JP6363506B2 - シクロスポリンa2型の懸濁剤 - Google Patents
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Description
本願は、2011年11月15日出願の米国仮特許出願第61/559,866号の優先権を主張し、この出願の内容全体は、参照により本明細書に援用される。
・懸濁剤と比較して、溶解に有利なより大きな表面積によるより高い生物学的利用率と、
・生物学的利用率のさらなる改善につながる、より小さな粒子による眼でのより長い保持期間と、
・異物感または粒子の刺激が起こるより低い可能性により、涙が低減し、眼からの製剤の排出が低減することと、
・製剤の界面活性剤および溶解剤のレベルが低くなることによる、薬剤の耐性および生物学的利用率の改善と
を含む1つ以上の利点を有し得る。
シクロスポリンA(CsA)は、以下の化学構造:
シクロスポリンAは、非晶質形、液晶形、正方晶形(1型)および斜方晶形(3型)で存在することが知られている。新規の結晶形である、シクロスポリンA2型は近年発見された。
Xは、水分子の数であり、0〜3の値をとる。一実施形態において、上記の式中のXは2である。
本発明の組成物は、眼科的に許容可能なシクロスポリンA2型の懸濁剤である。「眼科的に許容可能な」とは、本発明では、ヒトなどのほ乳類の眼に投与される際に非刺激性となるように、懸濁剤を製剤化することを意味する。一実施形態において、本組成物は懸濁剤であり、すなわち、これらの懸濁剤は、約1μm超の平均粒径を有し液体ビヒクル中に分散されるシクロスポリンA2型を含む。別の実施形態において、この組成物は、ナノ懸濁剤であり、すなわち、これらの懸濁剤は、約1μm未満の平均粒径を有し液体ビヒクル中に分散されるシクロスポリンA2型を含む。
本発明の製剤は、上述のように、懸濁剤を形成するために、適切な界面活性剤、安定剤、および浸透圧調整剤と、シクロスポリンA2型を混合することにより調製してもよい。微細な粒子状のシクロスポリンAが望ましい場合には、この懸濁剤を、マサチューセッツ州ニュートンのMicrofluidics Int’l Corp.から商業的に入手可能なもののような高圧ホモジナイザーを使用して砕粉する。シクロスポリンA2型の固有で驚くべき特性は、望ましい場合に砕粉することが可能であり、平均粒径(d90)1μm未満の懸濁剤を得られることである。このようなナノ懸濁剤中のシクロスポリンAは、溶解に有利なより広い表面積のため、他のシクロスポリンA(マクロ)懸濁剤と比較してより高い生物学的利用率を有する。粒子がより小さいことによりシクロスポリンAが眼により長く保持されるため、生物学的利用率がさらに高くなる。粒子のより小さいナノ懸濁剤により、本製剤を眼に滴下する際に対象が知覚する異物感または他の刺激を生じにくい製剤がもたらされる。また、粒子がより小さいため、これらは界面活性剤および安定剤とより容易に結びつき、これによりそれらをより低い濃度で使用することが可能となる。
本発明の組成物は、シクロスポリンA(Restasis(登録商標)など)での局所治療に適することが知られているいずれかの眼の状態を治療するために本明細書に記載される濃度で使用してもよい。たとえば、本発明の組成物を使用して、ドライアイを患う患者を治療し、眼瞼炎およびマイボーム腺疾患を治療し、眼の屈折矯正手術のために損なわれた角膜知覚を回復させ、アレルギー性結膜炎ならびにアトピー性角結膜炎および春季カタルを治療し、かつ翼状片(ptyregia)、結膜および角膜の炎症、角結膜炎、移植片対宿主病、移植後の緑内障、角膜移植、真菌性角膜炎、タイゲソン点状表層角膜炎、ブドウ膜炎、およびテオドール(Theodore)上輪部角結膜炎や、その他の状態を治療してもよい。
実施例
本発明者らは、以下の組成物を調製した。
表1の製剤を、以下の工程により調製した。
1.濃縮型シクロスポリンAナノ懸濁剤の調製
a.シクロスポリンA懸濁剤を適切なビヒクルと混合して懸濁剤を形成する。この懸濁剤中のシクロスポリンAの濃度は、1〜10%の範囲である。
b.シクロスポリンA懸濁剤を高圧ホモジナイザー(Microfluidizer(登録商標)、マサチューセッツ州ニュートンのMicrofluidicsにより製造)またはボールミルを使用して粉砕して、d90<11Jmとなるようなナノ懸濁剤を得る。
c.ナノ懸濁濃縮物を調製するために使用されるビヒクルを表1に列挙する。
a.ステップ1において調製し、濃縮ナノ懸濁剤を、点眼投与に適したビヒクル中に希釈し、要求される有効成分用量のシクロスポリンAを備えた最終生成物を得る。希釈に適したビヒクルは、望ましい濃度のCsAを備えた最終製剤を得るために緩衝剤、安定剤、ゲル化剤および/または希釈物を含んでもよい。
b.このナノ懸濁濃縮物を希釈後調製したナノ懸濁製剤の組成物を表2に列挙する。
本発明者らは、以下の表2に列挙したシクロスポリンAナノ懸濁剤を調製した。
Claims (16)
- シクロスポリンA2型と、
ビヒクルと
を含む製剤であって、
前記シクロスポリンA2型は、(2θ):7.5、8.8、10.2、11.3、12.7、13.8、14.5、15.6および17.5の主ピークを有するX線粉末回折パターンを有する、前記製剤。 - シクロスポリンA2型と、
ビヒクルと
を含む製剤であって、
前記シクロスポリンA2型は、以下:
空間群:P212121(No.19)
格子パラメータ:a=12.6390Å、b=19.7582Å、c=29.568Å セルの含量:Z=4
を満たす、前記製剤。 - 前記ビヒクルが、少なくとも1つの界面活性剤および少なくとも1つの安定剤を含む、請求項1または2に記載の製剤。
- シクロスポリンA2型が、約0.01〜約10%の濃度で存在する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記ビヒクルが、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、ポリエチレングリコール660ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン(40)ステアレート、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、およびグリコール酸ナトリウムからなる群からそれぞれ選択される、1、2、3、4、5、または6つの界面活性剤を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記ビヒクルが、約0.1〜約5%(w/v)の濃度のポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、約0.1〜約5%(w/v)の濃度のポリエチレングリコール660ヒドロキシステアレート、約0.1〜約5%(w/v)の濃度のポリオキシエチレン(40)ステアレート、約0.1〜約5%(w/v)の濃度のポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール、約0.1〜約5%(w/v)の濃度のポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、および約0.1〜約5%(w/v)のグリコール酸ナトリウムからなる群からそれぞれ選択される、1、2、3、4、5、または6つの界面活性剤を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記ビヒクルが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、およびカルボキシメチルセルロースからなる群からそれぞれ選択される、1、2、3、または4つの安定剤を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記ビヒクルが、約0.1〜約5%(w/v)の濃度のヒドロキシプロピルセルロース、約0.1〜約5%(w/v)の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約0.1〜約5%(w/v)の濃度のヒドロキシエチルセルロース、約0.1〜約5%(w/v)の濃度のポリビニルピロリドン、および約0.1〜約5%(w/v)の濃度のカルボキシメチルセルロースからなる群からそれぞれ選択される、1、2、3、または4つの安定剤を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記ビヒクルが、さらに、グリセリン、マンニトール、アクリル酸およびC10−C30アクリル酸アルキルの架橋コポリマー、クエン酸ナトリウム二水和物、塩化カリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム十水和物、並びに水から選択される、1、2、3、4、5、6、7、または8つの成分を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記ビヒクルが、さらに、約1.0〜約2.2%の濃度のグリセリン、約0.5%の濃度のマンニトール、約0.01〜約0.1%の濃度のアクリル酸およびC10−C30アクリル酸アルキルの架橋コポリマー、約0.4%の濃度のクエン酸ナトリウム二水和物、約0.14%の濃度の塩化カリウム、約0.25%の濃度のホウ酸、約0.41%の濃度のホウ酸ナトリウム十水和物、並びに水から選択される、1、2、3、4、5、6、7、または8つの成分を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の製剤。
- シクロスポリンの製剤を調製する方法であって、
請求項1または2で定義されるシクロスポリンA2型をビヒクルと混合して懸濁剤を形成する工程、および
前記懸濁剤を砕粉する工程
を含む、方法。 - 前記懸濁剤を、約10分〜約120分間砕粉する、請求項11に記載の方法。
- 前記懸濁剤を、約60分間砕粉する、請求項11に記載の方法。
- シクロスポリンA2型が、平均粒径(d90)が約10μm未満である粒子である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記粒子の平均粒径が、約1μm未満である、請求項14に記載の製剤。
- ドライアイ、眼瞼炎、マイボーム腺疾患、角膜知覚障害、アレルギー性結膜炎、アトピー性角結膜炎、春季カタル、および翼状片から選択される状態を治療するための、請求項1〜10、14、および15のいずれか1項に記載の製剤。
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