FI102172B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten, isoindoli-, isokinoliini- ja in dolijohdannaisten ja meripihkahappojohdannaisten muodostamien amidien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten, isoindoli-, isokinoliini- ja in dolijohdannaisten ja meripihkahappojohdannaisten muodostamien amidien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI102172B
FI102172B FI921392A FI921392A FI102172B FI 102172 B FI102172 B FI 102172B FI 921392 A FI921392 A FI 921392A FI 921392 A FI921392 A FI 921392A FI 102172 B FI102172 B FI 102172B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
cis
compound
formula
hexahydro
Prior art date
Application number
FI921392A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI102172B1 (fi
FI921392A0 (fi
FI921392A (fi
Inventor
Kenji Akahane
Michihiro Kobayashi
Nobuyuki Tanaka
Masaru Saito
Fumiyasu Sato
Atsushi Tsubaki
Hiroshi Hokari
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP3142275A external-priority patent/JP2686861B2/ja
Priority claimed from JP3188416A external-priority patent/JP2686863B2/ja
Application filed by Kissei Pharmaceutical filed Critical Kissei Pharmaceutical
Publication of FI921392A0 publication Critical patent/FI921392A0/fi
Publication of FI921392A publication Critical patent/FI921392A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI102172B1 publication Critical patent/FI102172B1/fi
Publication of FI102172B publication Critical patent/FI102172B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/04—Polysiloxanes
    • C08G77/06—Preparatory processes
    • C08G77/08—Preparatory processes characterised by the catalysts used
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)

Description

1 102172
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten, isoindoli-, iso-kinoliini- ja indolijohdannaisten ja meripihkahappojohdannaisten muodostamien amidien valmistamiseksi 5 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää bisyklisen amiinin ja meripihkahapon muodostamien amidien valmistamiseksi. Nämä amidit ovat käyttökelpoisia terapeuttisina aineina sokeritaudin hoidossa.
Tarkemmin sanoen esillä oleva keksintö koskee mene-10 telmää, jolla valmistetaan uusia isoindoli-, isokinoliini-ja indolijohdannaisten ja meripihkahappojohdannaisten muodostamia amideja, joilla on kaava (I) COOR1 15 A-CH-C (1) I I \
R R CH2C0-B
jossa A on tienyyliryhmä, sykloheksyyliryhmä tai fenyyli-20 ryhmä, jossa voi olla yksi tai useampia substituentteja ryhmästä halogeeniatomi, alempi alkyyliryhmä, jossa on 1 -6 hiiliatomia, ja alempi alkoksiryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia; B on tetrahydroisoindolinyyliryhmä, heksahyd-roisoindolinyyliryhmä, heksahydroindolinyyliryhmä tai de-25 kahydroisokinolyyliryhmä, edellyttäen, että B sitoutuu • · · *· ” typpiatomin kautta karbonyyliryhmän hiiliatomiin; R on ·.* * vetyatomi tai R:t yhdistyvät, niin että muodostuu kemial linen sidos; R1 on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja kun yhdisteessä on asymmetrinen hii-30 liatomi, yhdisteiden enantiomeereja ja raseemisia seoksia; ..* kun yhdisteillä on geometrisiä isomeerejä, kaikkia geomet- • · · *... risia isomeerejä, niiden E-isomeerejä, Z-isomeerejä, cis- • « isomeerejä ja trans-isomeerejä; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
35 Sokeritauti on sokerimetabolian häiriösairaus, joka ilmenee pääasiassa veren korkeana sokeripitoisuutena ja 102172 2 jonka oireina ovat nälkä, jano ja runsas virtsaneritys, ja joka vakavassa tapauksessa aiheuttaa koomaa.
Sokeritaudin estämiseksi tai hoitamiseksi on tavallisesti noudatettu ruokavaliota, harrastettu liikuntaa, 5 annettu insuliinia ja suun kautta nautittavaa verensokeria alentavaa ainetta.
Tällä hetkellä sulfonyyliureajohdannaiset ovat laajimmin kuvattuja lääkeaineita sokeritaudin hoidossa. Sul-fonyyliureajohdannaisilla on voimakas ja pitkitetty veren-10 sokeria alentava vaikutus. Toisaalta niiden huonoina ominaisuuksina ovat veren liian alhainen sokeripitoisuus ja primaarinen tai sekundaarinen tehokkuuden puuttuminen. Siten on haluttu kehittää edullisempia lääkeaineita. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on kyky 15 laskea glukoositasoa nopeasti ruokailun jälkeen, ja siten ne ovat käyttökelpoisia terapeuttisena aineena sokeritaudin hoidossa.
Bentsylideenimeripihkahappoyhdisteitä, joiden kaava on: 20 COOR2
Och< ^
: : CH2CO-N^_O
25 jossa R2 on vetyatomi, metyyliryhmä ja etyyliryhmä, on tuo- • · » tu esille julkaisuissa Journal of Medicinal Chemistry, • » * ’·* * voi. 31, sivut 2277 - 2288 (1988), Chemical Abstracts, voi. 110, 24298u (1989), voi. 114, 206805x (1991), voi. ·.·,· 115, 136788p (1991); ja yhdiste, jonka kaava on: :T· 30
CH3°, COOH
··"· v>=Y / CH30“Y_/-CH*Cx ^
/ CH CO-N O
35 CH3° W
3 102172 on tuotu esille julkaisussa Chemical Abstracts, voi. 116, 42060p (1992).
Bentsyylimeripihkahappoyhdisteitä, joiden kaavat ovat: 5 COOR3 4 /=\ (R, RSj^ R “4/"CH2"CH\ / \ CH2CO-N^_o 10 jossa R3 on vetyatomi, metyyliryhmä, etyyliryhmä ja bent-syyliryhmä; R4 on vetyatomi ja met oksi ryhmä; C, joka on merkitty (R,RS):llä, on hiiliatomi R-konfiguraatiossa ja RS-konfiguraatiossa; ja 15 r4/=V <r)/coor5 \jTCH2-C\ ^ CH_CO-N N-CH, \_/ 3 20 jossa R5 on vetyatomi ja bentsyyliryhmä; C, joka on merkitty (R):llä, on hiiliatomi R-konfiguraatiossa; R4:llä on sama merkitys kuin edellä; ja
— (R) C00H
V·: 25 CH30-(~yCH2-CH^ „ .·;·. '— ch2co-n ) • » * · * jossa C on merkitty (R):llä ja jolla on sama merkitys kuin • · · *·] ’ 30 edellä, on tuotu esille julkaisuissa Chemical Abstracts, voi. 108, 205097g (1988), voi. 110, 135731z, 24298u, ;··*; 23411t, 39369s (1989), voi. 111, 7784c, 195417g, 214942t (1989), voi. 112, 7934x, 77963e, 178822p, 217541t, 217542u • (1990), voi. 113, 41323c, 59841e, 78956η (1990), voi. 114, 35 102852u, 206805x (1991), voi. 115, 136788p (1991), voi.
116, 42060p (1992); ja yhdiste, jonka kaava on: « 102172 ch3° cooh CH3°-0-CH2-CHx
5 / CH_CO-N O
CHjO W
on tuotu esille julkaisussa Chemical Abstracts, voi. 116, 42060p (1992).
10 Näissä viitteissä raportoidaan, että nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituoteaineina valmistettaessa re-niinin estäjää, mutta niiden itsensä farmakologisia vaikutuksia ei ole erityisesti mainittu.
Esillä olevan keksinnön avulla saadaan valmistetuk-15 si meripihkahapon amideja, joilla ilmenee verensokeria alentavaa vaikutusta. Nämä yhdisteet lisäävät insuliinin eritystä, mikä alentaa veren glukoositasoja. Siten nämä keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia verensokeria alentavina aineina sokeritaudin hoi-2 0 toon.
Tässä yhteydessä käytettävällä termillä "alkyyli-ryhmä" tarkoitetaan suoraa tai haaroittunutta alkyyliryh-mää.
Tässä yhteydessä käytettävällä termillä "alkoksi-25 ryhmä" tarkoitetaan suoraa tai haaroittunutta alkoksiryh- mää.
• · · Tässä yhteydessä käytettävällä termillä "fenyylial- , , kyyliryhmä" tarkoitetaan suoraa tai haaroittunutta alkyy- • 1 liryhmää, joka on substituoitu fenyyliryhmällä, kuten • « · * 30 bentsyyli, fenetyyli, fenyylipropyyli, fenyylibutyyli ja *·.. a-metyylibentsyyli.
.*·*. Tässä yhteydessä käytettävällä termillä "halo- geeniatomi" tarkoitetaan halogeeniatomia, kuten klooria, bromia, jodia ja fluoria.
35 Kaavassa (I) oleva radikaali B on bisyklinen amino- ryhmä, joka voi olla esimerkiksi cis-heksahydro-2-isoindo- 102172 5 linyyli, trans-heksahydro-2-isoindolinyyli, 4,5,6,7-tet- rahydro-2-isoindolinyyli, trans-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinyyli, cis-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinyy-li, 3a,4,5,7a-tetrahydro-2-isoindolinyyli, trans-heksahyd-5 ro-l-indolinyyli, cis-heksahydro-l-indolinyyli, cis-deka-hydro-2-isokinolyyli tai trans-dekahydro-2-isokinolyyli,ja tällainen bisyklinen aminoryhmä sitoutuu syklisen aminorenkaan typestä karbonyyliryhmän hiiliatomiin.
Edellä määriteltyjä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, 10 niiden isomeerisiä muotoja ja suoloja valmistetaan tämän keksinnön mukaisesti siten, että a) amidoidaan yhdiste, jolla on kaava (II) COOR6 15 /
A-CH-C
k kNCH2COOH f11' jossa R6 on alempi alkyyliryhmä tai fenyylialkyyliryhmä, 20 jonka alkyyliosassa on 1 - 4 hiiliatomia, ja A ja R merkitsevät samaa kuin edellä, bisyklisellä aminoyhdisteellä, jolla on kaava (III) B-H (III) 25 • · ·*:*· jossa B merkitsee samaa kuin edellä, tai i * t w b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R:t yhdistyvät muodostaen kemiallisen sidoksen ja R1 • · · ‘ on vetyatomi, amidoidaan yhdiste, jolla on kaava (IV) • · < _ _ 30 • · : ·· o O A (IV) A-CH=< 0 N 0 6 102172 jossa A merkitsee samaa kuin edellä, bisyklisellä aminoyh-disteellä, jolla on kaava (III) B-H (III) 5 jossa B merkitsee samaa kuin edellä, tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on vetyatomi, monoamidoidaan yhdiste, jolla on kaava (V) 10 /C°°\)-R7 A-CH--CH __ N>CH2C00-^ ^-r7 15 jossa R7 on nitroryhmä tai halogeeniatomi ja A merkitsee samaa kuin edellä, bisyklisellä aminoyhdisteellä, jolla on kaava (III) 20 B-H (lii) jossa B merkitsee samaa kuin edellä, ja hydrolysoidaan tai • , alkoholysoidaan saatu monoesteriyhdiste, jolla on kaava (VI) ”·: 25 /co°-C>-r7
·.* * A-CH--CH
2 \ (VI) ch3co-b » · * • · ♦ • i » ♦ « * « · « · i 30 jossa A, B ja R7 merkitsevät samaa kuin edellä.
• · • *·· Kaavan (II) mukaisia meripihkahapon monoesteriyh- :***: disteitä, joita käytetään lähtöaineina menetelmävaih- toehdossa a), voidaan helposti valmistaa kirjallisuudessa esitetyillä menetelmillä, kuten on kuvattu julkaisussa 35 Organic Reactions, voi. 6, sivut 1 - 73, Journal of Medi- 7 102172 cinal Chemistry, vol. 31, sivut 2277 - 2288 (1988), tai näitä vastaavilla menetelmillä.
Kaavan (III) mukaisia bisyklisiä aminoyhdisteitä, eli tetrahydroisoindoliinia, heksahydroisoindoliinia, hek-5 sahydroindoliinia ja dekahydrokinoliinia, joita käytetään lähtöaineina keksinnön mukaisissa menetelmissä, on kaupallisesti saatavissa tai niitä voidaan valmistaa helposti kirjallisuudessa esitetyillä menetelmillä, kuten on kuvattu esimerkiksi julkaisussa Journal of Organic Chemist-10 ry, voi. 20, sivut 1687 - 1694 (1955).
Kaavan (IV) mukaisia meripihkahapon anhydridiyhdis-teitä, joita käytetään lähtöaineina menetelmävaihtoehdossa b), voidaan helposti valmistaa kirjallisuudessa esitetyillä menetelmillä, esimerkiksi kuten on kuvattu jul-15 kaisussa Journal of American Chemical Society, voi. 74, sivut 5147 - 5151 (1952), tai tätä vastaavalla menetelmällä.
Kaavan (V) mukaisia meripihkahapon diesteriyhdis-teitä, joita käytetään lähtöaineina menetelmävaihtoehdossa 20 c), voidaan helposti valmistaa seuraavasti. Meripihkahap- poyhdiste, jonka kaava on:
COOH
A-CH-C'' <VII>
S
25 CH2COOH
• · • « · • ♦ · • · • · · : jossa A: 11a on sama merkitys kuin edellä, ja joka saadaan kirjallisuudessa esitetyllä menetelmällä, esimerkiksi ku-:V? ten on kuvattu julkaisussa Organic Reactions, voi. 6, si- 30 vut 1 - 73, tai tätä vastaavalla menetelmällä, pelkiste-tään, jolloin saadaan meripihkahappoyhdiste, jonka kaava • · • · · • on: r r *
: COOH
/ A-CH2-CH^ (VIII)
35 CH2C00H
8 102172 jossa A:11a on sama merkitys kuin edellä, ja sitten saatu yhdiste (Vili) saatetaan reagoimaan tionyylikloridin kanssa ja sitten seuraavan kaavan mukaisen fenoliyhdisteen kanssa: HO O- R7 (IX) jossa R7:lla on sama merkitys kuin edellä, ja näin saadaan kaavan (V) mukainen yhdiste. Edellä mainittuja kaavan 10 (VIII) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös menetelmillä, joita on esitetty kirjallisuudessa, esimerkiksi julkaisussa Journal of Organic Chemistry, voi. 21, sivut 1473 - 1477 (1956), tai sitä vastaavalla menetelmällä.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuilla 15 kaavan (I) mukaisilla meripihkahappoamideilla ja niiden suoloilla on verensokeria alentavaa vaikutusta, kun niitä annetaan suun kautta annoksena, joka on noin 0,1 - 10 rog/kg, hiirissä tai rotissa.
Esillä olevan keksinnön kaavan (I) mukaisista 20 meripihkahappoyhdisteistä edullisia yhdisteitä ovat (E)-2-bentsylideeni-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyyli-karbonyyli)propionihappo, (E)-2-bentsylideeni-3-(cis-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propioni-happo, (E)-2-bentsylideeni-3-(trans-dekahydro-2-isokino-25 lyylikarbonyyli)propionihappo, (E)-2-bentsylideeni-3- « · *: (trans-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionihap- • · « *.·· po,(E)-2-(4-metyylibentsylideeni)-3-(cis-3a,4,7,7a-tetra- hydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionihappo, (E )-3-(cis- eksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli )-2-( 2-metyyli- ♦ « ;'j*; 30 bentsylideeni Jpropionihappo, (E)-3-(cis-heksahydro-2-iso- indolinyylikarbonyyli )-2-( 2-isopropyylibentsylideeni )pro- • » pionihappo, (E )-2-(4-klooribentsylideeni )-3-(cis-heksahyd- ro-2-isoindolinyylikarbonyyli )propionihappo, (E )-2-(2- f luoribentsylideeni) -3- (cis-heksahydro-2-isoindolinyyli-35 karbonyyli)propionihappo,(E)-2-(2-etoksibentsylideeni)-3- (cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionihappo, 9 102172 (E )-2-(2,6-diklooribentsylideeni )-3-( cis-heksahydro-2-iso-indolinyylikarbonyyli)propionihappo, (E)-3-(cis-heksahyd-ro-2-isoindolinyylikarbonyyli)-2-(2-tenylideen±)propioni-happo, (E)-2-sykloheksyylimetyleeni-3-(cis-heksahydro-2-5 isoindolinyylikarbonyyli)propionihappo, 2-bentsyyli-3- (trans-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionihap-po, 2-bentsyyli-3-(trans-heksahydro-l-isoindolinyylikarbo-nyyli)propionihappo, 2-bentsyyli-3-(cis-heksahydro-2-iso-indolinyylikarbonyyli)propionihappo, (S)-2-bentsyyli-3-10 (cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionihappo, (R) -2-bentsyyli-3- (cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbo-nyyli)propionihappo, 2-bentsyyli-3-(cis-(3a,4,7, 7a-tetra-hydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionihappo, 3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli) -2- (4-metyylibent-15 syyli)propionihappo, 3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyyli- karbonyyli)-2-(2-metyylibentsyyli)propionihappo, 3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli )-2-( 2-metoksibent-syyli)propionihappo, 3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyyli-karbonyyli)-2-(2-propoksibentsyyli)propionihappo, 2-(2,6-2 0 dimetyylibentsyyli )-3-( cis-heksahydro-2-isoindolinyylikar- bonyyli)propionihappo,3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyyli-karbonyyli)-2-(2-tenyyli)propionihappo ja 2-sykloheksyy-limetyyli-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli )-propionihappo, ja kaikkein edullisin yhdiste on (S)-2-25 bentsyyli-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli )- *· ’· propionihappo.
• · · *.* ‘ Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on geometrisiä isomeere- • · ί,ν esimerkiksi, kun R:t yhdistyvät, jolloin muodostuu 30 kemiallinen sidos, E-isomeerejä ja Z-isomeerejä, kun yksi tai kaksi bisyklisessä aminoryhmässä olevaa sillanpäähii- • · · *... liatomia ei muodosta tyydyttymätöntä sidosta, cis-isomee- rejä ja trans-isomeerejä. Kaikkien isomeerien valmistus kuuluu esillä olevan keksinnön piiriin. E-isomeeri on kui-35 tenkin edullisempi kuin z-isomeeri, koska E-isomeerillä on 102172 10 yleensä voimakkaampi stimuloiva vaikutus insuliinin eritykseen ja voimakkaampi verensokeria alentava vaikutus.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on myös optisia isomee-5 rejä, esimerkiksi, kun R on vetyatomi, R-isomeerejä ja S-isomeerejä. R-isomeerin, S-isomeerin ja R-isomeerin ja S-isomeerin seosten valmistus kuuluu myös esillä olevan keksinnön piiriin.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on vetyato-10 mi, voidaan muuttaa niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi tunnettujen menetelmien mukaisesti. Esimerkkeinä tällaisista farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat alkalimetallisuolat, kuten natriumsuolat ja kaliumsuolat, maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsiumsuolat 15 ja magnesiumsuolat, ja orgaaniset suolat, jotka muodostetaan orgaanisten amiinien, kuten morfoliinin, piperidiinin ja fenyylialaninolin kanssa, tai aminohappojen, kuten ar-giinin kanssa. Näillä farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on sama teho kuin vapailla karboksyylihappoyh-20 disteillä ja siten ne ovat käyttökelpoisia terapeuttisina aineina sokeritaudin hoitoon.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden verensokeria alentava aktiivisuus ilmenee seuraavista koe-esimerkeistä 1 ja 2, joissa käytettiin jäljempänä esite-25 tyissä esimerkeissä valmistettuja yhdisteitä.
%« *,,* Koe-esimerkki 1 . · ·
Hiiren haimasta valmistettiin saarekkeet kollage-naasi-hajotusmenetelmällä. (Transplantation, voi. 43, si- • · vut 725 - 730, (1987)) «·« V : 30 Ryhmää, jossa oli kolme juuri eristettyä saareket- ta, esi-inkuboitiin 37 °C:ssa 0,6 ml:ssa Krebs-Ringer-bi- • ♦ · *···, karbonaattipuskuria (KRB), jossa oli 5,5 mM glukoosia, 0,2 % naudan seerumialbumiinia ja 5 mM HEPESrtä (4-(2-hydroksietyyli)-1-piperatsiinietaanisulfonihappoa).
35 Saarekkeita esi-inkuboitiin yksi tunti 95 % 02: 5 % C02:ssa, ja sitten esi-inkubointipuskuri korvattiin 102172 11 0,6 ml:11a KRB-inkubointiväliainetta, jossa oli koeyhdis-tettä tai vehikkeliä. Kun oli inkuboitu 90 minuuttia 37 eC:ssa, insuliinipitoisuus, joka vapautui inkubointivä-liaineeseen, määritettiin RIA-pakkauksen avulla. Vaikutuk-5 set esitetään symboleilla, jotka tarkoittavat yhdisteen konsentraatiota, joka tarvitaan 100 % insuliinierityksen kasvuun verrattuna tilanteeseen, jossa on yksistään vehikkeliä, ja symbolit ovat rajoissa < 0,1 μΜ (++++), 0,1-1 μΜ (+++), 1 - 10 μΜ (++) ja 10 - 100 μΜ (+).
10
Esimerkki Otsikon yhdis- Esimerkki Otsikon yhdis- nro teen vaikutus nro teen vaikutus 1 ++++ 36 ++ 15 2 ++++ 37 +++ 3 +++ 38 +++ 4 ++ 39 ++++ 5 +++ 41 ++++ 6 +++ 43 ++++ 20 7 ++ 45 +++ 8 ++ 46 + 9 ++ 47 +++ 10 +++ 48 +++ 11 +++ 49 ++ 25 12 +++ 50 ++ • · 13 ++ 51 ++ • · · 14 +++ 52 +++ 15 + 53 ++ • · · I.! 16 +++ 54 +++ : : : 30 17 ++ 55 ++++ ; 1·· 19 +++ 56 ++ 21 +++ 57 +++ 22 ++++ 58 +++ 23 + 66 ++++ 35 24 ++++ 67 ++++ 25 ++++ 69 ++++ 12 102172
Koe-esimerkki 2
Koeformulaatiot valmistettiin suspendoimalla koeyh-diste vehikkeliin, jossa oli 0,5 % (massa/tilavuus) kar-boksimetyyliselluloosanatriumia vedessä, jotta saatiin 5 aikaan annostaso, joka oli 0,1 - 3,0 mg/kg. Kukin koeyh-diste tai vehikkeli annettiin viidelle ICR-hiirelle tai SD-rotalle letkun kautta.
Veren glukoositason arviot merkittiin ylös tunnin kuluttua lääkkeen antamisesta hiirille ja 30 minuutin ku-10 luttua lääkkeen antamisesta rotille.
Hiiri
Annos (mg/kg) otsi-
Esimerkki nro kon yhdistettä Veren glukoosi (%) 15 -----
Vehikkeli - 100 0,1 75 1 0,3 71 20 1,0 61 3 , 0 56 0 ? 3 95 2 lf0 89 25 3.0 70
• · I
• · · • · · • · ____ _ . - — - • · • · « • · I • · • » » • · · • · · ·· • · • · · 1 · · • · < · 102172
Rotta
Annos (mg/kg) otsi-
Esimerkki nro kon yhdistettä Veren glukoosi (%) 5 Vehikkeli ~ 100 27 3r0 79 41 1?0 60 10 0,1 92 66 0,3 85 1.0 58 3.0 50 15 _ 0,3 68 68 1,0 58 3.0 52 20
Kun keksinnön mukaisesti valmistettuja meripihka-happoyhdisteitä, joiden kaava on (I), tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja käytetään terapeuttisesti, ne voidaan antaa eri lääkemuodoissa annetusta hoi- .t ; 25 dosta riippuen. Tällaista terapeuttista tarkoitusta varten • · · yhdiste voidaan antaa suun kautta tai ruoansulatuskanavan « · · *·’ * ulkopuolelle, käyttäen sopivia lääkemuotoja, esim. tablet teja, pillereitä, jauheita, rakeita, kapseleita ja in- • · ’·.*.* jisoitavia valmisteita. Nämä farmaseuttiset koostumukset V : 30 voidaan formuloida tunnetun muovausmenetelmän mukaisesti.
«
Muovattaessa farmaseuttisia koostumuksia tabletti- • · · *···, muotoon, voidaan käyttää monia erilaisia farmasian tekno- logiassa tunnettuja kantaja-aineita. Esimerkkeinä sopivis- ta kantaja-aineista ovat apuaineet, kuten glukoosi, lak-35 toosi, sakkaroosi, osittain esigelatinoitu tärkkelys, mlk-rokiteinen selluloosa ja kalsiumvetyfosfaatti, sideaineet, i · 14 102172 kuten hydroksipropyyliselluloosa, polyvinyylipyrrolidoni ja ristisidottu natriumkarboksimetyyliselluloosa, hajottavat aineet, kuten kalsiumkarboksimetyyliselluloosa ja vähän substituoitu hydroksipropyyliselluloosa, ja liukuai-5 neet, kuten magnesiumstearaatti, kalsiumstearaatti ja talkki. Tabletit voidaan haluttaessa päällystää sokeri-päällysteisiksi tableteiksi, enterotableteiksi, kalvopääl-lysteisiksi tableteiksi tai tableteiksi, jotka on päällystetty kahdella tai useammalla kerroksella.
10 Kun farmaseuttinen koostumus formuloidaan injisoi- tavaksi valmisteeksi, syntynyt liuos ja suspensio edullisesti steriloidaan ja ne ovat isotonisia veren kanssa. Formuloitaessa farmaseuttista koostumusta liuoksen tai suspension muotoon, voidaan käyttää kaikkia tunnetusti 15 farmasian teknologiassa käytettäviä laimentimia. Esimerkkeinä sopivista laimentimista ovat vesi, etyylialkoholi, propyleeniglykoli, etoksiloitu isostearyylialkoholi, po-lyoksietyleenisorbitoli ja sorbitaaniesterit. Natriumklo-ridia, glukoosia tai glyserolia voidaan lisätä terapeutti-20 seen aineeseen määränä, joka on riittävä isotonisen liuoksen valmistamiseksi. Terapeuttinen aine voi edelleen sisältää tavallisia liukenemista edistäviä aineita, puskureita, kipua lievittäviä aineita ja säilöntäaineita, ja valinnaisesti väriaineita, hajusteita, makuaineita, ma-25 keuttamisaineita ja muita tunnettuja farmakologisesti vai- .·;·] kuttavia aineita.
• · ·
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden an-.. nostus voi olla noin 10-1 000 mg aikuista ihmistä kohden *··* suun kautta annettuna päivässä, tai noin 1 - 100 mg ai-
• · I
*.* 30 kuista ihmistä kohden ruoansulatuskanavan ulkopuolelle annettuna päivässä monina annoksina, riippuen sairauden .*··. tyypistä, hoidettavan tilan vakavuudesta ja vastaavista tekijöistä.
Esillä olevaa keksintöä valaistaan edelleen yksi-35 tyiskohtaisemmin seuraavien esimerkkien avulla. Viite-esi merkit havainnollistavat keksinnön mukaisessa menetelmässä 15 102172 käytettävien lähtöaineiden valmistusta. Saatujen tuotteiden sulamispisteet ovat korjaamattomia.
Viite-esimerkki 1 (E)-2-metyylibentsylideenimeripihkahapon anhydridi 5 Liuokseen, jossa oli kalium-t-butoksidia (8,5 g) t-butanolissa (100 ml), lisättiin seos, jossa oli 2-metyy-libentsaldehydiä (6,0 g) ja dietyylisukkinaattia (12,0 g), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kolme tuntia. Kun liuotin oli haihdutettu alennetussa pai-10 neessa, syntyneeseen jäännökseen lisättiin 10 % natrium-hydroksidiliuosta (100 ml) ja seosta kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilassa viisi tuntia. Reaktioseos tehtiin happamaksi suolahapolla, samanaikaisesti jäissä jäähdyttäen, ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, 15 jolloin saatiin 3,6 g (E)-2-metyylibentsylideenimeripihka-happoa.
(E)-2-metyylibentsylideenimeripihkahappoa (1,1 g) lisättiin etikkahapon anhydridiin (20 ml) ja seosta sekoitettiin 60 °C:ssa kaksi tuntia. Kun liuotin oli haihdutet-20 tu alennetussa paineessa, jäännös uudelleenkoteytettiin tolueeni-heksaanista (1:5), jolloin saatiin 0,9 g (E)-2-metyylibentsylideenimeripihkahapon anhydridiä.
Sulamispiste: 112 - 113 °C
NMR (CDClj, 400 MHz) Ö: 2,43 (3H, s), 3,82 (2H, d, . . 25 J = 2,6 Hz), 7,25 - 7,45 (4H, m), 7,77 (1H, t, J = 2,6 Hz) IR (KBr): ypsilon-CO 1840, 1780 cm'1 • · ·
Viite-esimerkki 2 . . Viite-esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yh- • « « ’·[·* diste valmistettiin 3-metyylibentsaldehydistä 2-metyyli- • · · ’·' 30 bentsaldehydin sijaan.
(E)-3-metyylibentsylideenimeripihkahapon anhydridi •
Sulamispiste: 117 - 118 °C
,'· NMR (CDC13, 270 MHz) Ö: 2,42 (3H, s,), 3,83 (2H, d, J = 2,2 Hz), 7,2 - 7,45 (4H, m), 7,76 (1H, t, J = 2,2 Hz) ' ' 35 IR (KBr): ypsilon-CO 1830, 1760 cm'1 16 102172
Viite-esimerkki 3
Viite-esimerkissä 1 kuvatulla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste 2-isopropyylibentsaldehydistä 2-metyylibentsaldehydin sijaan.
5 (E)-2-isopropyylibentsylideenimeripihkahapon anhydridi
Sulamispiste: 110 - 11 °C
NMR (CDC13, 400 MHz) 5: 1,27 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,2 - 3,35 (1H, m), 3,76 (2H, d, J = 2,6 Hz), 7,25 - 7,5 10 (4H, m), 8,17 (1H, t, J = 2,6 Hz) IR (KBr): ypsilon-CO 1850, 1780 cm-1
Viite-esimerkki 4
Viite-esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin 2-fluoribentsaldehydistä 2-metyyli-15 bentsaldehydin sijaan.
(E)-2-fluoribentsylideenimeripihkahapon anhydridi
Sulamispiste: 154 - 155 °C
NMR (CDCI3, 270 MHz) 8: 3,92 (32h, d, J = 2,5 Hz), 7,15 - 7,65 (4H, m), 7,89 (1H, t, J = 2,5 Hz) 20 IR (KBr): ypsilon-CO 1840, 1770 cm'1
Viite-esimerkki 5
Viite-esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin 2-etoksibentsaldehydistä 2-metyylibentsaldehydin sij aan.
25 (E)-2-etoksibentsylideenimeripihkahapon anhydridi
Sulamispiste: 137 - 139 °C
• · · NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,48 (3H, t, J = 7,0 Hz), .. 3,77 (2H, d, J= 2,6 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,95 - • 1 · 7,5 (4H, m), 8,24 (1H, t, J = 2,6 Hz) V : 30 IR (KBr): ypsilon-CO 1840, 1770 cm'1
Viite-esimerkki 6 • .**·. Viite-esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yh diste valmistettiin 2-propoksibentsaldehydistä 2-metyylibentsaldehydin sijaan.
35 (E)-2-propoksibentsylideenimeripihkahaponanhydridi
Sulamispiste: 108 - 109 °C
17 102172 NMR (CDC13, 400 MHz) 6: 1,0 - 1,15 (3H, m), 1,8 - 1,95 (2H, m), 3,77 (2H, d, J = 2,6 Hz), 3,95 - 4,05 (2H, m), 6,9 - 7,5 (4H, m), 8,25 (1H, t, J - 2,6 Hz) IR (KBr): ypsilon-CO 1830, 1770 cm'1 5 Viite-esimerkki 7
Viite-esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin 2,6-dimetyylibentsaldehydistä 2-metyy-libentsaldehydin sijaan.
(Z)-2,6-dimetyylibentsylideenimeripihkahapon an- 10 hydridi
Sulamispiste: 159 - 161 °C
NMR (CDClj, 400 MHz) 6: 2,21 (6H, s), 3,79 (2H, d, J = 2,3 Hz), 7,07 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,18 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,29 (1H, t, J = 2,3 Hz) 15 IR (KBr): ypsilon-CO 1850, 1830, 1770 cm'1
Viite-esimerkki 8
Viite-esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin 2,6-diklooribentsaldehydistä 2-metyy-libentsaldehydin sijaan.
20 (E)-2,6-diklooribentsylideenimeripihkahapon anhyd- ridi Väritön amorfinen kiinteä aine NMR (CDC13, 400 MHz) 6: 3,55 (2H, d, J = 2,8 Hz), 7,1 - 7,45 (3H, m), 7,80 (1H, t, J = 2,8 Hz) 25 IR (KBr): ypsilon-CO 1840, 1780 cm'1 • ·
Viite-esimerkki 9 « · ·
Viite-esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yh-. . diste valmistettiin 2,6-dimetoksibentsaldehydistä 2-metyy- • r *; ·* libentsaldehydin sijaan.
• · *·’ 30 (E)-2,6-dimetoksibentsylideenimeripihkahapon an- 4 hydridi
.**·. Sulamispiste: 167 - 168 °C
NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 3,55 (2H, d, J = 2,7 Hz), 3,88 (6H, s), 6,60 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,39 (1H, t, J = 35 8,4 Hz), 7,99 (1H, t, J = 2,7 Hz) IR (KBr): ypsilon-CO 1840, 1770 cm'1 1β 102172
Viite-esimerkki 10
Viite-esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin sykloheksaanikarbaldehydistä 2-metyy-libentsaldehydin sijaan.
5 (E)-sykloheksyylimetyleenimeripihkahapon anhydridi
Sulamispiste: 79 - 80 eC
NMR (CDClj, 270 MHz) fi: 1,1 - 1,45 (5H, m), 1,55 - 1,9 (5H, m), 2,1 - 2,3 (1H, m), 3,51 (2H, d, J = 2,7 Hz), 6,85 - 6,95 (1H, m) 10 IR (KBr): ypsilon-CO 1830, 1770 cm'1
Viite-esimerkki 11 (E) -3-metoksikarbonyyli-4- (3-metyylif enyyli) -3-kro-tonihappo
Liuokseen, jossa oli natriummetoksidia (1,4 g) me-15 tanolissa (20 ml), lisättiin seos, jossa oli 3-metyyli-bentsaldehydiä (2,4 g) ja dimetyylisukkinaattia (3,5 g), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kolme tuntia. Kun reaktioseos oli väkevöity tyhjössä, syntyneeseen jäännökseen lisättiin vettä ja seos pestiin di-20 etyylieetterillä. Vesikerros tehtiin happamaksi suolahapolla ja uutettiin dietyylieetterillä. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin MgS04:lla. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 3,8 g (E) -3-metoksikarbonyyli-4-( 3-metyylif enyyli) -3-krotonihap-25 poa haalean keltaisena viskoosina öljynä.
• · .·:·. NMR (CDClj, 270 MHz) Ö: 2,37 (3H, s), 3,59 (2H, s), 3,84 (3H, s), 7,0 - 7,4 (4H, m), 7,90 (1H, s), 9,90 (1H, . . bs) • ♦ « *.Γ IR (ei liuotinta): ypsilon-CO 1730, 1710, 1650, • ♦ · 30 1610 cm'1 : Viite-esimerkki 12 :***: Di- (4-nitrofenyyli) -2- (4-metyylibentsyyli) sukki- naatti
Suspensioon, jossa oli 2-(4-metyylibentsylideeni)- 35 meripihkahappoa (4,5 g) etanolissa (50 ml), lisättiin 10 %
Pd-C:tä (100 mg) ja seosta hydrattiin huoneenlämpötilassa 19 102172 ja ilmanpaineessa 40 tuntia. Kun katalyytti oli suodatettu pois, liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Syntynyt jäännös uudelleenkiteytettiin heksaani-etyyliasetaatista (1:1), jolloin saatiin 4,3 g 2-(4-metyylibentsyyli)-5 meripihkahappoa.
2-(4-metyylibentsyyli)meripihkahappoon (2,2 g) lisättiin tionyylikloridia (7,0 ml) ja N,N-dimetyyliformami-dia (0,5 ml) ja seosta sekoitettiin 80 °C:ssa kaksi tuntia. Ylimäärä tionyylikloridia haihdutettiin alennetussa 10 paineessa ja jäännökseen lisättiin dikloorimetaania (30 ml). Seokseen lisättiin 4-nitrofenolia (3,0 g) ja tri-etyyliamiinia (4,0 g), sekoittaen 0 eC:ssa. Kun oli sekoitettu huoneenlämpötilassa 16 tuntia, reaktioseos pestiin peräkkäin 1 N suolahapolla, kylläisellä natriumbikar-15 bonaattiliuoksella ja suolaliuoksella, ja kuivattiin
MgS04:lla. Kun liuotin oli haihdutettu alennetussa paineessa, jäännös puhdistettiin pylväskromatografioimalla sili-kageelillä, eluoiden heksaani/etyyliasetaatilla (4/1), ja näin saatiin 2,4 g di-(4-nitrofenyyli)-2-(4-metyylibent-20 syyli)sukkinaattia.
Sulamispiste: 97 - 98 °C
NMR (CDC13, 400 MHz) Ö: 2,37 (3H, s), 2,8 - 3,3 (4H, m), 3,4 - 3,55 (1H, m), 7,1 - 7,3 (8H, m), 8,2 - 8,3 (4H, m) 25 IR (KBr): ypsilon-CO 1750 cm'1, ypsilon-NO, • » * .·:·. 1530 cm'1 • · ·
Esimerkki 1 (E) -2-bentsylideeni-3- (cis-heksahydro-2-isoindoli- « « nyylikarbonyyli)propionihappo • · *. 30 Suspensioon, jossa oli (E)-bentsylideenimeripihka- • · • *.. hapon anhydridiä (13,9 g) dikloorimetaanissa (120 ml), li- sättiin cis-heksahydroisoindoliinia (12,0 g) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Reaktioseos pestiin peräkkäin 1 N suolahapolla ja suolaliuoksella ja 35 kuivattiin MgS04:lla. Kun liuotin oli haihdutettu alennetussa paineessa, jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, 20 1 02 1 72
jolloin saatiin 19,5 g (E)-2-bentsylideeni-3-(cis-heksa-hydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionihappoa. Sulamispiste: 154 - 156 eC
NMR (DMSO-d6/ 400 MHz) Ö: 1,3 -1,65 (8H, m), 2,1 -5 2,35 (2H, m), 3,2 - 3,55 (6H, m), 7,35 - 7,5 (5H, m), 7,75 (1H, s), 12,55 (1H, bs) IR (KBr): ypsilon-CO 1700, 1600 cm-1 Esimerkki 2
Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste 10 valmistettiin cis-3a, 4,7,7a-tetrahydroisoindoliinista cis-heksahydroisoindoliinin sijaan.
(E)-2-bentsylideeni-3-(cis-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionihappo Sulamispiste: 150 - 151 °C
15 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) Ö: 1,8 - 1,95 (2H, m), 2,15 - 2,45 (4H, m), 3,15 - 3,7 (6H, m), 5,6 - 5,75 (2H, m), 7,35 - 7,45 (5H, m), 7,55 (1H, s), 12,55 (1H, bs) IR (KBr): ypsilon-CO 1700, 1600 cm'1 Esimerkki 3 20 Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin trans-dekahydroisokinoliinista cis-heksahyd-roisoindoliinin sijaan.
(E) - 2 -bent sy 1 ideeni - 3- (trans - dekahydr o -2-i sokino-1yylikarbonyyli)propionihappo
25 Sulamispiste: 125 - 126 °C
NMR (DMSO-d6, 270 MHz) Ö: 0,9 - 1,5 (7H, m), 1,6 - 1,9 (5H, m), 2,2 - 3,5 (2H, m), 3,55 (2H, s), 3,8 - 4,7 (2H, m), 7,4 - 7,65 (5H, m), 7,83 (1H, s), 12,55 (1H, bs) • < IR (KBr): ypsilon-CO 1680, 1635 cm"1 30 Esimerkki 4 • · • *·· Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste • · · •·ψvalmistettiin trans-heksahydroindoliinista cis-heksahyd-roisoindoliinin sijaan.
21 102172 ( E) - 2 -bent sy 1 ideeni -3-( trans - heksahydro -1 - indol i -nyylikarbonyyli)propionihappo Väritöntä amorfista kiinteää ainetta NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ: 1,15 - 2,5 (UH, m), 3,3 -5 3,8 (4H, m), 3,9 - 4,1 (1H, m), 7,4 - 7,65 (5H, m), 7,88 (1H, d, J - 1,5 Hz), 12,60 (1H, bs) IR (KBr): ypsilon-CO 1710, 1635, 1605 cm'1 Esimerkki 5
Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste 10 valmistettiin trans-heksahydroisoindoliinista cis-heksa-hydroisoindoliinin sijaan.
(E)-2-bentsylideeni-3-(trans-heksahydro-2-isoindo-linyylikarbonyyli)propionihappo
Sulamispiste: 169 - 171 °C
15 NMR (DMS0-d6, 270 MHz) 6: 1,0 - 1,95 (10H, m), 2,65 - 3,05 (2H, m), 3,2 - 3,75 (4H, m), 7,3 - 7,5 (5H, m), 7,72 (1H, s), 12,49 (1H, s) IR (KBr): ypsilon-CO 1715, 1650, 1600 cm-1 Esimerkki 6 20 Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin (E)-4-metyylibentsylideenimeripihkahapon anhydridistä ja cis-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindoliinista (E)-bentsylideenimeripihkahapon anhydridin ja cis-heksa-hydroisoindoliinin sijaan.
25 (E)-2-(4-metyylibentsylideeni)-3-(cis-3a,4,7,7a- : [: *: tetrahydro-2-i soindolinyy1ikarbonyy1i)propionihappo
Sulamispiste: 152 - 153 °C
NMR (CDC13, 400 MHz) Ö: 1,85 - 1,95 (2H, m), 2,2 - 2,5 (7H, m), 3,15 - 3,25 (1H, m), 3,35 - 3,65 (5H, m), 30 5,6 - 5,75 (2H, m), 7,15 - 7,3 (4H, m), 7,86 (1H, s) • · : '·* IR (KBr): ypsilon-CO 1710, 1650, 1600 cm"1
Esimerkki 7
Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin (E)-3-metyylibentsylideenimeripihkahapon 35 anhydridistä ja cis-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindoliinista 22 102172 (E)-bentsylideenimeripihkahapon anhydridin ja cis-heksa-hydroisoindolin sijaan.
(E) -2-(3-metyylibentsylideeni)-3-(cis-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-i soindolinyy1ikarbonyy1i)propionihappo 5 Sulamispiste: 141 - 143 °C
NMR (CDC13/ 270 MHz) 6: 1,8 - 2,0 (2H, m), 2,15 - 2.55 (7H, m), 3,05 - 3,25 (1H, m), 3,3 - 3,65 (5H, m), 5.55 - 5,8 (2H, m), 7,05 - 7,35 (4H, m), 7,84 (1H, s) IR (KBr): ypsilon-CO 1710, 1650, 1630, 1610 cm'1 10 Esimerkki 8
Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin (E)-4-(metoksibentsylideenimeripihkahapin anhydridistä j a cis-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindoliinista (E)-bentsylideenimeripihkahapon anhydridin ja cis-heksa-15 hydroisoindoliinin sijaan.
(E)-2-(4-metoksibentsylideeni)-3-(cis-3a,4,7,7a-t etrahydro-2-i soindolinyy1ikarbonyy1i)propionihappo Sulamispiste: 158 - 160 °C
NMR (DMS0-d6, 270 MHz) b: 1,75 - 1,95 (2H, m), 2,1 -20 2,5 (4H, m), 3,1 - 3,45 (5H, m), 3,55 - 3,7 (1H, m), 3,78 (3H, s), 5,6 - 5,75 (2H, m), 6,9 - 7,45 (4H, m), 7,68 (1H, s), 12,36 (1H, bs) IR (KBr): ypsilon-CO 1710, 1610 cm'1 Esimerkki 9 25 Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste • · · !..* valmistettiin (E)-4-metyylibentsylideenimeripihkahapon • t · * anhydridistä (E)-bentsylideenimeripihkahapon anhydridin sijaan.
• · · * · * · * (E)-3-(ci s-heksahydro-2-isoindolinyy1ikarbonyy1i)- • · « V ' 30 2-(4-metyylibentsylideeni)propionihappo
Sulamispiste: 173 - 175 °C
*.···, NMR (CDC13, 400 MHz) bi 1,35 - 1,7 (8H, m), 2,2 - 2,35 (2H, m), 2,37 (3H, s), 3,25 - 3,35 (1H, m), 3,4 - 3,6 (5H, m), 7,15 - 7,3 (4H, m), 7,87 (1H, s) : : 35 IR (KBr): ypsilon-CO 1710, 1650, 1600 cm'1 23 1 02 1 72
Esimerkki 10
Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin (E)-2-metyylibentsylideenimeripihkahapon anhydridistä (E)-bentsylideenimeripihkahapon anhydridin 5 sijaan.
(E)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)- 2-(2-metyylibentsylideeni)propionihappo
Sulamispiste: 154 - 156 °C
NMR (CDC13, 270 MHz) Ö: 1,25 - 1,7 (8H, m), 2,1 -10 2,35 (5H, m), 2,9 - 3,55 (6H, m), 7,1 - 7,35 (4H, m), 7,85 (1H, s) IR (KBr): ypsilon-CO 1710, 1650, 1600 cm"1 Esimerkki 11
Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste 15 valmistettiin(E)-2-isopropyylibentsylideenimeripihkahapon anhydridistä (E)-bentsylideenimeripihkahapon anhydridin sijaan.
(E)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)- 2-(2-isopropyylibentsylideeni)propionihappo
20 Sulamispiste: 172 - 173 °C
NMR (CDCI3, 270 MHz) Ö: 1,1 - 1,7 (14H, m), 2,1 - 2.3 (2H, m), 2,9 - 3,15 (3H, m), 3,2 - 3,55 (4H, m), 7,05 - 7,4 (4H, m), 7,95 (1H, s) IR (KBr): ypsilon-CO 1680, 1640 cm'1 25 Esimerkki 12 • · · ’•‘S Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste • · · ’·* * valmistetuin (E)-4-klooribentsylideenimeripihkahapon anhydridistä (E)-bentsylideenimeripihkahapon anhydridin si- \V jaan.
: : : 30 (E)-2-(4-klooribentsylideeni)-3-(cis-heksahydro-2- .·’ isoindolinyylikarbonyyli) propionihappo • · ·
*... Sulamispiste: 172 - 174 eC
NMR (CDCI3, 270 MHz) Ö: 1,3 - 1,78 (8H, m), 2,15 - 2.4 (2H, m), 3,2 - 3,6 (6H, m), 7,25 - 7,45 (4H, m), 7,85 35 (1H, s) IR (KBr): ypsilon-CO 1710, 1650, 1590 cm'1 24 1 02 1 72
Esimerkki 13
Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin (E)-2-klooribentsylideenimeripihkahapon an-hydridistä (E)-bentsylideenimeripihkahapon anhydridin si-5 j aan.
(E)-2-(2-klooribentsylideeni)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionihappo
Sulamispiste: 180 - 181 °C
NMR (DMS0-d6, 270 MHz) 5: 1,15 - 1,65 (8H, m), 10 2,05 - 2,35 (2H, m), 3,05 - 3,55 (6H, m), 7,3 - 7,65 (4H, m), 7,74 (1H, s), 12,73 (1H, bs) IR (KBr): ypsilon-CO 1710, 1650, 1600 cm'1 Esimerkki 14
Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste 15 valmistettiin (E)-2-fluoribentsylideenimeripihkahapon an- hydridistä (E)-bentsylideenimeripihkahapon anhydridin βία aan.
(E)-2-(2-fluoribentsylideeni)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionihappo 20 Sulamispiste: 172 - 173 °C
NMR (CDC13, 400 MHz) Ö: 1,3 - 1,7 (8H, m), 2,15 - 2.35 (2H, m), 3,2 - 3,6 (6H, m), 7,05 - 7,55 (4H, m), 7,86 (1H, s), 12,9 (1H, br) IR (KBr): ypsilon-CO 1700, 1600 cm’1 25 Esimerkki 15
Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste • · · ’ valmistettiin (E)-2-metoksibentsylideenimeripihkahapon anhydridistä (E)-bentsylideenimeripihkahapon anhydridin • « '•v‘ sijaan.
V ' 30 (E)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)- ·*·,, 2-(2-metoksibentsylideeni)propionihappo
.·*·. Sulamispiste: 148 - 149 °C
NMR (CDCI3, 270 MHz) Ö: 1,3 - 1,7 (8H, m), 2,15 - 2.35 (2H, m), 3,15 - 3,55 (6H, m), 3,83 (3H, s), 6,85 -35 7,4 (4H, m), 7,97 (1H, s), 12,1 (1H, br) IR (KBr): ypsilon-CO 1710, 1600 cm-1 24 1 02 1 72
Esimerkki 13
Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin (E)-2-klooribentsylideenimeripihkahapon an-hydridistä (E)-bentsylideenimeripihkahapon anhydridin si-5 jaan.
(E)-2-(2-klooribentsy1ideeni)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionihappo
Sulamispiste: 180 - 181 °C
NMR (DMSO-d6, 270 MHz) Ö: 1,15 - 1,65 (8H, m), 10 2,05 - 2,35 (2H, m), 3,05 - 3,55 (6H, m), 7,3 - 7,65 (4H, m), 7,74 (1H, s), 12,73 (1H, bs) IR (KBr): ypsilon-CO 1710, 1650, 1600 cm*1 Esimerkki 14
Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste 15 valmistettiin (E)-2-fluoribentsylideenimeripihkahapon an- hydridistä (E)-bentsylideenimeripihkahapon anhydridin sijaan.
(E)-2-(2-fluoribentsylideeni)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionihappo
20 Sulamispiste: 172 - 173 eC
NMR (CDC13, 400 MHz) 6: 1,3 - 1,7 (8H, m), 2,15 - 2.35 (2H, m), 3,2 - 3,6 (6H, m), 7,05 - 7,55 (4H, m), 7,86 (1H, s), 12,9 (1H, br) IR (KBr): ypsilon-CO 1700, 1600 cm'1 25 Esimerkki 15 • 11 • · .···. Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste • « · valmistettiin (E)-2-metoksibentsylideenimeripihkahapon . , anhydridistä (E)-bentsylideenimeripihkahapon anhydridin • « *·''* sijaan.
• · < 30 (E)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)- ·*·.. 2- (2-metoksibentsylideeni) propionihappo
.*·*. Sulamispiste: 148 - 149 °C
NMR (CDCI3, 270 MHz) Ö: 1,3 - 1,7 (8H, m), 2,15 - 2.35 (2H, m), 3,15 - 3,55 (6H, m), 3,83 (3H, s), 6,85 - 35 7,4 (4H, m), 7,97 (1H, s), 12,1 (1H, br) IR (KBr): ypsilon-CO 1710, 1600 cm*1 25 102172
Esimerkki 16
Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin (E)-2-etoksibentsylideenimeripihkahapon an-hydridistä (E)-bentsylideenimeripihkahapon anhydridin si-5 j aan.
(E)-2-(2-etoksibentsylideeni)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionihappo
Sulamispiste: 128 - 130 °C
NMR (CDC13, 400 MHz) Ö: 1,2 - 1,65 (UH, m), 2,1 -10 2,25 (2H, m), 3,05 - 3,2 (1H, m), 3,25 - 3,55 (5H, m), 4,02 (2H, q, J - 7,0 Hz), 6,8 - 7,3 (4H, m), 7,88 (1H, s), 10,0 (1H, br) IR (KBr): ypsilon-CO 1700, 1650, 1610 cm'1
Esimerkki 17 15 Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin (E)-2-propoksibentsylideenimeripihkahapon anhydridistä (E)-bentsylideenimeripihkahapon sijaan.
(E)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)-
2-(2-propoksibentsylideeni)propionihappo 20 Sulamispiste: 138 - 139 °C
NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 0,95 - 1,05 (3H, m), 1,2 - 1,65 (8H, m), 1,7 - 1,85 (2H, m), 2,05 - 2,25 (2H, m), 3,05 - 3,15 (1H, m), 3,25 - 3,55 (5H, m), 3,85 - 3,95 (2H, m), 6,8 - 7,35 (4H, m), 7,89 (1H, s) 25 IR (KBr): ypsilon-CO 1700, 1650, 1610 cm'1 ’···' Esimerkki 18 • · · • · «
Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste , , valmistettiin(Z)-2,6-dimetyylibentsylideenimeripihkahapon • # *·*·* anhydridistä (E)-bentsylideenimeripihkahapon anhydridin 30 sijaan.
# ·*·,. (Z)-2-(2,6-dimetyylibentsylideeni) -3- (cis-heksahyd- m . * *·. ro-2-i soindolinyy1ikarbonyyli)propionihappo
Sulamispiste: 171 - 172 °C
NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,35 - 1,7 (8H, m), 2,24 26 102172 (6H, s), 2,25 - 2,4 (2H, m), 3,4 - 3,65 (6H, m), 6,74 (1H, s), 6,95 - 7,1 (3H, m) IR (KBr): ypsilon-CO 1730, 1610 cm-1 Esimerkki 19 5 Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin (E)-2,6-diklooribentsylideenimeripihkahapon anhydridistä (E)-bentsylideenimeripihkahapon anhydridin sijaan.
(E)-2-(2,6-diklooribentsylideeni)-3-(cis-heksahyd-10 ro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionihappo
Sulamispiste: 263 - 265 °C
NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6: 1,1 - 1,65 (8H, m), 2,0 - 2,35 (2H, m), 3,0 - 3,5 (6H, m), 7,3 - 7,65 (4H, m), 12,7 (1H, br) 15 IR (KBr): ypsilon-CO 1715, 1650, 1600 cm"1
Esimerkki 20
Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin(E)-2,6-dimetoksibentsylideenimeripihkahapon anhydridistä (E)-bentsylideenimeripihkahapon anhydridin 20 sijaan.
(E) -2- (2,6-dimetoksibentsylideeni) -3- (cis-heksahyd-ro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionihappo
Sulamispiste: 174 - 175 °C
NMR (CDC13, 270 MHz) δ: 1,25 - 1,7 (8H, m), 2,1 - 25 2,3 (2H, m), 2,9 - 3,55 (6H, m), 3,75 (6H, s), 6,5 - 6,6 (2H, m), 7,2 - 7,35 (1H, m), 7,51 (1H, s), 13,8 (1H, br) • · · *·' ’ IR (KBr): ypsilon-CO 1710, 1640, 1590 cm'1
Esimerkki 21 • 1 • < *.*· Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste • · < : 30 valmistettiin (E)-2-tenyleenimeripihkahapon anhydridistä _ (E)-bentsylideenimeripihkahapon anhydridin sijaan.
,*··. (E) -3- (cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli) - • · 2-(2-tenylideeni)propionihappo
Sulamispiste: 142 - 143 °C
35 NMR (CDCI3, 270 MHz) Ö: 1,3 - 1,75 (8H, m), 2,15 - 27 102172 2.45 (2H m), 3,35 - 3,75 (6H, m), 6,9 (1H, br), 7,05 - 7,15 (1H, m), 7,31 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,46 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,04 (1H, s) IR (KBr): ypsilon-CO 1710, 1650, 1600 cm-1 5 Esimerkki 22
Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin (E)-sykloheksyylimetyleenimeripihkahapon anhydridistä (E)-bentsylideenimeripihkahapon anhydridin sijaan.
10 (E) -2-sykloheksyylimetyleeni-3- (cis-heksahydro-2- isoindolinyylikarbonyyli)propionihappo
Sulamispiste: 168 - 169 °C
NMR (CDC13, 400 MHz) 6: 1,1 - 1,9 (18H, m), 2,15 - 2,4 (3H, m), 3,2 - 3,65 (6H, m), 6,79 (1H, d, J = 10,0 15 Hz), 10,8 (1H, br) IR (KBr): ypsilon-CO 1715, 1600 cm'1 Esimerkki 23 (Z)-2-bentsylideeni-3-(cis-heksahydro-2-isoindoli-nyylikarbonyyli Jpropionihappo 20 Suspensioon, jossa oli (Z)-bentsylideenimeripihka- hapon anhydridiä (139 mg) dikloorimetaanissa (30 ml), lisättiin cis-heksahydroisoindoliinia (120 mg) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Reaktio-seokseen lisättiin 2 N natriumhydroksidiliuosta ja seos 25 uutettiin dietyylieetterillä. Vesikerros tehtiin happamak- • · si 1 N suolahapolla ja uutettiin dikloorimetaanilla. Or- • · · gaaninen kerros pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin , . MgS04:lla. Kun liuotin oli poistettu alennetussa paineessa, • · * *♦*; jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin *·* * 30 190 mg (Z)-2-bentsylideeni-3-(cis-heksahydro-2-isoindoli- a • * ·.. nyy1ikarbonyyli)propionihappoa.
.*·*. Sulamispiste: 126 - 128 °C
NMR (DMSO-d6, 400 MHz) Ö: 1,35 - 1,75 (8H, m), 2,2 - 2.45 (2H, m); 3,35 - 3,65 (6H, m), 6,57 (1H, s), 7,2 -35 7,5 (5H, m), 13,65 (1H, bs) IR (KBr): ypsilon-CO 1730, 1580 cm'1 28 1 02 1 72
Esimerkki 24
Natrium-(E)-2-bentsylideeni-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionaatti
Liuokseen, jossa oli (E)-2-bentsylideeni-3-(cis-5 heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionihappoa (31 mg) etanolissa (0,3 ml), lisättiin 1 N natriumhydrok-sidiliuosta (0,1 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa kaksi tuntia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 30 mg natrium-(E)-2-bentsylideeni-10 3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli )propionaattia värittömänä amorfisena kiinteänä aineena.
NMR (DMSO-d6, 270 MHz) Ö: 1,2 - 1,65 (8H, m), 2,0 - 2,3 (2H, m), 3,1 - 3,65 (6H, m), 7,2 - 7,5 (6H, m) IR (KBr): ypsilon-CO 1630, 1570 cm'1 15 Esimerkki 25
Esimerkissä 24 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin (E)-2-bentsylideeni-3-(cis-3a,4,7,7a-tetra-hydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionihaposta (E)-2- bentsylideeni-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyy-20 liJpropionihapon sijaan.
Natrium-(E)-2-bentsylideeni-3-(cis-3a, 4,7,7a-tetra-hydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionaatti Väritöntä amorfista kiinteää ainetta NMR (DMS0-d6, 270 MHz) Ö: 1,75 - 1,95 (2H, m), 2,1 -. 25 2,4 (4H, m), 3,05 - 3,15 (1H, m), 3,2 - 3,45 (4H, m), .·:·*. 3,6 - 3,75 (1H, m), 5,55 - 5,75 (2H, m), 7,15 - 7,6 (6H, m) . . IR (KBr): ypsilon-CO 1625, 1570 cm'1 • « · *·*· Esimerkki 26 • t · V’ 30 Metyyli-(E)-2-bentsylideeni-3-(cis-heksahydro-2- isoindolinyylikarbonyyli) propionaatti .**'· Liuokseen, jossa oli (E)-2-bentsylideeni-3-(cis- heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionihappoa (50 mg) dietyylieetterissä, lisättiin sekoittaen liuos, 35 jossa oli diatsometaania dietyylieetterissä, ja seosta 29 102172 sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 52 mg metyyli - (E) - 2 -bentsyl ideeni- 3 - (ci s -heksahydro- 2 - i soindoli-nyylikarbonyyli )propionaattia värittömänä viskoosina öljy-5 nä.
NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6: 1,25 - 1,6 (8H, m), 2,1 - 2,3 (2H, m), 3,2 - 3,55 (6H, m), 3,72 (3H, s), 7,35 - 7,5 (5H, m), 7,76 (1H, s) IR (ei liuotinta): ypsilon-CO 1715, 1650 cm-1 10 Esimerkki 27
Esimerkissä 26 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin (E)-2-bentsylideeni-3-(cis-3a,4,7,7a-tetra-hydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionihaposta (E)-2-bentsylideeni-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyy-15 li)propionihapon sijaan.
Metyyli - (E) -2-bentsylideeni-3-(cis-3a, 4,7,7a-tetra-hydro-2-i soindolinyy1ikarbonyy1i)propionaatti Väritöntä viskoosia öljyä NMR (DMSO-d6, 400 MHz) Ö: 1,8 - 1,95 (2H, m), 2,15 -20 2,5 (4H, m), 3,1 - 3,65 (6H, m), 3,74 (3H, s), 5,6 - 5,75 (2H, m), 7,35 - 7,5 (5H, m), 7,78 (1H, s) IR (ei liuotinta): ypsilon-CO 1715, 1650 cm'1
Esimerkki 28
Metyyli-(E)-2-(3-metyylibentsylideeni)-3-(cis- 25 3a, 4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propio- ···' naatti • · * • · ·
Liuokseen, jossa oli (E)-3-metoksikarbonyyli-4-(3- . , metyylifenyyli)-3-krotonihappoa (1,05 g) vedettömässä tet- • · · *·]·' rahydrofuraanissa (20 ml), lisättiin N-metyylimorfoliinia *.* * 30 (0,74 ml) ja isobutyylikloroformaattia (0,75 ml), sekoit- ·*·,, taen -20 °C:ssa, ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia.
,·*·. Seokseen lisättiin liuos, jossa oli cis-3a, 4,7,7a-tetra- hydroisoindoliinia (773 mg) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (2 ml), sekoittaen -20 °C:ssa. Tunnin kuluttua saos-35 tuma suodatettiin pois ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja 30 102172 pestiin peräkkäin 1 N suolahapolla, kylläisellä natriumbi-karbonaattiliuoksella, suolaliuoksella, ja kuivattiin MgS04:lla. Kun liuotin oli haihdutettu alennetussa paineessa, jäännös puhdistettiin pylväskromatografioimalla sili-5 kageelillä, eluoiden heksaani/etyyliasetaatilla (4/1), ja näin saatiin 446 mg metyyli-(E )-2-(3-metyylibentsylidee-ni)-3-(cis-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinyylikarbonyy-li)propionaattia värittömänä viskoosina öljynä.
NMR (CDC13, 270 MHz) Ö: 1,85 - 2,05 (2H, m), 2,2 -10 2,55 (7H, m), 3,25 - 3,65 (6H, m), 3,81 (3H, s), 5,55 - 5,75 (2H, m), 7,1 - 7,35 (4H, m), 7,88 (1H, s) IR (ei liuotinta): ypsilon-CO 1720, 1650 cm'1
Esimerkki 29
Metyyli - (E) - 2- (4-metoksibent sylideeni )-3-( ci s-15 3a, 4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propio- naatti
Suspensioon, jossa oli (E)-2-(4-metoksibentsylidee-ni)-3-(cis-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinyylikarbonyy-li)propionihappoa (50 mg) dietyylieetterissä (5 ml), li-20 sättiin liuos, jossa oli diatsometaania dietyylieetterissä (2 ml), sekoittaen 0 °C:ssa. Kun seosta oli sekoitettu huoneenlämpötilassa yksi tunti, ylimäärä diatsometaania hajotettiin etikkahapolla. Reaktioseos pestiin peräkkäin kylläisellä natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, ja 25 kuivattiin MgS04:lla. Kun liuotin oli haihdutettu alenne- • · '·* * tussa paineessa, jäännös puhdistettiin pylväskromatogra- « · · : ’.· fioimalla silikageelillä, eluoiden heksaani/etyyliasetaa- tiliä (4/1), jolloin saatiin 51 mg metyyli-(E)-2-(4-metok-sibentsylideeni )-3-(cis-3a, 4,7,7a-tetrahydro-2-isoindoli-30 nyylikarbonyyli)propionaattia värittömänä viskoosina öljy-nä.
NMR (CDCI3, 270 MHz) 6: 1,85 - 2,05 (2H, m), 2,2 - 2,55 (4H, m), 3,25 - 3,7 (6H, m), 3,79 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,6 - 5,75 (2H, m), 6,85 - 7,5 (4H, m), 7,87 (1H, s) 35 IR (ei liuotinta): ypsilon-CO 1720, 1650, 1610 cm*1 31 102172
Esimerkki 30
Esimerkissä 29 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin (E)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikar-bonyyli)-2-(2-metyylibentsylideeni)propionihaposta (E)-2-5 ( 4-metoksibentsylideeni)-3-(cis-3a,4,7,7a-tetrahydro-2- isoindolinyylikarbonyyliJpropionihapon sijaan.
Metyyli-(E)-3-(ci s-heksahydro-2-i soindolinyylikar-bonyyli)-2-(2-metyylibentsylideeni)propionaatti NMR (CDC13, 270 MHz) Ö: 1,3- 1,7 (8H, m), 2,1 - 2,4 10 (5H, m), 3,25 - 3,55 (6H, m), 3,82 (3H, s), 7,1 - 7,45 (4H, m), 7,92 (1H, s) IR (ei liuotinta): ypsilon-CO 1720, 1650 cm'1
Esimerkki 31
Esimerkissä 29 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste 15 valmistettiin (E )-2-(4-klooribentsylideeni)-3-(cis-heksa-hydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionihaposta(E )-2-(4-metoksibentsylideeni )-3-(cis-3a, 4,7,7a-tetrahydro-2-isoin-dolinyylikarbonyyli)propionihapon sijaan.
Metyyli- (E) -2- (4-klooribentsylideeni)-3-(cis-heksa-20 hydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionaatti Väritöntä viskoosia öljyä NMR (CDC13, 270 MHz) Ö: 1,3 - 1,75 (8H, m), 2,15 - 2,4 (2H, m), 3,35 - 3,6 (6H, m), 3,81 (3h, s), 7,3 - 7,45 (4H, m), 7,86 (1H, s) 25 IR (ei liuotinta): ypsilon-CO 1720, 1650 cm'1 ; , Esimerkki 32 • · j Bentsyyli-(E)-2-bentsylideeni-3-(cis-heksahydro-2- I · · · isoindolinyyli)propionaatti » · .*·· Liuokseen, jossa oli (E)-2-bentsylideeni-3-(cis- I · · i ' 30 heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionihappoa (50 mg) dikloorimetaanissa (1 ml), lisättiin trietyyli-amiinia (23 μΐ) ja bentsyylibromidia (19 μΐ) sekoittaen, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin dikloorimetaania. Seos pestiin 35 peräkkäin 1 N suolahapolla, kylläisellä natriumbikarbo-naattiliuoksella ja suolaliuoksella, ja kuivattiin 32 102172
MgS04:lla. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 51 mg bentsyyli-(E)-2-bentsylideeni-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli )propionaattia värittömänä viskoosina öljynä.
5 NMR (CDC13, 270 MHz) Ö: 1,25 - 1,65 (8H, m), 2,1 - 2.3 (2H, m), 3,25 - 3,55 (6H, m), 5,23, 5,25 (AB-q, 2H, J = 12,9 Hz), 7,3 - 7,5 (10H, m), 7,97 (1H, s) IR (ei liuotinta): ypsilon-CO 1715, 1650 cm'1 Esimerkki 33 10 Esimerkissä 32 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin propyylibromidista bentsyylibromidin sijaan.
Propyyli- (E) -2-bentsylideeni-3- (cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionaatti Väritöntä viskoosia öljyä 15 NMR (CDCI3, 270 MHz) fi: 0,99 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1.3 - 1,8 (10H, m), 2,15 - 2,35 (2H, m), 3,3 - 3,6 (6H, m), 4,1 - 4,25 (2H, m), 7,25 - 7,5 (5H, m), 7,91 (1H, s) IR (ei liuotinta): ypsilon-CO 1710, 1650 cm'1 Esimerkki 34 20 Propyyli-(E)-2-(4-metyylibentsylideeni)-3-(cis- 3a,4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propio-naatti
Liuokseen, jossa aoli (E)-2-(4-metyylibentsylideeni )-3-( cis-3a, 4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinyylikarbonyy-25 li)propionihappoa (310 mg) N,N-dimetyyliformamidissa (20 ml), lisättiin trietyyliamiinia (105 mg) ja propyyli- • · ·* bromidia (125 mg), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpöti- * lassa 15 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja seos ,’·· uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin > · « • : 30 peräkkäin 1 N suolahapolla, kylläisellä natriumbikarbo- naattiliuoksella ja suolaliuoksella, ja kuivattiin ’·*. MgS04:lla. Kun liuotin oli haihdutettu alennetussa pai neessa, jäännös puhdistettiin pylväskromatografioimalla silikageelillä, eluoiden heksaani/etyyliasetaatilla (4/1), 35 jolloin saatiin 165 mg propyyli-(E)-2-(4-metyylibentsyli- 33 102172 deeni )-3-(cis-3a, 4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinyyli )pro-pionaattia värittömänä viskoosina öljynä.
NMR (CDC13, 270 MHz) δ: 0,95 - 1,05 (3Η, m), 1,65 - 1.8 (2Η, m), 1,85 - 2,05 (2H, m), 2,15 - 2,55 (7H, m), 5 3,25 - 3,7 (6H, m), 4,05 - 4,25 (2H, m), 5,6 - 5,75 (2H, m), 7,1 - 7,4 (4H, m), 7,89 (1H, s) IR (ei liuotinta): ypsilon-CO 1710, 1650 cm-1 Esimerkki 35
Esimerkissä 34 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste 10 valmistettiin (E )-2-(2-klooribentsylideeni)-3-(cis-heksa-hydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionihaposta(E)-2-(4-metyylibentsylideeni )-3-(cis-3a, 4, 7,7a-tetrahydro-2-isoin-dolinyylikarbonyyli)propionihapon sijaan.
Propyyli-(E)-2-(2-klooribentsylideeni)-3-(cis-hek-15 sahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionaatti Väritöntä viskoosia öljyä NMR (CDCI3, 270 MHz) δ: 1,00 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,25 - 1,85 (10H, m), 2,1 - 2,4 (2H, m), 3,25 - 3,6 (6H, m), 4,18 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,2 - 7,75 (4H, m), 7,96 20 (1H, s) IR (ei liuotinta): ypsilon-CO 1720, 1650 cm'1 Esimerkki 36 2 -bent syy 1 i - 3 - (tr an s - dekahy dr o -2-i sokinolyy1ikar-bonyyli)propionihappo 25 Suspensioon, jossa oli (E)-2-bentsylideeni-3- · · ,· . (trans-dekahydro-2-isokinolyylikarbonyyli )propionihappoa » · · • ·] (200 mg) etanolissa (2 ml), lisättiin 10 % Pd-C:tä (20 mg) * 34 102172
Esimerkki 37
Esimerkissä 36 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin (E)-2-bentsylideeni-3-(trans-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionihaposta (E)-2-bentsyli-5 deeni-3-(trans-dekahydro-2-isokinolyylikarbonyyli)propio- nihapon sijaan.
2-bentsyyli-3-(trans-heksahydro-2-isoindolinyyli-karbonyyli)propionihappo
Sulamispiste: 151 - 156 °C (kiteytetty dietyylieet-10 teristä) NMR (CDC13, 270 MHz) 6: 0,95 - 1,55 (6H, m), 1,7 - 2.0 (4H, m), 2,35 - 2,9 (5H, m), 3,05 - 3,35 (3H, m), 3,7 - 3,85 (1H, m), 7,15 - 7,35 (5H, m) IR (KBr): ypsilon-CO 1730, 1595 cm"1 15 Esimerkki 38
Esimerkissä 36 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin (E)-2-bentsylideeni-3-(trans-heksahydro-1-indolinyylikarbonyyli)propionihaposta(E)-2-bentsylideeni- 3-(trans-dekahydro-2-isokinolyylikarbonyyli)propionihapon 20 sijaan.
2-bentsyyli-3- (trans-heksahydro-l-indolinyylikar-bonyyli)propionihappo Väritöntä viskoosia öljyä NMR (CDCI3, 270 MHz) Ö: 0,85 - 2,3 (UH, m), 2,35 -25 2,85 (3H, m), 2,95 - 3,55 (4H, m), 3,95 - 4,1 (1H, m), 7.1 - 7,4 (5H, m) • « ·] IR (ei liuotinta). ypsilon-CO 1730, 1605 cm-1 I · · · · * ‘ Esimerkki 39 • · ·.**: Esimerkissä 36 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste »·· · 30 valmistettuni E)-2-bentsylideeni-3-(cis-heksahydro-2-iso- indolinyylikarbonyyli)propionihaposta(E)-2-bentsylideeni- 3- (trans-dekahydro-2-isokinolyylikarbonyyli )propionihapon sijaan.
2-bentsyyli-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikar-3 5 bonyyli)propionihappo
Sulamispiste: 124 - 125 °C (uudelleenkiteytetty 35 102172 dietyylieetteristä) NMR (CDC13, 270 MHz) Ö: 1,15 - 1,7 (8H, m), 2,05 - 2,3 (2H, m), 2,35 - 2,55 (2H, m), 2,65 - 3,5 (7H, m), 7,1 - 7,4 (5H, m) IR (KBr): ypsilon-CO 1730, 1610 cm'1 5 Esimerkki 40
Bentsyyli-(S)-2-bentsyyli-3-(cis-heksahydro-2-iso-indolinyy1ikarbonyy1i)propionaatti
Liuokseen, jossa oli (S)-3-bentsyylioksikarbonyyli- 4-fenyylivoihappoa (671 mg) vedettömässä tetrahydrofuraa-10 nissa (15 ml), lisättiin N-metyylimorfoliinia (0,5 ml) ja isobutyylikloroformaattia (0,38 ml), sekoittaen -20 °C:ssa 20 minuuttia. Seokseen lisättiin liuos, jossa oli cis-hek-sahydroisoindoliinia (313 mg) vedettömässä tetrahydrofu-raanissa (5 ml), sekoittaen -10 - -20 °C:ssa. Tunnin ku-15 luttua saostuma suodatettiin pois ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin peräkkäin 0,5 N suolahapolla, kylläisellä natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella, ja kuivattiin MgS04:lla. Kun liuotin oli haihdutettu alennetussa 20 paineessa, jäännös uudelleenkiteytettiin dikloorimetaani-heksaanista, jolloin saatiin 772 mg bentsyyli-(S)-2-bent-syyli-3- (cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli )propio-naattia.
Sulamispiste: 107 - 108 °C
25 NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,3 - 1,65 (8H, m), 2,1 - Y 2,35 (3H, m), 2,55 - 2,7 (1H, m), 2,8 - 2,9 (1H, m), 3,0 - \ 3,45 (6H, m), 5,0 - 5,2 (2H, m), 7,1 - 7,4 (10H, m) I * IR (KBr): ypsilon-CO 1735, 1630 cm'1 *Y [·ίΒ7'5 = -5,5° (c = 1,0, CHCI3) .· · 30 Esimerkki 41 (S) -2-bentsyyli-3- (cis-heksahydro-2-isoindolinyyli-V: karbonyy1i)propionihappo
Liuokseen, jossa oli bentsyyli-(S)-2-bentsyyli-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli )propionaattia 35 (400 mg) etyyliasetaatissa (3 ml), lisättiin 10 % Pd-C:tä (60 mg) ja seosta hydrattiin huoneenlämpötilassa ja ilman- 36 102172 paineessa 16 tuntia. Kun katalyytti oli suodatettu pois, liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 227 mg (S)-2-bentsyyli-3-(cis-heksahydro-2-isoindoli-nyylikarbonyyli)propionihappoa värittömänä viskoosina öl-5 jynä.
Esimerkki 42
Esimerkissä 40 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin (R)-3-bentsyylioksikarbonyyli-4-fenyylivoi-haposta (S)-3-bentsyylioksikarbonyyli-4-fenyylivoihapon 10 sijaan.
Bentsyyli-(R)-2-bentsyyli-3-(cis-heksahydro-2-iso-indolinyylikarbonyyli)propionaatti
Sulamispiste: 107 - 108 °C (uudelleenkiteytetty dikloorimetaani-heksaanista) 15 NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,3 - 1,65 (8H, m), 2,1 - 2,35 (3H, m), 2,55 - 2,7 (1H, m), 2,8 - 2,9 (1H, m), 3,0 - 3,45 (6H, m), 5,0 - 5,2 (2H,,m), 7,1 - 7,4 (10H, m) IR (KBr): ypsilon-CO 1735, 1630 cm-1 [O]1,7,5 = 5,2° (c = 1,0, CHCI3) 20 Esimerkki 43
Esimerkissä 41 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valistettiin bentsyyli-(R)-bentsyyli-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionaatista bentsyyli-(S)-bentsyyli-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)-25 propionaatin sijaan.
• · · (R) -2-bentsyyli-3- (cis-heksahydro-2-isoindolinyyli- • · · karbonyyli)propionihappo Väritöntä viskoosia öljyä :.v NMR (CDCI3, 270 MHz) δ: 1,15 - 1,7 (8H, m), 2,05 - ·?· 30 2,3 (2H, m), 2,45 - 2,55 (2H, m), 2,65 - 3,5 (7H, m), :**. 7,1 - 7,4 (5H, m) .···. IR (ei liuotinta): ypsilon-CO 1735, 1605 cm"1 [aij·5 = 2,9° (c = 1,0, MeOH)
Esimerkki 44 35 Esimerkissä 40 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin 4-fenyyli-3-propoksikarbonyylivoihaposta ja 37 102172 cis-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindoliinista(S)-3-bentsyyliok-sikarboni-4-fenyylivoihapon ja cis-heksahydroisoindolin sijaan.
Propyyli-2-bentsyyli-3- (cis-3a, 4,7, 7a-tetrahydro-2-5 isoindolinyylikarbonyyli)propionaatti Väritöntä viskoosia öljyä NMR (CDC13, 270 MHz) Ö: 0,8 - 0,9 (3H, m), 1,5 - 1,7 (2H, m), 1,75 - 1,95 (2H, m), 2,15 - 2,45 (5H, m), 2,55 - 2,7 (1H, m), 2,75 - 2,9 (1H, m), 2,95 - 3,1 (1H, m), 10 3,15 - 3,55 (5H, m), 4,0 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,55 - 5,75 (2H, m), 7,1 - 7,35 (5H, m) IR (ei liuotinta): ypsilon-CO 1730, 1650 cm"1 Esimerkki 45 2-bentsyyli-3-(cis-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-isoindo-15 linyylikarbonyyli)propionihappo
Liuokseen, jossa oli propyyli-2-bentsyyli-3-(cis-3a, 4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propio-naattia (198 mg) etanolissa (2 ml), lisättiin 1 N natrium-hydroksidiliuosta (668 μΐ) ja seosta sekoitettiin huoneen-20 lämpötilassa 16 tuntia. Kun liuotin oli haihdutettu alennetussa paineessa, jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Vesikerros tehtiin happamaksi suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin MgS04:lla. Kun liuo-25 tin oli haihdutettu alennetussa paineessa, jäännös kitey- ,··/ tettiin dietyylieetteristä, jolloin satiin 120 mg 2-bent- • · · syyli-3-(cis-3a, 4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinyylikarbo-nyyli)propionihappoa.
• · ψ
Sulamispiste: 128 - 132 °C
: 30 NMR (CDC13, 270 MHz) Ö: 1,7 - 1,9 (2H, m), 2,15 - 2,55 (6H, m), 2,7 - 3,0 (2H, m), 3,05 - 3,6 (5H, m), .—. 5,55 - 5,75 (2H, m), 7,1 - 7,35 (5H, m) IR (KBr): ypsilon-CO 1730, 1615 cm*1 35 102172
JO
Esimerkki 46 2- (4-metyylibentsyyli) -3- (cis-3a, 4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinyy1ikarbonyy1i)propionihappo
Liuokseen, Jossa oli di-(4-nitrofenyyli)-2-(4-5 metyylibentsyyli)sukkinaattia (2,4 g) N,N-dimetyyliform-amidissa (30 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli cis-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindoliinia (0,62 g) N,N-dimetyyli-formamidissa (10 ml), sekoittaen 0 °C:ssa. Kun oli sekoitettu 0 °C:ssa kolme tuntia, reaktioseokseen lisättiin 10 vettä ja se uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin kolmella 1 N natriumhydroksidiliuoksel-la, 1 N suolahapolla ja suolaliuoksella, ja kuivattiin MgS04:lla. Kun liuotin oli haihdutettu alennetussa paineessa, jäännös uudelleenkoteytettiin heksaani-etyyliasetaa-15 tista (4:1), jolloin saatiin 1,7 g 4-nitrofenyyli-2-(4-metyylibentsyyli)-3-(cis-3a, 4,7,7a-tetrahydro-2-isoindo-1inyy1ikarbonyyli)propionaattia.
Suspensioon, jossa oli 4-nitrofenyyli-2-(4-metyylibentsyyli )-3-(cis-(3a,4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinyyli-20 karbonyyli)propionaattia (1,7 g) metanolissa (10 ml), lisättiin 1 N natriumhydroksidiliuosta (8,0 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 tuntia. Reaktioseos tehtiin happamaksi 1 N suolahapolla jäähauteessa jäähdyttäen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros 25 pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin MgS04:lla. Kun liuo- • · :,*‘i tin oli haihdutettu alennetussa paineessa, jäännös puhdis- • · · :.·* · tettiin pylväskromatografioimalla silikageelillä, eluoiden heksaani/etyyliasetaatilla (2/1), jolloin saatiin 0,4 g ;Y“ 2- ( 4-metyylibentsyyli )-3-(cis-3a,4,7,7a-tetrahydro-2- « · 30 i soindol inyy 1 ikarbonyyli )propionihappoa värittöminä kiteinä.
• ·
: ” Sulamispiste: 140 - 141 °C
NMR (CDC13, 270 MHz) 6: 1,7 - 1,95 (2H, m), 2,1 - 2,6 (9H, m), 2,65 - 2,95 (2H, m), 3,05 - 3,4 (4H, m), 35 3,45 - 3,6 (1H, m), 5,55 - 5,75 (2H, m), 7,0 - 7,2 (4H, m) IR (KBr): ypsilon-CO 1730, 1610 cm'1 39 102172
Esimerkki 47 3- (cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli ) -2-( 4-metyylibentsyyli)propionihappo
Suspensioon, jossa oli (E)-3-(cis-heksahydro-2-iso-5 indolinyylikarbonyyli)-2-(4-metyylibentsylideeni)propioni- happoa (250 mg) etanolissa (10 ml), lisättiin 10 % Pd-C:tä (20 mg) ja seosta hydrattiin huoneenlämpötilassa ja ilmanpaineessa 16 tuntia. Kun katalyytti oli suodatettu pois, liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännös 10 kiteytettiin dietyylieetteristä, jolloin saatiin 220 mg 3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)-2-(4-metyy-libentsyyli)propionihappoa.
Sulamispiste: 133 - 134 °C
NMR (CDC13, 270 MHz) δ: 1,2 - 1,7 (8H, m), 2,05 -15 2,3 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,45 - 2,55 (2H, m), 2,65 - 2,8 (1H, m), 2,85 - 3,5 (6H, m), 7,0 - 7,2 (4H, m) IR (KBr): ypsilon-CO 1730, 1600 cm"1
Esimerkki 48
Esimerkissä 47 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste 20 valmistettiin (E)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikar- bonyyli)-2-(2-metyylibentsylideeni)propionihaposta (E)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)-2-(4-metyyli-bentsylideeni)propionihapon sijaan.
3 - (ci s-heksahydro - 2 - i soindol inyy 1 ikarbonyyl i )-2 - (2-25 metyylibentsyyli)propionihappo
Sulamispiste: 109 - 110 °C
• · · NMR (DMS0-d6, 270 MHz) Ö: 1,15 - 1,65 (8H, m), 2,0 - .. 2,35 (5H, m), 2,5 - 3,0 (3H, m), 3,05 - 3,55 (6H, m), • · « ‘:.Y 7,0 - 7,2 (4H, m), 11,80 (1H, bs) # · « ’·* ' 30 IR (KBr): ypsilon-CO 1730, 1630 cm"1
Esimerkki 49
Esimerkissä 47 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin (E)-2-(3-metyylibentsylideeni)-3-(cis-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propioni-35 haposta(E )-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)- 2-(4-metyylibentsylideeni)propionihapon sijaan.
40 102172 3- (cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)-2-(3-metyylibentsyyli)propionihappo
Sulamispiste: 106 - 107 °C
NMR (CDC13/ 270 MHz) 8: 1,2 - 1,7 (8H, m), 2,1 - 2,3 5 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,35 - 2,6 (2H, m), 2,65 - 3,15 (4H, m), 3,2 - 3,55 (3H, m), 6,9 - 7,25 (4H, m) IR (KBr): ypsilon-CO 1750, 1590 cm"1 Esimerkki 50
Esimerkissä 47 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste 10 valmistettiin(E)-3-(cis-heksahydro-2-indolinyylikarbonyy-li)-2-(2-isopropyylibentsylideeni)propionihaposta (E)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)-2-(4-metyyli-bentsylideeni)propionihapon sijaan.
3- (cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli) -2- (2-15 isopropyylibentsyyli)propionihappo Väritöntä amorfista kiinteää ainetta NMR (CDC13, 270 MHz) 8: 1,1 - 1,7 (14H, m), 2,05 - 2.3 (2H, m), 2,35 - 2,6 (2H, m), 2,7 - 3,5 (8H, m), 7,0 - 7,35 (4H, m) 20 IR (KBr): ypsilon-CO 1735, 1650, 1610 cm'1
Esimerkki 51
Esimerkissä 47 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin (E )-2-(4-metoksibentsylideeni)-3-(cis-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propioni-2 5 haposta(E)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)- • · 2-(4-metyylibentsylideeni)propionihapon sijaan.
3- (cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)-2-(4- ,.,. metoks ibentsyy1i)propionihappo
!, Sulamispiste: 153 - 154 °C
• · · * 30 NMR (CDCI3, 270 MHz) 8: 1,25 - 1,7 (8H, m), 2,1 - 2.3 (2H, m), 2,4 - 2,55 (2H, m), 2,65 - 2,8 (1H, m), 2,85 - 3,55 (6H, m), 3,79 (3H, s), 6,8 - 7,15 (4H, m) IR (KBr): ypsilon-CO 1730, 1610 cm-1 Esimerkki 52 35 Esimerkissä 47 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin (E)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikar- 41 102172 bonyyli)-2-(2-metoksibentsylideeni)propionihaposta (E)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)-2-(4-metyyli-bentsylideeni)propionihapon sijaan.
3- (cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli) -2- (2-5 metoksibentsyyli)propionihappo Väritöntä amorfista kiinteää ainetta NMR (CDC13, 270 MHz) Ö: 1,2 - 1,7 (8H, m), 2,1 - 2.25 (2H, m), 2,35 - 2,6 (2H, m), 2,7 - 3,5 (7H, m), 3,81 (3H, s), 6,8 - 7,3 (4H, m) 10 IR (KBr): ypsilon-CO 1730, 1650, 1600 cm'1
Esimerkki 53
Esimerkissä 47 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin (E)-2-(2-etoksibentsylideeni)-3-(cis-heksa-hydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionihaposta (E)-3-15 (cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)-2-(4-metyyli- bentsylideeni)propionihapon sijaan.
2-(2-etoksibentsyyli)-3-(cis-heksahydro-2-isoindo-linyylikarbonyyli)propionihappo Väritöntä amorfista kiinteää ainetta 20 NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,2 - 1,65 (UH, m), 2,1 - 2.25 (2H, m), 2,4 - 2,6 (2H, m), 2,7 - 3,5 (7H, m), 4,0 - 4,1 (2H, m), 6,8 - 7,25 (4H, m) IR (KBr): ypsilon-CO 1735, 1640, 1600 cm'1 Esimerkki 54 25 Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste • · .*:·. valmistettiin (E)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikar- * · · bonyyli)-2-(2-propoksibentsylideeni)propionihaposta(E)-3- (cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)-2-(4-metyyli- *, bentsylideeni )propionihapon sijaan.
• · · *·* * 30 3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)-2-(2- propoksibentsyyli) propionihappo :***: Väritöntä amorfista kiinteää ainetta NMR (CDCI3, 400 MHz) Ö: 1,0 - 1,1 (3H, m), 1,15 - 1,65 (8H, m), 1,75 - 1,9 (2H, m), 2,05 - 2,25 (2H, m), 2,4 -35 2,55 (2H, m), 2,7 - 3,5 (7H, m), 3,85 - 4,0 (2H, m), 6,75 - 7,25 (4H, m) 42 102172 IR (KBr): ypsilon-CO 1730, 1650, 1600 cm"1
Esimerkki 55
Esimerkissä 47 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin (Z)-2-(2,6-dimetyylibentsylideeni)-3-5 (cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli )propionihaposta (E)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)-2-(4-metyy1ibentsy1ideeni)propionihapon s i j aan.
2- (2,6-dimetyylibentsyyli) -3- (cis-heksahydro-2-iso-indolinyylikarbonyyli)propionihappo 10 Väritöntä amorfista kiinteää ainetta NMR (CDC13, 270 MHz) Ö: 1,2 - 1,65 (8H, m), 2,05 - 2,45 (9H, m), 2,5 - 2,65 (1H, m), 2,75 - 3,5 (7H, m), 6,95 - 7,1 (3H, m) IR (KBr): ypsilon-CO 1730, 1650, 1610 cm'1 15 Esimerkki 56
Esimerkissä 47 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin (E )-2-(2,6-dimetoksibentsylideeni)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli )propionihaposta ( E)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)-2-(4-20 metyylibentsylideenikarbonyyli)propionihapon sijaan.
2-(2,6-dimetoksibentsyyli) -3- (cis-heksahydro-2-iso-indolinyylikarbonyyli)propionihappo Väritöntä amorfista kiinteää ainetta NMR (CDCI3, 270 MHz) δ: 1,25 - 1,65 (8H, m), 2,1 -25 2,25 (2H, m), 2,45 - 2,55 (2H, m), 2,75 - 3,55 (7H, m), 3,80 (6H, s), 6,5 - 6,6 (2H, m), 7,1 - 7,25 (1H, m) V : IR (KBr): ypsilon-CO 1740, 1710, 1650, 1600 cm'1
Esimerkki 57 « ϊ#ί 3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)-2-(2- :*·’· 30 tenyyli) propionihappo
Suspensioon, jossa oli (E)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli )-2-( 2-tenylideeni )propionihappoa (150 mg) etanolissa (20 ml), lisättiin 10 % Pd-C:tä (70 mg) ja seosta hydrattiin huoneenlämpötilassa ja ilman-35 paineessa 16 tuntia. Kun katalyytti oli suodatettu pois, liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös puh- 43 1 02 1 72 distettiin ohutkerroskromatografioimalla (liikkuva faasi: dikloorimetaani/metanoli = 15/1), jolloin saatiin 30 mg 3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)-2-(2-tenyy-li)propionihappoa haalean keltaisena viskoosina öljynä.
5 NMR (CDC13, 270 MHz) 6: 1,15 - 1,75 (8H, m), 2,1 - 2.7 (4H, m), 2,95 - 3,55 (7H, m), 6,84 (1H, d, J = 3,3
Hz), 6,9 - 7,0 (1H, m), 7,15 - 7,2 (1H, m) IR (ei liuotinta): ypsilon-CO 1750, 1630, 1595 cm'1 Esimerkki 58 10 Esimerkissä 47 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistetiin(E)-2-sykloheksyylimetyleeni-3-(cis-heksahyd-ro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionihaposta (E)-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli )-2-( 4-metyylibentsy-lideeni)propionihapon sijaan.
15 2-sykloheksyylimetyyli-3- (cis-heksahydro-2-isoindo- linyylikarbonyyli)propionihappo
Sulamispiste: 116 - 117 °C
NMR (CDC13, 270 MHz) Ö: 0,75 - 1,9 (21H, m), 2,15 - 2.7 (4H, m), 2,9 - 3,1 (1H, m), 3,15 - 3,55 (4H, m), 12,3 20 (1H, br) IR (KBr): ypsilon-CO 1735, 1595 cm'1 Esimerkki 59
Metyyli-2-bentsyyli-3-(cis-heksahydro-2-isoindoli-nyylikarbonyyli)propionaatti 25 2-bentsyyli-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikar- • · bonyyli)propionihappoon (100 mg) lisättiin 3 % liuos, jossa oli vetykloridia metanolissa (2 ml), ja seosta sekoi-tettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Liuotin haihdutet- • < lr tiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin dikloo- *. 30 rimetaaniin. Liuos pestiin peräkkäin kylläisellä natrium- • · • *·. bikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella, sitä käsitel- tiin aktiivihiilellä ja se kuivattiin MgS04:lla. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 91 mg metyyli-2-bentsyyli-3- (cis-heksahydro-2-isoindolinyylikar-35 bonyyli)propionaattia värittömänä viskoosina öljynä.
44 1 02 1 72 NMR (CDCI3, 270 MHz) Ö: 1,25 - 1,65 (8H, m), 2,05 - 2,35 (3H, m), 2,55 - 2,7 (1H, m), 2,75 - 2,9 (1H, m), 2,95 - 3,5 (6H, m), 3,65 (3H, s), 7,1 - 7,35 (5H, m) IR (ei liuotinta): ypsilon-CO 1730, 1650 cm-1 5 Esimerkki 60
Metyyli-3- ( cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyy-li)-2-(4-metyylibentsyyli)propionaatti
Suspensioon, Jossa oli 3-(cis-heksahydro-2-isoindo-linyylikarbonyyli)-2-(4-metyylibentsyyli)propionihappoa 10 (100 mg) dietyylieetterissä (10 ml), lisättiin liuos, jos sa oli diatsometaania dietyylieetterissä (10 ml), sekoittaen 0 °C:ssa. Kun seosta oli sekoitettu huoneenlämpötilassa yksi tunti, ylimäärä diatsometaania hajotettiin etikkahapolla. Reaktioseos pestiin peräkkäin kylläisellä 15 natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella, ja se kuivattiin MgS04:lla. Kun liuotin oli haihdutettu alennetussa paineessa, jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-fioimalla silikageelillä, eluoiden heksaani/etyyliasetaa-tilla (4/1), jolloin saatiin 60 mg metyyli-3-(cis-heksa-2 0 hydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)-2-(4-metyylibentsyyli)- propionaattia värittömänä viskoosina öljynä.
NMR (CDClg, 270 MHz) δ: 1,25 - 1,65 (8H, m), 2,05 - 2,3 (3H, m), 2,31 (3H, s), 2,5 - 2,85 (2h, m), 2,9 - 3,05 (1H, m), 3,1 - 3,5 (5H, m), 3,66 (3H, s), 7,0 - 7,15 25 (4H, m) • · .*·*; IR (ei liuotinta): ypsilon-CO 1740, 1735, 1650, 1645 cm'1 •. Esimerkki 61 • · · • « M Esimerkissä 60 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste • · *. 30 valmistettiin 3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyy- # · \ *♦· li) -2- (2-metyylibentsyyli )propionihaposta3- (cis-heksahyd- :***: ro-2-isoindolinyylikarbonyyli )-2-( 4-metyylibentsyyli )pro- pionihapon sijaan.
45 102172
Me tyy 1 i - 3 - (c i s -heksahy dr o - 2 - i soindol inyy 1 ikarbonyy-li)-2-(2-metyylibentsyyli)propionaatti Väritöntä viskoosia öljyä NMR (CDC13, 270 MHz) 6: 1,25 - 1,7 (8H, m), 2,1 - 5 2,35 (3H, m), 2,35 (3H, s), 2,6 - 2,85 (2H, m), 2,95 - 3,5 (6h, m), 3,64 (3H, s), 7,05 - 7,25 (4H, m) IR (ei liuotinta); ypsilon-CO 1750, 1650 cm'1
Esimerkki 62
Esimerkissä 60 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste 10 valmistettiin 3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyy- li)-2-(3-metyylibentsyyli)propionihaposta3-(cis-heksahyd-ro-2-isoindolinyylikarbonyyli)-2-(4-metyylibentsyyli)pro-pionihapon sijaan.
Metyyli-3- (cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyy-15 li)-2-(3-metyylibentsyyli)propionaatti Väritöntä viskoosia öljyä NMR (CDC13, 270 MHz) 5; 1,25 - 1,7 (8H, m), 2,05 - 2,3 (3H, m), 2,32 (3H, s), 2,55 - 2,85 (2H, m), 2,95 - 3,05 (1H, m), 3,1 - 3,5 (5H, m), 3,66 (3H, s), 6,9 - 7,25 20 (4H, m) IR (ei liuotinta); ypsilon-CO 1750, 1650 cm'1
Esimerkki 63
Propyyli-2-bentsyyli-3- (cis-heksahydro-2-isoindo-1inyy1ikarbonyy1i)propionaatti 25 2-bentsyyli-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikar- bonyyli )propionihappoon (100 mg) lisättiin propanolia • · · ’·’ (2 ml) ja booritrifluorididi-dietyylieetterikompleksia (12 μΐ) sekoittaen. Kun seosta oli sekoitettu huoneenläm- • r ·.· pötilassa 24 tuntia, liuotin haihdutettiin alennetussa • ( · * 30 paineessa. Jäännnös liuotettiin dikloorimetaaniin, pestiin peräkkäin kylläisellä natriumbikarbonaattiliuoksella ja • · · *♦··. suolaliuoksella, ja kuivattiin MgS04;lla. Liuotin haihdu tettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 106 mg pro-pyyli-2-bentsyyli-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbo-35 nyyli)propionaattia värittömänä viskoosina öljynä.
^ 102172 46 NMR (CDC13, 270 MHz) Ö: 0,8 - 0,9 (3H, m), 1,25 - 1,7 (10H, m), 2,1 - 2,35 (3H, m), 2,55 - 2,7 (1H, m), 2,75 - 2,9 (1H, m), 2,95 - 3,5 (6H, m), 4,0 (2H, t, J « 6,6 Hz), 7,15 - 7,35 (5H, m) 5 IR (ei liuotinta): ypsilon-CO 1730, 1650 cm'1
Esimerkki 64
Propyyli-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbo-nyyli)-2-(4-metyylibentsyyli)propionaatti
Liuokseen, jossa oli 3-(cis-heksahydro-2-isoindo-10 linyylikarbonyyli)-2-(4-metyylibentsyyli)propionihappoa
(100 mg) N,N-dimetyyliformamidissa (2 ml), lisättiin tri-etyyliamiinia (50 mg) ja propyylibromidia (100 mg), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 tuntia. Reak-tioseokseen lisättiin vettä (10 ml) ja seos uutettiin 15 etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin 1 N
suolahapolla, kylläisellä natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella, ja kuivattiin MgS04:lla. Kun liuotin oli haihdutettu alennetussa paineessa, jäännös puhdistettiin pylväskromatografroimalla silikageelillä, eluoiden 20 heksaani/etyyliasetaatilla (4/1), jolloin saatiin 30 mg propyyli-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)-2-(4-metyylibentsyyliJpropionaattia värittömänä viskoosina öljynä.
NMR (CDC13, 270 MHz) δ: 0,8 - 0,95 (3H, m), 1,25 -25 1,75 (10H, m), 2,05 - 2,3 (3H, m), 2,31 (3H, s), 2,5 - : ·[ 2,85 (2H, m), 2,95 - 3,05 (1H, m), 3,1 - 3,45 (5H, m), 3,95 - 4,05 (2H, m), 7,0 - 7,15 (4H, m) • Φ *.**: IR (ei liuotinta): ypsilon-CO 1735, 1650 cm-1 V * Esimerkki 65 30 Esimerkissä 63 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste :V: valmistettiin 3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyy- • · :*j*. li )-2-( 4-metoksibentsyyli Jpropionihaposta 2-bentsyyli-3- (cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli )propionihapon sijaan.
35 47 102172
Propyyli-3- (cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbo-nyyli)-2-(4-metoksibentsyyli)propionaatti Väritöntä viskoosia öljyä NMR (CDC13/ 270 MHz) 6: 0,8 - 0,95 (3H, m), 1,25 -5 1,8 (10H, m=, 2,05 - 2,35 (3H, m), 2,55 - 2,85 (2H, m), 2,9 - 3,05 (1H, m), 3,1 - 3,5 (5H, m), 3,78 (3h, s), 4,00 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,75 - 7,15 (4H, m) IR (ei liuotinta): ypsilon-CO 1730, 1650, 1610 cm"1 Esimerkki 66 10 Natrium-(S)-2-bentsyyli-3-(cis-heksahydro-2-isoin- dolinyylikarbonyyli)propionaattimonohydraatti
Liuokseen, jossa oli (S)-2-bentsyyli-3-(cis-hek-sahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionihappoa (1,38 g) etanolissa (5 ml), lisättiin 2 N natriumhydroksidiliuosta 15 (2,19 ml). Kun liuotin oli haihdutettu alennetussa pai
neessa, jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 1,44 g natrium-(S)-2-bentsyyli-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionaattimonohydraattia. Sulamispiste: 172 - 174 °C
20 NMR (DMS0-d6, 270 MHz) Ö: 1,15 - 1,55 (8H, m), 1,85 - 3,5 (13H, m), 7,05 - 7,3 (5H, m) IR (KBr): ypsilon-CO 1630 cm'1 [a]1;·5 = -10,3° (C = 1,1, H20)
Esimerkki 67 25 Esimerkissä 66 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste • · · • ·[ valmistettiin 1 N kaliumhydroksidiliuoksesta 2 N natrium- * ’ hydroksidiliuoksen sijaan.
• · \\ Kalium-(S)-2-bentsyyli-3-(cis-heksahydro-2-isoindo- < ( i.
v * linyylikarbonyyli)propionaattimonohydraatti
30 Sulamispiste: 198 - 200 °C
:V: NMR (DMS0-d6, 400 MHz) δ: 1,2 - 1,55 (8H, m), 1,85 - r:\ 2,2 (3H, m), 2,4 - 2,65 (3H, m), 2,85 - 3,55 (5H, m), 3,4 (2H, bs), 7,05 - 7,55 (5H, m) IR (KBr): ypsilon-CO 1630 cm"1 35 [aij·5 = -8,6° (c = 1,1, H20) 48 102172
Esimerkki 68
Kalsium-bis-(S)-2-bentsyy1i-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionaattidihydraatti (S) -2-bentsyyli-3- (cis-heksahydro-2-isoindolinyy-5 likarbonyyli)propionihappoa (133 mg) liuotettiin veteen (4 ml) lisäämällä 25 % ammoniakki liuosta (0,2 ml). Seokseen lisättiin liuos, jossa oli kalsiumkloridia (111 mg) vedessä (2 ml), ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla. Kiteet kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin di-10 isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 117 mg kalsium-bis- (S) -2-bentsyyli-3- (cis-heksahydro-2-isoindolinyylikarbo-nyyli)propionaattidihydraattia.
Sulamispiste: 179 - 185 °C
NMR (DMS0-d6, 270 MHz) Ö: 1,2 - 1,65 (16H, m), 2,0 -15 2,3 (6H, m), 2,55 - 3,6 (20H, m), 7,15 - 7,4 (10H, m) IR (KBr): ypsilon-CO 1660, 1625 cm'1 [afj'5 = 5,7° (c = 1,0, MeOH)
Esimerkki 69 (S) -2 -bentsyyli-3- ( cis-heksahydro-2-isoindolinyyli-20 karbonyyli)propionihapon L-arginiinisuola
Liuokseen, jossa oli (S)-2-bentsyyli-3-(cis-heksa-hydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionihappoa (86,4 mg) etanolissa (5 ml), lisättiin liuos, jossa oli L-arginiinia (47,7 mg) vedessä (3 ml), ja seosta sekoitettiin huoneen-25 lämpötilassa yksi tunti. Kun liuotin oli haihdutettu alen- • · « : .1 netussa paineessa, jäännös kiteytettiin etanoli-dietyyli- *·“ eetteristä, jolloin saatiin 130 mg (S)-2-bentsyyli-3-(cis- • · !.V heksahydro-2-isoindolinyylikarbonyyli)propionihapon L-ar- : giniinisuolaa.
30 Sulamispiste: 131 - 137 eC
NMR (DMS0-d6, 270 MHz) Ö: 1,15 - 1,8 (UH, m), 1,9 - 2,25 (3H, m), 2,35 - 3,4 (12H, m), 7,1 - 7,3 (5H, m), 7,5 - 8,5 (4H, m) IR (KBr): ypsilon-CO 1630 cm"1 35 [a]1,7’5 = 4,0° (c = 1,0, MeOH) 49 1 02 1 72
Esimerkki 70
Esimerkissä 69 kuvatulla tavalla seuraava yhdiste valmistettiin D-fenyylialaninolista L-arginiini sijaan.
(S) -2-bentsyyli-3- (cis-heksahydro-2-isoindolinyyli-5 karbonyyli)propionihapon D-fenyylialaninolisuola
Sulamispiste: 131 - 134 °C (kiteytetty etyyliasetaatista ) NMR (CDClj, 270 MHz) Ö: 1,2 - 1,6 (8H, m), 1,95 - 2,3 (3H, m), 2,45 - 3,4 (UH, m), 3,45 - 3,6 (1H, m), 10 3,65 - 3,8 (1H, m), 6,85 (4H, bs), 7,1 - 7,4 (10H, m) IR (KBr): ypsilon-CO 1635 cm'1 [aij·5 = 5,8° (c = 1,0, CHC13) • · · • · • · • t • · • t • ·.
• 4 » « · • · • · · • · · • · 1 · · • · ·

Claims (10)

1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten, isoindo-li-, isokinoliini- ja indolijohdannaisten ja meripihkahap-5 pojohdannaisten muodostamien amidien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) COOR1 A-CH-C (-n I I \ '1} io R r ch2co-b jossa A on tienyyliryhmä, sykloheksyyliryhmä tai fenyyli-ryhmä, jossa voi olla yksi tai useampia substituentteja 15 ryhmästä halogeeniatomi, alempi alkyyliryhmä, jossa on 1 -6 hiiliatomia, ja alempi alkoksiryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia; B on tetrahydroisoindolinyyliryhmä, heksahyd-roisoindolinyyliryhmä, heksahydroindolinyyliryhmä tai de-kahydroisokinolyyliryhmä, edellyttäen, että B sitoutuu 20 typpiatomin kautta karbonyyliryhmän hiiliatomiin; R on vetyatomi tai R:t yhdistyvät, niin että muodostuu kemiallinen sidos; R1 on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai fenyylialkyyliryhmä, jonka alkyy-liosassa on 1 - 4 hiiliatomia; ja kun yhdisteessä on asym-25 metrinen hiiliatomi, sen enantiomeerien ja raseemisten : *.* seosten valmistamiseksi; ja kun yhdisteellä on geometrisiä ’·*** isomeerejä, kunkin geometrisen isomeerin, sen E-isomee- ϊ/·· rien, sen Z-isomeerien, sen cis-isomeerien ja trans-iso- :*?'' meerien valmistamiseksi; ja niiden farmaseuttisesti hyväk- 30 syttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu sii- tä, että • · · a) amidoidaan yhdiste, jolla on kaava (II) ^COOR6
35 A-CH-C (II) I I \ R R CH2COOH 51 102172 jossa R6 on alempi alkyyliryhmä tai fenyylialkyyliryhmä, jonka alkyyliosassa on 1 - 4 hiiliatomia, ja A ja R merkitsevät samaa kuin edellä, bisyklisellä aminoyhdisteellä, jolla on kaava (III) 5 B-H (III) jossa B merkitsee samaa kuin edellä, tai b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 10 jossa R:t yhdistyvät muodostaen kemiallisen sidoksen ja R1 on vetyatomi, amidoidaan yhdiste, jolla on kaava (IV) O (IV) ^ O jossa A merkitsee samaa kuin edellä, bisyklisellä aminoyhdisteellä, jolla on kaava (III)
20 B-H (III) jossa B merkitsee samaa kuin edellä, tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on vetyatomi, monoamidoidaan yhdiste, jolla on 25 kaava (V) • · · • · • · « :*· : coo-<\ /^"R? / \_y (v) A-CH--CH __ 30 • · • · · • · · • · :*.·*; jossa R7 on nitroryhmä tai halogeeniatomi ja A merkitsee samaa kuin edellä, bisyklisellä aminoyhdisteellä, jolla on kaava (III)
35 B-H (III) 52 102172 jossa B merkitsee samaa kuin edellä, ja hydrolysoidaan tai alkoholysoidaan saatu monoesteriyhdiste, jolla on kaava (VI) 5 /C°°-Ö"R7 A-CH--CH ^ch2co-b (VI) jossa A, B ja R7 merkitsevät samaa kuin edellä, 10 ja haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraavista reaktioista: i) hydrolysoidaan tai hydrogenolysoidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on alempi alkyyliryhmä tai fenyy-lialkyyliryhmä, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, 15 jossa R1 on vetyatomi, ii) esteröidään kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on vetyatomi, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Rl on alempi alkyyliryhmä tai fenyylialkyyliryhmä, iii) pelkistetään kaavan I mukainen yhdiste, jossa R:t 20 yhdistyvät muodostaen kemiallisen sidoksen, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R merkitsee vetyatomia ja B on heksahydroisoindolinyyliryhmä, heksahydroindo-linyyliryhmä tai dekahydroisokinolyyliryhmä, ja iv) muutetaan missä tahansa edellä esitetyistä vaiheis-25 ta saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväk- • · · • ·* syttäväksi suolakseen. • ’ 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- • 4 ·.*·: n e t t u siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaa- • •l : : ; va
30 COOR1 :V: / R R ch2co-b (ϊ,η 35 jossa B, R ja R1 ovat edellä määritellyt; Y on vetyatomi, halogeeniatorni, alempi alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiili- 53 102172 atomia tai alempi alkoksiryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja n on 1, 2 tai 3; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava coor1 I R R CH2C0-N Z 10 mn jossa R, R1, Y ja n ovat edellä määritellyt ja Z on etylee-niryhmä tai vinyleeniryhmä; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että R1 on vetyatomi.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava
20 COOH ry c«2-ch^ ch2c°-nv4-J H 25 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. • · · * ·' 6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, t u n- * * n e t t u siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaa- * · :.V va 0 ; _ (s) COOH ^
30 CVCH2'C"n ··· « jossa C, joka on merkitty (S):llä, on hiiliatomi S-konfi-35 guraatiossa; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suolo ja. 102172
FI921392A 1991-03-30 1992-03-30 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten, isoindoli-, isokinoliini- ja in dolijohdannaisten ja meripihkahappojohdannaisten muodostamien amidien valmistamiseksi FI102172B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14227591 1991-03-30
JP3142275A JP2686861B2 (ja) 1991-03-30 1991-03-30 新規なベンジリデンコハク酸誘導体
JP18841691 1991-04-25
JP3188416A JP2686863B2 (ja) 1991-04-25 1991-04-25 新規なベンジルコハク酸誘導体
JP36151991 1991-12-27
JP36151991 1991-12-27

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI921392A0 FI921392A0 (fi) 1992-03-30
FI921392A FI921392A (fi) 1992-10-01
FI102172B1 FI102172B1 (fi) 1998-10-30
FI102172B true FI102172B (fi) 1998-10-30

Family

ID=27318415

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI921392A FI102172B (fi) 1991-03-30 1992-03-30 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten, isoindoli-, isokinoliini- ja in dolijohdannaisten ja meripihkahappojohdannaisten muodostamien amidien valmistamiseksi

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5202335A (fi)
EP (1) EP0507534B1 (fi)
KR (1) KR100192530B1 (fi)
AT (1) ATE134615T1 (fi)
AU (1) AU654331B2 (fi)
CA (1) CA2062877C (fi)
DE (1) DE69208496T2 (fi)
DK (1) DK170973B1 (fi)
ES (1) ES2084275T3 (fi)
FI (1) FI102172B (fi)
HK (1) HK1005449A1 (fi)
NO (1) NO178371C (fi)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0967204A4 (en) * 1997-01-29 2000-11-29 Kissei Pharmaceutical METHOD FOR THE PRODUCTION OF BENZYL succinic acid ester derivatives
FR2765578B1 (fr) * 1997-07-03 1999-09-10 Adir Procede de preparation d'un perhydroisoindole substitue
JP3277320B2 (ja) * 1997-08-28 2002-04-22 有機合成薬品工業株式会社 シス−ヘキサヒドロイソインドリン誘導体の製造方法
FR2777566B1 (fr) 1998-04-15 2003-02-21 Synthelabo Derives d'azacycloalcanes, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2779428B1 (fr) * 1998-06-03 2001-05-18 Synthelabo Derives d'oxo-azacycloalcanes, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
TW568788B (en) * 1998-10-12 2004-01-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Polymer combining with phosphoric acid and preparation containing the same
FR2793411B1 (fr) * 1999-05-11 2001-06-29 Synthelabo Utilisation de derives de l'acide succinique pour obtenir un medicament destine au traitement de l'inflammation
PT1179342E (pt) * 1999-05-21 2006-07-31 Kissei Pharmaceutical Composicoes medicinais de libertacao imediata para utilizacao oral
AR033390A1 (es) 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
KR20020092060A (ko) * 2001-06-01 2002-12-11 김정균 알콕시 작용성 그룹을 포함한 폴리실록산 화합물
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
WO2005107746A1 (ja) * 2004-05-11 2005-11-17 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 脂質代謝異常の予防または治療用医薬組成物
JP4955392B2 (ja) * 2004-07-01 2012-06-20 キッセイ薬品工業株式会社 血管内膜過増殖疾患の予防または治療剤
EP1796687A2 (en) * 2004-09-14 2007-06-20 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for controlled carbohydrate digestion
CN1634885B (zh) * 2004-11-09 2011-05-04 北京乐力健生物科技有限公司 米格列奈晶型及其制备方法
CN1324010C (zh) * 2005-01-12 2007-07-04 江苏省药物研究所 一种米格列奈的制备方法
WO2006080524A1 (ja) * 2005-01-31 2006-08-03 Ajinomoto Co., Inc. 血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善ないし治療用医薬組成物
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
CA2628506A1 (en) * 2005-11-07 2007-05-18 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Combinations of metformin and meglitinide
WO2009047797A2 (en) * 2007-10-08 2009-04-16 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of perhydroisoindole derivative
EP2407455A4 (en) * 2009-03-19 2014-04-02 Univ Kyoto MOLECULAR PROBLEMS FOR THE IMAGING OF LANGERHANS ISLANDS AND METHOD THEREFOR
WO2010130796A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Novartis Ag Aryl pyridine as aldosterone synthase inhibitors
MX2011012199A (es) 2009-05-15 2011-12-08 Novartis Ag Derivados de benzoxazolona como inhibidores de la sintasa de aldosterona.
BRPI1011657A2 (pt) 2009-05-28 2019-04-16 Novartis Ag derivados aminopropiônicos substituídos como inibidores de neprilisina
EA201101672A1 (ru) 2009-05-28 2012-06-29 Новартис Аг Замещенные производные аминомасляной кислоты в качестве ингибиторов неприлизина
JP5654608B2 (ja) 2009-11-17 2015-01-14 ノバルティス アーゲー アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのアリール−ピリジン誘導体
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
ES2472446T3 (es) 2009-11-30 2014-07-01 Novartis Ag Derivados de imidazol como inhibidores de aldosterona sintasa
CN101973926B (zh) * 2010-11-05 2012-09-19 威海迪素制药有限公司 R-米格列奈钙的制备方法
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
ES2546362B1 (es) 2012-06-22 2016-07-07 Laboratorios Lesvi, S. L. PROCEDIMIENTO DE OBTENCIÓN DEL ÁCIDO (S) -2 BENCIL 4 - ((3aR, 7aS) -HEXAHIDRO-1H-ISOINDOL-2 (3H) IL) -4-OXOBUTANOICO Y SUS SALES
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
LT2956464T (lt) 2013-02-14 2018-07-10 Novartis Ag Pakeisti bisfenilbutanoinės fosfonrūgšties dariniai, kaip nep (neutralios endopeptidazės) inhibitoriai
US9340582B2 (en) 2013-07-25 2016-05-17 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
MX2016001020A (es) 2013-07-25 2016-08-03 Novartis Ag Polipeptidos ciclicos para el tratamiento de insuficiencia cardiaca.
AU2016209968B2 (en) 2015-01-23 2018-11-29 Novartis Ag Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life
CN106631978B (zh) * 2016-12-29 2020-03-24 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种米格列奈中间体的合成工艺
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4303662A (en) * 1980-11-24 1981-12-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyacyl, mercapto and acylmercapto derivatives of heterobicyclo compounds
US4479963A (en) * 1981-02-17 1984-10-30 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
EP0219756B1 (de) * 1985-10-09 1994-01-05 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Neue Acrylsäureamide
FR2672598A1 (fr) * 1991-02-11 1992-08-14 Adir Nouveaux inhibiteurs de n-myristoyltransferase, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
NO921200D0 (no) 1992-03-27
DK41592A (da) 1992-10-01
FI102172B1 (fi) 1998-10-30
DE69208496T2 (de) 1996-10-17
US5202335A (en) 1993-04-13
KR930019682A (ko) 1993-10-18
HK1005449A1 (en) 1999-01-08
DE69208496D1 (de) 1996-04-04
DK41592D0 (da) 1992-03-27
FI921392A0 (fi) 1992-03-30
ES2084275T3 (es) 1996-05-01
FI921392A (fi) 1992-10-01
KR100192530B1 (ko) 1999-06-15
AU1280992A (en) 1992-10-01
CA2062877C (en) 2002-07-02
NO178371B (no) 1995-12-04
NO921200L (no) 1992-10-01
NO178371C (no) 1996-03-13
ATE134615T1 (de) 1996-03-15
AU654331B2 (en) 1994-11-03
EP0507534B1 (en) 1996-02-28
CA2062877A1 (en) 1992-10-01
EP0507534A1 (en) 1992-10-07
DK170973B1 (da) 1996-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI102172B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten, isoindoli-, isokinoliini- ja in dolijohdannaisten ja meripihkahappojohdannaisten muodostamien amidien valmistamiseksi
EP0268190B1 (en) Prolinal derivatives
Lindberg et al. Inhibitors of neuronal monoamine uptake. 2. Selective inhibition of 5-hydroxytryptamine uptake by. alpha.-amino acid esters of phenethyl alcohols
US5672598A (en) Lactam-containing hydroxamic acids
US5091406A (en) Prolinal derivatives
JPH05310664A (ja) ビアリール置換４−アミノ酪酸アミド
NO854516L (no) Nye 5-amino-4-hydroksyvalerylderivater.
KR20020008221A (ko) 사람 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(ＰＰＡＲ)α효능제로서의 치환된 페닐프로피온산 유도체
US5254550A (en) Prolinal derivatives and pharmaceutical compositions thereof
KR950009359B1 (ko) 프롤리날 유도체 및 이의 제조방법
US20030187068A1 (en) Substituted phenylpropionic acid derivatives
JP3647451B2 (ja) ベンゾラクタム誘導体
JP3576193B2 (ja) ビフェニルメチル置換バレリルアミド誘導体
FR2521992A1 (fr) Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments
AU2005250124B2 (en) Butyrylcholinesterase selective inhibitors
JP2007534616A (ja) アセチルコリンエステラーゼの阻害薬としてのタクリン誘導体
US6335360B1 (en) Tripeptidyl peptidase inhibitors
US4528296A (en) Derivatives of aminopyridinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them
WO1999054336A1 (fr) Derives d&#39;(alpha-aminophosphino) peptides et compositions les contenant
CA2083622A1 (en) Certain macrocyclic lactam derivatives
EP1292572A1 (fr) Propanolaminotetralines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
HU188177B (en) Process for producing new proline derivatives
JP2686876B2 (ja) 新規なコハク酸誘導体
JP2022538913A (ja) ネプリライシン（ｎｅｐ）阻害剤、特にアミノペプチダーゼｎ（ａｐｎ）及びネプリライシン（ｎｅｐ）の混合阻害剤としてのｎ－ホルミルヒドロキシルアミン
KR20070031959A (ko) 선택적 부티릴콜린에스테라제 저해제