUXOBHXGJLMRAB-UHFFFAOYSA-N Dimethyl succinate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)OC MUXOBHXGJLMRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100286123 Mus musculus Hoxa1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLGJAPPHSNWLBJ-TZRRMPRUSA-N benzyl (2r)-4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-benzyl-4-oxobutanoate Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZLGJAPPHSNWLBJ-TZRRMPRUSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- TWJYRRHOKTVGGG-SSHXDOOXSA-N methyl (2E)-4-[(3aS,7aR)-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-[(4-methoxyphenyl)methylidene]-4-oxobutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@H](CC=CC1)C1)N1C(=O)C/C(C(=O)OC)=C\c1ccc(OC)cc1 TWJYRRHOKTVGGG-SSHXDOOXSA-N 0.000 description 1
- QQIFKFNDHCSBJH-SSHXDOOXSA-N methyl (2e)-4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-benzylidene-4-oxobutanoate Chemical compound C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1)N1C(=O)C/C(C(=O)OC)=C\C1=CC=CC=C1 QQIFKFNDHCSBJH-SSHXDOOXSA-N 0.000 description 1
- ZETGXDKTLJUJCC-MIFSBFTJSA-N methyl (2e)-4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-[(3-methylphenyl)methylidene]-4-oxobutanoate Chemical compound C([C@@H]1CC=CC[C@@H]1C1)N1C(=O)C/C(C(=O)OC)=C\C1=CC=CC(C)=C1 ZETGXDKTLJUJCC-MIFSBFTJSA-N 0.000 description 1
- YUUAMKIEISBZFN-DFNIBXOVSA-N methyl 4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-[(2-methylphenyl)methyl]-4-oxobutanoate Chemical compound C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1)N1C(=O)CC(C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1C YUUAMKIEISBZFN-DFNIBXOVSA-N 0.000 description 1
- PTIVZUHNJDJILK-DFNIBXOVSA-N methyl 4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-[(3-methylphenyl)methyl]-4-oxobutanoate Chemical compound C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1)N1C(=O)CC(C(=O)OC)CC1=CC=CC(C)=C1 PTIVZUHNJDJILK-DFNIBXOVSA-N 0.000 description 1
- AOVDRCINQFAUAA-JWTNVVGKSA-N methyl 4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-benzyl-4-oxobutanoate Chemical compound C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1)N1C(=O)CC(C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 AOVDRCINQFAUAA-JWTNVVGKSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPQFUDZMTNGHBJ-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CCC(O)=O PPQFUDZMTNGHBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYPZFDNQZCSGND-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;hydrate Chemical compound O.CCC(O)=O GYPZFDNQZCSGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPWCJCPLUZGCQH-FMYWNNBMSA-N propyl (e)-2-[[(3as,7ar)-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl]methyl]-3-(4-methylphenyl)prop-2-enoate Chemical compound C([C@@H]1CC=CC[C@@H]1C1)N1C/C(C(=O)OCCC)=C\C1=CC=C(C)C=C1 DPWCJCPLUZGCQH-FMYWNNBMSA-N 0.000 description 1
- KEAZNHHHQMEIGM-YOFSQIOKSA-N propyl 4-[(3ar,7as)-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-benzyl-4-oxobutanoate Chemical compound C([C@@H]1CC=CC[C@@H]1C1)N1C(=O)CC(C(=O)OCCC)CC1=CC=CC=C1 KEAZNHHHQMEIGM-YOFSQIOKSA-N 0.000 description 1
- MYWMJFZDAWTRIY-YOFSQIOKSA-N propyl 4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-oxobutanoate Chemical compound C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1)N1C(=O)CC(C(=O)OCCC)CC1=CC=C(OC)C=C1 MYWMJFZDAWTRIY-YOFSQIOKSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N succinic anhydride Chemical class O=C1CCC(=O)O1 RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/04—Polysiloxanes
- C08G77/06—Preparatory processes
- C08G77/08—Preparatory processes characterised by the catalysts used
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår ravsyreforbindelser som er anvendelige som terapeutisk middel for behandling av diabetes.
Mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse nye ravsyreforbindelser som er representert ved formelen
hvor A representerer en fenylgruppe, en 3- til 8-leddet cykloalkylgruppe, en tienylgruppe eller en fenylgruppe som kan ha én eller flere substituenter valgt fra gruppen omfattende et halogenatom, en lavere alkylgruppe med 1-6 karbonatomer og en lavere alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer; B representerer en tetrahydroisoindolinyl-, en heksahydro- isoindoliyl-, en heksahydroindolinyl, eller en dekahydroisokinolinyl-gruppe, med det forbehold at B er bundet til karbonatomet av karbonylgruppen ved nitrogenatomet; R representerer et hydrogenatom eller binder seg til hverandre for å danne en kjemisk binding;
R<1>representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgrupe med 1-6 karbonatomer, eller en fenylalkylgruppe med 7-10 karbonatomer; når det finnes et asymmetrisk karbonatom, enantiomerer derav og racemiske blandinger derav, når det finnes geometriske isomerer, hver geometrisk isomer, E-isomerer derav, Z-isomerer derav og trans-isomerer derav; samt farmasøytisk akseptable salter derav.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Diabetes er en sukkermetabolsk sviktlidelse som i hovedsak oppviser hyperglykemi og viser symptomer på sult, tørste og polyuria, og som i alvorlige tilfeller forårsaker koma.
For forebygging eller behandling av diabetes blir dietetika, fysisk trening, tilføring av insulin og oral tilførsel av et hypoglykemisk middel generelt utført.
For tiden er sulfinylureaderivater de vanligst utskrevne midler for behandling av diabetes. Sulfonylureaderivater har en sterk og forlenget hypoglykemisk aktivitet. På den annen side har de ulemper, såsom hypoglykemi og primær eller sekundær virksomhetssvikt. Følgelig har det vært ønsket å utvikle mer gunstige legemidler. Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse har den egenskap at glukosenivået raskt blir redusert etter måltider, og således er de anvendelige som terapeutisk middel for behandling av diabetes.
Kient teknikk
Benzylinden-ravsyreforbindelser representert av formelen
hvor R<2>representerer et hydrogenatom, en metylgruppe og en etylgruppe, har blitt beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry, bind 31, s. 2277-2288 (9188), Chemical Abstracts bind 110, 24298U (1989), bind 114, 206805X (1991), bind 115, 136788p (1991), og forbindelsen representert av formelen
har blitt beskrevet i Chemical Abstracts, bind 116, 42060p
(1992) .
Benzylravsyreforbindelser representert av formelen
hvor R<3>representerer et hydrogenatom, en metylgruppe, en etylgruppe og en benzylgruppe; R4 representerer et hydrogenatom og en metoksygruppé; C markert med (R,RS) represente- rer et karbonatom i R-konfigurasjon og RS-konfigurasjon og
hvor R<5>representerer et hydrogenatom og en benzylgruppe; C markert med (R) representerer et karbonatom i R-konf igurasjon ;
R<4>har samme betydning som beskrevet ovenfor; og
hvor C markert med R har samme betydning som beskrevet ovenfor, har blitt beskrevet i Chemical Abstracts, bind 108, 20509g (1988), bind 110, 135731z, 24298u, 24311t, 39369s,
(1989), bind 111, 7784c, 195417g, 214942t (1989), bind 112,
7934x, 77963e, 178822p, 217541t, 217542U (1980), bind 113, 41323c, 59841e, 78956n, (1990), bind 114, 102852u, 206805X,
(1991), bind 115, 136788p (1991), bind 116, 42060p (1992); og forbindelsen representert ved formelen har blitt beskrevet i Chemical Abstracts, bind 116, 42060p
(1992) .
Disse referanser angir at disse forbindelser er anvendelige som intermediatmaterialer ved fremstilling av en renin-inhibitor, men det er ingen spesiell beskrivelse angående farmakologiske aktiviteter i seg selv.
Oppsummering av oppfinnelsen
Et mål for foreliggende oppfinnelse er å fremskaffe nye ravsyreforbindelser som angitt i krav 1 og farmasøytisk akseptable salter derav som oppviser hypoglykemisk aktivitet.
Et annet mål for foreliggende oppfinnelse er å fremskaffe famasøytiske blandinger inneholdende en ravsyreforbindelse eller et farmasøytisk akseptabel salt derav som en aktiv bestanddel, slik som angitt i krav 4.
Andre mål, trekk og fordeler ved foreliggende oppfinnelse vil bli forstått fra den etterfølgende beskrivelse av oppfinnelsen.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår ravsyreforbindelser som oppviser hypoglykemisk aktivitet.
Ravsyreforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse øker insulinsekresjonen for å redusere blodglukosenivåer. Således er ravsyreforbindelsene ifølge foreliggende oppfin- neise anvendelige som hypoglykemiske midler for behandling av diabetes.
Uttrykket "alkylgruppe", brukt i foreliggende oppfinnelse betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe.
Uttrykket "alkoksygruppe" brukt i foreliggende oppfinnelse betyr en rett eller forgrenet alkoksygruppe.
Uttrykket "aralkylgruppe" brukt i foreliggende oppfinnelse betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe substituert med en fenylgruppe, såsom benzyl, fenetyl, fenylpropyl, fenylpropyl, fenbylbutyl og a-metylbenzyl.
Uttrykket "cykloalkylgruppe" brukt i foreliggende oppfinnelse betyr en 3 - 8 -leddet cykloalkylgruppe, såsom cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklo-oktyl.
Uttrykket "halogenatom" brukt i foreliggende oppfinnelse betyr et halogenatom, såsom klor, jod, brom og fluor.
Uttrykket "heterocyklisk gruppe" brukt i foreliggende oppfinnelse betyr en aromatisk monocyklisk heterocyklisk gruppe, såsom tienyl, furyl og pyridyl.
Uttrykket "bicyklisk aminogruppe" brukt i foreliggende oppfinnelse betyr en bicyklisk aminogruppe som består av en 5- eller 6-leddet cyklisk aminoring fusert til en 5- eller 6- leddet cykloalkylring som kan ha 1 eller 2 umettede bindinger, såsom cis-heksanhydro-2-isoindolinyl-trans-heksahydro-2-isoindolinyl, 4,5,6,7-tetrahydro-2-isoindolinyl, trans-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinyl, cis-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinyl, 3a,4,5,7a-tetrahydro-2-isoindolinyl, 3a,7a-dihydro-1-isoindolinyl, trans-heksahydro-l-indolinyl, cis-heksahydro-l-indolinyl, trans-3a,4,7,7a-tetrahydro-1-indolinyl, cis-3a,4,7,7a-tetrahydro-l-indolinyl, 3a,6,7,7a- tetrahydro-l-indolinyl, 3a,7a-dihydro-l-indolinyl, cis-oktahydro-2-pyridin-2-yl, trans-oktahydro-2-pyridin-2-yl, cis-oktahydro-l-pyridin-l-yl, trans-oktahydro-l-pyridin-l-yl, cis-oktahydro-l-cyklo-penta[b]pyrrolyl, trans-oktahydro-l-cyklo-penta[c]pyrrolyl, 1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydro-2-isokinolyl, cis-1,2,3,4,4a,5,8,8a-oktahdro-2-isokinolyl; trans-1,2,3,4,4a,5,8,8a-oktahydro-2-isokinolyl, trans-1,2,3,4,4a,7,8,8a-oktahydro-2-isokinolyl, trans-1,2,3,4,4a,5,6,8a-oktahydro-l-isokinolyl, cis-dekahydro-2-isokinolyl, trans-dekahydro-1-isokinolyl,1,2,3,4,5,6-heksahydro-1-isokinolyl, trans-dekahydro-1-kinolyl, cis-dekahydro-1-kinolyl, cis-1,2,3,4,4a,5,6,8a-oktahydro-l-kinolyl og cis-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydro-l-kinolyl, og en slik bicyklisk aminogruppe binder til karbonatomet av karbonylgruppen ved hydrogenatomet av den cykliske aminoring.
De nye ravsyreforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er representert av formelen
hvor A, B, R og R<1>har samme betydninger som beskrevet ovenfor, kan fremstilles ved å omsette en ravsyremonoester-forbindelse representert av formelen hvor R<6>representerer en lavere alkylgruppe eller en aralkylgruppe, A og R har samme betydninger som beskrevet ovenfor, med en bicyklisk aminoforbindelse representert av formelen hvor B har samme betydning som beskrevet ovenfor; og så, om ønsket, hydrolysere eller hydrogenolysere den resulterende forbindelse. Av ravsyreforbindelsene representert av formelen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan forbindelsene hvor R kombinerer til hverandre for å danne en kjemisk binding representert av formelen hvor A, B og R<1>har samme betydninger som beskrevet ovenfor, også bli fremstilt ved å omsette en ravsyreanhydridforbindelse representert av formelen
hvor A har samme betydning som beskrevet ovenfor, med den bicykliske aminoforbindelse av formel (III), og deretter, om ønsket, esterifisere den resulterende forbindelse.
Av ravsyreforbindelsene representert av formelen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan forbindelsene hvor R representerer et hydrogenatom, representert av formelen
hvor A, BR<1>har samme betydninger som beskrevet ovenfor, bli fremstilt ved å omsette en ravsyrediesterforbindelse representert av formelen hvor R<7>representerer en nitrogruppe eller et halogenatom; A har samme betydning som beskrevet ovenfor, med den bicyklise aminoforbindelse representert av ovennevnte formel (III), og ved hydrolyse eller alkoholyse av den erholdte monoesterforbindelse representert av formelen
hvor A, B og R7 har samme betydninger som beskrevet ovenfor, og deretter, om ønsket, esterifisere den resulterende karboksylsyreforbindelse.
Videre kan forbindelsen (Ib), hvor B representerer en mettet bicyklisk aminogruppe, også fremstilles ved reduksjon, såsom katalytisk hydrogenering, av ovennevnte tilsvarende forbindelse (Ia) og deretter, øm ønsket, esterifisering den resulterende karboksylsyreforbindelse.
Ravsyremonoesterforbindelsene representert av formelen (II) brukt som utgangsmaterialer i foreliggende oppfinnelse kan lett bli fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i litteraturen, f.eks. Organic Reactions, bind 6, s. 2277-2288 (1988) eller ved en metode analog til denne.
De bicykliske aminof orbindelser representert av formelen (III) brukt som utgangsmateriale for foreligggende oppfinnelse, er kommersielt tilgjengelige eller kan lett bli fremstilt ved fremgangsmåter beskrevet i litteraturen, f. eks. Journal of Organic Chemistry, bind 20, s. 1687-1694 (1955).
Ravsyreanhydridforbindelsene representert ved formelen (IV) brukt som utgangsmaterialer i foreliggende oppfinnelse, kan lett bli fremstilt ved en fremgangsmåte beskrevet i litera-turen, f.eks. Journal of the American Chemical Society, bind74, s. 5147-5151 (1952) eller ved en metode analog til
denne.
Ravsyrediesterforbindelsene representert av formelen (V) brukt som utgangsmaterialer i foreliggende oppfinnelsen, kan lett bli fremstilt som følger: En ravsyreforbindelse representert av formelen
hvor A har samme betydning som beskrevet ovenfor, som er erholdt med en fremgangsmåte beskrevet i litteraturen, f.eks. Organic Reactions, vol. 6, s. 1-73, eller ved en analog metode til denne, reduseres for å erholde en ravsyreforbindelse representert av formelen hvor A har samme betydning som beskrevet ovenfor, og deretter blir den erholdte forbindelse (VIII) omsatt med tionylklorid og deretter med en fenolforbindelse representert av formelen
hvor R<7>har sammme betydning som beskrevet ovenfor, for å erholde den ovennevnte forbindelse (V) . De ovennevnte ravsyref orbindelser (VIII) kan også bli fremstilt ved en metode beskrevet i litteraturen, f.eks. Journal of Organic Chemistry, bind 21, s. 1473-1477 (1956) , eller ved en analog metode til denne.
Ravsyreforbindelsene representert av formelen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse har hypoglykemisk aktivitet ved en oral dose på omkring 0,1 - 10 mg/kg i mus eller rotte.
Blant ravsyref orbindelsene representert av formelen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, er de foretrukne forbindelser
(E) -2-benzyliden-3- (cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl) - propionsyre, (E)-2-benzyliden-3-(cis-3a,4,7, 7a-1etrahydro- 2 -isoindolinylkarbonyl)-propionsyre, (E)-2-benzyliden-3-(trans-dekahydro-2-isokinolylkarbonyl) propionsyre, (E) -2-benzyliden-3- (trans-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl) - propionsyre, (E) - 2-(4-metylbenzyliden)-3-(cis-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionsyre, (E) -3- (cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl) -2- (2-metylbenzyliden)propionsyre, (E) -3- (cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl) -2- (2-isopropyl-propylbenzyliden)propionsyre, (E)-2-(4-klorbenzyliden)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionsyre, (E) -2- (2-f luorbenzyliden) -3- (cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionsyre, (E) -2- (2-etoksybenzyliden) -3- (cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionsyre, (E) -2-(2,6-diklorbenzyliden)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionsyre (E)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)-2-(2-tenyli-den)propionsyre, (E)-2-cykloheksylmetylen-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionsyre, 2 -benzyl-3-(trans-heksahydro-2-i soindolinylkarbonyl)propionsyre,
2-benzyl-3-(trans-heksahydro-2-i soindolinylkarbonyl)propionsyre , 2-benzyl-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionsyre, (S)-2-benzyl-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionsyre, (R) -2-benzyl-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionsyre , 2- benzyl-3-(cis-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinylkarbonyl)-propionsyre, 3- (cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)-2-(4-metylbenzyl)-propionsyre, 3- (cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl) -2- (2-metylbenzyl) -propionsyre, 3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)-2-(2-metoksy-benzyl)propionsyre, 3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)-2-(2-propoksy-benzyl)propionsyre, 2 - (2 , 6 -dimetylbenzyl) - 3 - (cis-heksahydro-2 - isoindolinylkarbonyl )propionsyre, 3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)-2-(2-tenyl)-propionsyre, og 2 -cykloheksylmetyl-3 - (cis-heksahydro-2 - isoindolinylkarbonyl) propionsyre, og den mest foretrukne forbindelse er (S)-2-benzyl-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)-propionsyre.
Blant ravsyref orbindelsene representert av formelen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse er det geometriske isomerer, f.eks. når R kombinerer seg med hverandre for å danne en kjemisk binding, E-isomerer og Z-isomerer, når én eller to brodannende karbonatomer ved enheten til den bicykliske aminogruppe ikke danner en umettet binding, cis-isomerer og trans-isomerer. Alle isomerer kan bli anvendt i foreliggende oppfinnelse. Imidlertid er E-isomeren foretrukket fremfor Z-isomeren. Dvs. E-isomeren har en tendens til å utvise en sterkere stimula-torisk effekt på insulinutskilling og hypoglykemisk aktivitet.
I ravsyreforbindelsenen (I) ifølge foreliggende.oppfinnelse er det optiske isomerer, f.eks. når R representerer et hydrogenatom, R-isomerer og S-isomerer. R-isomer, S-isomer og en blanding av R-isomer og S-isomer kan anvendes i foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene av formel (I) hvor R<1>er et hydrogenatom, kan bli omdannet til farmasøytisk akseptable salter derav i henhold til konvensjonelle metoder. Eksempler på slike farmasøytisk akseptable salter innbefatter alkaliske metall-salter, såsom natriumsalter og kaliumsalter, jordalkali-metallsalter, såsom kalsiumsalter og magnesiumsalter og organiske salter som er dannet med organiske aminer, såsom morfolin, piperidin og fenylalanilol, eller aminosyrer såsom arginin. Disse farmasøytisk akseptable salter har samme virkningsgrad som de frie karboksylsyreforbindelser og er således anvendelige som terapeutiske midler for behandling av diabetes.
Når ravsyreforbindelsene av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse eller de farmasøytisk akseptable salter derav blir anvendt terapeutisk, kan de bli tilført i forskjellige doseringsformer, avhengig av den påtenkte terapi. Tilføring av forbindelsen for slike terapeutiske formål kan være oral eller parenteral, idet passende doseringsformer blir brukt, f.eks.
tabletter, piller, pulvere, granuler, kapsler og injiserbare preparater. Disse farmasøytiske blandinger kan bli formulert
i henhold til en konvensjonell utformingsmetode.
Ved utformingen av de farmasøytiske blandinger til tablett-form, kan et stort antall konvensjonelle bærermidler, kjent i faget, bli brukt. Eksempler på passende bærermidler er eksipienter såsom glukose, lactose, sukrose, delvis pregela-tinisert stivelse, mikrokrystallinsk cellulose og kalsium-hydrogenfosfat, bindemidler såsom hydroksypropylcellulose, polyvinylpyrrolidon og natriumcroscarmellose, disintegratorer såsom kalsiumcarmellosé og lavsubstituert hydroksypropylcellulose, og smøremidler såsom magnesiumstearat, kalsium-stearat og talkum. Tablettene kan, om ønsket, bli belagt og laget til sukkerbelagte tabletter, gelatinbelagte tabletter, enterisk belagte tabletter, filmbelagte tabletter eller
tabletter belagt med to eller flere lag.
Når den farmasøytiske blanding blir formulert til et inji-serbart preparat blir den resulterende oppløsning og suspensjon fortrinnsvis sterilisert og er isotone med hensyn til blod. Ved utforming av den farmasøytiske blanding til en form av en oppløsning eller suspensjon, kan alle fortynningsmidler som vanligvis er brukt i faget, anvendes. Eksempler på passende fortynningsmidler er vann, etylalkohol, propylen-glykol, etoksylert isostearylalkohol, polyoksyetylensorbitol og sorbitanestere. Natriumklorid, glukose eler glyserol kan bli innlemmet i et terapeutisk middel i en mengde som er tilstrekkelig for å fremskaffe en isoton oppløsning. Det terapeutiske middel kan videre inneholde vanlige oppløsnings-løsningshjelpemidler, buffere, smertedempende midler og konserveringsmidler, og eventuelt fargestoffer, luktstoffer, smaksstoffer, søtningsmidler og andre farmakologisk aktive midler som er kjent i faget.
Doseringen av ravsyreforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være i området fra ca. 10 til 10 00 mg pr. voksent menneske pr. døgn ved oral tilførsel, eller fra ca.
1 til 100 mg pr. voksent menneske pr. døgn ved parenteral tilførsel i multiple doser, avhengig av typen lidelse, hvor alvorlig tilstanden er som skal behandles og lignende.
Foreliggende oppfinnelse blir nærmere illustrert i større detalj ved hjelp av de følgende referanseeksempler, eksempler og forsøkseksempler. Smeltepunktene av de erholdte produkter er ukorrigerte.
Ref eranseeksenvpel 1
( E)- 2- metylbenzy1idenravsvrehydrid
Til en oppløsning av kal ium-t-but oksyd (8,5 g) i t-butanol (100 ml) ble det tilsatt en blanding av 2-metyl-benzaldehyd (6,0 g) og dietylsuccinat (12,0 g) , og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Etter at oppløsningsmidlet var inndampet under redusert trykk, ble 10% natriumhydroksydopp-løsning (100 ml) tilsatt til det resulterende residuum, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort med saltsyre under isavkjøling og de utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og gav 3,6 g (E)-2-metyl-benzylidenravsyre.
(E)-2-metylbenzylidenravsyre (1,1 g) ble tilsatt til eddiksyreanhydrid (20 ml), og blandingen ble omrørt ved 60°C
i 2 timer. Etter at oppløsningsmidlet var inndampet under redusert trykk, ble residuet rekrystallisert fra toluen-heksan (1:5) og gav 0,9 g (E)-1-metylbenzylidenravsyreanhydrid .
Smp. 112-113°C.
NMR (CDC13, 400 MHz)
6: 2.43 (3H, s), 3,82 (2H, d, J=2,6Hz), 7,25-7,45
(4H,m), 7,77 (1H, t, J=2,6 Hz)
IR (Kbr) : vCO 1840, 1780 cm"<1>.
Referanseeksempel 2
På lignende måte som den beskrevet i referanseeksempel 1, ble den følgende forbindelse fremstilt fra 3-metylbenzaldehyd i stedet for 2-metylbenzaldehyd.
( E)- 3- metylbenzylidenravsyreanhydrid
Smp. 117-118°C.
NMR (CDCI3, 270 mHz)
6: 2,42 (3H, s), 3,83 (2H, d J=2,2Hz), 7,2-7,45 (4H, m),
7,76 (1H, t, J=2,2 Hz)
IR (KBr) : vCO 1830, 1760 cm-<1>.
Referanseeksempel 3
På lignende måte som den beskrevet i referanseeksempel 1 ble følgende forbindelse fremstilt fra 2-isopropylbenzaldehyd i stedet for 2-metylbenzaldehyd.
( E )- 2- isopropvlbenzylidenravsvreanhydrid
Smp. 110-111°C.
NMR (CDC13, 400 MHz)
S: 1,27 (6H, d, J=6,8Hz), 3,2-3,35 (1H, m) , 3,76
(2H, d, J=2,6Hz), 7,25-7,5 (4H, m)., 8,17 (1H, t,
J=2,6 Hz)
IR (KBr): vCO 1850, 1780"<1>.
Referanseeksempel 4
På lignende måte som den beskrevet i referanseeksempel 1 ble følgende forbindelse fremstilt fra 2-fluorbenzaldehyd i stedet for 2-metylbenzaldehyd.
( E)- 2- fluorbenzy1idenravsvreanhydrid
Smp. 154-155,,C.
NMR (CDC13/270 MHz)
S: 3,92 (2H, d, J=2,5Hz), 7,15-7,65 (4H, m),
7,89 (1H, t, J=2,5Hz),
IR (KBr): vCO 1840, 1770"<1>.
Referanseeksempel 5
På lignende måte som den beskrevet i referanseeksempel 1 ble følgende forbindelse fremstilt fra 2-etoksybenzaldehyd i stedet for 2-metylbenzaldehyd.
( E)- 2- etoksvbenzviidenravsyreanhvdrid
Smp. 137-139'C.
NMR (CDCI3, 400 MHZ)
S: 1,48 (3H, t, J=7,0Hz), 3,77 (2H, d, J=2,6Hz)
4,14 (2H, q, J=7,0 Hz), 6,95-7,5 (4H, m) ,
8,24 (1H, t, J=2,6 HZ)
IR (KBr): vCO 1840, 1770"<1>.
Referanseeksempel 6 På lignende måte som den beskrevet i referanseeksempel 1 ble følgende forbindelse fremstilt fra 2-propoksybenzaldehyd i stedet for 2-metylbenzaldehyd.
( E)- 2- propoksybenzvlidenravsyreanhydrid
Smp. 108-109°C.
NMR (CDC13, 400 MHz)
6: 1,0-1,15 (3H, m) 1,8-1,95 (2H, m), 3,77 (2H, d,
J=2,6 Hz), 3,95-4,05 (2H, m) , 6,9-7,5 (4H, m) ,
8,25 (1H, t, J=2,6 Hz)
IR (KBr) : vCO 1830, 1770"<1>.
Referanseeksempel 7
På lignende måte som den beskrevet i referanseeksempel 1 ble følgende forbindelse fremstilt fra 2,6-dimetylbenzaldehyd i stedet for 2-metylbenzaldehyd.
( E)- 2, 6- dimetylbenzvlidenravsyreanhydrid
Smp. 159-161°C.
NMR (CDCI3, 400 MHz)
5: 2,21 (6H, s), 3,79 (2H, d, J=2,3Hz), 7,07 (2H, d,
J=7,6 Hz), 7,18 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,29 (1H, t, J=2,3Hz)
IR (KBr) : vCO 1850, 1830, 1770'<1>.
Referanseeksempel 8
På lignende måte som den beskrevet i referanseeksempel 1 ble følgende forbindelse fremstilt fra 2,6-diklorbenzaldehyd i stedet for 2-metylbenzaldehyd.
( E)- 2, 6- diklorbenzylidenravsyreanhvdrid Farveløst amorft fast stoff
NMR (CDCI3, 400 MHz)
6: 3,55 (2H, d, J=2,8Hz), 7,1-7,45 (3H, m),
7, 80 (1H, t, J=2,8 Hz) ,
IR (KBr) : vCO 1840, 1780"<1>.
Referanseeksempel 9
På lignende måte som den beskrevet i referanseeksempel 1 ble følgende forbindelse fremstilt fra 2,6-dimetoksybenzaldehyd i stedet for 2-metylbenzaldehyd.
( E)- 2 , 6- dimetoksvbenzvlidenravsyreanhydrid
Smp. 167-168°C
NMR (CDC13, 400 MHz)
5: 3,55 (2H, d, J=2,7Hz), 3,88 (6H, s),6,60 (2H, d, J=8,4Hz), 7,39 (1H, t, J=8,4Hz), 7,99 (1H, t,
J=2,7Hz).
IR (KBr) : vCO 1840, 1770"<1>.
Referanseeksempel 10
På lignende måte som den beskrevet i referanseeksempel 1 ble følgende forbindelse fremstilt fra cykloheksankarbaldehyd i stedet for 2-metylbenzaldehyd.
( E)- cykloheksvlmetylenravsvreanhydrid
Smp. 79-80°C
NMR (CDCI3, 270 MHz)
5: 1,2-1,45 (5H, m) , 1,55-1,9 (5H, m) , 2,1-2,3 (1H, m) , 3,51 (2H, d, J=2,7 Hz), 6,85-6,95 (1H, m)
IR (KBr) : vCO 1830, 1770'<1>.
Referanseeksempel 11
( E)- 3- metoksykarbonyl- 4-( 3- metvlfenyl)- 3- butensvre
Til en oppløsning av natriummetoksyd (1,4 g) i metanol (20 ml) ble det tilsatt en blanding av 3-metylbenzaldehyd (2,4 g) og dimetylsuccinat (3,5 g), og blandingen ble kokt under til-bakeløp i 3 timer. Etter at reaksjonsblandingen var konsen-trert i vakuum ble vann tilsatt til det resulterende residuum, og blandingen ble vasket med dietyleter. Det vandige lag ble surgjort med saltsyre og ekstrahert med dietyleter. Det organiske lag ble vasket med saltlake og tørket over MgS04. Opp-løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk for å gi 3,8 g (E)-3-metoksykarbonyl-4-(3-metylfenyl)-3-butensyre som en
lys gul, viskøs olje.
NMR (CDCI3, 270 MHz)
6: 2,37 (3H, s), 3,59 (2H, s), 3,84 (3H, s), 7,0-7,4
(4H, m), 7,90 (lH,s), 9,90 (1H, bs)
IR (netto) : vCO 1730, 1710, 1650, 1610 cm'<1>.
Referanseeksempel 12
Di( 4- nitrofenyl)- 2-( 4- métvlbenzvl) succinat
Til en suspensjon av 2-(4-metylbenzyliden)-ravsyre (4,5 g)
i etanol (50 ml) ble det tilsatt 10% Pd-C (100 mg) og blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfærisk trykk i 40 timer. Etter at katalysatoren var filtrert fra, ble oppløsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Det resulterende residuum ble rekrystallisert fra heksanetylacetat (1:1) for å gi 4,3 g 2-(4-metylbenzyl)ravsyre.
Til 2-(4-metylbenzyl) ravsyre (2,2 g) ble det tilsatt tionylklorid (7,0 ml) og N,N-dimetylformamid (0,5 ml), og blandingen ble omrørt ved 80°C i 2 timer. Det overskytende tionylklorid ble inndampet under redusert trykk, og diklormetan (30 ml) ble tilsatt til residuet. Til blandingen ble det tilsatt 4-nitrofenol (3,0 g) og trietylamin (4,0 g) under omrøring ved 0°C. Etter omrøring ved romtemperatur i 16 timer ble reaksjonsblandingen vasket suksessivt med IN saltsyre, mettet natriumbikarbonatoppløsning og saltlake, og tørket over MgS04. Etter at oppløsningsmidlet var inndampet under redusert trykk ble residuet renset med kolonnekromatograf i på kiselgel, idet det ble eluert med heksan/etylacetat (4/1) for å gi 2,4 g di(4-nitrofenyl)-2-(4-metylbenzyl)succinat.
Smp. 97-98°C
NMR (CDCI3, 400 MHz)
6: 2,37 (3H, s) , 2,8-3,3 (4H, m) , 3,4-3,55 (1H, m) , 7,1-7,3 (8H, m), 8,2-8,3 (4H, m)
IR (KBr) : vCO 1750 cm"<1>
vN021530cm"1.
Eksempel 1
( E)- 2- benzyliden- 3-( cis- heksahvdro- 2- isoindolinvlkarbonvl) propionsyre
Til en suspensjon av (E)-benzylidenrafsyreanhydrid (13,9 g) i diklormetan (120 ml) ble det tilsatt cis-heksahydroisoindolin (12,o g) , og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket suksessivt med IN saltsyre og saltlake, og tørket over MgS04. Etter at oppløsningsmidlet var inndampet under redusert trykk ble residuet krystallisert fra etylacetat, og dette gav 19,5 g(E)-2-benziliden-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)-propionsyre.
Smp: 154-156°C
NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
6: 1,3-1,65 (8H, m), 2,1-2,35 (2H, m), 3,2-3,55 (6H, m), 7,35-7,5 (5H, m), 7,75 (1H, s), 12,55 (1H, bs)
IR (KBr) : vCO 1700, 1600 cm-<1>,
Eksempel 2
På lignende måte som den beskrevet i eksempel 1 ble følgende forbindelse fremstilt fra cis-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindolin i stedet for cis-heksahydroisoindolin.
( E) - 2- benzvliden- 3-( cis- 3a, 4, 7, 7a- tetrahydro- 2-isoindolinylkarbonyl) propionsyre
Smp. 150-151°C
NMR (DMS0-d6, 4 00 MHz)
6:1,8-1,95 (2H, m), 2,25-2,45 (4H, m), 3,15-3,7 (6H, m), 5,6-5,75 (2H, m) , 7,35-7,45 (5H, m), 7,55 (1H, s),
12,55 (1H, bs)
IR (KBr) : vCO 1700, 1600 cm"<1>.
Eksempel 3
På lignende måte som den beskrevet i eksempel 1 ble følgende forbindelse fremstilt fra trans-dekahydroisokinolin i stedet for cis-heksahydroisoindolin.
( E)- 2- benzvliden- 3-( trans- dekahydro- 2- isokinolvlkarbonvl)-propionsyre
Smp. 125-126°C
NMR (DMSO-d6, 270 MHz)
6: 0,9-1,5 (7H, m), 1.6-1,9 (5H, m) , 2,2-3,5 (2H, m) ,
3,55 (2H, s) , 3,8-4,7 (2H, m) , 7,4-7,65 (5H, m) , 7,83 (1H, s), 12,55 (1H, bs)
IR (KBr) : vCO 1680, 1635 cm"<1>.
Eksempel 4
På lignende måte som den beskrevet i eksempel 1 ble følgende forbindelse fremstilt fra trans-heksahydroisokinolin i stedet for cis-heksahydroisoindolin.
( E)- 2- benzvliden- 3-( trans- heksahydro- 2- indolinylkarbonyl)-propions<y>re
Farveløst amorft faststoff
NMR (DMSO-d6, 270 MHz)
5: 1,15-2,5 (11H, m), 3,3-3,8 (4H, m), 3,9-4,1 (1H, m) ,
7,4-7,65 (5H, m) , 7,88 (1H, d, J=l,5Hz), 12,60, lH,bs)
IR (KBr) : vCO 1710, 1635, 1605 cm"<1>.
Eksempel 5
På lignende måte som den beskrevet i eksempel 1 ble følgende forbindelse fremstilt fra trans-heksahydroisoindolin i stedet for cis-heksahydroisoindolin.
( E) - 2- benzyliden- 3 - ( trans - heksahydro - 2 - i soindol inyl-karbonyl) propionsyre
Smp. 169-171°C
NMR (DMSO-d6, 270 MHz)
6: 1,0-1,95 (10H, m) ,. 2,65-3,05 (2H, m) , 3,2-2,75 (4H,
m) , 7,3-7,5 (5H, m), 7,72 (1H, s), 12,49 (1H, s) IR (KBr) : vCO 1715, 1650, 1600 cm"<1>.
Eksempel 6
På lignende måte som den beskrevet i eksempel 1 ble følgende forbindelse fremstilt fra (E) -4-metylbenzylidenravsyreanhydrid og cis-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindolin i stedet for (E)-benzylidenravsyreanhydrid og cis-heksahydroisoindolin.
( E) - 2-( 4- metvlbenzvliden)- 3-( cis- 3a, 4, 7, 7a- tetrahvdro- 2-isoindolinylkarbonvl) propionsyre
Smp. 152-153°C
NMR (CDC13, 400 MHz)
6: 1, 85-1,95 (2H, m) , 2,2-2,5 (7H, m), 3,15-3,25 (1H, m) , 3.35-3,65 (5H, m) , 5,6-5,75 (2H, m) , 7,15-7,3 (4H, m) , 7,86 (1H, s)
IR (KBr) : vCO 1710, 1650, 1600 cm"<1>.
Eksempel 7
På lignende måte som den beskrevet i eksempel 1 ble følgende forbindelse fremstilt fra (E)-4-metoksybenzylidenravsyrean-hydrid og cis-3a, 4, 7, 7a-tetrahydroisoindolin i stedet for (E) - benzylidenravsyreanhydrid og cis-heksahydroisoindolin.
( E)- 2-( 4- metvlbenzyliden)- 3-( cis- 3a. 4, 7, 7a- tetrahydro- 2- isoindolinylkarbonyl) propionsyre
Smp. 141-143°C
NMR (CDCI3, 270 MHz)
6: 1,8-2,0 (2H, m) , 2,15-2,55 (7H, m), 3,05-3,25 (2H, m) , 3,3-3,65 (5H, m) , 5,55-5,8 (2H, m), 7,05-7,35 (4H, m), 7,84 (1H, s)
IR (KBr) : vCO 1710, 1650, 1630, 1610 cm"<1>.
Eksempel 8
På lignende måte som den beskrevet i eksempel1ble følgende forbindelse fremstilt fra (E)-4-metoksybenzylidenravsyrean-hydrid og cis-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindolin i stedet for (E)-benzylidenravsyreanhydrid og cis-heksahydroisoindolin.
( E)- 2-( 4- metoksybenzvliden)- 3-( cis- 3a, 4, 7, 7a- tetrahvdro- 2-isoindolinylkarbonvl) propionsyre
Smp. 158-160°C
NMR (DMSO-d6/270 MHz)
6: 1,75-1,95 (2H, m), 2,1-2,5 (4H, m), 3,1-3,45 (5H, m), 3,55-3,7 (1H, m), 3,78 (3H, s), 5,6-5,75 (2H, m) 6,9-7,45 (4H, m), 7,68 (lH,s), 12,36 (1H, bs)
IR (KBr) : vCO 1710, 1610 cm-<1>.
Eksempel 9
På lignende måte som den beskrevet i eksempel 1 ble følgende forbindelse fremstilt fra (E)-4-metylbenzylidenravsyreanhydrid og i stedet for (E)-benzylidenravsyreanhydrid.
( E) - 3- ( cis- heksahvdro- 2- isoindolinvlkarbonvl) - 2- ( 4- metylbenzyliden) propionsyre
Smp. 173-175°C
NMR (CDC13, 400 MHz)
5: 1,35-1,7 (8H, m), 2,2-2,35 (2H, m), 2,37 (3H, s), 3,25-3,35 (1H, m) , 3,4-3,6 (5H, m) , 7,15-7,3 (4H, m) 7,87 (1H, s)
IR (KBr) : vCO 1710, 1650, 1600 cm"<1>.
Eksempel 10
På lignende måte som den beskrevet i eksempel 1 ble følgende forbindelse fremstilt fra (E)-2-metylbenzylidenravsyreanhydrid og i stedet for (E)-benzylidenravsyreanhydrid.
( E) - 3- ( cis- heksahvdro- 2- isoindolinvlkarbonvl) - 2- ( 2- metylbenzyliden) propionsyre
Smp. 154-156°C
NMR (CDCI3, 270 MHz)
6: 1,25-1,7 (8H, m), 2,1-2,35 (5H, m), 2,9-3,55 (6H, m), 7,1-7,35 (4H, m), 7,85 (1H, s)
IR (KBr) : vCO 1710, 1650, 1600 cm'<1>.
Eksempel 11
På lignende måte som den beskrevet i eksempel 1 ble følgende forbindelse fremstilt fra (E)-2-isopropylbenzylidenravsyre-anhydr id i stedet for (E)-benzylidenravsyreanhydrid.
( E) - 3- ( cis- heksahydro- 2- isoindolinylkarbonyl) - 2- ( 2- isopropyl-vlbenzyliden) propionsyre
Smp. 172-173°C
NMR (CDC13, 270 MHz)
6: 1,1-1,7 (14H, m), 2,1-2,3 (2H, m) , 2,9-3,15 (3H, m) , 3,2-3,55 (4H, m), 7,05-7,4 (4H, m), 7,95 (1H, s)
IR (KBr) : vCO 1680, 1640 cm-<1>.
Eksempel 12
På lignende måte som den beskrevet i eksempel 1 ble følgende forbindelse fremstilt fra (E)-4-klorbenzylidenravsyreanhydrid i stedet for (E)-benzylidenravsyreanhydrid.
( E) - 2-( 4- klorbenzyliden)- 3-( cis- heksahydro- 2- isoindolinylkarbonyl) propionsyre
Smp. 172-174°C
NMR (CDCI3, 270 MHz)
6: 1,3-1,7 (8H, m) , 2,15-2,4 (2H, m) , 3,2-3,6 (6H, m) , 7,25-7,45(4H, m), 7,85 (1H, s),
IR (KBr) : vCO 1710, 1650, 1590 cm"<1>.
Eksempel 13
På lignende måte som den beskrevet i eksempel 1 ble følgende forbindelse fremstilt fra (E) -2-klorbenzylidenravsyreanhydrid i stedet for (E)-benzylidenravsyreanhydrid.
( E)- 2-( 2- klorbenzyliden)- 3-( cis- heksahydro- 2- isoindolinylkarbonyl) propionsyre
Smp. 180-181°C
NMR (DMSO-d6, 270 MHz)
5: 1,15-1,65 (8H, m) , 2,05-2,35 (2H, m) , 3,05-3,55 (6H, m), 7,3-7,65 (4H, m), 7,74 (1H, s), 12,73 (1H, bs) IR (KBr) : vCO 1710, 1650, 1600 cm"<1>.
Eksempel 14
På lignende måte som den beskrevet i eksempel 1 ble følgende forbindelse fremstilt fra (E)-2-fluorbenzylidenravsyreanhydrid i stedet for (E)-benzylidenravsyreanhydrid.
( E)- 2-( 2- fluorbenzyliden)- 3-( cis- heksahydro- 2- isoindolinylkarbonyl) propionsyre
Smp. 172-173°C
NMR (CDC13, 400 MHz)
6: 1,3-1,7 (8H, m), 2,15-2,35 (2H, m), 3,2-3,6 (6H, m), 7,05-7,55 (4H, m), 7,86 (1H, s), 12,9 (1H, br)
IR (KBr) : vCO 1700, 1600 cm"<1>.
Eksempel 15
På lignende måte som den beskrevet i eksempel 1 ble følgende forbindelse fremstilt fra (E)-2-metoksybenzylidenravsyre-anhydrid i stedet for (E)-benzylidenravsyreanhydrid.
( E) - 3- ( cis- heksahydro- 2- isoindolinvlkarbonyl) - 2- ( 2- metoksv-benzvliden) propionsyre
Smp. 148-149°C
NMR (CDCI3, 270 MHz)
5: 1,3-1,7 (8H, m) , , 2,15-2,35 (2H, m) , 3,15-3,55 (6H, m) , 3,83 (3H, s), 6,85-7,4 (4H, m) , 7,97 (1H, s), 12,1 (1H, br)
IR (KBr) : vCO 1710, 1600 cm"<1>.
Eksempel 16
På lignende måte som den beskrevet i eksempel 1 ble følgende forbindelse fremstilt fra (E)-2-etoksybenzylidenravsyre-anhydr id i stedet for (E)-benzylidenravsyreanhydrid.
( E)- 2-( 2- etoksybenzvliden)- 3-( cis- heksahydro- 2- isoindolinylkarbonyl) propionsyre
Smp. 128-130°C
NMR (CDC13, 400 MHz)
6: 1,2-1,65 (11H, m) , 2,1-2,25 (2H, m) , 3,05-3,2 (1H, m), 7,3-7,65 (4H, m), 12,7 (1H, br)
IR (KBr) : vCO 1715, 1650, 1600 cm'<1>.
Eksempel 17
På lignende måte som den beskrevet i eksempel 1 ble følgende forbindelse fremstilt fra (E)-2-propoksybenzylidenravsyre-anhydrid i stedet for (E)-benzylidenravsyreanhydrid.
( E)- 3-( cis- heksahydro- 2- isoindolinylkarbonyl)- 2-( 2-propoksybenzyliden) propionsyre
Smp. 138-139°C
NMR (CDCI3, 400 MHz)
6: 0, 95-1,05 (3H, m) , 1,2-1,65 (8H, m), 1,7-1,85 (2H, m), 2,05-2,25 (2H, m), 3,05-3,15 (1H, m), 3,25-3,55 (5H, m), 3,85-3,95 (2H, m), 6,8-7,35 (4H, m), 7,89 (lH,s) IR (KBr) : vCO 1700, 1650, 1610 cm"<1>.
Eksempel 18
På lignende måte som den beskrevet i eksempel 1 ble følgende forbindelse fremstilt fra (Z)-2,6-dimetylbenzylidenravsyre-anhydrid i stedet for (E)-benzylidenravsyreanhydrid.
( Z)- 2-( 2, 6- dimetYlbenzyliden)- 3-( cis- heksahydro- 2- isoindolinyl- karbonyl) propionsyre
Smp. 171-172°C
NMR (CDC13, 400 MHz)
6: 1,35-1,7 (8H, m) , 2,24 (6H, s) , 2,25-2,4 (2H, m) ,
3.4- 3,65 (6H, m), 6,74 (1H, s), 6,95-7,1 (3H, m) , IR (KBr) : vCO 1730, 1610 cm"<1>.
Eksempel 19
På lignende måte som den beskrevet i eksempel 1 ble følgende forbindelse fremstilt fra (E)-2,6-diklorbenzylidenravsyre-anhydrid i stedet for (E)-benzylidenravsyreanhydrid.
( E)- 2-( 2, 6- diklorbenzyliden) - 3- ( cis- heksahydro- 2 - isoindolinylkarbonyl) propionsyre
Smp. 263-265°C
NMR (DMDO-d6, 400 MHz)
5: 1,1-1,65 (8H, m), 2,0-2,35 (2H, m), 3,0-3,5 (6H, m),
2.05- 2,25 (2H, m) , 3,05-3,15 (1H, m) , 3,25-3,55
(5H, m), 3,85-3,95 (2H, m) , 6,8-7,35 (4H, m) , 7,89(1H,s)
IR (KBr) : vCO 1700, 1650, 1610 cm"<1>.
Eksempel 20
På lignende måte som den beskrevet i eksempel 1 ble følgende forbindelse fremstilt fra (E) -2, 6-dimetoksybenzylidenravsyre-anhydrid i stedet for (E)-benzylidenravsyreanhydrid.
( E) - 2- ( 2, 6- dimetoksybenzvliden)- 3-( cis- heksahydro- 2- isoindolinyl- karbonyl) propionsyre
Smp. 174-175°C
NMR (CDCI3, 270 MHz)
5: 1,25-1,7 (8H, m), 2,1-2,3 (2H, m) , 2,9-3,55 (6H, m) ,
3,75 (6H, s), 6,5-6,6 (2H, m) , 7,2-7,35 (1H, m) ,
7,51 (lH,s), 13,8 (1H, br)
IR (KBr) : vCO 1710, 1640, 1590 cm'<1>.
Eksempel 21
På lignende måte som den beskrevet i eksempel 1 ble følgende forbindelse fremstilt fra (E)-2-tenylidenravsyreanhydrid i stedet for (E)-benzylidenravsyreanhydrid.
( E) - 3-( cis- heksahydro- 2- isoindolinylkarbonvl)- 2-( 2-tenyliden) propionsyre
Smp. 142-143°C
NMR (CDC13, 270 MHz)
5: 1,3-1,75 (8H, m) , 2,15-2,45 (2H, m), 3,35-3,75 (6H, m) , 6,9 (1H, br), 7,05-7,15 (1H, m) , 7,31 (1H, d, J=3,3Hz), 7,46 (1H, d, J=4,9Hz) 8,04 (lH,s)
IR (KBr) : vCO 1710, 1650, 1600 cm"<1>.
Eksempel 22
På lignende måte som den beskrevet i eksempel 1 ble følgende forbindelse fremstilt fra (E)-cykloheksylmetylenravsyre-anhydrid i stedet for (E)-benzylidenravsyreanhydrid.
( E) - 2- cvkloheksylmetylen- 3-( cis- heksahydro- 2- isoindolinylkarbonyl ) propionsyre
Smp. 168-169°C
NMR (CDCI3, 400 MHz)
5: 1,1-1,9 (18H, m), 2,15-2,4 (3H, m), 3,2-3,65 (6H, m),
6,79 (1H, d), J=10,0 Hz), 10,8 (1H, br)
IR (KBr) : vCO 1715, 1600 cm"<1>.
Eksempel 23
( Z) - 2- benzvliden- 3- ( cis- heksahvdro- 2- isoindolinylkarbonyl) - propionsyre
Til en suspensjon av (Z)-benzylidenravsyreanhydid (13 9 mg) i diklormetan (30 ml) ble det tilsatt cis-heksahydroisoindolin
(120 mg) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 2N natriumhydroksyd-oppløsning, og blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Det vandige lag ble surgjort med IN saltsyre og ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble vasket med saltlake og tørket over MgS04. Etter at oppløsningsmidlet var inndampet under redusert trykk ble residuet krystallisert fra etylacetat for å gi 190 mg (Z)-2-benzyliden-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl )propionsyre.
Smp. 126-128°C
NMR (DMSO-d6, 400 MHz
6: 1,35-1,75 (8H, m), 2,2-2,45 (2H, m) , 3,35-3,65 (6H, m) , 6,57 (1H, s) , 7,2-7,5 (5H, m) 13,65 (1H, bs)
IR (KBr) : vCO 1730, 1580 cm'<1>.
Eksempel 24
Natrium ( E)- 2- benzyliden- 3-( cis- heksahydro- 2- isoindolinylkarbonyl ) propionat
Til en oppløsning av (E)-benzyliden-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl) ravsyre (31 mg) i etanol (0,3 ml) ble det tilsatt IN natriumhydroksydoppløsning (0,1 ml) , og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk for å gi 30 mg natrium (E)-2-benzyliden-3- (cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionat som et farveløst amorft faststoff.
NMR (DMS0-d6, 270 MHz
6: 1,2-1,65 (8H, m), 2,0-2,3 (2H, m), 3,1-3,65 (6H, m),
7,2-7,5 (6H, m)
IR (KBr) : vCO 1630, 1570 cm"<1>.
Eksempel 25
På lignende måte som den beskrevet i eksempel 24 ble følgende forbindelse fremstilt fra (E)-2-benzyliden-3-(cis-3a,4,7, 7a-tetrahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionsyre i stedet for (E)-2-benzyliden-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl) propionsyre.
Natrium ( E)- 2- benzvliden- 3-( cis- 3a. 4. 7, 7a- tetrahvdro- 2-isoindolinylkarbonyl) propionat
Farveløst amorft faststoff
NMR (DMSO-d<6>, 270 MHz)
6: 1,75-1,95 (2H, m), 2,1-2,4 (4H, m), 3,05-3,15 (1H, m), 3,2-3,45 (4H, m), 3,6-3,75 (1H, m), 5,55-5,75 (2H, m) , 7,15-7,5 (6H, m)
IR (KBr) : vCO 1625, 1570 cm"<1>.
Eksempel 26
Metyl ( E)- 2- benzvliden- 3-( cis- heksahvdro- 2- isoindolinylkarbonyl) propionat
Til en oppløsning av (E)-2-benzyliden-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionsyre (50 mg) i dietyleter ble det under omrøring tilsatt en oppløsning av diazometan i dietyleter, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk for å gi 52 mg metyl (E)-2-benzyliden-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionat som en farveløs viskøs olje.
NMR (DMSO-d6, 400 MHz
5: 1,2-1,6 (8H, m), 2,1-2,3 (2H, m) , 3,2-3,55 (6H, m) , 3,72 (3H, m) 7,35-7,5 (5H, m) , 7,76 (1H, s)
IR (netto) : vCO 1715, 1650 cm'<1>.
Eksempel 27
På lignende måte som den beskrevet i eksempel 26 ble følgende forbindelse fremstilt fra (E)-2-benzyliden-3-(cis-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionsyre i stedet for (E) -2-benzyliden-3- (cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl) - propionsyre.
Metyl ( E)- 2- benzyliden- 3-( cis- 3a, 4, 7, 7a- tetrahydro- 2-isoindolinvlkarbonyl) propionat
Farveløs viskøs olje
NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz)
8: 1,8-1,95 (2H, m), 2,15-2,5 (4H, m), 3,1-3,65 (6H, m),
3,74 (3H, s) , 5,6-5,75 (2H, m) , 7,35-7,5 (5H, m), 7,78 (1H, s)
IR (netto) : vCO 1715, 1650 cm'<1>.
Eksempel 28
Metyl ( E)- 2-( 3- metvlbenzyliden)- 3-( cis- 3a, 4. 7, 7a- tetrahydro- 2-isoindolinylkarbonyl) propionat
Til en oppløsning av (E)-3-metoksykarbonyl-4-(3-metylfenyl)-3-butensyre (1,05 g) i vannfri tetrahydrofuran (20 ml) ble det tilsatt N-metylmorfolin (0,74 ml) og isobutylformiat (0,75 ml) under omrøring ved -20°C, og blandingen ble omrørt i 20 min. Til blandingen ble det tilsatt en oppløsning av Cis-3a, 4,7, 7a-tetrahydroisoindolin (773 mg) i vannfri tetra-hydrofuran (2 ml) under omrøring ved -20°C. Etter 1 time ble det avleirede materiale filtrert fra, og oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat og vasket suksessivt med IN saltsyre, mettet natriumbikarbonat-oppløsning og saltlake, og tørket over MgS04. Etter at opp-løsningsmidlet var inndampet under redusert trykk, ble residuet renset ved kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med heksan/etylacetat (4/1) for å gi 446 mg metyl-(E)-2 -(3-metylbenzyliden)-3-(cis-3a,4,7,7a-tetrahydro-2 - isoindolinylkarbonyl)propionat som en farveløs viskøs olje.
NMR (CDC13, 270 MHz
3: 1,85-2,05 (2H, m) , 2,2-2,55 (7H, m), 3,25-3,65 (6H, m), 3,81 (3H, s) , 5,55-5,75 (2H, m), 7,1-7,35 (4H, m) , 7,88(1H, s)
IR (netto) : vCO 1720, 1650 cm'<1>.
Eksempel 29
Metyl- ( E) - 2- ( 4- metoksybenzyliden) - 3- ( cis- 3a, 4, 7, 7a- tetrahydro-2- isoindolinylkarbonyl) propionat
Til en suspensjon av (E)-2-(4-metoksybenzyliden)-3-(cis-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionsyre (50 mg) i dietyleter (5 ml) ble det tilsatt en oppløsning av diazometan i dietyleter (2 ml) under omrøring ved 0°C. Etter at blandingen var omrørt ved romtemperatur i 1 time ble overskytende diazometan nedbrutt med eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble vasket suksessivt med mettet natriumbikarbo-natoppløsning og vann og tørket over MgS04. Etter at opp-løsningsmidlet var inndampet under redusert trykk ble residuet renset med kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med heksan/etylacetat (4/1) for å gi 51 mg metyl-(E)-2-(4-metoksybenzyliden) -3-(cis-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionat som en farveløs viskøs olje.
NMR (CDCl3f270 MHz
6: 1,85-2,05 (2H, m), 2,2-2,55 (7H, m), 3,25-3,7 (6H, m), 3,79 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,6-5,75 (2H, m), 6,85-7,5 (4H, m), 7,87(1H, s)
IR (netto) : vCO 1720, 1650, 1610 cm-<1>.
Eksempel 30
På lignende måte som den beskrevet i eksempel 29 ble. følgende forbindelse fremstilt fra (E)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl ( - 2 - (2-metoksybenzyliden-3-(cis-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionsyre.
Metvl ( E) - 3-( cis- heksahydro- 2- isoindolinylkarbonvl)- 2-( 2-metvlbenzvliden) propionat
Farveløs viskøs olje
NMR (CDC13, 270 MHz)
6: 1,3-1,7 (8H, m), 2,1-2,4 (5H, m), 3,25-3,55 (6H, m), 3,82 (3H, s), 7,1-7,45 (4H, m), 7,92 (1H, s)
IR (netto) : vCO 1720, 1650 cm"<1>.
Eksempel 31
På lignende måte som den beskrevet i eksempel 29 ble følgende forbindelse fremstilt fra (E)-2-(4-klorbenzyliden)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionsyre i stedet for (E)-2-(4-metoksybenzyliden(-3-(cis-3a,4, 7,7a-tetrahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionsyre.
Metyl ( E)- 2-( 4- klorbenzvliden)- 3-( cis- heksahydro- 2- iso-indolinylkarbonylpro<p>ionat
Farvelas viskøs olje
NMR (CDC13, 270 MHz)
5: 1,3-1,75 (8H, m), 2,1-2,4 (2H, m), 3,35-3,6 (6H, m) ,
3,81 (3H, s), 7,3-7,45 (4H, m), 7,86 (1H, s)
IR (netto) : vCO 1720, 1650 cm"<1>.
Eksempel 32
Benz<y>l ( E)- 2- benzyliden- 3-( cis- heksahydro- 2- isoindolinylkarbonyl) propionat
Til en oppløsning av (E)-2-benzyliden-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionsyre (50 mg) i diklormetan (1 ml) ble det tilsatt trietylamin (23fil) og benzylbromid (19/il) under omrøring og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt diklormetan. Blandingen ble vasket suksessivt med IN saltsyre, mettet natriumbikarbonatoppløsning og saltlake og tørket over MgS04. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk for å gi 51mg benzyl-(E)-2-benzyliden-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)-propionat som en fargeløs viskøs olje.
NMR (CDC13, 270 MHz)
6: 1,25-1,65 (8H, m), 2,1-2,3 (2H, m), 3,25-3,55 (6H, m) , 5,23, 5,25 (AB-q, 2H, J=12,9Hz), 7,3-7,5 (10H, m) , 7,97(1H, s)
IR (netto) : vCO 1715, 1650 cm'<1>.
Eksempel 33
På lignende måte som den beskrevet i eksempel 32 ble følgende forbindelse fremstilt fra propylbromid i stedet for benzylbromid.
Propyl ( E)- 2- benzvliden- 3-( cis- heksahvdro- 2- isoindolinylkarbonyl) propionat
Farveløs viskøs olje
NMR (CDCI3, 270 MHz)
6: 0,99 (3H, t, J=7,4Hz), 1,3-1,8 (10H, m), 2,15-2,35
(2H, m) , 3,3-3,6 (6H, m) , 4,1-4,25 (2H, m) , 7,25-7,5 (5H, m), 7,91 (1H, s)
IR (netto) : vCO 1710, 1650 cm-<1>.
Eksempel 34
Propyl- ( E) - 2- ( 4- metylbenzyliden) - 3- ( cis- 3a, 4, 7. 7a- tetrahydro-2 - isoindolinylkarbonyl) propionat
Til en oppløsning av (E)-2-(4-metylbenzyliden)-3-(cis-3a, 4 , 7,7a-tetrahydro-2-isoindolinylkarbonyl)-propionsyre(310
g) i NB,N-dimetylformamid (20 ml) ble det tilsatt trietylamin (105 mg) og propylbromid (125 mg) og blandingen ble omrørt ved
romtemperatur i 15 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket suksessivt med IN saltsyre, mettet natriumbikarbonatoppløsning og saltlake og tørket over MgS04. Etter at oppløsningsmidlet var inndampet under redusert trykk, ble residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med heksan/- etylacetat (4/1) for å gi 165 mg av propyl (E)-2-(4-metylbenzyliden) -3-(cis-3a,4,7,7a-tetra-hydro-2-isoindolinyl) - propionat som en fargeløs viskøs olje.
NMR (CDCI3, 270 MHz)
5: 0,95-1,05(3H, m), 1,65-1,8(2H, m), 1,85-2,05 (2H,
m), 2,15-2,55(7H, m), 3,25-3,7(6H, m), 4,05-4,25(2H, m), 5,6-5,75(2H, m), 7,1-7,4(4H,
m) , 7,89(1H, s)
IR (netto) : vCO 1710, 1650 cm"<1>
Eksempel 35
På lignende måte som beskrevet i eksempel 34, ble følgende forbindelse fremstilt fra (E)-2-(2-klorbenzyliden)-3-(cis-heksahydro-2 -isoindolinylkarbonyl) propionsyre i stedet for (E)-2-(4-metylbenzyliden)-3-(cis-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionsyre.
Propyl ( E) - 2- ( 2- klorbenzyliden) - 3- ( cis- heksahydro- 2-isoindolinylkarbonyl) propionat
Fargeløs viskøs olje
NMR (CDC13, 270 MHz)
5: 1,00(3H, t, J=7,4Hz), 1,25-1,85(10H, m), 2,1-2,4(2H, m), 3,25-3,6(6H, m), 4,18(2H, t,
J=6,4Hz), 7,2-7,75 (4H,m), 7,96(1H, s)
IR (netto) : vCO 1720, 1650 cm'<1>
Eksempel 36
2- benzyl- 3- ( trans- dekahvdro- 2- isokinolvlkarbonyl) - propionsyre
Til en suspensjon av (E)-2-benzyliden-3-(trans-dekahydro-2-isokinolylkarbonyl)propionsyre (200 mg) i etanol (2 ml) ble det tilsatt 10% Pd-C (20 mg) , og blandingen ble hydrogenisert ved romtemperatur og atmosfærisk trykk i 16 timer. Etter at katalysatoren var filtrert fra, ble oppløsningsmidlet inndampet under redusert trykk for å gi 188 mg 2-benzyl-3-(trans-dekahydro-2-isokinolylkarbonyl)propionsyre som en fargeløs viskøs olje.
NMR (DMSO-d6, 270 MHz)
6: 0,8-l,3(7H, m), 1,4-1,8(5H, m), 2,0-3,05(7H,
m), 3,55-3,85(1H, m), 4,2-4,5(lH, m), 7,1-7,35(5H, m) IR (netto) : vCO 1735, 1645, 1605 cm'<1>
Eksempel 37
På lignende måte som beskrevet i eksempel 34, ble følgende forbindelse fremstilt fra (E)-2-benzyliden-3-(trans-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionsyre i stedet for (E)-2-benzyliden) -3- (trans-dekahydro-2-isoguinolylkarbonyl)propionsyre .
2- benzvl- 3 - ( trans- heksahydro- 2 - isoindolinylkarbonyl) propionsyre
Smeltepunkt: 151-156°C
(krystallisert fra dietyleter)
NMR (CDC13, 270 MHz)
5: 0,95-1,55(6H, m), 1,7-2,0(4H, m), 2,35-2,9(5H,
m), 3,05-3,35(3H, m), 3,7-3,85(lH, m), 7,15-7,35
(5H, m)
IR (KBr) : vCO 1730, 1595 cm"<1>
Eksempel 3 8
På lignende måte som beskrevet i eksempel 36, ble følgende forbindelse fremstilt fra (E)-2-benzyliden-3-(trans-heksahydro-l-indolinylkarbonyl)propionsyre i stedet for (E)-2-benzyliden-3-trans-dekahydro-2-isokinolylkarbonyl)propionsyre.
2- benzvl- 3- ( trans- heksahvdro- l- indolinylkarbonyl) - propionsyre
Fargeløs viskøs olje
NMR (CDCI3, 270 MHz)
5: 0,85-2,3(11H, m), 2,35-2,85(3H, m), 2,95-3,55
(4H, m), 3,95-4,l(lH, m), 7,1-7,4(5H, m)
IR (netto) : vCO 1730, 1605 cm'<1>
Eksempel 3 9
På lignende måte som beskrevet i eksempel 36, ble følgende forbindelse fremstilt fra (E) -2-benzyliden-3- (cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionsyre i stedet for (E)-2-benzyliden-3-(trans-dekahydro-2-isokinolylkarbpnyl)propionsyre.
2- benzyl- 3- ( cis- heksahydro- 2- isoindolinvlkarbonyl) - propionsyre
Smeltepunkt: 124-125°C
(rekrystallisert fra dietyleter)
NMR (CDCI3, 270 MHz)
6: 1,15-1,7(8H, m), 2,05-2,3(2H, m), 2,35-2,55
(2H, m), 2,65-3,5(7H, m), 7,1-7,4(5H, m)
IR (KBr) : vCO 1730, 1610 cm"<1>
Eksempel 40
Benzyl ( S)-2-benzyl-3-( cis- heksahydro- 2- isoindolinylkarbonyl)-propionat
Til en oppløsning av (S)-3-benzyloksykarbonyl-4-fenylbutyrsyre (671 mg) i vannfri tetrahydrofuran (15 ml) ble det tilsatt N-metylmorfolin (0,5 ml) og isobutyl-klorformiat (0,38 ml) under omrøring ved -20°C i 20 minutter. Til blandingen ble det tilsatt en oppløsning av cis-heksahydroisoindolin (313 mg) i vannfri tetrahydrofuran (5 ml) under omrøring ved -10 - -20°C. Etter én time ble det avleirede materiale filtrert fra, og oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat og vasket suksessivt med 0,5N saltsyre, mettet natriumbikarbonat og saltlake og. tørket over MgS04. Etter at oppløsningsmidlet var inndampet under redusert trykk, ble residuet rekrystallisert fra diklormetan-heksan for å gi 772 mg benzyl (S)-2-benzyl-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionat.
Smeltepunkt: 107-108°C
NMR (CDCI3, 400 MHz)
6: 1,3-1,65(8H, m), 2,1-2,35(3H, m), 2,55-2,7(lH, m),
2,8,-2,9(lH, m), 3,0-3,45(6H, m), 5,0-5,2 (2H, m), 7,1-7,4 (10H, m)
IR (KBr) : vCO 1735, 1630 cm"<1>
ral D17'5
l«J^ = -5,5° (c=l,0, CHC13)
Eksempel 41
( S)- 2- benzyl- 3-( cis- heksahydro- 2- isoindolinYlkarbonyl)-propionsyre
Til en oppløsning av benzyl (S)-2-benzyl-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionat (400 mg) i etylacetat (3 ml) ble det tilsatt 10% Pd-C (60 mg) og blandingen ble hydro-genolysert ved romtemperatur og atmosfærisk trykk i 16 timer. Etter at katalysatoren var filtrert fra, ble oppløsningsmidlet inndampet under redusert trykk for å gi 227 g (S)-2-benzyl-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl) propionsyre som farge-løs viskøs olje.
NMR (CDCI3, 270 MHz)
5: 1,15-1,7(8H, m), 2,05-2,3(2H, m), 2,35-2,55
(2H, m), 2,65-3,5(7H, m), 7,1-7,4(5H, m)
IR (netto) : vCO 1735, 1605 cm"<1>
[a]D<17>,<5>= -3,5° (c=l,0, MeOH)
Eksempel 42
På lignende måte som beskrevet i eksempel 40, ble følgende forbindelse fremstilt fra (R) -3-benzyloksykarbonyl-4-fenylbutyrsyre i stedet for (S)-3-benzyloksykarbonyl-4-fenylbutyrsyre.
Benzyl ( R)- 2- benzyl- 3-( cis- heksahydro- 2- isoindolinylkarbonyl) propinoat
Smeltepunkt: 107-108°C
(rekrystallisert fra diklorometan-heksan)
NMR (CDCI3, 400 MHz)
5: 1,3-1,65(8H, ra), 2,1-2,35(3H, ra), 2,55-2,7(lH, m) ,
2,8-2,9 (1H, ra), 3,0-3,45(6H, ra), 5,0-5,2 (2H, m) , 7,1-7,4(10H, m)
IR (KBr) : vCO 1735, 1630 cm"<1>
[a]D<17>,<5>= 5,2° (c=l,0, CHCI3
Eksempel 43
På lignende måte som beskrevet i eksempel 41, ble følgende forbindelse fremstilt fra benzyl (R)-2-benzyl-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl) propionat i stedet for benzyl (S)-2-benzyl-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionat .
( R) - 2- benzyl- 3- ( cis- heksahydro- 2- isoindolinylkarbonvlpropion-syre
Fargeløs viskøs olje
NMR (CDCI3, 270 MHz)
3: 1,15-1,7(8H, m) , 2,05-2,3(2H, m) , 2,35-2,55
(2H, m), 2,65-3,5(7H, m), 7,1-7,4(5H, m)
IR (netto) : vCO 1735, 1605 cm'<1>
[Qf]D<1>,<75>= 2,9° (c=l,0, MeOH)
Eksempel 44
På lignende måte som beskrevet i eksempel 40, ble følgende forbindelse fremstilt fra 4-fenyl-3-propoksykarbonylbutyrsyre og cis-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindolin i stedet for (S)-3-benzyloksykarbonyl-4-f enylbutyrsyre og cis-heksahydroisoindolin .
Propyl 2- benzvl- 3-( cis- 3a, 4, 7, 7a- tetrahydro- 2- isoindolinylkarbonyl ) propionat
Fargeløs viskøs olje
NMR (CDCI3, 270 MHz)
6:0,8-0,9(3H, m), 1,5-1,7(2H, m), 1,75-1,95 (2H,m), 2,15-2,45(5H, m) , 2,55-2,7(lH, m) , 2,75-2,9(lH, m) , 2,95-3,l(lH, m), 3,15-3,55(5H, m), 4,0(2H, t, J=6,6Hz), 5,55-5,75(2H, m), 7,1-7,35(5H,m)
IR (netto) : vCO 1730, 1650 cm-<1>
Eksempel 45
2- benzvl- 3- ( cis- 3a, 4, 7, 7a- tetrahydro- 2- isoindolinvlkarbonyl) - propionsyre
Til en oppløsning av 2-benzyl-3-(cis-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionat (198 mg) i etanol (2 ml) ble det tilsatt IN natriumhydroksydoppløsning (668 /xl) , og blan-ingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Etter at oppløsningsmidlet var inndampet under redusert trykk, ble residuet oppløst i vann og ekstrahert med etylacetat. Det vandige lag ble surgjort med saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltlake og tørket over MgS04. Etter at oppløsningsmidlet var inndampet under redusert trykk, ble residuet krystallisert fra dietyleter for å gi 120 mg 2-benzyl-3-(cis-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionsyre.
Smeltepunkt: 128-132°C
NMR (CDC13, 270 MHz)
6: 1,7-1,9(2H, m), 2,15-2,55(6H, m), 2,7-3,0(2H, m),
3,05-3,6(5H, m), 5,55-5,75(2H, m), 7,1-7,35(5H, m) IR (KBr) : vCO 1730, 1615 cm"<1>
Eksempel 4 6
2- ( 4- metvlbenzyl) - 3- ( cis- 3a, 4, 7, 7a- tetrahvdro- 2- isoindolinylkarbonvl) propionsyre
Til en oppløsning av di(4-nitrofenyl) 2-(4-metylbenzyl)-succinat (2,4 g) i N,N-dimetylformamid (30 ml) ble det til satt en oppløsning av cis-3a,4,7,7a-tetra-hydroisoindolin (0,62 g) i N,N-dimetylformamid (10 ml) under omrøring ved 0°C. Etter omrøring ved 0°C i tre timer ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket suksessivt med tre IN natriumhydroksyd-oppløsninger, lN-saltsyre, og saltlake og tørket over MgS04. Etter at oppløsningsmidlet var inndampet under redusert trykk, ble residuet rekrystallisert fra heksanetylacetat (4:1) for å gi 1, 7 g av 4-nitrof enyl 2- (4-metylbenzyl) -3- (cis-3a, 4, 7, 7a-tetrahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionat.
Til en suspensjon av 4-nitrofenyl 2-(4-metylbenzyl)-3-(cis-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionat (1,7 g) i metanol (10 ml) ble det tilsatt IN natriumhydrok-sydoppløsning (8,0 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort med IN saltsyre under isavkjøling og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltlake og tørket over MgS04. Etter at oppløsningsmidlet var inndampet under redusert trykk, ble residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med heksan/etylacetat (2/1) for å gi 0,4 g 2-(4-metylbenzyl)-3-(cis-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinylkarbonyl) propionsyre som en fargeløs krystall.
Smeltepunkt: 140-141°C
NMR (CDC13, 270 MHz)
5: 1,7-1,95(2H, m), 2,1-2,6(9H, m), 2,65-2,95
(2H,m), 3,05-3,4(4H, m) , 3,45-3,6(lH, m) , 5,55-5,75 (2H, m), 7,0-7,2(4H, m)
IR (KBr) : vCO 1730, 1610 cm"<1>
Eksempel 47
3- ( cis- heksahvdro- 2- isoindolinvlkarbonyl) - 2- ( 4- metylbenzyl-propionsyre
Til en suspensjon av (E)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyl karbonyl)-2-(4-metylbenzyliden)propionsyre (250 mg) i etanol (10 ml) ble det tilsatt 10% Pd-C (20 mg), og blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfærisk trykk i 16 timer. Etter at katalysatoren var filtrert fra, ble oppløsningsmidlet inndampet under redusert trykk, og residuet ble krystallisert fra dietyleter for å gi 220 mg 3-(cis-heksa-hydro-2-isoindolinylkarbonyl)-2-(4-metylbenzyl) propionsyre.
Smeltepunkt: 133-134°C
NMR (CDC13, 270 MHz)
6: 1,2-1,7(8H, m) , 2,05-2,3(2H, m) , 2,32(3H, s) ,
2,45-2,55(2H, m), 2,65-2,8(lH, m) , 2,85-3,5
(6H, m), 7,0-7,2(4H, m)
IR (KBr) : vCO 1730, 1600 cm-<1>
Eksempel 48
På lignende måte som beskrevet i eksempel 47, ble følgende forbindelse fremstilt fra (E)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl) -2-(2-metylbenzyliden)propionsyre i stedet for (E) -3- (cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl) -2- (4-metylbenzyliden) propionsyre.
3- ( cis- heksahvdro- 2- isoindolinylkarbonvl) - 2- ( 2- metylbenzyl) propionsyre
Smeltepunkt: 109-110°C
NMR (DMSO-d6, 270 MHz)
6: 1,15-1,65(8H, m), 2,0-2,35(5H, m), 2,5-3,0 (3H,m,),
3,05-3,55(6H, m), 7,0-7,2(4H, m), 11,80 (1H, bs) IR (KBr) : vCO 1730, 1630 cm"<1>
Eksempel 49
På lignende måte som beskrevet i eksempel 47, ble følgende forbindelse fremstilt fra (E)-2-(3-methylbenzyliden)-3-(cis-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinylkarbonyl) propionsyre i stedet for (E)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)-2- (4-metylbenzyliden)propionsyre.
3 - ( cis- heksahvdro- 2- isoindolinvlkarbonyl) - 2- ( 3 - metvlbenzyl) propionsyre
Smeltepunkt: 106-107°C
NMR (CDC13, 270 MHz)
6: 1,2-1,7(8H, m), 2,1-2,3(2H, m), 2,33(3H, s),
2,35 2,6(2H, m) , 2,65-3,15(4H, m), 3,2-3,55
(3H, m), 6,9-7,25 (4H, m)
IR (KBr) : vCO 1750, 1590 cm"<1>
Eksempel 50
På lignende måte som beskrevet i eksempel 47, ble følgende forbindelse fremstilt fra (E)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)-2-(2-isopropyl-benzyliden)propionsyre i stedet for (E)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)-2-(4-metylbenzyliden)propionsyre.
3 - ( cis- heksahydro- 2- isoindolinylkarbonvl) - 2- ( 2 - isopropylbenzyl) propionsyre
Fargeløst amorft faststoff
NMR (CDCI3, 270 MHz)
5: 1,1-1,7(14H, m), 2,05-2,3(2H, m), 2,35-2,6(2H, m), 2,7-3,5(8H, m), 7,0-7,35(4H, m)
IR (KBr) : vCO 1735, 1650, 1610 era-1
Eksempel 51
På lignende måte som beskrevet i eksempel 47, ble følgende forbindelse fremstilt fra (E)-2-(4-metoksybenzyliden)-3-(cis-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionsyre i stedet for (E)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)2-(4-metylbenzyliden)propionsyre.
3- ( cis- heksahvdro- 2- isoindolinylkarbonvl) - 2 - ( 4 - metvlbenzvl) propionsyre
Smeltepunkt: 153-154°C
NMR (CDC137270 MHz)
6: 1,25-1,7(8H, m), 2,1-2,3(2H, m), 2,4-2,55(2H, m), 2,65-2,8 (1H, m), 2,85-3,55(6H, m), 3,79 (3H, s), 6,8-7,15(4H, m)
IR (KBr) : vCO 1730, 1610 cm"<1>
Eksempel 52
På lignende måte som beskrevet i eksempel 47, ble følgende forbindelse fremstilt fra (E)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)-2-(2-metoksybenzyliden)propionsyre i stedet for (E) -3- (cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl) -2- (4-metylbenzyliden) propionsyre.
3- ( cis- heksahydro- 2 - i soindo1invlkarbony1) - 2- ( 2-metoksvbenzyl) propionsyre
Fargeløst amorft faststoff
NMR (CDC13, 270 MHz)
5: 1,2-1,7(8H, m), 2,1-2,25(2H, m), 2,35-2,6(2H, m), 2,7-3,5(7H, m) , 3,81(3H, s) , 6,8-7,3(4H, m)
IR (KBr) : vCO 1730, 1650, 1600 cm'<1>
Eksempel 53
På lignende måte som beskrevet i eksempel 47, ble følgende forbindelse fremstilt fra (E)-2-(2-etoksybenzyliden)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionsyre i stedet for (E)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)2-(4-metylbenzyliden) propionsyre.
2- ( 2- etoksvbenzyl)- 3- ( cis- heksahydro- 2- isoindolinyl - karbonyl) propionsyre
Fargeløst amorft faststoff
NMR (CDC13, 400 MHz)
6: 1,2-1,65(11H, m), 2,1-2,25(2H, m), 2,4-2,6(2H, m), 2,7-3,5(7H, m), 4,0-4,l(2H, m), 6,8-7,25 (4H, m)
IR (KBr) : vCO 1735, 1640, 1600 cm'<1>
Eksempel 54
På lignende måte som beskrevet i eksempel 47, ble følgende forbindelse fremstilt fra (E)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl) -2- (2-propoksybenzyliden)propionsyre i stedet for (E) -3- (cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl) -2- (4-metylbenzyliden) propionsyre.
3 - ( cis- heksahydro- 2- isoindolinvlkarbonyl) - 2- ( 2 - propoksybenzyl) propionsyre
Fargeløst amorft faststoff
NMR (CDCI3, 400 MHz)
5: 1,0-1,1(3H, m), 1,15-1,65(8H, m), 1,75-1,9(2H, m) ,2,05-2,25(2H, m), 2,4-2,55(2H, m) , 2,7-3,5(7H, m) , 3,85-4,0(2H, m), 6,75-7,25(4H, m)
IR (KBr) : vCO 1730, 1650, 1600 cm'<1>
Eksempel 55
På lignende måte som beskrevet i eksempel 47, ble følgende forbindelse fremstilt fra (Z)-2-(2,6-dimetylbenzyliden)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionsyre i stedet for (E)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)-2-(4-metylbenzyliden)propionsyre.
2- ( 2 , 6- dimetYlbenzvl) - 3- ( cis- heksahydro- 2- isoindolinylkarbonyl)- propionsyre
Fargeløst amorft faststoff
NMR (CDC13, 270 MHz)
5: 1,2-1,65(8H, m), 2,05-2,45(9H, m), 2,5-2,65
(1H, m), 2,75-3,5(7H, m), 6,95-7,l(3H, m)
IR (KBr) : vCO 1730, 1650, 1610 cm'<1>
Eksempel 56
På lignende måte som beskrevet i eksempel 47, ble følgende forbindelse fremstilt fra (E)-2-(2,6-dimetoksybenzyliden)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionsyre i stedet for (E)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)-2-(4-metylbenzylidenkarbonyl)propionsyre.
2- ( 2 , 6- dimetoksybenzyl) - 3- ( cis- heksahydro- 2- isoindplinyl-karbonyl) propionsyre
Fargeløst amorft faststoff
NMR (CDCI3, 270 MHz)
6: 1,25-1,65(8H, m), 2,1-2,25(2H, m), 2,45-
2,55(2H, m), 2,75-3,55(7H, m), 3,80(6H, s), 6,5-6,6(2H, m), 7,1-7,25(1H, m)
IR (KBr): vCO 1740, 1710, 1650, 1600 cm'<1>
Eksempel 57
3- ( cis- heksahydro- 2- isoindolinylkarbonyl)- 2-( 2- tenyl)-<p>ropionsyre
Til en suspensjon av (E)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl) -2-(2-tenyliden)propionsyre (150 mg) i etanol
(20 ml) ble det tilsatt 10% Pd-C (70 mg), og blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfærisk trykk i 16 timer. Etter at katalysatoren var filtrert fra, ble oppløsnngs-midlet
inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset med tynnsjiktskromatografi (mobil fase: diklormetan/metanol =15/1) for å gi 30 mg 3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)-2-(2-tenyl) propionsyre som en lys gul viskøs olje.
NMR (CDC13/270 MHz)
6: 1,15-1,75(8H, m) , 2,1-2,7(4H, m) , 2,95-3,55
(7H, m), 6,84(1H, d, J=3,3Hz), 6,9-7,0(lH, m), 7,15-7,2(1H, m)
IR (netto): vCO 1750, 1630, 1595 cm'<1>
Eksempel 58
På lignende måte som beskrevet i eksempel 47, ble følgende forbindelse fremstilt fra (E)-2-cykloheksylmetylen-3-(cis-heksahydro-2 -isoindolinylkarbonyl) propionsyre i stedet for (E) -3- (cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl) -2- (4-metylbenzyliden) propionsyre.
2- cvkloheksvlmetyl- 3- ( cis- heksahvdro- 2- isoindolinvlkarbonyl) - pro<p>ions<y>re
Smeltepunkt: 116-117°C
NMR (CDC13, 270 MHZ)
6: 0,75-1,9 (21H, m)<,>2,15-2, 7 (4H., m) , 2,9-3,l(lH,
m) , 3,15-3,55(4H, m), 12,3(1H, br)
IR (KBr) : vCO 1735, 1595 cm"<1>
Eksempel 59
Metvl 2- benzyl- 3-( cis- heksahydro- 2- isoindolinylkarbonyl) propionat
Til 2-benzyl-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionsyre (100 mg) ble det tilsatt en 3% oppløsning av hydro-genklorid i metanol (2 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i diklormetan. Oppløsningen ble vasket suksessivt med mettet natriumbi-karbonatoppløsning og saltlake, behandlet med aktivert kull og tørket over MgS04. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk for å gi 91 mg metyl 2-benzyl-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionat som en fargeløs viskøs olje.
NMR (CDCI3, 270 MHz)
3: 1,25-1,65(8H, m), 2,05-2,35(3H, m), 2,55-2,7(1H, m),
2,75-2,9(lH, m), 2,95-3,5(6H, m), 3,65(3H, s), 7,1-7,35(5H, m)
IR (netto) : vCO 1730, 1650 cm'<1>
Eksempel 60
Metyl 3-( cis- heksahvdro- 2- isoindolinvlkarbonyl)- 2-( 4- metylbenzyl ) propionat
Til en suspensjon av 3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl) -2- (4-metylbenzyl) propionsyre (100 mg) i dietyleter (10 ml) ble det tilsatt en oppløsning av diazometan i dietyleter (10 ml) under omrøring ved 0°C. Etter at blandingen var om-rørt ved romtemperatur i én time, ble overskytende diazometan nedbrutt med eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble vasket suksessivt med mettet natriumbikarbonatoppløsning og saltlake og tørket over MgS04. Etter at oppløsningsmidlet var inndampet under redusert trykk, ble residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med heksan/etylacetat (4/1) for å gi 60 mg metyl 3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)-2-(4-metylbenzyl)propionat som en fargeløs viskøs olje.
NMR (CDCI3, 270 MHz)
6: 1,25-1,65(8H, m), 2,05-2,35(3H, m), 2,31(3H,s),2,5-2,85(2H, m) , 2,9-3,05(1H, m) , 3,1-3,5(5H, m) , 3,66(3H, s), 7,0-7,15(4H, m)
IR (netto) : vCO 1740, 1735, 1650, 1645 cm-<1>
Eksempel 61
På lignende måte som beskrevet i eksempel 60, ble følgende forbindelse fremstilt fra 3 -(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)-2-(2-metylbenzyl)propionsyre i stedet for 3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl) -2-(4-metylbenzyl)propionsyre .
Metyl 3-( cis- heksahydro- 2- isoindolinylkarbonyl)- 2-( 2-metylbenzyl) propionat
Fargeløs viskøs olje
NMR (CDC13, 270 MHz)
6: 1,25-1,7(8H, m), 2,1-2,35(3H, m), 2,35(3H, s), 2,6-2,85(2H, m) , 2,96-3,5(6H, m) , 3,65(3H, s) , 7,05-7,25(4H, m)
IR (netto) : vCO 1750, 1650 cm'<1>
Eksempel 62
På lignende måte som beskrevet i eksempel 60, ble følgende forbindelse fremstilt fra 3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl) -2- (3 -metylbenzyl) propionsyre i stedet for 3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)-2-(4-metylbenzyl)propionsyre .
Metyl 3-( cis- heksahvdro- 2- isoindolinylkarbonyl)- 2-( 3-metylbenzyl) propionat
Fargeløs viskøs olje
NMR (CDCI3, 270 MHz)
5: 1,25-1,7(8H, m), 2,05-2,3(3H, m), 2,32(3H, s), 2,55-2,85(2H, m) , 2,95-3,05 (1H, m) , 3,1-3,5 (5H, m) , 3,66(3H, s), 6,9-7,25(4H, m)
IR (netto) : vCO 1750, 1650 cm'<1>
Eksempel 63
Propyl 2 - benzyl 3 - ( cis- heksahydro- 2 - isoindolinylkarbonyl) propionat
Til 2-benzyl-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl) propionsyre (100 mg) ble det tilsatt propanol (2 ml) og bor-trifluorid-dietyleterkompleks (12fil) under omrøring. Etter at blandingen var omrørt ved romtemperatur i 24 timer, ble oppløsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i diklormetan, vasket suksessivt med mettet natrium-bikarbonatoppløsning og saltlake, og tørket over MgS04. Opp-løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk for å gi 106 mgpropyl 2-benzyl-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)-propionat som en fargeløs viskøs olje.
NMR (CDC13, 270 MHz)
6: 0,8-0,9(3H, m), 1,25-1,7(10H, m), 2,1-2,35(3H, m), 2,55-2,7(lH, m), 2,75-2,9(lH, m) , 2,95-3,5 (6H, m) , 4,0(2H, t, J=6,6Hz), 7,15-7,35(5H, m)
IR (netto) : vCO 1730, 1650 cm"<1>
Eksempel 64
Propyl 3-( cis- heksahvdro- 2- isoindolinvlkarbonyl)- 2-( 4-metylbenzyl) propionat
Til en oppløsning av 3 -(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl) -2-(4-metylbenzyl) propionsyre (100 mg) i N,N-dimetylformamid (2 ml), ble det tilsatt trietylamin (50 mg) og propylbromid (100 mg) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann (10 ml) , og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket suksessivt med IN saltsyre, mettet natriumbikarbonatoppløsning, og saltlake og tørket over MgS04. Etter at oppløsningsmidlet var inndampet under redusert trykk, ble residuet renset med kolonne kromatograf i på silikagel under eluering med heksan/etylacetat (4/1) for å gi 30 mg propyl 3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)-2-(4-metylbenzyl)propionat som en fargeløs viskøs olje.
NMR (CDC13, 270 MHz)
3: 0,8-0,95(3H, m), 1,25-1,75 (10H, m) , 2,05-2,3 (3H, m), 2,31(3H, s), 2,5-2,85(2H, m), 2,95-3,05(1H, m), 3,1-3,45(5H, m), 3,95-4,05(2H, m), 7,0-7,15(4H, m)
IR (netto) : vCO 1735, 1650 cm"<1>
Eksempel 65
På lignende måte som beskrevet i eksempel 63, ble følgende forbindelse fremstilt fra 3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)-2-(4-me toksybenzyl) propionsyre i stedet for 2-benzyl-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionsyre.
Propyl 3-( cis- heksahydro- 2- isoindolinvlkarbonyl)- 2-( 4-metoksvbenzyl) propionat
Fargeløs viskøs olje
NMR (CDCI3, 270 MHz)
5: 0,8-0,95(3H, m), 1,25-1,8(10H, m), 2,05-2,35
(3H, m), 2,55-2,85(2H, m), 2,9-3,05(lH, m), 3,1-3,5(5H, m), 3,78(3H, s), 4,00(2H, t, J=6,6Hz), 6,75-7,15(4H, m) IR (netto) : vCO 1730, 1650, 1610 cm"<1>
Eksempel 66
Natrium ( S)- 2- benzvl- 3-( cis- heksahydro- 2- isoindolinvlkarbonvl) propionat monohydrat
Til oppløsning av (S)-2-benzyl-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionsyre (1,38 g) i etanol (5 ml) ble det tilsatt 2N natriumhydroksydoppløsning (2,19 ml). Etter at oppløsningsmidlet var inndampet under redusert trykk, ble residuet krystallisert fra etylacetat for å gi 1,44 g natrium (S) -2-benzyl-3- (cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionat monohydrat.
Smeltepunkt: 172-174°C
NMR (DMSO-d6, 270 MHz)
6: 1,15-1,55(8H, m), 1,85-3,5(13H, m), 7,05-7,3 (5H, m) IR (KBr) : vCO 1630 cm'<1>
[a]D<17>,<5>= 10,3° (c=l,l, H20)
Eksempel 67
På lignende måte som beskrevet i eksempel 66, ble følgende forbindelse fremstilt fra IN kaliumhydroksyd oppløsning i stedet for natriumhydroksydoppløsning.
Kalium ( S)- 2- benzvl- 3-( cis- heksahydro- 2- isoindolinylkarbonvl) propionat monoh<y>drat
Smeltepunkt: 198-200°C
NMR (DMSO-D6, 400 MHz)
6: 1,2-1,55(8H, m), 1,85-2,2(3H, m), 2,4-2,65(3H,
m), 2,85-3,55(5H, m), 3,4(2H, bs), 7,05-7,55 (5H, m)
IR (KBr) : vCO 1630 cm"<1>
[a]D<17>,<5>= -8,6° (c=l,l, H20)
Eksempel 68
Kalsium bis( S)- 2- benzyl- 3-( cis- heksahydro- 2- isoindolinylkarbonvl)<p>ropionat monohydrat
(S) -2-benzyl-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl) propionsyre (133 mg) ble oppløst i vann (4 ml), ved tilset-ning av 25% ammoniakkoppløsning (0,2 ml). Til blandingen ble det tilsatt en oppløsning av kalsiumklorid (111 mg) i vann (2 ml), og de utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering.Krystallene ble tørket og rekrystallisert fra diisopropyleter
for å gi 117 mg kalsium bis(S) -2-benzyl-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionat dihydrat.
Smeltepunkt: 179-185°C
NMR (DMSO-D6, 270 MHz)
6: 1,2-1,65(16H, m), 2,0-2,3(6H, m), 2,55-3,6 (20H, m),
7,15-7,4(10H, m)
IR (KBr) : vCO 1660, 1625 cm-<1>
[a]D<17>,<5>= 5,7° (c=l,0, MeOH)
Eksempel 69
L- arcrininsalt av ( S)- 2- benzvl- 3-( cis- heksahvdro- 2- isoindolinylkarbonyl) propionsyre
Til en oppløsning av (S)-2-benzyl-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionsyre (86,4 mg) i etanol (5 ml) ble det tilsatt en oppløsning av L-arginin (47,7 mg) i vann (3 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i én time. Etter at oppløsningsmidlet var inndampet under redusert trykk, ble residuet krystallisert fra etanol-dietyleter for å gi 130 mg L-argininsalt av (S)-2-benzyl-3-(cis-heksa-hydro-2-isoindolinylkarbonyl) propionsyre .
Smeltepunkt: 131-137°C
NMR (DMSO-D6, 270 MHz)
6: 1,15-1,8(11H, M), 1,9-2,25(3H, m), 2,35-3,4
(12H, m) , 7,1-7,3(5H, m) , 7,5-8,5(4H, m)
IR (KBr) : vCO 1630 cm"<1>
[a]D<17>,<5>=4,0° (c=l,0, MeOH)
Eksempel 70
På lignende måte som beskrevet i eksempel 69, ble følgende forbindelse fremstilt fra D-fenylalaninol i stedet for L-arginin.
D- fenylalaninolsalt av ( S)- 2- benzyl- 3-( cis- heksahydro- 2-isoindolinvlkarbonyl) propionsyre
Smeltepunkt: 131-134°C
(krystallisert fra etylacetat)
NMR (CDCI3, 270 MHz)
6: 1,2-1,6(8H, m), 1,95-2,3(3H, m), 2,45-3,4(11H, m) , 3,45-3,6(lH, m) , 3,65-3,8(lH, m), 6,85(4H, bs) , 7,1-7,4(10H, m)
IR (KBr) : vCO 1635 cm'<1>
[a]D<17>,<5>= 5,8° (c=l,0, CHCI3)
Forsøkseksempel 1
Materialet fra de Langerhanske øyer ble fremstilt fra rause-bukspyttkjertelen ved kollagenase fordøyingsmetoder. (Trans-plantation, Vol. 43, side 725-730, (1987).
Grupper på 3 ferskt isolerte øyer ble preinkubert ved 37°C i 0,6 ml Krebs-Ringer bikarbonatbuffer (KRB) inneholdende 5,5 mM glukose, 0,2% bovin serum-albumin og 5 mM HEPES (4-(2-hydroksyetyl)-1-piperazinetansulfonsyre) .
Øyene ble preinkubert i én time under 95% 02: 5% C02og derpå ble preinkuberingsbufferen erstattet med 0,6 ml KBR inkube-r-ingsmedium inneholdende forsøksf orbindelse eller bæremateriale. Etter 90 min. ved 37°C ble insulininnholdet frigjort i inkuberingsmediet bestemt med RIA kit. Aktiviteter ble vist ved symboler som betyr konsentrasjonen av forbindelse som er nødvendig for 100% økning i insulinutskillelsé i forhold til bærestoff alene, i et område på <0,1 iiM 0,1-1 i*M (+++), 1,10 iiM (++) og 10-100/xM ( + ) .
Forsøkseksempel 2
Forsøksblandinger ble fremstilt ved å suspendere forsøksfor-bindelsen i et bæremiddel, bestående av 0,5% (w/v) natrium-karboksymetylcellulose i vann, for å gi dosenivå på 0,1-3 mg/kg. Hver forsøksforbindelse eller bæremateriale ble tilført til 5 ICR-mus eller SD-rotter med magesonde. Bereg-ninger av blodglukosenivå ble nedtegnet med én time for mus og 30 min. for rotte etter tilførsel.
Mus
Claims (4)
1. Forbindelse,
karakterisert vedat den er av formel:
hvor A representerer en heterocyklisk gruppe, en 3 til 8-leddet cykloalkylgruppe eller en fenylgruppe som kan ha en eller flere substituenter valgt fra gruppen omfattende et halogenatom, en lavere alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, samt en lavere alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer;
B representerer en tetrahydroisoindolinyl-gruppe, en heksahydroisoindolinyl-gruppe, en heksahydroindolinyl-gruppe eller en dekahydroisokinolinyl-gruppe, med det forbehold at B er bundet til karbonatomet av karbonylgruppen ved nitro-gena tornet ;
R er H eller danner sammen en kjemisk binding;
R<1>representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en fenylalkyl-gruppe med fra 7 til 10 karbonatomer;
når det finnes et asymmetrisk karbonatom, enantiomerer derav, samt racemiske blandinger derav;
når det finnes geometriske isomerer, hver geometrisk isomer, E-isomerer derav, Z-iomerer derav, cis-isomerer derav og trans-isomerer derav, samt farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav l,karakterisert vedat den er av formel
samt enantiomerer derav og racemiske blandinger derav, samt farmasøytisk akseptable salter derav.
3. Forbindelse ifølge krav 2,
karakterisert vedat den er av formel
hvor C-atomet merket med (S) representerer et karbonatom i S-konfigurasjonen, samt farmasøytisk akseptable salter derav.
4. Farmasøytisk blanding,
karakterisert vedat den omfatter som aktiv bestanddel en ravsyreforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3142275A JP2686861B2 (ja) | 1991-03-30 | 1991-03-30 | 新規なベンジリデンコハク酸誘導体 |
JP3188416A JP2686863B2 (ja) | 1991-04-25 | 1991-04-25 | 新規なベンジルコハク酸誘導体 |
JP36151991 | 1991-12-27 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO921200D0 NO921200D0 (no) | 1992-03-27 |
NO921200L NO921200L (no) | 1992-10-01 |
NO178371B true NO178371B (no) | 1995-12-04 |
NO178371C NO178371C (no) | 1996-03-13 |
Family
ID=27318415
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO921200A NO178371C (no) | 1991-03-30 | 1992-03-27 | Ravsyreforbindelser |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5202335A (no) |
EP (1) | EP0507534B1 (no) |
KR (1) | KR100192530B1 (no) |
AT (1) | ATE134615T1 (no) |
AU (1) | AU654331B2 (no) |
CA (1) | CA2062877C (no) |
DE (1) | DE69208496T2 (no) |
DK (1) | DK170973B1 (no) |
ES (1) | ES2084275T3 (no) |
FI (1) | FI102172B1 (no) |
HK (1) | HK1005449A1 (no) |
NO (1) | NO178371C (no) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998032736A1 (fr) * | 1997-01-29 | 1998-07-30 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Procede de production de derives d'acide benzylsuccinique |
FR2765578B1 (fr) * | 1997-07-03 | 1999-09-10 | Adir | Procede de preparation d'un perhydroisoindole substitue |
JP3277320B2 (ja) * | 1997-08-28 | 2002-04-22 | 有機合成薬品工業株式会社 | シス−ヘキサヒドロイソインドリン誘導体の製造方法 |
FR2777566B1 (fr) | 1998-04-15 | 2003-02-21 | Synthelabo | Derives d'azacycloalcanes, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2779428B1 (fr) * | 1998-06-03 | 2001-05-18 | Synthelabo | Derives d'oxo-azacycloalcanes, leurs preparations et leurs applications en therapeutique |
TW568788B (en) * | 1998-10-12 | 2004-01-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Polymer combining with phosphoric acid and preparation containing the same |
FR2793411B1 (fr) * | 1999-05-11 | 2001-06-29 | Synthelabo | Utilisation de derives de l'acide succinique pour obtenir un medicament destine au traitement de l'inflammation |
PT1179342E (pt) * | 1999-05-21 | 2006-07-31 | Kissei Pharmaceutical | Composicoes medicinais de libertacao imediata para utilizacao oral |
PE20020617A1 (es) | 2000-08-22 | 2002-08-05 | Novartis Ag | Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina |
KR20020092060A (ko) * | 2001-06-01 | 2002-12-11 | 김정균 | 알콕시 작용성 그룹을 포함한 폴리실록산 화합물 |
IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
JP4914714B2 (ja) * | 2004-05-11 | 2012-04-11 | キッセイ薬品工業株式会社 | 脂質代謝異常の予防または治療用医薬組成物 |
JP4955392B2 (ja) * | 2004-07-01 | 2012-06-20 | キッセイ薬品工業株式会社 | 血管内膜過増殖疾患の予防または治療剤 |
EP1796687A2 (en) * | 2004-09-14 | 2007-06-20 | Elixir Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for controlled carbohydrate digestion |
CN1634885B (zh) * | 2004-11-09 | 2011-05-04 | 北京乐力健生物科技有限公司 | 米格列奈晶型及其制备方法 |
CN1324010C (zh) * | 2005-01-12 | 2007-07-04 | 江苏省药物研究所 | 一种米格列奈的制备方法 |
JP4974057B2 (ja) * | 2005-01-31 | 2012-07-11 | 味の素株式会社 | 血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善ないし治療用医薬組成物 |
GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
KR20080086442A (ko) * | 2005-11-07 | 2008-09-25 | 일릭서 파마슈티컬즈, 인크. | 메트포민 및 메글리티나이드의 화합물 |
WO2009047797A2 (en) * | 2007-10-08 | 2009-04-16 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of perhydroisoindole derivative |
CN102307858B (zh) * | 2009-03-19 | 2015-01-21 | 国立大学法人京都大学 | 胰岛成像用分子探针前体及其使用 |
BRPI1010600A2 (pt) | 2009-05-15 | 2016-03-15 | Novartis Ag | aril piridina como inibidores de aldosterona sintase |
AU2010247391A1 (en) | 2009-05-15 | 2011-12-01 | Novartis Ag | Benzoxazolone derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
MA33364B1 (fr) | 2009-05-28 | 2012-06-01 | Novartis Ag | Dérivés aminobutyriques substitués en tant qu'inhibiteurs de néprilysine |
EA019511B1 (ru) | 2009-05-28 | 2014-04-30 | Новартис Аг | Замещенные производные аминопропионовой кислоты в качестве ингибиторов неприлизина |
EP2993169B1 (en) | 2009-11-17 | 2017-12-20 | Novartis AG | Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
EP2507234B1 (en) | 2009-11-30 | 2014-03-12 | Novartis AG | Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
CN101973926B (zh) * | 2010-11-05 | 2012-09-19 | 威海迪素制药有限公司 | R-米格列奈钙的制备方法 |
US8673974B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
US8877815B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-11-04 | Novartis Ag | Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP |
ES2546362B1 (es) | 2012-06-22 | 2016-07-07 | Laboratorios Lesvi, S. L. | PROCEDIMIENTO DE OBTENCIÓN DEL ÁCIDO (S) -2 BENCIL 4 - ((3aR, 7aS) -HEXAHIDRO-1H-ISOINDOL-2 (3H) IL) -4-OXOBUTANOICO Y SUS SALES |
UY35144A (es) | 2012-11-20 | 2014-06-30 | Novartis Ag | Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca |
SI2956464T1 (en) | 2013-02-14 | 2018-08-31 | Novartis Ag | Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as NEP inhibitors (neutral endopeptidases) |
UY35671A (es) | 2013-07-25 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Bioconjugados de polipéptidos de apelina sintética |
SG11201600211XA (en) | 2013-07-25 | 2016-02-26 | Novartis Ag | Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure |
MA41580A (fr) | 2015-01-23 | 2017-11-29 | Novartis Ag | Conjugués d'acides gras de l'apeline synthétique présentant une demi-vie améliorée |
CN106631978B (zh) * | 2016-12-29 | 2020-03-24 | 千辉药业(安徽)有限责任公司 | 一种米格列奈中间体的合成工艺 |
UY38072A (es) | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4303662A (en) * | 1980-11-24 | 1981-12-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyacyl, mercapto and acylmercapto derivatives of heterobicyclo compounds |
US4479963A (en) * | 1981-02-17 | 1984-10-30 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
ES2061432T3 (es) * | 1985-10-09 | 1994-12-16 | Shell Int Research | Nuevas amidas de acido acrilico. |
FR2672598A1 (fr) * | 1991-02-11 | 1992-08-14 | Adir | Nouveaux inhibiteurs de n-myristoyltransferase, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1992
- 1992-03-11 AU AU12809/92A patent/AU654331B2/en not_active Expired
- 1992-03-12 CA CA002062877A patent/CA2062877C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-27 DK DK041592A patent/DK170973B1/da not_active IP Right Cessation
- 1992-03-27 NO NO921200A patent/NO178371C/no unknown
- 1992-03-30 KR KR1019920005274A patent/KR100192530B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-03-30 US US07/860,023 patent/US5202335A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-30 EP EP92302786A patent/EP0507534B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-30 DE DE69208496T patent/DE69208496T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-30 AT AT92302786T patent/ATE134615T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-30 ES ES92302786T patent/ES2084275T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-30 FI FI921392A patent/FI102172B1/fi active
-
1998
- 1998-05-27 HK HK98104547A patent/HK1005449A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE134615T1 (de) | 1996-03-15 |
NO921200L (no) | 1992-10-01 |
KR100192530B1 (ko) | 1999-06-15 |
HK1005449A1 (en) | 1999-01-08 |
DE69208496T2 (de) | 1996-10-17 |
ES2084275T3 (es) | 1996-05-01 |
CA2062877A1 (en) | 1992-10-01 |
FI102172B (fi) | 1998-10-30 |
US5202335A (en) | 1993-04-13 |
DE69208496D1 (de) | 1996-04-04 |
DK41592D0 (da) | 1992-03-27 |
NO178371C (no) | 1996-03-13 |
AU1280992A (en) | 1992-10-01 |
DK41592A (da) | 1992-10-01 |
KR930019682A (ko) | 1993-10-18 |
NO921200D0 (no) | 1992-03-27 |
DK170973B1 (da) | 1996-04-09 |
FI921392A0 (fi) | 1992-03-30 |
EP0507534A1 (en) | 1992-10-07 |
EP0507534B1 (en) | 1996-02-28 |
FI921392A (fi) | 1992-10-01 |
CA2062877C (en) | 2002-07-02 |
AU654331B2 (en) | 1994-11-03 |
FI102172B1 (fi) | 1998-10-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO178371B (no) | Ravsyreforbindelser | |
NO327957B1 (no) | Substituert fenylpropansyrederivater som agonister for human peroksisom proliferantaktivert reseptor (PPAR)<alfa> | |
EP1285908B9 (en) | Substituted phenylpropionic acid derivatives | |
EP0268190B1 (en) | Prolinal derivatives | |
JP5400030B2 (ja) | ジペプチジルペプチダーゼivの阻害剤としてのn−置換チオモルホリン誘導体およびその医薬的使用 | |
CA2450475A1 (en) | Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes | |
WO2007034924A1 (ja) | メタロ-β-ラクタマーゼ阻害剤 | |
CA2388077A1 (en) | Novel succinic acid metallo-beta-lactamase inhibitors and their use in treating bacterial infections | |
KR950009359B1 (ko) | 프롤리날 유도체 및 이의 제조방법 | |
KR100469028B1 (ko) | 선택적트롬빈억제제로유용한방향족아미딘유도체 | |
US7049342B2 (en) | Substituted phenylpropionic acid derivatives | |
NO885117L (no) | Substituerte hydroksylaminer. | |
JP3647451B2 (ja) | ベンゾラクタム誘導体 | |
DE69217613T2 (de) | Stickstoff enthaltende bizyklische Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
JP2003171275A (ja) | PPARδアゴニスト | |
WO1996030354A1 (fr) | Derives d'acide epoxysuccinique | |
JP2002212179A (ja) | 新規アニリド誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬 | |
JPH04356459A (ja) | 新規なベンジルコハク酸誘導体 | |
WO2001010835A1 (en) | Antibacterial agents | |
EP1192128A1 (en) | Thiol derivative, metallo-beta-lactamase inhibitors | |
US4528296A (en) | Derivatives of aminopyridinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them | |
JP2686876B2 (ja) | 新規なコハク酸誘導体 | |
US20020019543A1 (en) | Thiol derivative, metallo-beta-lactamase inhibitors | |
JP3179895B2 (ja) | 新規なコハク酸誘導体 | |
JPH05230019A (ja) | 新規なイタコン酸誘導体 |