RU2014123470A - Взвеси циклоспорина а формы 2 - Google Patents

Взвеси циклоспорина а формы 2 Download PDF

Info

Publication number
RU2014123470A
RU2014123470A RU2014123470/15A RU2014123470A RU2014123470A RU 2014123470 A RU2014123470 A RU 2014123470A RU 2014123470/15 A RU2014123470/15 A RU 2014123470/15A RU 2014123470 A RU2014123470 A RU 2014123470A RU 2014123470 A RU2014123470 A RU 2014123470A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
concentration
composition according
volume
polyoxyethylene
medium contains
Prior art date
Application number
RU2014123470/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2641963C2 (ru
Inventor
Анурадха В. ГОР
Прем Сваруп МОХАНТИ
Э. Квинн ФАРНЕС
Original Assignee
Аллерган, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аллерган, Инк. filed Critical Аллерган, Инк.
Publication of RU2014123470A publication Critical patent/RU2014123470A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2641963C2 publication Critical patent/RU2641963C2/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13Cyclosporins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048Eye, e.g. artificial tears
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • A61P27/14Decongestants or antiallergics
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K7/00Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/645Cyclosporins; Related peptides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

1. Состав, содержащий циклоспорин A формы 2 и какую-либо среду.2. Состав по п. 1, в котором среда содержит по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество и по меньшей мере один стабилизатор.3. Состав по п. 2, в котором циклоспорин формы 2 присутствует в концентрации от около 0,01% до около 10%.4. Состав по п. 3, в котором среда содержит один, два, три, четыре, пять или шесть поверхностно-активных веществ, каждое из которых выбрано из группы, содержащей: полиоксиэтилен (20), сорбитан моноолеат, полиэтиленгликоль 660 гидроксистеарат, полиоксиэтилен (40) стеарат Myrj 52, pluronic F68, полиоксиэтилен сорбитан монолаурат, натрия гликолят.5. Состав по п. 3, в котором среда содержит один, два, три, четыре, пять или шесть поверхностно-активных веществ, каждое из которых выбрано из группы, содержащей: полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат в концентрациях от около 0,1% до около 5% (масса/объем), полиэтиленгликоль 660 гидроксистеарат в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем), полиоксиэтилен (40) стеарат Myrj 52 в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем), pluronic F68 в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем), полиоксиэтилен сорбитан монолаурат в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем), и гликолят натрия в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем).6. Состав по п. 4, в котором среда содержит один, два, три, четыре стабилизатора, каждый из которых выбран из группы, содержащей гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, поливинил пиролидон и карбоксиметилцеллюлозу.7. Состав по п. 5, в котором среда содержит один, два, три, четыре стабилизатора, каждый из которых выбран из группы, содержащей: гидроксипропи�

Claims (15)

1. Состав, содержащий циклоспорин A формы 2 и какую-либо среду.
2. Состав по п. 1, в котором среда содержит по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество и по меньшей мере один стабилизатор.
3. Состав по п. 2, в котором циклоспорин формы 2 присутствует в концентрации от около 0,01% до около 10%.
4. Состав по п. 3, в котором среда содержит один, два, три, четыре, пять или шесть поверхностно-активных веществ, каждое из которых выбрано из группы, содержащей: полиоксиэтилен (20), сорбитан моноолеат, полиэтиленгликоль 660 гидроксистеарат, полиоксиэтилен (40) стеарат Myrj 52, pluronic F68, полиоксиэтилен сорбитан монолаурат, натрия гликолят.
5. Состав по п. 3, в котором среда содержит один, два, три, четыре, пять или шесть поверхностно-активных веществ, каждое из которых выбрано из группы, содержащей: полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат в концентрациях от около 0,1% до около 5% (масса/объем), полиэтиленгликоль 660 гидроксистеарат в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем), полиоксиэтилен (40) стеарат Myrj 52 в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем), pluronic F68 в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем), полиоксиэтилен сорбитан монолаурат в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем), и гликолят натрия в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем).
6. Состав по п. 4, в котором среда содержит один, два, три, четыре стабилизатора, каждый из которых выбран из группы, содержащей гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, поливинил пиролидон и карбоксиметилцеллюлозу.
7. Состав по п. 5, в котором среда содержит один, два, три, четыре стабилизатора, каждый из которых выбран из группы, содержащей: гидроксипропилцеллюлозу в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем), гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем), гидроксиэтилцеллюлозу в концентрации около 0,1% до около 5% (масса/объем), поливинил пиролидон в концентрации около 0,1% до около 5% (масса/объем) и карбоксиметилцеллюлозу в концентрации от около 0,1% до около 5% (масса/объем)
8. Состав по п. 7, в котором среда содержит один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь или девять ингредиентов выбираемых из глицерина, маннитола, Pemulen TR-2, дигидрата цитрата натрия, хлорида калия, борной кислоты, декагидрата бората натрия и воды.
9. Состав по п. 7, в котором среда в дополнительно содержит один, два, три, четыре пять, шесть, семь, восемь или девять ингредиентов, выбираемых из глицерина в концентрации от около 1,0% до около 2,2%, маннитола в концентрации около 0,5%, Pemulen TR-2 в концентрации от около 0,01% до около 0,1%, дигидрата цитрата натрия в концентрации около 0,4%, хлорида калия в концентрации около 0,14%, борной кислоты в концентрации около 0,25%, декагидрата бората натрия в концентрации около 0,41% и воды.
10. Способ приготовления состава циклоспорина, который включает этапы: смешивание циклоспорина A формы 2 со средой для образования взвеси; размельчение взвеси.
11. Способ по п. 10, в котором взвесь размельчают в пределах от около 10 мин до около 120 мин.
12. Способ по п. 10, в котором взвесь размельчают на протяжении около 60 мин.
13. Состав, содержащий частицы циклоспорина A Формы 2 и среду, в которой средний размер (d90) частиц меньше, чем около 10 мкм.
14. Состав по п. 13, в котором средний размер частиц меньше, чем около 1 мкм.
15. Способ лечения состояния, выбранного из: синдром сухого глаза, блефарит, заболевание мейбомиевой железы, нарушение чувствительности роговицы, аллергический конъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит и птеригия, включающий этап применения к пациенту, имеющему такое состояние, о котором заявляют пп. 1-14.
RU2014123470A 2011-11-15 2012-11-14 Взвеси циклоспорина а формы 2 RU2641963C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161559866P 2011-11-15 2011-11-15
US61/559,866 2011-11-15
PCT/US2012/065011 WO2013074625A1 (en) 2011-11-15 2012-11-14 Suspensions of cyclosporin a form 2

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014123470A true RU2014123470A (ru) 2015-12-27
RU2641963C2 RU2641963C2 (ru) 2018-01-23

Family

ID=47278531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014123470A RU2641963C2 (ru) 2011-11-15 2012-11-14 Взвеси циклоспорина а формы 2

Country Status (13)

Country Link
US (4) US8796222B2 (ru)
EP (2) EP3701939A1 (ru)
JP (3) JP6363506B2 (ru)
KR (1) KR102015152B1 (ru)
CN (1) CN104080442B (ru)
AU (4) AU2012339632A1 (ru)
BR (1) BR112014011770B1 (ru)
CA (1) CA2856057C (ru)
DK (1) DK2779994T3 (ru)
ES (1) ES2791751T3 (ru)
HK (1) HK1202066A1 (ru)
RU (1) RU2641963C2 (ru)
WO (1) WO2013074625A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104080442B (zh) * 2011-11-15 2018-01-05 阿勒根公司 环孢菌素a形式2的悬浮液
EP3263587A1 (en) 2012-06-01 2018-01-03 Allergan, Inc. Cyclosporin a analogs
US20150352176A1 (en) * 2014-06-06 2015-12-10 Newport Research, Inc. Oil-free and fat-free aqueous suspensions of cyclosporin
US10780048B2 (en) * 2014-07-18 2020-09-22 Allergan, Inc. Suspension compositions of cyclosporin A for subconjunctival and periocular injection
IL282504B (en) * 2014-09-17 2022-08-01 Panoptica Inc Ocular formulations for drug administration and protection of the front part of the eye
CN104511012B (zh) * 2015-01-07 2017-01-18 鲁南厚普制药有限公司 一种环孢素口服溶液
WO2016112321A1 (en) 2015-01-08 2016-07-14 Allergan, Inc. Cyclosporin derivatives wherein the mebmt sidechain has been cyclized
US11583496B2 (en) * 2016-10-12 2023-02-21 PS Therapy Inc. Drug vehicle compositions and methods of use thereof
CN113559059B (zh) * 2021-07-21 2023-04-28 上海应用技术大学 一种阳离子纳米混悬液及其制备方法和应用
KR102640323B1 (ko) 2021-11-30 2024-02-27 대우제약 주식회사 사이클로스포린의 안정한 나노 현탁액
WO2024019118A1 (ja) * 2022-07-20 2024-01-25 旭化成株式会社 ヒアルロン酸誘導体医薬品組成物及び医薬品組成物

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE109970T1 (de) * 1987-09-03 1994-09-15 Univ Georgia Res Found Cyclosporin-augenmittel.
HU203564B (en) * 1987-12-21 1991-08-28 Sandoz Ag Process for producing new orthorombos cyclosporin without solvatation
US5474979A (en) 1994-05-17 1995-12-12 Allergan, Inc. Nonirritating emulsions for sensitive tissue
PT789580E (pt) * 1994-11-03 2002-09-30 Novartis Ag Formulacoes de ciclosporina para administracao oral com composicao simples e alta biodisponibilidade e processo para a sua producao
DE19819273A1 (de) * 1998-04-30 1999-11-11 Pharmatec International S Giul Pharmazeutische Ciclosporin-Formulierung mit verbesserten biopharmazeutischen Eigenschaften, erhöhter physikalischer Qualität und Stabilität sowie Verfahren zur Herstellung
US6254860B1 (en) 1999-04-13 2001-07-03 Allergan Sales, Inc. Ocular treatment using cyclosporin-A derivatives
US7732404B2 (en) * 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
WO2002087563A2 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising an anti-microtubule agent and a polypeptide or a polysaccharide and the use thereof for the preparation of a medicament for the treatment of inflammatory conditions
GB2391472B (en) * 2002-08-02 2004-12-08 Satishchandra Punambhai Patel Pharmaceutical compositions
MXPA05010373A (es) 2003-04-01 2005-12-05 Applied Research Systems Inhibidores de fosfodiesterasas en infertilidad.
JP2007518804A (ja) 2004-01-20 2007-07-12 アラーガン、インコーポレイテッド トリアムシノロンアセトニドおよびヒアルロン酸を好ましく含有する眼局所治療用組成物
ATE412400T1 (de) * 2004-11-09 2008-11-15 Novagali Pharma Sa Öl-in-wasser-emulsion mit niedriger konzentration des kationischen mittels und positivem zetapotential
US7288520B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-30 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US10137083B2 (en) 2006-03-07 2018-11-27 SGN Nanopharma Inc Ophthalmic preparations
EP2001439A2 (en) 2006-03-07 2008-12-17 Novavax, Inc. Nanoemulsions of poorly soluble pharmaceutical active ingredients and methods of making the same
CN101484138A (zh) * 2006-03-07 2009-07-15 诺瓦瓦克斯有限公司 难溶性药用活性成分的纳米乳液和制备该乳液的方法
EP2234629A4 (en) * 2008-01-04 2011-05-25 Alcon Pharmaceuticals Ltd STABLE AQUEOUS CYCLOSPORIN COMPOSITIONS
US20100303915A1 (en) * 2009-06-02 2010-12-02 Abbott Medical Optics Inc. Therapeutic opthalmic emulsions
WO2011049958A2 (en) * 2009-10-21 2011-04-28 Otonomy, Inc. Modulation of gel temperature of poloxamer-containing formulations
US8772245B2 (en) 2011-05-27 2014-07-08 Allergan, Inc. Crystalline form of cyclosporine A, methods of preparation, and methods for use thereof
CN108175742B (zh) * 2011-11-15 2021-10-22 阿勒根公司 环孢菌素形式2的持续作用型制剂
CN104080442B (zh) * 2011-11-15 2018-01-05 阿勒根公司 环孢菌素a形式2的悬浮液

Also Published As

Publication number Publication date
US10206971B2 (en) 2019-02-19
RU2641963C2 (ru) 2018-01-23
CN104080442B (zh) 2018-01-05
US9238002B2 (en) 2016-01-19
EP2779994A1 (en) 2014-09-24
HK1202066A1 (en) 2015-09-18
DK2779994T3 (da) 2020-05-18
ES2791751T3 (es) 2020-11-05
CA2856057C (en) 2017-01-03
BR112014011770A2 (pt) 2017-05-09
EP3701939A1 (en) 2020-09-02
WO2013074625A1 (en) 2013-05-23
CA2856057A1 (en) 2013-05-23
KR20140107254A (ko) 2014-09-04
AU2012339632A1 (en) 2014-06-05
AU2020270500B2 (en) 2022-11-24
JP6363506B2 (ja) 2018-07-25
JP2018162296A (ja) 2018-10-18
JP2020040968A (ja) 2020-03-19
EP2779994B1 (en) 2020-02-19
US8796222B2 (en) 2014-08-05
JP2014533302A (ja) 2014-12-11
US20140322335A1 (en) 2014-10-30
AU2017235927A1 (en) 2017-10-19
AU2020270500A1 (en) 2020-12-17
US20130122059A1 (en) 2013-05-16
US20160129074A1 (en) 2016-05-12
BR112014011770B1 (pt) 2022-11-08
KR102015152B1 (ko) 2019-08-27
US20190343917A1 (en) 2019-11-14
CN104080442A (zh) 2014-10-01
AU2019203051A1 (en) 2019-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2014123470A (ru) Взвеси циклоспорина а формы 2
JP6937086B2 (ja) ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤の結晶形態
RU2009115782A (ru) Фармацевтические композиции, содержащие нилотиниб или его соль
JP2018021007A5 (ru)
Mohr et al. Current options in antifungal pharmacotherapy
RU2013147744A (ru) Дозированная лекарственная форма для перорального применения
AR073792A1 (es) Formulacion farmaceutica. metodo. uso
JP2017508804A5 (ru)
RU2016101760A (ru) Высокоэффективные фармацевтические композиции панкреатина
RU2017108432A (ru) Жидкая ингаляционная композиция, содержащая rpl 554
JP2018509458A (ja) ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤の共結晶
ES2755089T3 (es) Métodos para tratar la hepatitis C
JP2022033783A (ja) ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤の溶媒和形態
RU2014127142A (ru) Фармацевтическая композиция с улучшенной биодоступностью для высокоплавкого гидрофобного соединения
RU2014123469A (ru) Состав пролонгированного действия циклоспорина формы 2
AR090108A1 (es) Producto de bicarbonato de sodio
KR20160048189A (ko) 점안제
EP2808011A1 (en) Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising Rivaroxaban
WO2015041294A1 (ja) ポリエチレングリコール含有組成物
RU2014123466A (ru) Автоклавируемые взвеси циклоспорина а формы 2
US9872910B2 (en) Aqueous ophthalmic composition
AR092691A1 (es) Composicion farmaceutica que comprende rebamipida
TWI758674B (zh) 藥物組合物及其製備方法
JP6827129B2 (ja) スルファサラジンおよびヒアルロン酸を含有する眼薬組成物
JP2018503629A5 (ru)