JP6937086B2 - ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤の結晶形態 - Google Patents

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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Description

＜関連出願＞
本出願は、２０１２年７月４日出願の米国仮特許出願第６１／６５５，３８１号、表題「ＣＲＹＳＴＡＬＬＩＮＥ ＦＯＲＭＳ ＯＦ Ａ ＢＲＵＴＯＮ’Ｓ ＴＹＲＯＳＩＮＥ ＫＩＮＡＳＥ ＩＮＨＩＢＩＴＯＲ」の利益を請求するものであり、該米国仮特許出願は、その全体を引用することにより本明細書に組み込まれる。
＜発明の分野＞
本明細書には、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン（その結晶形態、溶媒和物、及び薬学的に許容可能な塩と、同様にＢｔｋ阻害剤を含む医薬組成物を含む）、並びに、Ｂｔｋ活性の阻害から利益を得る疾患又は疾病の処置におけるＢｔｋ阻害剤の使用方法が、記載される。
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）（非受容体チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバー）は、Ｔリンパ球とナチュラルキラー細胞以外の全ての造血性細胞型において発現される、重要なシグナル伝達酵素（ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ）である。Ｂｔｋは、細胞表面Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）刺激を下流の細胞内反応に繋げる、Ｂ細胞シグナル経路において重要な役割を果たす。
Ｂｔｋは、Ｂ細胞の発達、活性化、シグナル伝達、及び生存の重要なレギュレータである。加えて、Ｂｔｋは、多くの他の造血細胞シグナル経路において役割（例えば、マクロファージ中のトール様受容体（ＴＬＲ）及びサイトカイン受容体により媒介されるＴＮＦ−α産生、肥満細胞中のＩｇＥ受容体（ＦｃｅｐｓｉｌｏｎＲＩ）のシグナル伝達、Ｂ系統リンパ球様細胞（Ｂ−ｌｉｎｅａｇｅ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｃｅｌｌ）中のＦａｓ／ＡＰＯ−１のアポトーシス性シグナル伝達の阻害、及びコラーゲンで刺激された血小板凝集）を果たす。
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンはまた、１−｛（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−オン又は２−プロペン−１−オン、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジニル−としてそのＩＵＰＡＣ名で知られ、且つＵＳＡＮ名、イブルチニブが与えられた。イブルチニブについて与えられた様々な名前は、本明細書で互換的に使用される。
本明細書には、Ｂｔｋ阻害剤、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン（薬学的に許容可能な溶媒和物（水和物を含む）、多形、及び非晶質の相を含む）、並びに、その使用方法が、記載される。Ｂｔｋ阻害剤の薬学的に許容可能な塩（薬学的に許容可能な溶媒和物（水和物を含む）、多形、及び非晶質の相を含む）、並びに、その使用方法も、記載される。１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン、同様にその薬学的に許容可能な塩も、Ｂｔｋ活性に関連する疾患又は疾病の処置のための薬物の製造に使用される。１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンは、不可逆的なＢｔｋ阻害剤である。
本明細書には、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶形態の調製方法も、記載される。更に、結晶形態を含む医薬組成物、並びに、疾患又は疾病（Ｂｔｋの不可逆的な阻害が疾患又は疾病を持つ哺乳動物に治療効果を提供する、疾患又は疾病を含む）の処置においてＢｔｋ阻害剤を使用する方法が、記載される。
１つの実施形態において、無水の１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンが記載される。
別の実施形態において、無水結晶の１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンが記載される。
更なる実施形態において、無水非晶質の１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンが記載される。
１つの態様において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの溶媒和物が記載される。
１つの実施形態において、溶媒和物が記載され、ここで、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンは、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、トルエン、又はメタノールで溶媒和される。１つの実施形態において、溶媒和物が記載され、ここで、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンは、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）又はトルエンで溶媒和される。１つの実施形態において、溶媒和物が記載され、ここで、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンはメタノールで溶媒和される。
更なる実施形態において、溶媒和物は無水である。
別の実施形態において、溶媒和物は結晶である。
また別の実施形態において、溶媒和物は非晶質である。
１つの態様において、本明細書には、以下の特性の少なくとも１つを持つ、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶形態Ａが記載される：
（ａ）図１に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）５．７±０．１°２−シータ、１３．６±０．１°２−シータ、１６．１±０．１°２−シータ、１８．９±０．１°２−シータ、２１．３±０．１°２−シータ、及び２１．６±０．１°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）少なくとも１週間、４０℃及び７５％ＲＨで保管した後の、略同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｄ）少なくとも１週間、２５℃及び９７％ＲＨで保管した後の、略同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｅ）図２に示されるものとほぼ類似する、赤外線（ＩＲ）スペクトル；
（ｆ）約１５８４ｃｍ−１、約１２４０ｃｍ−１、約１１４７ｃｍ−１、約１１３４ｃｍ−１、約１０９９ｃｍ−１、及び約１０６７ｃｍ−１での、赤外線（ＩＲ）スペクトルの弱いピーク；
（ｇ）図３に示されるものにほぼ類似するＤＳＣサーモグラム；
（ｈ）図４に示されるものにほぼ類似する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；
（ｉ）約１５４℃での発現及び約１５７℃でのピークを持つ吸熱、及び、約１５９℃での発熱を備える、ＤＳＣサーモグラム；
（ｊ）非吸湿性；
（ｋ）約ｐＨ８での約０．０１３ｍｇ／ｍＬの観察された水溶解度；
又は、
（ｎ）それらの組み合わせ。
幾つかの実施形態において、結晶形態Ａは、図１に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ａは、５．７±０．１°２−シータ、１３．６±０．１°２−シータ、１６．１±０．１°２−シータ、１８．９±０．１°２−シータ、２１．３±０．１°２−シータ、及び２１．６±０．１°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ａは、少なくとも１週間、４０℃及び７５％ＲＨで保管した後の、ほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ａは、少なくとも１週間、２５℃及び９７％ＲＨで保管した後の、ほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ａは、図２に示されるものとほぼ類似する、赤外線（ＩＲ）スペクトルを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ａは、約１５８４ｃｍ−１、約１２４０ｃｍ−１、約１１４７ｃｍ−１、約１１３４ｃｍ−１、約１０９９ｃｍ−１、及び約１０６７ｃｍ−１での、赤外線（ＩＲ）スペクトルの弱いピークを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ａは、約１５５−１５６℃の融解温度を有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ａは、図３に示されるものにほぼ類似するＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ａは、図４に示されるものにほぼ類似する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ａは、約１５４℃での発現及び約１５７℃でのピークを持つ吸熱、及び、約１５９℃での発熱を備える、ＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ａは、非吸湿性である。幾つかの実施形態において、結晶形態Ａは、約ｐＨ８での約０．０１３ｍｇ／ｍＬの観察された水溶解度を有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ａは、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、及び（ｋ）を有していると特徴付けられる。幾つかの実施形態において、結晶形態Ａは、酢酸エチル、イソプロピルアセテート、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ニトロメタン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、アニソール、アセトン、ヘプタン、メタノール／水の混合物、又はアセトン／ヘプタンの混合物から得られた。幾つかの実施形態において、結晶形態Ａはメタノール／水の混合物から得られた。幾つかの実施形態において、結晶形態Ａは溶媒和されていない。幾つかの実施形態において、結晶形態Ａは無水である。
１つの態様において、本明細書には、以下の特性の少なくとも１つを持つ、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶形態Ｂが記載される：
（ａ）図５に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）５．２±０．１°２−シータ、１０．２±０．１°２−シータ、１６．５±０．１°２−シータ、１８．５±０．１°２−シータ、及び２０．８±０．１°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）少なくとも１週間、４０℃及び７５％ＲＨで保管した後の、ほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｄ）少なくとも１週間、２５℃及び９７％ＲＨで保管した後の、ほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｅ）図６に示されるものとほぼ類似する、赤外線（ＩＲ）スペクトル；
（ｆ）約１５８６ｃｍ−１、約１５７３ｃｍ−１、約１５６２ｃｍ−１、約１２２９ｃｍ−１、約１１４１ｃｍ−１、約１１０３ｃｍ−１、約１０５６ｃｍ−１、及び約１０３３ｃｍ−１での、赤外線（ＩＲ）スペクトルの弱いピーク；
（ｇ）図７に示されるものにほぼ類似するＤＳＣサーモグラム；
（ｈ）図８に示されるものにほぼ類似する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；
（ｉ）約９９−１０６℃での発現及び約１１５−１１８℃でのピークを持つ吸熱を備える、ＤＳＣサーモグラム；
（ｊ）約ｐＨ７．４２での約０．００９６ｍｇ／ｍＬの観察された水溶解度；
又は、
（ｋ）それらの組み合わせ。
幾つかの実施形態において、結晶形態Ｂは、図５に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｂは、５．２±０．１°２−シータ、１０．２±０．１°２−シータ、１６．５±０．１°２−シータ、１８．５±０．１°２−シータ、及び２０．８±０．１°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｂは、少なくとも１週間、４０℃及び７５％ＲＨで保管した後の、ほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｂは、少なくとも１週間、２５℃及び９７％ＲＨで保管した後の、ほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｂは、図６に示されるものとほぼ類似する、赤外線（ＩＲ）スペクトルを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｂは、１５８６ｃｍ−１、約１５７３ｃｍ−１、約１５６２ｃｍ−１、約１２２９ｃｍ−１、約１１４１ｃｍ−１、約１１０３ｃｍ−１、約１０５６ｃｍ−１、及び約１０３３ｃｍ−１での、赤外線（ＩＲ）スペクトルの弱いピークを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｂは、図７に示されるものにほぼ類似するＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｂは、図８に示されるものにほぼ類似する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｂは、約９９−１０６℃での発現及び約１１５−１１８℃でのピークを持つ吸熱を備える、ＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｂは、約７．４２のｐＨでの約０．００９６ｍｇ／ｍＬの観察された水溶解度を有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｂは、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、及び（ｊ）を有していると特徴付けられる。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｂはメタノールと水の混合物から得られた。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｂは溶媒和されていない。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｂは無水である。
１つの態様において、本明細書には、以下の特性の少なくとも１つを持つ、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶形態Ｃが記載される：
（ａ）図９に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）７．０±０．１°２−シータ、１４．０±０．１°２−シータ、１５．７±０．１°２−シータ、１８．２±０．１°２−シータ、１９．１±０．１°２−シータ、１９．５±０．１°２−シータ、２０．３±０．１°２−シータ、２２．１±０．１°２−シータ、及び２２．９±０．１°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図１０に示されるものにほぼ類似するＤＳＣサーモグラム；
（ｄ）図１１に示されるものにほぼ類似する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；
（ｅ）約９９−１０６℃での発現及び約１１５−１１８℃でのピークを持つ吸熱を備える、ＤＳＣサーモグラム；
又は、
（ｆ）それらの組み合わせ。
幾つかの実施形態において、結晶形態Ｃは、図９に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｃは、７．０±０．１°２−シータ、１４．０±０．１°２−シータ、１５．７±０．１°２−シータ、１８．２±０．１°２−シータ、１９．１±０．１°２−シータ、１９．５±０．１°２−シータ、２０．３±０．１°２−シータ、２２．１±０．１°２−シータ、及び２２．９±０．１°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｃは、図１０に示されるものにほぼ類似するＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｃは、図１１に示されるものにほぼ類似する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｃは、約１３４−１３５℃での発現及び約１３７−１３９℃でのピークを持つ吸熱を備える、ＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｃは、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、及び（ｅ）を有していると特徴付けられる。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｃはメタノールと水の混合物から得られた。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｃは溶媒和されていない。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｃは無水である。
１つの態様において、本明細書には、以下の特性の少なくとも１つを持つ、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶形態Ｄが記載される：
（ａ）図１２に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）７．２±０．１°２−シータ、８．０±０．１°２−シータ、９．２±０．１°２−シータ、１４．５±０．１°２−シータ、１８．５±０．１°２−シータ、１９．５±０．１°２−シータ、２０．７±０．１°２−シータ、２１．０±０．１°２−シータ、２１．９±０．１°２−シータ、及び２２．４±０．１°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図１３に示されるものにほぼ類似する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；
又は、
（ｄ）それらの組み合わせ。
幾つかの実施形態において、結晶形態Ｄは、図１２に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｄは、７．２±０．１°２−シータ、８．０±０．１°２−シータ、９．２±０．１°２−シータ、１４．５±０．１°２−シータ、１８．５±０．１°２−シータ、１９．５±０．１°２−シータ、２０．７±０．１°２−シータ、２１．０±０．１°２−シータ、２１．９±０．１°２−シータ、及び２２．４±０．１°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｄは、図１３に示されるものにほぼ類似する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｄは、特性（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）を有していると特徴付けられる。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｄはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）から得られた。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｄは溶媒和される。幾つかの実施形態において、結晶の形態Ｄは、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）で溶媒和される。
１つの態様において、本明細書には、以下の特性の少なくとも１つを持つ、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶形態Ｅが記載される：
（ａ）図１４に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）７．８±０．１°２−シータ、８．８±０．１°２−シータ、１６．１±０．１°２−シータ、１８．１±０．１°２−シータ、１９．３±０．１°２−シータ、１９．５±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、及び２５．２±０．１°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図１５に示されるものにほぼ類似するＤＳＣサーモグラム；
（ｄ）図１５に示されるものにほぼ類似する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；
又は、
（ｅ）それらの組み合わせ。
幾つかの実施形態において、結晶形態Ｅは、図１４に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｅは、７．８±０．１°２−シータ、８．８±０．１°２−シータ、１６．１±０．１°２−シータ、１８．１±０．１°２−シータ、１９．３±０．１°２−シータ、１９．５±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、及び２５．２±０．１°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｅは、図１５に示されるものにほぼ類似するＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｅは、図１５に示されるものにほぼ類似する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｅは、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、及び（ｄ）を有していると特徴付けられる。幾つかの実施形態において、結晶形態Ａはトルエンから得られた。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｅは溶媒和される。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｅはトルエンで溶媒和される。
１つの態様において、本明細書には、以下の特性の少なくとも１つを持つ、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶形態Ｆが記載される：
（ａ）図１６に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）６．２±０．１°２−シータ、１０．１±０．１°２−シータ、１７．６±０．１°２−シータ、１８．６±０．１°２−シータ、２０．０±０．１°２−シータ、２０．４±０．１°２−シータ、２０．７±０．１°２−シータ、２２．４±０．１°２−シータ、２３．０±０．１°２−シータ、２３．２±０．１°２−シータ、２４．４±０．１°２−シータ、２５．１±０．１°２−シータ、２７．６±０．１°２−シータ、及び２９．３±０．１°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）１００（２）Ｋにて以下のものにほぼ等しい単位胞パラメータ：
Figure 0006937086
又は、
（ｄ）それらの組み合わせ。
幾つかの実施形態において、結晶形態Ｆは、図１６に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｆは、６．２±０．１°２−シータ、１０．１±０．１°２−シータ、１７．６±０．１°２−シータ、１８．６±０．１°２−シータ、２０．０±０．１°２−シータ、２０．４±０．１°２−シータ、２０．７±０．１°２−シータ、２２．４±０．１°２−シータ、２３．０±０．１°２−シータ、２３．２±０．１°２−シータ、２４．４±０．１°２−シータ、２５．１±０．１°２−シータ、２７．６±０．１°２−シータ、及び２９．３±０．１°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
幾つかの実施形態において、結晶形態Ｆは、１００（２）Ｋにて以下のものにほぼ等しい単位胞パラメータを有する：
Figure 0006937086
幾つかの実施形態において、結晶形態Ｆはメタノールから得られた。
幾つかの実施形態において、結晶形態Ｆは溶媒和される。幾つかの実施形態において、結晶形態Ｆはメタノールで溶媒和される。
１つの態様において、本明細書には、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの薬学的に許容可能な塩が記載され、薬学的に許容可能な塩は酸付加塩である。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は非晶質である。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は結晶である。
更なる態様において、本明細書に記載されるような１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イルｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン、及び、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、及び賦形剤から選択される少なくとも１つの追加の成分を含む、医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、形態Ａを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、形態Ｂを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、形態Ｃを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、形態Ｄを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、形態Ｅを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、形態Ｆを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、哺乳動物への経口投与に適した形態である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、経口固形剤形である。
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、約０．５ｍｇ乃至約１０００ｍｇの１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶を含む。
別の態様において、本明細書には、次のものを含む経口投与のための医薬製剤が提供される：
（ａ）約４０ｍｇ乃至約２００ｍｇの１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン；
（ｂ）約４０ｗｔ％乃至約５０ｗｔ％の希釈剤；
（ｃ）約３ｗｔ％乃至約１０ｗｔ％の崩壊剤；
（ｄ）約２ｗｔ％乃至約７ｗｔ％の界面活性剤；及び
（ｅ）約０．２ｗｔ％乃至約１．０ｗｔ％の潤滑剤。
幾つかの実施形態において、希釈剤は、ラクトース、スクロース、デキストロース、デキストラート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、マルトデキストリン、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、シクロデキストリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン、微結晶性セルロース、微細セルロース、及びタルクから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、希釈剤は微結晶性セルロースである。幾つかの実施形態において、崩壊剤は、天然のデンプン、α−澱粉、ナトリウムデンプン、メチル結晶（ｍｅｔｈｙｌｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、架橋したナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋したカルボキシメチルセルロース、架橋したクロスカルメロース、ナトリウムデンプングリコレートなどの架橋したデンプン、クロスポビドンなどの架橋したポリマー、架橋したポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、粘土、又はガムから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。幾つかの実施形態において、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート、ポロクサマー（ｐｏｌａｘｏｍｅｒｓ）、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシドと酸化プロピレンのコポリマーから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。幾つかの実施形態において、潤滑剤は、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、フマル酸ナトリウムステアリル、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、及びワックスから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
幾つかの実施形態において、本明細書には、次のものを含む経口投与のための医薬製剤が提供される：
（ａ）約４０ｍｇ乃至約２００ｍｇの１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン；
（ｂ）約４０ｗｔ％乃至約５０ｗｔ％の微結晶性セルロース；
（ｃ）約３ｗｔ％乃至約１０ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；
（ｄ）約２ｗｔ％乃至約７ｗｔ％のラウリル硫酸ナトリウム；及び
（ｅ）約０．２ｗｔ％乃至約１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム。
幾つかの実施形態において、本明細書には、次のものを含む経口投与のための医薬製剤が提供される：
（ａ）約４０ｗｔ％乃至約５０ｗｔ％の１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン；
（ｂ）約４０ｗｔ％乃至約５０ｗｔ％の微結晶性セルロース；
（ｃ）約３ｗｔ％乃至約１０ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；
（ｄ）約２ｗｔ％乃至約７ｗｔ％のラウリル硫酸ナトリウム；及び
（ｅ）約０．２ｗｔ％乃至約１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム。
幾つかの実施形態において、本明細書には、次のものを含む経口投与のための医薬製剤が提供される：
（ａ）１４０ｍｇの１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン；
（ｂ）４５．９ｗｔ％の微結晶性セルロース；
（ｃ）７．０ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；
（ｄ）４．２ｗｔ％のラウリル硫酸ナトリウム；及び
（ｅ）０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム。
幾つかの実施形態において、本明細書には、次のものを含む経口投与のための医薬製剤が提供される：
（ａ）１４０ｍｇの１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン；
（ｂ）１５１．４ｍｇの微結晶性セルロース；
（ｃ）２３．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；
（ｄ）１４．０ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム；及び
（ｅ）１．６ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
別の態様において、本明細書には、次のものを含む経口投与のための医薬製剤が提供される：
（ａ）約４０ｍｇ乃至約２００ｍｇの１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶；
（ｂ）約４０ｗｔ％乃至約５０ｗｔ％の希釈剤；
（ｃ）約３ｗｔ％乃至約１０ｗｔ％の崩壊剤；
（ｄ）約２ｗｔ％乃至約７ｗｔ％の界面活性剤；及び
（ｅ）約０．２ｗｔ％乃至約１．０ｗｔ％の潤滑剤。
幾つかの実施形態において、希釈剤は、ラクトース、スクロース、デキストロース、デキストラート、マルトデキストリン、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、シクロデキストリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン、微結晶性セルロース、微細セルロース、及びタルクから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、希釈剤は微結晶性セルロースである。幾つかの実施形態において、崩壊剤は、天然のデンプン、α−澱粉、ナトリウムデンプン、メチル結晶（ｍｅｔｈｙｌｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、架橋したナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋したカルボキシメチルセルロース、架橋したクロスカルメロース、ナトリウムデンプングリコレートなどの架橋したデンプン、クロスポビドンなどの架橋したポリマー、架橋したポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、粘土、又はガムから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。幾つかの実施形態において、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート、ポロクサマー（ｐｏｌａｘｏｍｅｒｓ）、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシドと酸化プロピレンのコポリマーから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。幾つかの実施形態において、潤滑剤は、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、フマル酸ナトリウムステアリル、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、及びワックスから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
幾つかの実施形態において、本明細書には、次のものを含む経口投与のための医薬製剤が提供される：
（ａ）約４０ｍｇ乃至約２００ｍｇの１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶；
（ｂ）約４０ｗｔ％乃至約５０ｗｔ％の微結晶性セルロース；
（ｃ）約３ｗｔ％乃至約１０ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；
（ｄ）約２ｗｔ％乃至約７ｗｔ％のラウリル硫酸ナトリウム；及び
（ｅ）約０．２ｗｔ％乃至約１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム。
幾つかの実施形態において、本明細書には、次のものを含む経口投与のための医薬製剤が提供される：
（ａ）約４０ｗｔ％乃至約５０ｗｔ％の１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶；
（ｂ）約４０ｗｔ％乃至約５０ｗｔ％の微結晶性セルロース；
（ｃ）約３ｗｔ％乃至約１０ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；
（ｄ）約２ｗｔ％乃至約７ｗｔ％のラウリル硫酸ナトリウム；及び
（ｅ）約０．２ｗｔ％乃至約１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム。
幾つかの実施形態において、本明細書には、次のものを含む経口投与のための医薬製剤が提供される：
（ａ）１４０ｍｇの１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶；
（ｂ）４５．９ｗｔ％の微結晶性セルロース；
（ｃ）７．０ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；
（ｄ）４．２ｗｔ％のラウリル硫酸ナトリウム；及び
（ｅ）０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム。
幾つかの実施形態において、本明細書には、次のものを含む経口投与のための医薬製剤が提供される：
（ａ）１４０ｍｇの１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶；
（ｂ）１５１．４ｍｇの微結晶性セルロース；
（ｃ）２３．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；
（ｄ）１４．０ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム；及び
（ｅ）１．６ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
前述の医薬製剤の実施形態の幾つかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶は、結晶形態Ａである。前述の医薬製剤の実施形態の幾つかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶は、結晶形態Ｂである。前述の医薬製剤の実施形態の幾つかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶は、結晶形態Ｃである。前述の医薬製剤の実施形態の幾つかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶は、結晶形態Ｄである。前述の医薬製剤の実施形態の幾つかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶は、結晶形態Ｅである。前述の医薬製剤の実施形態の幾つかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶は、結晶形態Ｆである。前述の医薬製剤の実施形態の幾つかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、及び形態Ｆから成る群から選択される、２以上の結晶形態の混合物である。前述の医薬製剤の実施形態の別の実施形態において、本明細書には、剤形が硬いゼラチンカプセルである医薬製剤が提供される。
別の態様において、本明細書には、次のものを含む経口投与のための医薬製剤が提供される：
（ａ）約４０ｍｇ乃至約２００ｍｇの１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶形態Ａ；
（ｂ）約４０ｗｔ％乃至約５０ｗｔ％の希釈剤；
（ｃ）約３ｗｔ％乃至約１０ｗｔ％の崩壊剤；
（ｄ）約２ｗｔ％乃至約７ｗｔ％の界面活性剤；及び
（ｅ）約０．２ｗｔ％乃至約１．０ｗｔ％の潤滑剤。
幾つかの実施形態において、希釈剤は、ラクトース、スクロース、デキストロース、デキストラート、マルトデキストリン、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、シクロデキストリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン、微結晶性セルロース、微細セルロース、及びタルクから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、希釈剤は微結晶性セルロースである。幾つかの実施形態において、崩壊剤は、天然のデンプン、α−澱粉、ナトリウムデンプン、メチル結晶セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、架橋したナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋したカルボキシメチルセルロース、架橋したクロスカルメロース、ナトリウムデンプングリコレートなどの架橋したデンプン、クロスポビドンなどの架橋したポリマー、架橋したポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、粘土、又はガムから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。幾つかの実施形態において、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート、ポロクサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシドと酸化プロピレンのコポリマーから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。幾つかの実施形態において、潤滑剤は、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、フマル酸ナトリウムステアリル、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、及びワックスから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
幾つかの実施形態において、本明細書には、次のものを含む経口投与のための医薬製剤が提供される：
（ａ）約４０ｍｇ乃至約２００ｍｇの１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶形態Ａ；
（ｂ）約４０ｗｔ％乃至約５０ｗｔ％の微結晶性セルロース；
（ｃ）約３ｗｔ％乃至約１０ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；
（ｄ）約２ｗｔ％乃至約７ｗｔ％のラウリル硫酸ナトリウム；及び
（ｅ）約０．２ｗｔ％乃至約１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム。
幾つかの実施形態において、本明細書には、次のものを含む経口投与のための医薬製剤が提供される：
（ａ）約４０ｗｔ％乃至約５０ｗｔ％の１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶形態Ａ；
（ｂ）約４０ｗｔ％乃至約５０ｗｔ％の微結晶性セルロース；
（ｃ）約３ｗｔ％乃至約１０ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；
（ｄ）約２ｗｔ％乃至約７ｗｔ％のラウリル硫酸ナトリウム；及び
（ｅ）約０．２ｗｔ％乃至約１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム。
幾つかの実施形態において、本明細書には、次のものを含む経口投与のための医薬製剤が提供される：
（ａ）１４０ｍｇの１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶形態Ａ；
（ｂ）４５．９ｗｔ％の微結晶性セルロース；
（ｃ）７．０ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；
（ｄ）４．２ｗｔ％のラウリル硫酸ナトリウム；及び
（ｅ）０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム。
幾つかの実施形態において、本明細書には、次のものを含む経口投与のための医薬製剤が提供される：
（ａ）１４０ｍｇの１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶形態Ａ；
（ｂ）１５１．４ｍｇの微結晶性セルロース；
（ｃ）２３．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；
（ｄ）１４．０ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム；及び
（ｅ）１．６ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
別の態様において、本明細書には、次のものを含む医薬製剤が提供される：ａ）約４０ｍｇ乃至約２００ｍｇの１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン；ｂ）約４０ｗｔ％乃至約５０ｗｔ％の希釈剤；ｃ）約３ｗｔ％乃至約１０ｗｔ％の崩壊剤；ｄ）約２ｗｔ％乃至約７ｗｔ％の界面活性剤；及びｅ）約０．２ｗｔ％乃至約１．０ｗｔ％の潤滑剤；ここで、製剤は、ブリスターパック中の単位剤形であり、前記ブリスターパックは金属又はプラスチックの箔を含む。幾つかの実施形態において、医薬製剤は：ａ）１４０ｍｇの１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン；ｂ）４５．９ｗｔ％の微結晶性セルロース；ｃ）７．０ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；ｄ）４．２ｗｔ％のラウリル硫酸ナトリウム；及びｅ）約０．５ ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含み、ここで、製剤は、ブリスターパック中の単位剤形であり、前記ブリスターパックは金属又はプラスチックの箔を含む。
別の実施形態において、１以上の別々のブリスターポケットを含むパッケージが記載され、ここで、各ブリスターポケットは次のものを含む単位剤形を含む：ａ）約４０ｍｇ乃至約２００ｍｇの１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン；ｂ）約４０ｗｔ％乃至約５０ｗｔ％の希釈剤；ｃ）約３ｗｔ％乃至約１０ｗｔ％の崩壊剤；ｄ）約２ｗｔ％乃至約７ｗｔ％の界面活性剤；及びｅ）約０．２ｗｔ％乃至約１．０ｗｔ％の潤滑剤；ここで、各ブリスターポケットは金属又はプラスチックの箔を含む。
別の態様において、本明細書には、次のものを含む医薬製剤が提供される：ａ）約４０ｍｇ乃至約２００ｍｇの１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶形態Ａ；ｂ）約４０ｗｔ％乃至約５０ｗｔ％の希釈剤；ｃ）約３ｗｔ％乃至約１０ｗｔ％の崩壊剤；ｄ）約２ｗｔ％乃至約７ｗｔ％の界面活性剤；及びｅ）約０．２ｗｔ％乃至約１．０ｗｔ％の潤滑剤；ここで、製剤は、ブリスターパック中の単位剤形にあり、前記ブリスターパックは金属又はプラスチックの箔を含む。幾つかの実施形態において、医薬製剤は次のものを含む：ａ）１４０ｍｇの１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン；ｂ）４５．９ｗｔ％の微結晶性セルロース；ｃ）７．０ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；ｄ）４．２ｗｔ％のラウリル硫酸ナトリウム；及びｅ）約０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含み、ここで、製剤は、ブリスターパック中の単位剤形にあり、前記ブリスターパックは金属又はプラスチックの箔を含む。
別の実施形態において、１以上の別々のブリスターポケットを含むパッケージが記載され、ここで、各ブリスターポケットは次のものを含む単位剤形を含む：ａ）約４０ｍｇ乃至約２００ｍｇの１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶形態Ａ；ｂ）約４０ｗｔ％乃至約５０ｗｔ％の希釈剤；ｃ）約３ｗｔ％乃至約１０ｗｔ％の崩壊剤；ｄ）約２ｗｔ％乃至約７ｗｔ％の界面活性剤；及びｅ）約０．２ｗｔ％乃至約１．０ｗｔ％の潤滑剤；ここで、各ブリスターポケットは金属又はプラスチックの箔を含む。
１つの実施形態において、錠剤又はカプセル剤などの複数の経口剤形、経口剤形を含む瓶などの包装、及び本明細書に記載される方法に従って経口剤形を投与するための使用についての説明書を含むキットが、提供される。ブリスターパックなど単位用量包装は、本明細書に記載の製剤の経口剤形を包装するにする有用な方法を提供し、及び他の実施形態において、使用のための説明書と組み合わせた場合にキットを包含する。他の実施形態において、詳細な製品情報が、キットの中の使用説明書と共に含まれている。ブリスター包装は、固体の経口剤形と共に特に有用であり、更なる実施形態において、例えば隔日投与に役立つ。１つの実施形態において、本明細書に記載の製剤の固体の単位剤形は、本明細書に記載の製剤の投与量が十分に投与されるように、一日単位で１以上の錠剤又はカプセルを投与するための説明書と共に、ブリスターパックに含まれる。別の実施形態において、固体の単位剤形は、一日当たりの投与量が十分に投与されるように、隔日単位で１以上の錠剤又はカプセルを投与するための説明書と共に、ブリスターパックに含まれる。
１つの態様において、本明細書には、化合物１の投与により患者を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書には、Ｂｔｋなどのチロシンキナーゼの活性の阻害、又は、哺乳動物中のＢｔｋなどのチロシンキナーゼの阻害から利益を得る疾患、障害、又は疾病の処置の方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の化合物１、或いは薬学的に許容可能な塩、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む。
別の態様において、本明細書には、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性を阻害するための、又は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性の阻害から利益を得る疾患、障害、又は疾病の処置ための、化合物１の使用が提供される。
幾つかの実施形態において、結晶化合物１がヒトに投与される。
幾つかの実施形態において、結晶化合物１が経口投与される。
他の実施形態において、結晶化合物１は、チロシンキナーゼ活性の阻害のための薬物の製剤に使用される。幾つかの他の実施形態において、結晶化合物１は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性の阻害のための薬物の処方に使用される。
１つの態様において、本明細書には、化合物１を含む本明細書に記載の医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の癌を処置する方法が、提供される。幾つかの実施形態において、癌は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。幾つかの実施形態において、癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、及び多発性骨髄腫から選択されたＢ細胞悪性腫瘍である。幾つかの実施形態において、癌は、リンパ腫、白血病、又は固形腫瘍である。幾つかの実施形態において、癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワンデルシュトレーム型マクログロブリン血症、脾臓の周縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、結節外の周縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節点の周縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔の（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、又はリンパ腫様肉芽腫症である。幾つかの実施形態において、被験体が癌に苦しんでいる場合、抗癌剤は、前述の化合物の１つに加えて被験体に投与される。１つの実施形態において、抗癌剤は、細胞分裂誘起タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤である。
１つの態様において、本明細書には、化合物１を含む本明細書に記載の医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の炎症性疾患又は自己免疫疾患を処置する方法が、提供される。幾つかの実施形態において、炎症性疾患は、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、毛細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆のう炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、副睾丸淡、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎心筋炎、筋肉炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、耳管炎、静脈洞炎、口内炎、関節滑膜炎、腱炎、扁桃腺炎、ぶどう膜炎、鞘膜炎、脈管炎、又は外陰炎である。幾つかの実施形態において、自己免疫疾患は、炎症性腸疾患、関節炎、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、若年性慢性関節リウマチ、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、Ｏｒｄ甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、硬皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経異常症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋緊張病、硬皮症、又は外陰部痛である。
包装材料、包装材料内の化合物１、及びＢｔｋなどのチロシンキナーゼの活性の阻害のために使用される化合物１を示すラベルを含む、製造の項目が、提供される。
更なる態様において、本明細書には、哺乳動物に化合物１を投与する工程を含む、哺乳動物の自己免疫疾患を処置する方法が、提供される。
更なる態様において、本明細書には、哺乳動物に化合物１を投与する工程を含む、哺乳動物の異種免疫疾患又は疾病を処置する方法が、提供される。
更なる態様において、本明細書には、哺乳動物に化合物１を投与する工程を含む、哺乳動物の炎症性疾患を処置する方法が、提供される。
更なる態様において、本明細書には、哺乳動物に化合物１を投与する工程を含む、哺乳動物の癌を処置する方法が、提供される。
更なる態様において、本明細書には、哺乳動物に化合物１を投与する工程を含む、哺乳動物の血栓塞栓症の障害を処置する方法が、提供される。血栓塞栓症の障害は、限定されないが、心筋梗塞、狭心症、血管形成後の再閉塞、血管形成後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一時的な虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症、又は深部静脈血栓症を含む。
別の態様において、哺乳動物中のＢｔｋ又は他のチロシンキナーゼの活性を不可逆的に阻害する工程を含む、調節方法が提供され、ここで、他のチロシンキナーゼは、化合物１との共有結合を形成することができるシステイン残基（Ｃｙｓ４８１残基を含む）を有することによりＢｔｋとの同族性を共有し、前記方法は、化合物１の効果的な量を少なくとも１回、哺乳動物に投与する工程を含む。別の態様において、哺乳動物中のＢｔｋの活性を不可逆的に阻害する工程を含む、調節方法が提供され、該方法は、化合物１の効果的な量を少なくとも１回、哺乳動物に投与する工程を含む。別の態様において、Ｂｔｋ依存又はＢｔｋ媒介の疾病又は疾患を処置するための方法が提供され、該方法は、化合物１の効果的な量を少なくとも１回、哺乳動物に投与する工程を含む。
別の態様において、化合物１の効果的な量を少なくとも１回、哺乳動物に投与する工程を含む、炎症を処置するための方法が提供される。
更なる態様において、化合物１の効果的な量を少なくとも１回、哺乳動物に投与する工程を含む、癌の処置方法が提供される。癌の種類は、膵臓癌、及びその他の固形又は血液腫瘍などを含むが、これらに限定されない。
別の態様において、化合物１の効果的な量を少なくとも１回、哺乳動物に投与する工程を含む、呼吸器疾患を処置するための方法が提供される。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器疾患は、喘息である。この態様の更なる実施形態において、呼吸器疾患は、限定されないが、成人呼吸窮迫症候群、アレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性の重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス過呼吸（ｉｓｏｃａｐｎｉｃ ｈｙｐｅｒｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ）、幼児期に発症する喘息、成人期に発症する喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド難治性喘息、季節性喘息を含む。
別の態様において、化合物１の効果的な量を少なくとも１回、哺乳動物に投与する工程を含む、関節リウマチ及び／又は骨関節炎を予防するための方法が提供される。
別の態様において、化合物１の効果的な量を少なくとも１回、哺乳動物に投与する工程を含む、皮膚の炎症反応を処置するための方法が提供される。このような皮膚の炎症反応は、一例として、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、じん麻疹、酒さ、及び瘢痕を含む。別の態様において、化合物１の効果的な量を少なくとも１回、哺乳動物に投与する工程を含む、皮膚、関節、又は他の組織若しくは臓器における乾癬病変を減少させるための方法が提供される。
別の態様において、Ｂｔｋ又は他のチロシンキナーゼの活性が、疾患又は疾病の病状及び／又は症状に起因する、動物の炎症性疾患又は疾病の処置のための薬物の製造における化合物１の使用が提供され、ここで、他のチロシンキナーゼは、少なくとも１つの本明細書に記載の不可逆阻害剤との共有結合を形成することができるシステイン残基（Ｃｙｓ４８１残基を含む）を有することにより、Ｂｔｋと同族性を共有する。この態様の１つの実施形態において、チロシンキナーゼタンパク質は、Ｂｔｋである。この態様の別の又は更なる態様において、炎症性疾患又は疾病は、呼吸器疾患、循環器疾患又は増殖性疾患である。
前述の態様の何れかにおいて、化合物１が、（ａ）哺乳動物に全身投与され；（ｂ）哺乳動物に経口投与され；（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され；（ｄ）吸入によって投与され；（ｅ）経鼻投与によって投与され；又は、（ｆ）哺乳動物への注入によって投与され；（ｇ）哺乳動物に局所（経皮）投与され；（ｈ）点眼投与によって投与され；又は、（ｉ）哺乳動物に直腸投与される、更なる実施形態が提供される。
前述の態様の何れかにおいて、化合物１が、（ｉ）１回、（ｉｉ）１日の期間にわたって複数回；（ｉｉｉ）頻繁に；又は（ｉｖ）連続的に投与される、更なる実施形態を含む、化合物１の単回投与を含む更なる実施形態が、提供される。
前述の態様の何れかにおいて、（ｉ）化合物１が一回量で投与され；（ｉｉ）複数回投与の間隔が、６時間毎であり、（ｉｉｉ）化合物１が、８時間ごとに哺乳動物に投与される、更なる実施形態を含む、化合物１の複数回投与を含む更なる実施形態が、提供される。更なる又は代替的な実施形態において、方法は休薬期間を含み、ここで、化合物１の投与は一時的に中断され、又は化合物１の投与量は、一時的に減らされ；休薬期間の終わりに、化合物１の投与が、再開される。休薬期間の長さは、２日から１年まで変わり得る。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される実施形態の何れかにおいて（方法、使用、製剤、併用療法等を含む）、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、光学的に純粋である（即ち、ＨＰＬＣによって、９９％より多くのキラル純度）。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される実施形態の何れかにおいて（方法、使用、製剤、併用療法等を含む）、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、ａ） 低いキラル純度の化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物；ｂ）任意の光学純度の１−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン、又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物；又は、ｃ）１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン、又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物で、置き換えられる。
本明細書に開示される実施形態の何れかにおいて（方法、使用、製剤、併用療法等を含む）、非晶質の化合物１が使用される。本明細書に開示される実施形態の何れかにおいて（方法、使用、製剤、併用療法等を含む）、結晶化合物１が使用される。本明細書に開示される実施形態の何れかにおいて（方法、使用、製剤、併用療法等を含む）、結晶化合物１（形態Ａ）が使用される。本明細書に開示される実施形態の何れかにおいて（方法、使用、製剤、併用療法等を含む）、結晶化合物１（形態Ｂ）が使用される。本明細書に開示される実施形態の何れかにおいて（方法、使用、製剤、併用療法等を含む）、結晶化合物１（形態Ｃ）が使用される。本明細書に開示される実施形態の何れかにおいて（方法、使用、製剤、併用療法等を含む）、結晶化合物１（形態Ｄ）が使用される。本明細書に開示される実施形態の何れかにおいて（方法、使用、製剤、併用療法等を含む）、結晶化合物１（形態Ｅ）が使用される。本明細書に開示される実施形態の何れかにおいて（方法、使用、製剤、併用療法等を含む）、結晶化合物１（形態Ｆ）が使用される。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される実施形態の何れかにおいて（方法、使用、製剤、併用療法等を含む）、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、化合物１の活性代謝物で置換される。幾つかの実施形態において、活性代謝物は結晶形態である。幾つかの実施形態において、活性代謝物は非晶相である。更なる実施形態において、代謝物質は分離される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される実施形態の何れかにおいて（方法、使用、製剤、併用療法等を含む）、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、化合物１のプロドラッグ、又は化合物１の重水素化アナログ、又はその薬学的に許容可能な塩で置き換えられる。
本明細書に記載される方法及び組成物の、他の目的、特徴、利点は、後述する詳細な説明から明らかになるだろう。しかし、詳細な説明と特定の例は、特定の実施形態を示しているが、本開示の精神及び範囲内での様々な変化及び修正は、この詳細な説明から当該技術分野の当業者に明白となるので、単なる例示目的として与えられることを理解されたい。本明細書に使用されたセクション表題は、組織的な目的だけのためで、記載された主題を制限すると解釈されるものではない。限定されないが、特許、特許出願、論文、書籍、マニュアル、及び論説を含む、全ての文書、又は文書の一部は、任意の目的のためにその全体を引用することで本明細書に明らかに組み込まれる。
＜引用による組み込み＞
本明細書において言及された刊行物及び特許出願はすべて、適用可能且つ関連する程度までの引用により本明細書に組み込まれる。
形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 形態Ａの赤外線（ＩＲ）スペクトルを示す。 形態ＡのＤＳＣサーモグラムを示す。 形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。 形態ＢのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 形態Ｂの赤外線（ＩＲ）スペクトルを示す。 形態ＢのＤＳＣサーモグラムを示す。 形態Ｂの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。 形態ＣのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 形態ＣのＤＳＣサーモグラムを示す。 形態Ｃの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。 形態ＤのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 形態Ｄの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。 形態ＥのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 形態ＥのＤＳＣサーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。 形態Ｆの模擬されたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
様々な造血性細胞機能（例えば、Ｂ細胞受容体活性化）においてＢｔｋシグナル伝達によって務められる、多様な役割は、化合物１などの小分子Ｂｔｋ阻害剤が、造血リネージ（ｈｅｍａｔｏｐｏｅｔｉｃ ｌｉｎｅａｇｅ）の多くの細胞により影響を受けるか又はそれに影響を及ぼす、様々な疾患（例えば、自己免疫疾患、異種免疫疾病又は疾患、炎症性疾患、癌（例えばＢ細胞増殖性障害）、及び血栓塞栓症の障害）の危険性を減少させること、又はそれらを処置することに役立つことを、示唆する。更に、化合物１などの不可逆性のＢｔｋ阻害化合物は、不可逆阻害剤との共有結合を形成し得るシステイン残基（システイン４８１残基を含む）を有することによりＢｔｋとの相同を共有する、他のチロシンキナーゼの小さなサブセットを阻害するために使用され得る。
幾つかの実施形態において、化合物１は、哺乳動物の自己免疫疾患の処置に使用され得、自己免疫疾患は、限定されないが、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、若年性慢性関節リウマチ、若年性関節炎、狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、Ｏｒｄ甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、硬皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経異常症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋緊張病、硬皮症、及び外陰部痛を含む。
幾つかの実施形態において、化合物１は、哺乳動物の異種免疫疾患又は疾病の処置において使用され得、異種免疫疾患又は疾病は、限定されないが、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫毒、獣毛、動物のふけ、チリダニ、又はゴキブリの萼に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、及びアトピー性皮膚炎を含む。
幾つかの実施形態において、化合物１は、哺乳動物の炎症性の疾患の処置において使用され得、炎症性疾患は、限定されないが、喘息、炎症性腸疾患、虫垂炎、眼瞼炎、毛細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆のう炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、副睾丸淡、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎心筋炎、筋肉炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、耳管炎、静脈洞炎、口内炎、関節滑膜炎、腱炎、扁桃腺炎、ぶどう膜炎、鞘膜炎、脈管炎、及び外陰炎を含む。
また他の実施形態において、本明細書に記載される方法は、癌、例えばＢ細胞増殖性障害を処置するために使用され得、癌は、限定されないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワンデルシュトレーム型マクログロブリン血症、脾臓の周縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、結節外の周縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節点の周縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔の（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、及びリンパ腫様肉芽腫症を含む。
更なる実施形態において、本明細書に記載される方法は、血栓塞栓症の障害を処置するために使用され得、血栓塞栓症の障害は、限定されないが、心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成又は大動脈冠動脈バイパスの後の再閉塞又は再狭窄、脳卒中、一時的な虚血、末梢動脈閉鎖性障害、肺の塞栓症、及び深部静脈血栓症を含む。
＜血液悪性腫瘍＞
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の血液悪性腫瘍を処置する方法が開示され、該方法は、個体に化合物１の量（ａｎ ａｍｏｕｎｔ ｏｆ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ １）を投与する工程を含む。
幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、又は非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫（ＭＭ）、周縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットの高度のＢ細胞リンパ腫、又は結節外の周縁帯Ｂ細胞リンパ腫である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、急性又は慢性骨髄性（或いは脊髄性）の白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病、又はＢ前駆細胞急性リンパ性白血病である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の、ＡＢＣの亜型である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の、ＧＣＢ亜型である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病骨髄腫（ＭＭ）である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、バーキットリンパ腫である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、形質転換した濾胞性リンパ腫である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、辺縁帯リンパ腫である。
幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性又は難治性のマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、再発性又は難治性のＣＬＬ、再発性又は難治性のＳＬＬ、再発性又は難治性の多発性骨髄腫、再発性又は難治性のワルデンストレームマクログロブリン血症、再発性又は難治性の多発性骨髄腫（ＭＭ）、再発性又は難治性の周縁帯リンパ腫、再発性又は難治性のバーキットリンパ腫、再発性又は難治性の非バーキットの高度のＢ細胞リンパ腫、再発性又は難治性の結節外の周縁帯Ｂ細胞リンパ腫である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性の急性又は慢性骨髄性（或いは脊髄性）の白血病、再発性又は難治性の骨髄異形成症候群、再発性又は難治性の急性リンパ性白血病、又は再発性又は難治性のＢ前駆細胞急性リンパ性白血病である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性の慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性のマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の、ＡＢＣの亜型である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の、ＧＣＢ亜型である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性のワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性の慢性リンパ球性白血病骨髄腫（ＭＭ）である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性のバーキットリンパ腫である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。
幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、高リスクのものとして分類される血液悪性腫瘍である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、高リスクＣＬＬ又は高リスクＳＬＬである。
Ｂ細胞リンパ増殖障害（ＢＣＬＤ）は、血液の腫瘍であり、とりわけ、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、及び白血病を包含する。ＢＣＬＤは、リンパ組織（リンパ腫の場合のように）、又は骨髄（白血病と髄腫の場合のように）の何れかにおいて生じ得、それらはすべて、リンパ細胞又は白血球の未制御成長と関連する。ＢＣＬＤ（例えば、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））の多くの亜型が存在する。ＢＣＬＤの疾患経過及び処置は、ＢＣＬＤの亜型に依存する；しかし、各亜型内でさえ、臨床症状、形態学的外観、及び治療に対する反応は、種々雑多である。
悪性リンパ腫は、リンパ組織内に優勢的に存在する細胞の悪性形質転換である。悪性リンパ腫の２つの群は、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。両方の型のリンパ腫は、網内皮系の組織に侵入する。しかし、それらは、起源の新生細胞、疾患の部位、全身病徴の存在、及び処置に対する反応において、異なる（Ｆｒｅｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．， “Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａｓ” Ｃｈａｐｔｅｒ １３４， Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， （Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｂ．Ｃ． Ｄｅｃｋｅｒ Ｉｎｃ．， Ｈａｍｉｌｔｏｎ， Ｏｎｔａｒｉｏ， ２００３の承認された刊行物））。
非ホジキンリンパ腫
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の非ホジキンリンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、個体に化合物１の量を投与する工程を含む。
更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の再発性又は難治性の非ホジキンリンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、個体に化合物１の治療上効果的な量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、再発性又は難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性又は難治性のマントル細胞リンパ腫、再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫、或いは再発性又は難治性のＣＬＬである。
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、優勢的にＢ細胞起源である悪性腫瘍の多様な群である。ＮＨＬは、脾臓、リンパ節、又は扁桃腺などのリンパ系に関連した任意の臓器において進行し得、任意の年齢で生じ得る。ＮＨＬは、リンパ節腫大、熱、及び体重減少によって大抵は特徴づけられる。ＮＨＬは、Ｂ細胞又はＴ細胞のＮＨＬの何れかとして分類される。骨髄又は幹細胞の移植後のリンパ増殖性障害に関係するリンパ腫は、通常はＢ細胞ＮＨＬである。ワーキング・フォーミュレーション分類体系において、ＮＨＬは、それらの自然歴によって、低度、中度、又は高度のカテゴリに分けられた（“Ｔｈｅ Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｊｅｃｔ，” Ｃａｎｃｅｒ ４９（１９８２）：２１１２−２１３５を参照）。低度のリンパ腫は、無痛性であり、５〜１０年の生存期間中央値を有する（Ｈｏｒｎｉｎｇ ａｎｄ Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ （１９８４） Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３１１：１４７１−１４７５）。化学療法は、大多数の緩慢性リンパ腫の緩解を誘発することができるが、治療は稀であり、ほとんどの患者は結局元の状態に戻り、更なる治療を必要とする。中度及び高度のリンパ腫は、より活動的な腫瘍であるが、それらは、化学療法による治療のための、より大きな機会を有する。しかし、有意な割合のこれらの患者は、元の状態に戻り、更なる処置を必要とする。
Ｂ細胞ＮＨＬの制限しない一覧は、バーキットリンパ腫（例えば、風土病性のバーキットリンパ腫及び散在性のバーキットリンパ腫）、皮膚のＢ細胞リンパ腫、皮膚の辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、びまん性混合小細胞及び大細胞型リンパ腫（Ｄｉｆｆｕｓｅ Ｍｉｘｅｄ Ｓｍａｌｌ ａｎｄ Ｌａｒｇｅ Ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｏｍａ）、びまん性小正円形細胞、小リンパ球性リンパ腫、結節外の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性小正円形細胞（グレード１）、濾胞性混合小正円形細胞及び大正円形細胞（グレード２）、濾胞の大型細胞（グレード３）、血管内の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内のリンパ腫症、大型免疫芽球性リンパ腫、大細胞型リンパ腫（ＬＣＬ）、リンパ芽球性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、結節外の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、縦隔洞の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ節周辺帯Ｂ細胞性リンパ腫、脾臓の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、初期の縦隔洞のＢ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、及び初期の中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫を含む。追加の非ホジキンリンパ腫は、本発明の範囲内で熟考され、当業者に明白である。
ＤＬＢＣＬ
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のＤＬＢＣＬを処置する方法が開示され、該方法は、個体に化合物１の量を投与する工程を含む。更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の再発性又は難治性のＤＬＢＣＬを処置する方法が開示され、該方法は、個体に化合物１の治療上効果的な量を投与する工程を含む。
本明細書で使用されるように、用語「びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）」は、分散成長パターン及び高度−中度の増殖指数を備えた胚中心Ｂリンパ球の新生物を指す。ＤＬＢＣＬは、すべてのリンパ腫のおよそ３０％を表わし、胚中心細胞、免疫芽細胞性、Ｔ細胞／組織球が豊富、未分化及び形質芽球性の亜型を含む、様々な形態的変異と共に存在し得る。遺伝子検査は、ＤＬＢＣＬの異なる亜型が存在することを示した。これらの亜型は、異なる外観（予後）及び処置に対する反応を有するように思われる。ＤＬＢＣＬは、任意の年齢集団に影響を及ぼし得るが、大抵は、高齢者（平均年齢は６０歳代中頃である）において生じる。
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、活性化Ｂ細胞様亜型（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）を処置する方法が開示され、該方法は、個体に、３００ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日までの量で不可逆性Ｂｔｋ阻害剤を投与する工程を含む。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫のＡＢＣの亜型（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）は、血漿分化中に阻止される、ポスト胚中心（ｐｏｓｔ ｇｅｒｍｉｎａｌ ｃｅｎｔｅｒ）Ｂ細胞から生じると考えられる。ＤＬＢＣＬのＡＢＣの亜型（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）は、合計のＤＬＢＣＬ診断のおよそ３０％を占める。ＤＬＢＣＬ分子亜型の最も治療が難しいもの、及びＡＢＣ−ＤＬＢＣＬと診断された患者などは典型的に、他の型のＤＬＣＢＬを持つ個体と比較して、著しい生存率の低下を表示すると、考慮される。ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、胚中心主要制御因子ＢＣＬ６を調節解除する染色体転座、及び、形質細胞分化に必要な転写抑制因子をコード化するＰＲＤＭ１遺伝子を不活性化する突然変異に、最も共通して関連する。
ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬの病因において特に関連するシグナル経路は、核因子（ＮＦ）−κＢ転写複合体によって媒介されるものである。ＮＦ−κＢファミリーは、５のメンバー（ｐ５０、ｐ５２、ｐ６５、ｃ−ｒｅｌ、及びＲｅｌＢ）を含み、それは、ホモダイマー又はヘテロダイマーを形成し、且つ、様々な増殖、アポトーシス、炎症性及び免疫応答を媒介する転写因子として機能し、且つ、標準のＢ細胞進行及び生存に重要な意味を持つ。ＮＦ−κＢは、細胞増殖と細胞生存を制御する遺伝子の制御因子として、真核細胞によって広く使用される。そのため、多くの異なる型のヒト腫瘍は、誤調節されたＮＦ−κＢを有し：即ち、ＮＦ−κＢは本質的に活性である。活性ＮＦ−κＢは、細胞を増殖させ続け、アポトーシスを介して死滅させる疾病から細胞を保護する遺伝子の発現を活性化する（ｔｕｒｎｓ ｏｎ）。
ＮＦ−κＢに対するＡＢＣ ＤＬＢＣＬの依存性は、ＣＡＲＤ１１、ＢＣＬ１０、及びＭＡＬＴ１（ＣＢＭ複合体）で構成されたＩｋＢキナーゼの上流にあるシグナル経路に依存する。ＣＢＭ経路による干渉は、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞におけるＮＦ−κＢシグナル伝達を消滅させ、アポトーシスを誘発する。ＮＦ−κＢ経路の恒常的活性の基礎の分子は、現在の研究の対象であるが、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬのゲノムへの幾つかの体細胞変異が、この経路を明白に呼び出す。例えば、ＤＬＢＣＬにおけるＣＡＲＤ１１のコイルドコイルドメインの体細胞突然変異により、このシグナル伝達骨格蛋白質は、ＭＡＬＴ１とＢＣＬ１０とのタンパク質間相互作用から自発的に核を形成できるようになり、ＩＫＫ活性及びＮＦ−κＢ活性化を引き起こす。Ｂ細胞受容体シグナル伝達経路の恒常的活性は、野生型ＣＡＲＤ１１によりＡＢＣ ＤＬＢＣＬにおけるＮＦ−κＢの活性化に結び付けられ、これは、Ｂ細胞受容体サブユニットＣＤ７９Ａ及びＣＤ７９Ｂの細胞質尾部内の突然変異に関係している。シグナル伝達アダプターＭＹＤ８８における、腫瘍形成性活性化突然変異は、ＮＦ−κＢを活性化し、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞の生存を持続する際にＢ細胞受容体シグナル伝達との相乗作用を示す。加えて、ＮＦ−κＢ経路の負の制御因子レギュレーター（Ａ２０）における不活性化変異が、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬにおいてほぼ排他的に生じる。
実際は、ＮＦ−κＢシグナル経路の複合成分に影響する遺伝的改変は、これらの病変が構成性のＮＦ−κＢ活性化を促進し、それによりリンパ腫増殖に寄与する、５０％より多くのＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ患者において、近年識別されてきた。これらは、ＣＡＲＤ１１（その場合、〜１０％）、ＭＡＬＴ１とＢＣＬ１０と共にＢＣＲシグナロソームを形成する、リンパ球に特異的な細胞質のスキャフォールドタンパク質の突然変異を含み、それは、抗原受容体からＮＦ−κＢ活性化の下流の媒介物質までシグナルを中継する。より大きな画分の場合でさえ（〜３０％）は、負のＮＦ−κＢ制御因子Ａ２０を不活性化する、２対立遺伝子の遺伝子病変を運ぶ。更に、ＮＦ−κＢ標的遺伝子の高度の発現が、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ腫瘍サンプルで観察された。例えば、Ｕ． Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， （２００８）， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ８：２２−２３； Ｒ．Ｅ． Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．， （２００１）， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９４：１８６１−１８７４； Ｇ． Ｌｅｎｔｚ ｅｔ ａｌ．， （２００８）， Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１９：１６７６−１６７９； Ｍ． Ｃｏｍｐａｇｎｏ ｅｔ ａｌ．， （２００９）， Ｎａｔｕｒｅ ４５９：７１２−７２１； 及びＬ． Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ ｅｔ ａｌ．， （２００９）， Ｃｅｌｌ １３９：５７３−５８６）を参照。
ＯＣＩ−Ｌｙ１０などの、ＡＢＣの亜型のＤＬＢＣＬ細胞は、慢性活性ＢＣＲシグナル伝達を有し、本明細書に記載されるＢｔｋ阻害剤に非常に敏感である。本明細書に記載される不可逆性Ｂｔｋ阻害剤は、ＯＣＩ−Ｌｙ１０の増殖を、強力且つ不可逆的に阻害する（ＥＣ５０連続暴露＝１０ｎＭ、ＥＣ５０ １時間のパルス＝５０ｎＭ）。加えて、カスパーゼ（ｃａｐｓａｓｅ）活性化、Ａｎｎｅｘｉｎ−Ｖフローサイトメトリー、及びサブＧ０の画分の増加によって示される、アポトーシスの誘発が、ＯＣＩＬｙ１０で観察される。感受性且つ難治性の細胞は、同様のレベルでＢｔｋを発現し、Ｂｔｋの活性部位は、蛍光性に標識化した親和性プローブを使用して示されるように、両方において阻害剤により完全に占められる。ＯＣＩ−Ｌｙ１０細胞は、本明細書に記載されるＢｔｋ阻害剤によって従属的に阻害された用量である、ＮＦ−κＢへの慢性的に活性なＢＣＲシグナル伝達を有すると示される。本明細書で検討される、細胞株におけるＢｔｋ阻害剤の活性はまた、ＢＣＲ刺激によって、及びＢＣＲ刺激無しで、シグナル伝達特性（Ｂｔｋ、ＰＬＣγ、ＥＲＫ、ＮＦ−κＢ、ＡＫＴ）、サイトカイン分泌特性、及びｍＲＮＡ発現特性を比較することにより、特徴づけられ、Ｂｔｋ阻害剤処置に最も敏感な患者集団を識別する臨床的バイオマーカーに通じるこれら特性における有意な違いが観察される。米国特許第７，７１１，４９２号、及びＳｔａｕｄｔ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， Ｖｏｌ． ４６３， Ｊａｎ． ７， ２０１０， ｐｐ． ８８−９２を参照し、その内容はその全体を引用することにより組み込まれる。
濾胞性リンパ腫
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の濾胞性リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、個体に化合物１の量を投与する工程を含む。更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、個体に化合物１の治療上効果的な量を投与する工程を含む。
本明細書で使用されるように、用語「濾胞性リンパ腫」は、リンパ腫細胞が小結節又は濾胞にクラスター化される、様々な型の非ホジキンリンパ腫の何れかを指す。細胞は、リンパ節において環状又は節状のパターンで成長する傾向があるため、用語「濾胞性」が使用される。このリンパ腫を持つ人々の平均年齢は約６０歳である。
ＣＬＬ／ＳＬＬ
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のＣＬＬ又はＳＬＬを処置する方法が開示され、該方法は、個体に化合物１の量を投与する工程を含む。更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の再発性又は難治性のＣＬＬ又はＳＬＬを処置する方法が開示され、該方法は、個体に化合物１の治療上効果的な量を投与する工程を含む。
慢性リンパ球性白血病及び小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）は、発症がわずかに異なるものと同じ疾患として、一般的に考えられる。癌細胞が集まる場所によって、それがＣＬＬ又はＳＬＬと呼ばれるかを決定する。癌細胞がリンパ節（リンパ系（主として身体で見出される小さな血管の系）のアオイマメ形状の構造）において主に見出されると、それはＳＬＬと呼ばれる。ＳＬＬは、すべてのリンパ腫の約５％乃至１０％を占める。ほとんどの癌細胞が血流と骨髄にある場合、それはＣＬＬと呼ばれる。
ＣＬＬとＳＬＬの両方は成長の遅い疾患であるが、はるかに一般的なＣＬＬは、成長が遅い傾向がある。ＣＬＬとＳＬＬは、同じ方法で処置される。それらは通常、標準処置で治療可能であるとは考えられないが、疾患の段階及び成長速度に依存して、ほとんどの患者は１０年より長く生きている。時に経時的に、これらの成長の遅いリンパ腫は、より活動的な型のリンパ腫に変形し得る。
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は最も一般的な型の白血病である。アメリカ合衆国の１００，７６０人が、ＣＬＬを持って生活している、又はＣＬＬから緩解状態にあると、推測される。新しくＣＬＬと診断されたほとんどの人々（＞７５％）は、５０歳以上である。現在、ＣＬＬ処置は、徹底的な治療ではなく、疾患及びその症状を制御することに焦点を当てている。ＣＬＬは、化学療法、放射線治療、生物学的治療、又は骨髄移植によって処置される。症状は時に、外科的に（脾腫の脾摘除術）、又は放射線治療（リンパ節腫脹を「減量させる」）によって処置される。ＣＬＬは、ほとんどの場合ゆっくりと進行するが、一般的に治療不能であると考慮される。特定のＣＬＬは高リスクとして分類される。本明細書で使用されるように、「高リスクＣＬＬ」は、以下の少なくとも１つを特徴とするＣＬＬを意味する。１）１７ｐ１３−；２）１１ｑ２２−；３）ＺＡＰ−７０＋及び／又はＣＤ３８＋と共に未変異のＩｇＶＨ；又は、４）１２トリソミー。
患者の臨床症状又は血算が、患者のクオリティオブライフに影響し得る時点にまで疾患が進行したことを示す場合、ＣＬＬ処置が典型的に施される。
小リンパ性白血病（ＳＬＬ）は上述のＣＬＬに非常に類似し、Ｂ細胞の癌でもある。ＳＬＬにおいて、異常なリンパ球は主としてリンパ節に影響する。しかし、ＣＬＬにおいて、異常細胞は主として血液と骨髄に影響する。脾臓は、両方の状態で影響され得る。ＳＬＬは、非ホジキンリンパ腫のすべての場合の２５件において、約１件を占める。それは、青年期から老年までのいかなる時も生じ得るが、５０歳未満では稀である。ＳＬＬは緩慢性リンパ腫と考えられる。これは、疾患が非常にゆっくりと進行し、患者が診断後何年も生きる傾向があることを意味する。しかし、ほとんどの患者は、進行疾患と診断され、ＳＬＬは様々な化学療法剤に十分に反応するが、それは一般的に不治であると考えられる。幾つかの癌は、どちらかの性別においてより頻繁に生じる傾向があるが、ＳＬＬによる場合及び死は、男性と女性の間で平等に分かれる。診断時の平均年齢は６０歳である。
ＳＬＬは無痛性であるが、永続的に進行性である。この疾患の通常のパターンは、疾患緩解の期間で、放射線治療及び／又は化学療法に対する高い反応率があるものである。これは、不可避の再発を伴い、後に数か月又は数年続く。再処置は再び反応に通じるが、再び疾患は元の状態に戻る。これは、ＳＬＬの短期の予後がかなり優れているが、経時的に、多くの患者が再発性疾患の致死的な合併症を進行させることを意味する。ＣＬＬ及びＳＬＬと典型的に診断された個体の年齢を考慮すると、患者のクオリティオブライフを妨げない、最小限の副作用を持つ、疾患の単純且つ効果的な処置についての、当該技術分野における必要性が存在する。本発明は、当該技術分野におけるこの長年の必要性を満たす。
マントル細胞リンパ腫
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のマントル細胞リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、個体に化合物１の量を投与する工程を含む。更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の再発性又は難治性のマントル細胞リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、個体に化合物１の治療上効果的な量を投与する工程を含む。
本明細書で使用されるように、用語「マントル細胞リンパ腫」は、標準の胚中心濾胞を囲む外套帯内の、ＣＤ５の陽性の抗原未処理の前胚中心Ｂ細胞（ａｎｔｉｇｅｎ−ｎａｉｖｅ ｐｒｅｇｅｒｍｉｎａｌ ｃｅｎｔｅｒ Ｂ−ｃｅｌｌ）のため、Ｂ細胞リンパ腫の亜型を指す。ＭＣＬ細胞は一般的に、ＤＮＡにおけるｔ（１１：１４）染色体転座のため、サイクリンＤ１を過剰発現する。より具体的に、転位はｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）にある。リンパ腫のわずか約５％がこの型である。細胞は、小型乃至中型の大きさである。人が最も頻繁に影響を受ける。患者の平均年齢は、６０歳代初期である。リンパ節は、診断されると通常は広範囲であり、リンパ節、骨髄、及び非常に頻繁には脾臓に関係する。マントル細胞リンパ腫は、非常に急成長するリンパ腫でないが、処置するのが難しい。
辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、個体に化合物１の量を投与する工程を含む。更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の再発性又は難治性の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、個体に化合物１の治療上効果的な量を投与する工程を含む。
本明細書で使用されるように、用語「辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫」は、辺縁帯（濾胞の外套帯の外側のまだら状の領域）においてリンパ組織を含む、関連するＢ細胞新生物の群を指す。辺縁帯リンパ腫は、リンパ腫の約５％乃至１０％を占める。これらリンパ腫における細胞は、顕微鏡下では小さく見える。３つの主な型の辺縁帯リンパ腫、即ち、節外性周辺帯Ｂ細胞性リンパ腫、リンパ節周辺帯Ｂ細胞性リンパ腫、及び脾臓周辺帯リンパ腫を含む。
ＭＡＬＴ
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のＭＡＬＴを処置する方法が開示され、該方法は、個体に化合物１の量を投与する工程を含む。更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の再発性又は難治性のＭＡＬＴを処置する方法が開示され、該方法は、個体に化合物１の治療上効果的な量を投与する工程を含む。
本明細書に使用されるように、用語「粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫」は、辺縁帯リンパ腫の結節外の発現を指す。ほとんどのＭＡＬＴリンパ腫は低悪性度であるが、少数は、中悪性度の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）として初めに明白である、又は低悪性度形態から進展するかの何れかである。ほとんどのＭＡＬＴリンパ腫が胃に生じ、胃のＭＡＬＴリンパ腫のおよそ７０％は、ヘリコバクターピロリ感染に関連する。様々な細胞遺伝学的異常が識別された、最も一般的なものは３染色体性又はｔ（１１；１８）である。これら他のＭＡＬＴリンパ腫の多くはまた、細菌又はウィルスによる感染に関連付けられた。ＭＡＬＴリンパ腫を持つ患者の平均年齢は約６０歳である。
リンパ節周辺帯Ｂ細胞性リンパ腫
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のリンパ節周辺帯Ｂ細胞性リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、個体に化合物１の量を投与する工程を含む。更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の再発性又は難治性のリンパ節周辺帯Ｂ細胞性リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、個体に化合物１の治療上効果的な量を投与する工程を含む。
用語「リンパ節周辺帯Ｂ細胞性リンパ腫」は、リンパ節においてほとんど見出される、無痛性のＢ細胞リンパ腫を指す。疾患は稀であり、すべての非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の１％しか占めない。それは、年配の患者において最も共通して診断され、男性よりも女性が影響されやすい。突然変異がＢ細胞の辺縁帯で生じるため、疾患は、辺縁帯リンパ腫として分類される。リンパ節におけるその制限のため、この疾患は結節性としても分類される。
脾臓周辺帯Ｂ細胞性リンパ腫
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の脾臓周辺帯Ｂ細胞性リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、個体に化合物１の量を投与する工程を含む。更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の再発性又は難治性の脾臓周辺帯Ｂ細胞性リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、個体に化合物１の治療上効果的な量を投与する工程を含む。
用語「脾臓周辺帯Ｂ細胞性リンパ腫」は、世界保健機構の分類において見出される、特異的な低悪性度の小Ｂ細胞リンパ腫を指す。特徴は、絨毛状の形態、様々な臓器の関与の洞様毛細血管内のパターン、特に骨髄、及び相対的な無痛期間を備える、脾腫の中程度のリンパ球増多症である。芽細胞の形態及び攻撃的行動が増加する腫瘍発達は、少数の患者において観察される。分子及び細胞遺伝学的研究は、恐らく標準化された診断基準の欠如のため、種々雑多な結果を示した。
バーキットリンパ腫
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のバーキットリンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、個体に化合物１の量を投与する工程を含む。更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の再発性又は難治性のバーキットリンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、個体に化合物１の治療上効果的な量を投与する工程を含む。
用語「バーキットリンパ腫」は、子供に共通して影響する、一種の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を指す。それは、リンパ節以外の本体部分から頻繁に生じ且つ含む、非常に活動的な型のＢ細胞リンパ腫である。急成長する性質にもかかわらず、バーキットリンパ腫は大抵、現代の集中治療で治療可能である。バーキットリンパ腫の２つの広範囲の型（散在性及び風土病性の変種）が存在する
風土病性のバーキットリンパ腫：該疾患は、成人よりもはるかに子供に関係しており、９５％の場合において、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）感染に関係する。それは元来、赤道アフリカで生じ、そこでは、すべての小児癌の約半分がバーキットリンパ腫である。それは特徴的に、顎骨に関係する高い可能性、即ち、散在性のバーキットにおいて稀である、かなり示差的な特徴を有する。それはまた共通して腹部に関係する。
散在性のバーキットリンパ腫：ヨーロッパと南北アメリカを含む、世界の残りに影響するバーキットリンパ腫の型は、散在性の型である。ここでも、それは主として子供の疾患である。エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）感染の直接証拠は５人の患者のうちの１人に存在するが、ＥＢＶ間のつながりは、風土病性の変種ほど強くない。リンパ節の関与以上に、子供の９０％以上に顕著に影響されるのは腹部である。骨髄の関与は、散在性の変種におけるよりも一般的である。
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置する方法が開示され、該方法は、個体に化合物１の量を投与する工程を含む。更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の再発性又は難治性のワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置する方法が開示され、該方法は、個体に化合物１の治療上効果的な量を投与する工程を含む。
リンパ形質細胞性リンパ腫としても知られる、用語「ワルデンシュトレームマクログロブリン血症」は、リンパ球と呼ばれる白血球の亜型に関する癌である。それは、末端に分化されたＢリンパ球の制御されないクローン増殖を特徴とする。それはまた、免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）と呼ばれる抗体を作るリンパ腫細胞を特徴とする。ＩｇＭ抗体は、大量に血液中で循環し、血液の液体部分をシロップのように濃くする。これは、多くの臓器への血流の減少に通じ得、それは、リード、視覚に関する問題（目の後部の血管における血行不良のため）、及び脳内の貧しい血流によって引き起こされる神経学的問題（頭痛、めまい、及び錯乱など）を引き起こし得る。他の症状は、疲れや弱りの感覚、及び容易に出血する傾向性を含み得る。根本的な病因論は完全には理解されないが、多くの危険因子が識別され、染色体６上の位置６ｐ２１．３を含む。肝炎、ヒト免疫不全ウィルス、及びリケッチア症に関連した、自己抗体及び特に高い危険性を備えた自己免疫疾患の個人歴を持つ人々において進行するＷＭの、２〜３倍の危険性の増加が存在する。
多発性骨髄腫
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の骨髄腫を処置する方法が開示され、該方法は、個体に化合物１の量を投与する工程を含む。更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の再発性又は難治性の骨髄腫を処置する方法が開示され、該方法は、個体に化合物１の治療上効果的な量を投与する工程を含む。
ＭＭとしても知られる多発性骨髄腫、骨髄腫、形質細胞性骨髄腫、又はカーレル病（Ｏｔｔｏ Ｋａｈｌｅｒの後）は、形質細胞として知られる白血球の癌である。Ｂ細胞の一種である、形質細胞は、ヒト及び他の脊椎動物の抗体産生の原因である免疫系の、重要な部分である。それらは骨髄中で産生され、リンパ系を通って輸送される。
白血病
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の白血病を処置する方法が開示され、該方法は、個体に化合物１の量を投与する工程を含む。更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の再発性又は難治性の白血病を処置する方法が開示され、該方法は、個体に化合物１の治療上効果的な量を投与する工程を含む。
白血病は、血液細胞、通常は白血球（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ （ｗｈｉｔｅ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ））の異常な増加を特徴とする、血液又は骨髄の癌である。白血病は、疾患の範囲をカバーする広義語である。第一分裂はその急性と慢性の形態の間にある：（ｉ）急性白血病は、未熟血球の急速な増加を特徴とする。この密集により、骨髄は健康な血液細胞を産生できなくなる。緊急処置は、悪性細胞の急速進行及び蓄積のため、急性白血病に必要とされ、それはその後、血流に波及し、身体の他の臓器に拡散する。白血病の急性の形態鋭は、子供の白血病の最も一般的な形態である；（ｉｉ）慢性白血病は、比較的成熟しているが、未だに異常な白血球の、過度の蓄積によって見分けられる。典型的には進行に数か月又は数年を要するため、細胞は、正常細胞よりはるかに高い速度で生成され、血液中の多くの異常な白血球を結果として生じる。慢性白血病は大抵、年配の人々に生じるが、理論上は任意の年齢集団において生じ得る。加えて、該疾患は、どの血液細胞の種類が影響を受けるかに従い、細分される。これは、リンパ芽球又はリンパ性白血病、及び骨髄性又は骨肉腫性白血病へと、分類される：（ｉ）リンパ芽球又はリンパ性白血病、癌の変化は、感染を退ける免疫系細胞である、リンパ球を形成するために通常進行する、一種の骨髄細胞において生じる；（ｉｉ）骨髄性又は骨肉腫性白血病、癌の変化は、赤血球、白血球の幾つかの他の型、及び血小板を形成するために通常進行する、一種の骨髄細胞において生じる。
これら主なカテゴリの中に、限定されないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ前駆細胞急性リンパ芽球性白血病（前駆物質Ｂ−ＡＬＬ；前駆物質Ｂリンパ芽球性白血病とも呼ばれる）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び有毛細胞白血病（ＨＣＬ）を含む、様々な下位範疇が存在する。従って、本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ前駆細胞急性リンパ芽球性白血病（前駆物質Ｂ−ＡＬＬ；前駆物質Ｂリンパ芽球性白血病とも呼ばれる）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、又は有毛細胞白血病（ＨＣＬ）を処置する方法が開示され、該方法は、個体に化合物１の量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、白血病は、再発性又は難治性の白血病である。幾つかの実施形態において、白血病は、再発性又は難治性の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、再発性又は難治性のＢ前駆細胞急性リンパ芽球性白血病（前駆物質Ｂ−ＡＬＬ；前駆物質Ｂリンパ芽球性白血病とも呼ばれる）、再発性又は難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、再発性又は難治性の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、或いは再発性又は難治性の有毛細胞白血病（ＨＣＬ）である。
前述の疾病の各々に関する症状、診断テスト、及び予診検査は、既知である。例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｃ，”１６ｔｈ ｅｄ．， ２００４， Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ， Ｉｎｃ． Ｄｅｙ ｅｔ ａｌ． （２００６）， Ｃｙｔｏｊｏｕｒｎａｌ ３（２４）、及びｔｈｅ “Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｌｙｍｐｈｏｍａ”（ＲＥＡＬ） ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍを参照（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅに管理されるウェブサイトを参照）。
多くの動物モデルは、前述の疾患のいずれかの処置のための、化合物１などの不可逆性Ｂｔｋ阻害化合物の一連の効果的な量を確立するのに役立つ。
前述の疾患の何れか１つのための化合物１の治療効果は、処置の経過中に最適化され得る。例えば、処置されている被験体は、化合物１の投与量の投与により達成された、インビボのＢｔｋ活性の阻害に対する病徴又は病状の軽減を相関するために、診断の評価を受け得る。当該技術分野で既知の細胞のアッセイは、不可逆性Ｂｔｋ阻害剤の存在下、又は不在下で、Ｂｔｋのインビボの活性を決定するために使用され得る。例えば、活性化Ｂｔｋがチロシン２２３（Ｙ２２３）とチロシン５５１（Ｙ５５１）でリン酸化されるので、Ｐ−Ｙ２２３又はＰ Ｙ５５１陽性細胞の、ホスホ特異性の免疫細胞科学的染色は、細胞の個体群におけるＢｋｔの活性化を検知する、又は数量化する（例えば、染色した細胞ｖｓ未染色の細胞のＦＡＣＳ分析によって）ために使用され得る。例えば、Ｎｉｓｉｔａｎｉ ｅｔ ａｌ． （１９９９）， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ， ＵＳＡ ９６：２２２１−２２２６を参照。故に、被験体に投与される、Ｂｔｋ阻害剤化合物の量は、被験体の疾患状態を処置するのに最適なＢｔｋ阻害のレベルを維持するため必要とされるように、増加又は減少され得る。
化合物１は、不可逆的にＢｔｋを阻害し、且つ、ブルトン型チロシンキナーゼ依存性又はブルトン型チロシンキナーゼ媒介性の疾病又は疾患（限定されないが、癌、自己免疫性及び他の炎症性疾患を含む）に苦しむ哺乳動物を処置するために使用され得る。化合物１は、有効性が、本明細書に記載される種々様々な疾患及び疾病であることを示した。
幾つかの実施形態において、化合物１は、前述の疾病（例えば自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー障害、Ｂ細胞増殖性障害、又は血栓塞栓障害）の何れかを処置するための薬の製造に使用される。
＜化合物１及びその薬学的に許容可能な塩＞
本明細書に記載されるＢｔｋ阻害化合物（即ち、化合物１）は、Ｂｔｋにおけるシステイン４８１のアミノ酸配列位置に相同する、チロシンキナーゼのアミノ酸配列位置においてシステイン残基を有するＢｔｋ及びキナーゼに対して選択的である。Ｂｔｋ阻害化合物は、（例えばミカエル反応を介して）Ｂｔｋのシステイン４８１との共有結合を形成することができる。
「化合物１」又は「１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン」又は「１−｛（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン」又は「２−プロペン−１−オン、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジニル−」又はイブルチニブ、或いは他の適切な名前は、以下の構造を持つ化合物を指す：
Figure 0006937086
種々様々な薬学的に許容可能な塩は、化合物１から形成され、次のものを含む：
化合物１を有機酸（脂肪族モノ−及びジカルボン酸、フェニルで置換したアルカン酸、ヒドロキシルアルカン酸、アルカンジオール（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ）酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸、アミノ酸等を含む）と反応させることによって形成される、酸付加塩であって、それは、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。
化合物１を無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などを含む）と反応させることによって形成される、酸付加塩。
化合物１に関連して、用語「薬学的に許容可能な塩」は、化合物１の塩を指し、それは、投与される哺乳動物に対して著しい刺激作用を引き起こさず、化合物の生物学的活性及び特性をほとんど抑止しない。
薬学的に許容可能な塩に対する言及が、その溶媒付加形態（溶媒和物）を含むことを理解されたい。溶媒和物は、溶媒和物の化学量論又は非化学量論の何れかの量を含み、薬学的に許容可能な溶媒（水、エタノール、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、アニソール、アセトニトリルなど）による、生成物の形成又は分離のプロセス中に形成される。１つの態様において、溶媒和物は、限定されないが、クラス３の溶媒を使用して形成される。溶媒のカテゴリは、例えば、医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ） （ＩＣＨ） 、“Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ： Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ， Ｑ３Ｃ（Ｒ３）， （Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００５）において定義されている。水和物は、溶媒が水である時に形成され、又はアルコラートは、溶媒がアルコールの時に形成される。幾つかの実施形態において、化合物１の溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載されるプロセス中で好都合に調製又は形成される。幾つかの実施形態において、化合物１の溶媒和物は無水である。幾つかの実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、溶媒和されていない形態で存在する。幾つかの実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、溶媒和されていない形態で存在し、無水である。
また他の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩は、限定されないが、非晶相、結晶形態、粉砕された形態、及びナノ微粒子形態を含む様々な形態で調製される。幾つかの実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩は非晶質である。幾つかの実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩は非晶質であり、無水である。幾つかの実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩は結晶性である。幾つかの実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩は結晶性であり、無水である。
幾つかの実施形態において、化合物１は、米国特許第７，５１４，４４４号に概説されるように調製される。
＜非晶質化合物１＞
幾つかの実施形態において、化合物１は、非晶質であり、無水である。幾つかの実施形態において、化合物１は、非晶質である。幾つかの実施形態において、非晶質化合物１は、結晶度の欠如を示すＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
＜化合物１、形態Ａ＞
幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶性である。幾つかの実施形態において、化合物１は結晶形態Ａである。化合物１の結晶形態Ａは、以下の特性の少なくとも１つを有しているとして特徴づけられる：
（ａ）図１に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）５．７±０．１°２−シータ、１３．６±０．１°２−シータ、１６．１±０．１°２−シータ、１８．９±０．１°２−シータ、２１．３±０．１°２−シータ、及び２１．６±０．１°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）少なくとも１週間、４０℃及び７５％ＲＨで保管した後の、ほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｄ）少なくとも１週間、２５℃及び９７％ＲＨで保管した後の、ほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｅ）図２に示されるものとほぼ類似する、赤外線（ＩＲ）スペクトル；
（ｆ）約１５８４ｃｍ−１、約１２４０ｃｍ−１、約１１４７ｃｍ−１、約１１３４ｃｍ−１、約１０９９ｃｍ−１、及び約１０６７ｃｍ−１での、赤外線（ＩＲ）スペクトルの弱いピーク；
（ｇ）図３に示されるものにほぼ類似するＤＳＣサーモグラム；
（ｈ）図４に示されるものにほぼ類似する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；
（ｉ）約１５４℃での発現及び約１５７℃でのピークを持つ吸熱、及び、約１５９℃での発熱を備える、ＤＳＣサーモグラム；
（ｊ）非吸湿性；
（ｋ）約ｐＨ８での約０．０１３ｍｇ／ｍＬの観察された水溶解度；
又は、
（ｎ）それらの組み合わせ。
幾つかの実施形態において、化合物１の形態Ａは、（ａ）乃至（ｋ）から選択される特性の少なくとも２つを有することを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物１の形態Ａは、（ａ）乃至（ｋ）から選択される特性の少なくとも３つを有することを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物１の形態Ａは、（ａ）乃至（ｋ）から選択される特性の少なくとも４つを有することを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物１の形態Ａは、（ａ）乃至（ｋ）から選択される特性の少なくとも５つを有することを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物１の形態Ａは、（ａ）乃至（ｋ）から選択される特性の少なくとも６つを有することを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物１の形態Ａは、（ａ）乃至（ｋ）から選択される特性の少なくとも７つを有することを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物１の形態Ａは、（ａ）乃至（ｋ）から選択される特性の少なくとも８つを有することを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物１の形態Ａは、（ａ）乃至（ｋ）から選択される特性の少なくとも９つを有することを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物１の形態Ａは、（ａ）乃至（ｋ）から選択される特性の少なくとも１０を有することを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物１の形態Ａは、特性（ａ）乃至（ｋ）を有することを特徴とする。
幾つかの実施形態において、形態Ａは、図１に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、形態Ａは、５．７±０．１°２−シータ、１３．６±０．１°２−シータ、１６．１±０．１°２−シータ、１８．９±０．１°２−シータ、２１．３±０．１°２−シータ、及び２１．６±０．１°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、形態Ａは、少なくとも１週間、４０℃及び７５％ＲＨで保管した後の、ほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、形態Ａは、少なくとも１週間、２５℃及び９７％ＲＨで保管した後の、ほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
幾つかの実施形態において、形態Ａは、図２に示されるものとほぼ類似する、赤外線（ＩＲ）スペクトルを有する。幾つかの実施形態において、形態Ａは、約１５８４ｃｍ−１、約１２４０ｃｍ−１、約１１４７ｃｍ−１、約１１３４ｃｍ−１、約１０９９ｃｍ−１、及び約１０６７ｃｍ−１での、赤外線（ＩＲ）スペクトルの弱いピークを有する。
幾つかの実施形態において、形態Ａは、図３に示されるものにほぼ類似するＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、形態Ａは、図４に示されるものにほぼ類似する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、形態Ａは、約１５４℃での発現及び約１５７℃でのピークを持つ吸熱、及び、約１５９℃での発熱を備える、ＤＳＣサーモグラムを有する。
幾つかの実施形態において、形態Ａは非吸湿性を有する。
幾つかの実施形態において、形態Ａは、約ｐＨ８での約０．０１３ｍｇ／ｍＬの観察された水溶解度を有する。
幾つかの実施形態において、形態Ａは、酢酸エチル、イソプロピルアセテート、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ニトロメタン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、アニソール、アセトン、ヘプタン、メタノール／水の混合物、又はアセトン／ヘプタンの混合物から得られた。幾つかの実施形態において、形態Ａは、酢酸エチル、イソプロピルアセテート、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ニトロメタン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、アニソール、アセトン、ヘプタン、又はアセトン／ヘプタンの混合物から得られた。
幾つかの実施形態において、形態Ａは溶媒和されない。幾つかの実施形態において、形態Ａは無水である。
＜化合物１、形態Ｂ＞
幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶性である。幾つかの実施形態において、化合物１は結晶形態Ｂである。化合物１の結晶形態Ｂは、以下の特性の少なくとも１つを有しているとして特徴づけられる：
（ａ）図５に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）５．２±０．１°２−シータ、１０．２±０．１°２−シータ、１６．５±０．１°２−シータ、１８．５±０．１°２−シータ、及び２０．８±０．１°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）少なくとも１週間、４０℃及び７５％ＲＨで保管した後の、ほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｄ）少なくとも１週間、２５℃及び９７％ＲＨで保管した後の、ほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｅ）図６に示されるものとほぼ類似する、赤外線（ＩＲ）スペクトル；
（ｆ）約１５８６ｃｍ−１、約１５７３ｃｍ−１、約１５６２ｃｍ−１、約１２２９ｃｍ−１、約１１４１ｃｍ−１、約１１０３ｃｍ−１、約１０５６ｃｍ−１、及び約１０３３ｃｍ−１での、赤外線（ＩＲ）スペクトルの弱いピーク；
（ｇ）図７に示されるものにほぼ類似するＤＳＣサーモグラム；
（ｈ）図８に示されるものにほぼ類似する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；
（ｉ）約９９−１０６℃での発現及び約１１５−１１８℃でのピークを持つ吸熱を備える、ＤＳＣサーモグラム；
（ｊ）約ｐＨ７．４２での約０．００９６ｍｇ／ｍＬの観察された水溶解度；
又は、
（ｋ）それらの組み合わせ。
幾つかの実施形態において、化合物１の形態Ｂは、（ａ）乃至（ｊ）から選択される特性の少なくとも２つを有することを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物１の形態Ｂは、（ａ）乃至（ｊ）から選択される特性の少なくとも３つを有することを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物１の形態Ｂは、（ａ）乃至（ｊ）から選択される特性の少なくとも４つを有することを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物１の形態Ｂは、（ａ）乃至（ｊ）から選択される特性の少なくとも５つを有することを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物１の形態Ｂは、（ａ）乃至（ｊ）から選択される特性の少なくとも６つを有することを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物１の形態Ｂは、（ａ）乃至（ｊ）から選択される特性の少なくとも７つを有することを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物１の形態Ｂは、（ａ）乃至（ｊ）から選択される特性の少なくとも８つを有することを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物１の形態Ｂは、（ａ）乃至（ｊ）から選択される特性の少なくとも９つを有することを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物１の形態Ｂは、特性（ａ）乃至（ｊ）を有することを特徴とする。
幾つかの実施形態において、形態Ｂは、図５に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、形態Ｂは、５．２±０．１°２−シータ、１０．２±０．１°２−シータ、１６．５±０．１°２−シータ、１８．５±０．１°２−シータ、及び２０．８±０．１°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、形態Ｂは、少なくとも１週間、４０℃及び７５％ＲＨで保管した後の、ほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、形態Ｂは、少なくとも１週間、２５℃及び９７％ＲＨで保管した後の、ほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
幾つかの実施形態において、形態Ｂは、図６に示されるものとほぼ類似する、赤外線（ＩＲ）スペクトルを有する。幾つかの実施形態において、形態Ｂは、約１５８６ｃｍ−１、約１５７３ｃｍ−１、約１５６２ｃｍ−１、約１２２９ｃｍ−１、約１１４１ｃｍ−１、約１１０３ｃｍ−１、約１０５６ｃｍ−１、及び約１０３３ｃｍ−１での、赤外線（ＩＲ）スペクトルの弱いピークを有する。
幾つかの実施形態において、形態Ｂは、図７に示されるものにほぼ類似するＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、形態Ｂは、図８に示されるものにほぼ類似する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、形態Ｂは、約９９−１０６℃での発現及び約１１５−１１８℃でのピークを持つ吸熱を備える、ＤＳＣサーモグラムを有する。
幾つかの実施形態において、形態Ｂは、約７．４２のｐＨでの約０．００９６ｍｇ／ｍＬの観察された水溶解度を有する。
幾つかの実施形態において、形態Ｂはメタノールと水の混合物から得られた。
幾つかの実施形態において、形態Ｂは溶媒和されない。幾つかの実施形態において、形態Ｂは無水である。
＜化合物１、形態Ｃ＞
幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶性である。幾つかの実施形態において、化合物１は結晶形態Ｃである。化合物１の結晶形態Ｃは、以下の特性の少なくとも１つを有しているとして特徴づけられる：
（ａ）図９に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）７．０±０．１°２−シータ、１４．０±０．１°２−シータ、１５．７±０．１°２−シータ、１８．２±０．１°２−シータ、１９．１±０．１°２−シータ、１９．５±０．１°２−シータ、２０．３±０．１°２−シータ、２２．１±０．１°２−シータ、及び２２．９±０．１°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図１０に示されるものにほぼ類似するＤＳＣサーモグラム；
（ｄ）図１１に示されるものにほぼ類似する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；
（ｅ）約９９−１０６℃での発現及び約１１５−１１８℃でのピークを持つ吸熱を備える、ＤＳＣサーモグラム；
又は、
（ｆ）それらの組み合わせ。
幾つかの実施形態において、化合物１の形態Ｃは、（ａ）乃至（ｅ）から選択される特性の少なくとも２つを有することを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物１の形態Ｃは、（ａ）乃至（ｅ）から選択される特性の少なくとも３つを有することを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物１の形態Ｃは、（ａ）乃至（ｅ）から選択される特性の少なくとも４つを有することを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物１の形態Ｃは、特性（ａ）乃至（ｅ）を有することを特徴とする。
幾つかの実施形態において、形態Ｃは、図９に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、形態Ｃは、７．０±０．１°２−シータ、１４．０±０．１°２−シータ、１５．７±０．１°２−シータ、１８．２±０．１°２−シータ、１９．１±０．１°２−シータ、１９．５±０．１°２−シータ、２０．３±０．１°２−シータ、２２．１±０．１°２−シータ、及び２２．９±０．１°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
幾つかの実施形態において、形態Ｃは、図１０に示されるものにほぼ類似するＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、形態Ｃは、図１１に示されるものにほぼ類似する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、形態Ｃは、約１３４−１３５℃での発現及び約１３７−１３９℃でのピークを持つ吸熱を備える、ＤＳＣサーモグラムを有する。
幾つかの実施形態において、形態Ｃはメタノールと水の混合物から得られた。幾つかの実施形態において、形態Ｃはメタノールから得られた。
幾つかの実施形態において、形態Ｃは溶媒和されない。幾つかの実施形態において、形態Ｃは無水である。
＜化合物１、形態Ｄ＞
幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶性である。幾つかの実施形態において、化合物１は結晶形態Ｄである。化合物１の結晶形態Ｄは、以下の特性の少なくとも１つを有しているとして特徴づけられる：
（ａ）図１２に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）７．２±０．１°２−シータ、８．０±０．１°２−シータ、９．２±０．１°２−シータ、１４．５±０．１°２−シータ、１８．５±０．１°２−シータ、１９．５±０．１°２−シータ、２０．７±０．１°２−シータ、２１．０±０．１°２−シータ、２１．９±０．１°２−シータ、及び２２．４±０．１°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図１３に示されるものにほぼ類似する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；
又は、
（ｄ）それらの組み合わせ。
幾つかの実施形態において、化合物１の形態Ｄは、（ａ）乃至（ｃ）から選択される特性の少なくとも２つを有することを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物１の形態Ｄは、特性（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）を有することを特徴とする。
幾つかの実施形態において、形態Ｄは、図１２に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、形態Ｄは、７．２±０．１°２−シータ、８．０±０．１°２−シータ、９．２±０．１°２−シータ、１４．５±０．１°２−シータ、１８．５±０．１°２−シータ、１９．５±０．１°２−シータ、２０．７±０．１°２−シータ、２１．０±０．１°２−シータ、２１．９±０．１°２−シータ、及び２２．４±０．１°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
幾つかの実施形態において、形態Ｄは、図１３に示されるものにほぼ類似する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。
幾つかの実施形態において、形態Ｄはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）から得られた。幾つかの実施形態において、形態Ｄは溶媒和される。幾つかの実施形態において、結晶の形態Ｄは、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）で溶媒和される。
＜化合物１、形態Ｅ＞
幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶性である。幾つかの実施形態において、化合物１は結晶形態Ｅである。化合物１の結晶形態Ｅは、以下の特性の少なくとも１つを有しているとして特徴づけられる：
（ａ）図１４に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）７．８±０．１°２−シータ、８．８±０．１°２−シータ、１６．１±０．１°２−シータ、１８．１±０．１°２−シータ、１９．３±０．１°２−シータ、１９．５±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、及び２５．２±０．１°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）図１５に示されるものにほぼ類似するＤＳＣサーモグラム；
（ｄ）図１５に示されるものにほぼ類似する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；
又は、
（ｅ）それらの組み合わせ。
幾つかの実施形態において、化合物１の形態Ｅは、（ａ）乃至（ｄ）から選択される特性の少なくとも２つを有することを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物１の形態Ｅは、（ａ）乃至（ｄ）から選択される特性の少なくとも３つを有することを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物１の形態Ｅは、特性（ａ）乃至（ｄ）を有することを特徴とする。
幾つかの実施形態において、形態Ｅは、図１４に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、形態Ｅは、７．８±０．１°２−シータ、８．８±０．１°２−シータ、１６．１±０．１°２−シータ、１８．１±０．１°２−シータ、１９．３±０．１°２−シータ、１９．５±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、及び２５．２±０．１°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
幾つかの実施形態において、形態Ｅは、図１５に示されるものにほぼ類似するＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、形態Ｅは、図１５に示されるものにほぼ類似する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。
幾つかの実施形態において、形態Ｅはトルエンから得られた。
幾つかの実施形態において、形態Ｅは溶媒和される。幾つかの実施形態において、形態Ｅはトルエンで溶媒和される。
＜化合物１、形態Ｆ＞
幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶性である。幾つかの実施形態において、化合物１は結晶形態Ｆである。化合物１の結晶形態Ｆは、以下の特性の少なくとも１つを有しているとして特徴づけられる：
（ａ）図１６に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）６．２±０．１°２−シータ、１０．１±０．１°２−シータ、１７．６±０．１°２−シータ、１８．６±０．１°２−シータ、２０．０±０．１°２−シータ、２０．４±０．１°２−シータ、２０．７±０．１°２−シータ、２２．４±０．１°２−シータ、２３．０±０．１°２−シータ、２３．２±０．１°２−シータ、２４．４±０．１°２−シータ、２５．１±０．１°２−シータ、２７．６±０．１°２−シータ、及び２９．３±０．１°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）１００（２）Ｋにて以下のものにほぼ等しい単位胞パラメータ：
Figure 0006937086
又は、
（ｄ）それらの組み合わせ。
幾つかの実施形態において、化合物１の形態Ｆは、（ａ）乃至（ｃ）から選択される特性の少なくとも２つを有することを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物１の形態Ｆは、特性（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）を有することを特徴とする。
幾つかの実施形態において、形態Ｆは、図１６に示されるものとほぼ同じ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、形態Ｆは、６．２±０．１°２−シータ、１０．１±０．１°２−シータ、１７．６±０．１°２−シータ、１８．６±０．１°２−シータ、２０．０±０．１°２−シータ、２０．４±０．１°２−シータ、２０．７±０．１°２−シータ、２２．４±０．１°２−シータ、２３．０±０．１°２−シータ、２３．２±０．１°２−シータ、２４．４±０．１°２−シータ、２５．１±０．１°２−シータ、２７．６±０．１°２−シータ、及び２９．３±０．１°２−シータでの特徴的なピークを備えた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
幾つかの実施形態において、形態Ｆは、１００（２）Ｋにて以下のものにほぼ等しい単位胞パラメータを有する：
Figure 0006937086
幾つかの実施形態において、形態Ｆはメタノールから得られた。
幾つかの実施形態において、形態Ｆは溶媒和される。幾つかの実施形態において、形態Ｆはメタノールで溶媒和される。
＜結晶形態の調製＞
幾つかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶形態が、実施例に概説されるように調製される。本明細書に提示される溶媒、温度、及びその他の反応条件は異なり得ることに注意する。
＜適切な溶媒＞
ヒトなどの哺乳動物に投与可能な治療薬は、規制ガイドラインに従うことにより調製されなければならない。そのような政府に規制されたガイドラインは、製造及び品質管理に関する基準（ＧＭＰ）と呼ばれる。ＧＭＰガイドラインは、例えば、最終生産物中の残留溶媒の量のような活性治療薬の許容可能な汚染レベルについて述べている。好ましい溶媒は、ＧＭＰ施設での使用に適していて、産業安全の懸念と調和したものである。溶媒のカテゴリは、例えば、医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ） （ＩＣＨ） 、“Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ： Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ， Ｑ３Ｃ（Ｒ３）， （Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００５）において定義されている。
溶媒は３つのクラスへ分類される。クラス１溶媒は、有毒であり、回避されるべきである。クラス２溶媒は、治療薬の製造中の使用に限定されるべきである。クラス３溶媒は、低毒性と考えられ、ヒトの健康に対してより低い危険性の溶媒である。クラス３溶媒に関するデータは、それらが、急性か短期の研究においてそれほど毒性でなく、遺伝毒性試験においてネガティブであることを示す。
回避されるべきクラス１の溶媒は次のものを含む：ベンゼン；四塩化炭素；１，２−ジクロロエタン；１，１−ジクロロエテン；及び１，１，１−トリクロロエタン。
クラス２の溶媒の例は、次のとおりである：アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、フォルムアミド、ヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリジン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテン、及びキシレン。
低毒性を持つクラス３の溶媒は、次のものを含む：酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、イソブチルアセテート、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、及びテトラヒドロフラン。
医薬品有効成分（ＡＰＩ）中の残留溶媒は、ＡＰＩの製造から生じる。幾つかの場合において、溶媒は、実際の生産技術によって完全には取り除かれない。ＡＰＩの合成のための溶媒の適切な選択は、収量を高めたり、又は結晶形、純度、及び溶解度などの特性を決定したりする場合がある。それ故、溶媒は、合成プロセスでの重大なパラメータである。
幾つかの実施形態において、化合物１を含む組成物は、有機溶媒を含む。幾つかの実施形態において、化合物１を含む組成物は、残余の量の有機溶媒を含む。幾つかの実施形態において、化合物１を含む組成物は、残余の量のクラス３の溶媒を含む。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、クラス３の溶媒である。幾つかの実施形態において、クラス３溶媒は、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、イソブチルアセテート、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、及びテトラヒドロフランから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、クラス３溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ヘプタン、イソプロパノール、及びエタノールから選択される。
＜特定の専門用語＞
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術的及び科学的用語は、請求される主題が属する技術分野における当業者によって、一般に理解されるものと同じ意味を有する。前述の一般的な記述及び次の詳細な記述は、典型的且つ例示的のみのものであり、請求された任意の内容を限定するものでない、ことが理解される。本出願において、単数の使用は、特に別記しない限り複数を含んでいる。明細書と添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、他にその内容が明確に指示しない限り、複数の指示標的を含むということを留意しなければならない。本出願において、「又は」の使用は、特に明記しない限り、「及び／又は」を意味する。更に、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、制限はない。
本明細書に使用されるセクション表題は、構成的な目的のみのためであり、記載された主題を制限すると解釈されるものではない。限定されないが、特許、特許出願、論文、書籍、マニュアル、及び論説を含む、全ての文書、又は文書の一部は、任意の目的のためにその全体を引用することで本明細書に明らかに組み込まれる。
本明細書に使用されるように、製剤、組成物、又は成分に関して、用語「許容可能な」又は「薬学的に許容可能な」は、処置される被験体の全般的な健康に対し、持続的な有害な効果を及ぼさないこと、又は、化合物の生物活性又は特性を抑止せず、比較的無毒である、ということを意味する。
本明細書に使用されるように、用語「アゴニスト」は化合物を指し、その存在は、例えばＢｔｋのような、タンパク質のための自然発生のリガンドの存在から結果として生じる生物活性と同じである、タンパク質の生物活性を結果として生じる。
本明細書に使用されるように、用語「部分アゴニスト」は、化合物を指し、その存在は、タンパク質のための自然発生のリガンドの存在から結果として生じるのと同じタイプであるが、程度の低い、タンパク質の生物活性を結果として生じる。
本明細書に使用されるように、用語「アンタゴニスト」は、化合物を指し、その存在は、タンパク質の生物活性の程度の減少を結果として生じる。特定の実施形態において、アンタゴニストの存在は、例えばＢｔｋのようなタンパク質の生物活性の完全な阻害を結果として生じる。特定の実施形態において、アンタゴニストは阻害剤である。
本明細書で使用されるように、特定の化合物又は医薬組成物を投与することによる、特定の疾患、障害、又は疾病の症状の「改善」は、化合物又は組成物の投与に起因又は関連し得るものを、永久的、一時的、長期、又は短期の何れかで、重篤度を減らし、発症を遅らせ、進行を遅らせ、又は期間を短くすること、を指す。
「バイオアベイラビリティ」は、研究される動物又はヒトの全身循環に送達される、投与される化合物１のパーセンテージを指す。静脈内に投与された時の薬物の総曝露（ＡＵＣ（０−∞））は、１００％生物にとって利用できる（Ｆ％）として通常定義される。「経口バイオアベイラビリティ」は、静脈注射と比較して、医薬組成物が経口で得られる場合の、化合物１が全身循環に吸収される程度を指す。
「血漿濃度」は、被験体の血液の血漿成分における、化合物１の濃度を指す。代謝及び／又は他の治療剤との可能な相互作用に関する変異性のため、化合物１の血漿濃度は、被験体間で著しく変わり得ることが、理解される。本明細書に開示される１つの実施形態に従って、化合物１の血漿濃度は、被験体ごとに変わり得る。同様に、最大の血漿濃度（Ｃｍａｘ）又は最大の血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）のような値、或いは血漿濃度時間曲線（ＡＵＣ（０−∞））の下の合計領域は、被験体ごとに変わり得る。この変異性のため、化合物１の「治療上効果的な量」を構成するのに必要な量は、被験体ごとに変わり得る。
本明細書で使用されるように、用語「ブルトン型チロシンキナーゼ」は、例えば米国特許第６，３２６，４６９号（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． ＮＰ＿００００５２）に開示されるように、ホモ・サピエンスからのブルトン型チロシンキナーゼを指す。
本明細書で使用されるように、用語「ブルトン型チロシンキナーゼ同族体」は、ブルトン型チロシンキナーゼのオルソログの、例えば、マウス（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． ＡＡＢ４７２４６）、イヌ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． ＸＰ＿５４９１３９）、ラット（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． ＮＰ＿００１００７７９９）、ニワトリ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． ＮＰ＿９８９５６４）、又はゼブラフィッシュ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． ＸＰ＿６９８１１７）からのオルソログ、及び、ブルトン型チロシンキナーゼ（例えば、アミノ酸配列「ＡＶＬＥＳＥＥＥＬＹＳＳＡＲＱ」を有するペプチド基質）の１以上の基質へのキナーゼ活性を示す前述の何れかの融合タンパク質を指す。
用語「同時投与」などは、本明細書に使用されるように、一人の患者に対して選択された治療薬剤の投与を包含することを意味し、同じ又は異なる投与経路、もしくは同じ又は異なる投与時間により薬剤が投与される処置レジメンを含むことが意図されている。
用語「効果的な量」又は「治療上効果的な量」は、本明細書で使用されるように、処置される疾患又は疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与される薬剤又は化合物の十分な量を表す。その結果、疾患の兆候、症状、又は原因を減少及び／又は軽減し、或いは生物系の任意の他の所望の改変をもたらすことができる。例えば、治療用途で「効果的な量」は、過度の有害な副作用を生じずに、疾患症状を臨床的に十分に減らすのに必要な、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個体において適切で「効果的な量」は、用量増加試験などの技術を使用して決定され得る。用語「治療上効果的な量」は、例えば、予防に効果的な量を含む。本明細書に開示される化合物の「効果的な量」は、過度の有害な副作用を生じずに、望ましい薬理学的効果又は治療の向上を達成するのに効果的な量である。「効果的な量」又は「治療上効果的な量」は、化合物１の代謝における変動、被験体の年齢、体重、全身状態、処置される疾病、処置される疾病の重篤度、及び主治医の判断により、被験体ごとに変わり得ることが理解される。ほんの一例として、治療上効果的な量は、限定されないが用量増加臨床試験を含む定期的な試験によって、決定され得る。
用語「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」又は「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、効力又は持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加又は延長することを意味する。一例として、治療薬の効果を「増強すること」は、効力又は持続時間のいずれかにおいて、疾患、障害、又は疾病の処置を行なっている間、治療薬の効果を増加又は延長する能力を指す。本明細書で使用されるように、用語「増強に効果的な量」は、疾患、障害、又は疾病の処置において治療薬の効果を増強するのに適切な量を指す。患者に用いる場合、この用途に効果的な量は、疾患、障害、又は疾病の重篤度及び経過、以前の治療、患者の健康状態及び薬物に対する応答、処置する医師の判断に依存する。
本明細書に使用されるように、用語「同族のシステイン」は、本明細書に定義されるように、ブルトン型チロシンキナーゼのシステイン４８１と同族のシーケンス位置に見出されるシステイン残基を指す。例えば、システイン４８２は、ブルトン型チロシンキナーゼのラットオルソログの同族のシステインであり；システイン４７９は、ニワトリオルソログの同族のシステインであり；及び、システイン４８１は、ゼブラフィッシュオルソログの同族のシステインである。別の例において、ＴＸＫの同族のシステイン、ブルトン型チロシンに関係するＴｅｃキナーゼファミリーのメンバーは、システイン３５０である。同族のシステインを有するキナーゼの他の例は、図１に示される。また、ｋｉｎａｓｅ．ｃｏｍ／ｈｕｍａｎ／ｋｉｎｏｍｅ／ｐｈｙｌｏｇｅｎｙ．ｈｔｍｌでワールド・ワイド・ウェブ上に公表されたチロシンキナーゼ（ＴＫ）の配列アラインメントを参照。
本明細書に使用されるように、用語「同一」は、同じである２つ以上の配列又はサブ配列を指す。さらに、本明細書に使用されるように、用語「実質的に同一」は、比較窓によって最大一致のために比較され位置を調整された時、又は、比較アルゴリズムを使用して、或いは手作業による整列及び外観検査によって測定されるような領域を指定した場合に同じである、シーケンス単位の割合を有する、２以上の配列を指す。ほんの一例として、２以上の配列は、連続するユニットが指定された領域上で、約６０％同一、約６５％同一、約７０％同一、約７５％同一、約８０％同一、約８５％同一、約９０％同一、又は約９５％同一である場合、「実質的に同一」であり得る。そのようなパーセンテージは、２以上の配列の「パーセント同一性」について記述するためのものである。配列の同一性は、長さが少なくとも約７５−１００の連続単位で、長さが約５０の連続単位で、又は、特に指定されない場合、全体の配列にわたって存在し得る。この定義はまた、試験配列の補体を指す。ほんの一例として、アミノ酸残基が同じである場合に、２以上のポリペプチド配列は、同じであり、一方で、アミノ酸残基が、指定領域上で、約６０％同一、約６５％同一、約７０％同一、約７５％同一、約８０％同一、約８５％同一、約９０％同一、又は約９５％同一である場合、２以上のポリペプチド配列は、「実質的に同一」である。同一性は、長さが少なくとも約７５−１００のアミノ酸である領域、長さが約５０のアミノ酸である領域、又は、特に指定されない場合、ポリペプチド配列の全体の配列にわたって存在し得る。加えて、ほんの一例として、核酸残基が同じである場合に、２以上のポリヌクレオチド配列は、同じであり、一方で、核酸残基が、指定領域上で、約６０％同一、約６５％同一、約７０％同一、約７５％同一、約８０％同一、約８５％同一、約９０％同一、又は約９５％同一である場合、２以上のポリヌクレオチド配列は、「実質的に同一」である。同一性は、長さが少なくとも約７５−１００の核酸である領域、長さが約５０の核酸である領域、又は、特に指定されない場合、ポリヌクレオチド配列の全体の配列にわたって存在し得る。
本明細書に使用されるように、キナーゼに関して、用語「阻害する」、「阻害すること」、又は「阻害剤」は、酵素のリン酸転移酵素活性の阻害を指す。
本明細書に使用されるように、用語「不可逆阻害剤」は、標的タンパク質（例えばキナーゼ）との接触後、タンパク質との又はその中での新しい共有結合の形成を引き起こし、それによって、標的タンパク質の生物活性（例えば、リン酸転移酵素活性）の１以上が不可逆阻害剤の後の存在又は欠如にもかかわらず、減少又は消滅される、化合物を指す。
本明細書に使用されるように、用語「不可逆Ｂｔｋ阻害剤」は、Ｂｔｋのアミノ酸残基との共有結合を形成することができるＢｔｋの阻害剤を指す。１つの実施形態において、Ｂｔｋの不可逆阻害剤は、Ｂｔｋのシステイン残基との共有結合を形成することができ；特定の実施形態において、不可逆阻害剤は、Ｂｔｋのシステイン４８１残基（又はその同族体）或いは別のチロシンキナーゼの同族の対応する位置におけるシステイン残基との共有結合を形成することができる。
本明細書で使用されるように、用語「分離された」は、対象でない成分から、対象の成分を分離し、除去することを指す。分離された物質は、乾燥状態又は半乾燥状態にあり、或いは、限定されないが水溶液を含む溶液内に存在し得る。分離された成分は、均質の状態にあるか、又は、分離された成分は、追加の薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤を含む医薬組成物の一部となり得る。ほんの一例として、核酸又はタンパク質が、自然状態で随伴する細胞成分の少なくとも幾つかを持たない時、又は、核酸又はタンパク質が、そのインビボ又はインビトロでの生産の濃度より高いレベルに濃縮された時、前記核酸又はタンパク質は、「分離される」。また、一例として、遺伝子の側面に位置し、且つ対象の遺伝子以外のタンパク質をコード化するオープンリーディングフレームから分離された時、遺伝子が分離される。
用語「調節する」は、本明細書で使用されるように、標的の活性を変化させるために標的と直接的又は間接的に相互作用することを意味し、標的の活性の変化は、ほんの一例ではあるが、標的の活性の増強、標的の活性の阻害、標的の活性の制限、又は標的の活性の拡大を含む。
本明細書で使用されるように、用語「モジュレーター」は、分子の活性を変更する化合物を指す。例えば、モジュレーターは、モジュレーターがない状態での活性の規模と比較して、分子の特定の活性の規模の増加又は減少を引き起こし得る。特定の実施形態において、モジュレーターは、分子の１以上の活性の規模を減少させる阻害剤である。特定の実施形態において、阻害剤は、分子の１以上の活性を完全に防ぐ阻害剤である。特定の実施形態において、モジュレーターは、分子の１の活性の規模を増加させる活性化因子である。特定の実施形態において、モジュレーターの存在は、モジュレーターがない状態で生じない活性を、結果として生じる。
本明細書に使用されるように、用語「予防的に効果的な量」は、処置される疾患、疾病、又は障害の症状の１以上をある程度まで和らげる、患者に適用される組成物の量を指す。そのような予防用途において、そのような量は、患者の健康状態、体重などに依存し得る。限定されないが用量増加臨床試験を含む定期的な試験によって、そのような予防的に効果的な量を決定することは、当業者の考え得る範囲内で十分に考慮される。
本明細書に使用されるように、用語「被験体」は、処置、観察、又は実験の対象である動物を指す。ほんの一例として、被験体は、限定されないがヒトを含む哺乳動物であり得るが、これに限定されない。
本明細書で使用されるように、用語「標的活性」は、選択的モジュレーターによって調節されることができる生物活性を指す。特定の典型的な標的活性は、限定されないが、結合親和性、シグナル変換、酵素活性、腫瘍成長、炎症又は炎症関連のプロセス、及び疾患又は疾病に関連した１以上の症状の改善を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるように、用語「標的タンパク質」は、選択的な結合化合物によって結合される能力を有しているタンパク質の分子又は部分を指す。特定の実施形態において、標的タンパク質はＢｔｋである。
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、及び「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、疾患又は疾病の症状を軽減、減少、又は改善すること、更なる症状を予防すること、症状の根底にある代謝の原因を改善又は予防すること、疾患又は疾病を阻害すること、例えば、疾患又は疾病の進行を阻止すること、疾患又は疾病を緩和すること、疾患又は疾病を退行させること、疾患又は疾病により生じる状態を緩和すること、或いは疾患又は疾病を止めることを含む。用語「処置する」、「処置している」、又は「処置」は、予防的及び／又は治療上の処置を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるように、ＩＣ５０は、最大の反応を測定するアッセイにおいて、Ｂｔｋの阻害などの、最大の反応の５０％阻害を達成する、特定の試験化合物の量、濃度、又は投与量を指す。
本明細書で使用されるように、ＥＣ５０は、特定の試験化合物によって誘発され、引き起こされ、又は強められる、特定の反応の最大の５０％発現で用量依存性の反応を誘発する、特定の試験化合物の投与量、濃度、又は量を指す。
医薬組成物／製剤
医薬組成物は、薬学的に使用され得る製剤への活性化合物の処理を促進する、賦形剤及び助剤を含む、１以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の方法で、処方され得る。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。周知の技術、担体、及び賦形剤の何れかは、適切な、及び当該技術分野において理解されるものとして使用され得る。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ． （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に見出され得る。
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘安定剤、及び／又は賦形剤などの他の化学成分を含む、化合物１の混合物を指す。医薬組成物は、哺乳動物への化合物の投与を促進する。本明細書に提供される処置方法又は使用を行うことにおいて、治療上効果的な量の化合物は、処置される疾患、障害、又は疾病を有する哺乳動物に医薬組成物として投与される。好ましくは、哺乳動物はヒトである。治療上効果的な量は、疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効能、及び他の要因に依存して広く変わり得る。化合物は、単一で、又は混合物の成分としての１以上の治療薬剤と組み合わせて、使用され得る。
用語「医薬配合物」は、本明細書で使用されるように、１より多くの活性部分の混合又は組み合わせから結果として生じる生成物を意味し、活性成分の固定配合と非固定配合の両方を含む。用語「固定配合」は、活性成分、例えば化合物１と助剤の両方が、単一の実体又は投与量の形態で患者に同時投与されることを意味する。用語「非固定配合」は、活性成分、例えば化合物１と助剤が、具体的な時間制限の介入なく同時に、平行して、又は連続して、別々の実体として患者に投与されることを意味し、このような投与は患者の体に二つの化合物の効果的なレベルを提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３つ以上の活性部分の投与に適応する。
幾つかの実施形態において、結晶性化合物１は、固形経口剤形を提供するために医薬組成物に組み込まれる。他の実施形態において、結晶性化合物１は、経口固形剤形以外の医薬組成物を調製するために使用される。本明細書に記載される医薬製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、又は経皮の投与経路を含むが、これらに限定されない複数の投与経路によって、被験体に投与される。本明細書に記載される医薬製剤は、水性液体分散、自己乳化分散、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル、固形剤形、粉末剤、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、及び、即時混合且つ制御放出製剤を含むが、これらに限定されない。
本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、封入、包括、又は圧縮のプロセスの手段などの、従来の方法で製造され得る。
＜剤形＞
本明細書に記載される医薬組成物は、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内）、頬側、鼻腔内、直腸、又は経皮の投与経路を含む、任意の従来の手段を介する、哺乳動物への投与のために処方され得る。本明細書で使用されるように、用語「被験体」は、動物、好ましくは、ヒト又は非ヒトを含む哺乳動物を意味するために使用される。患者及び被験体という用語は、互換的に使用され得る。
更に、化合物１を含む本明細書に記載される医薬組成物は、限定されないが、固形経口剤形、制御放出製剤、速溶製剤、発泡性製剤、錠剤、粉末剤、丸剤、カプセル、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、及び、混合即時放出並びに制御放出製剤を含む、任意の適切な剤形に処方され得る。
経口用の医薬調製物は、所望される場合、錠剤又は糖衣錠コアを得るために、適切な助剤を添加した後、１以上の固形賦形剤を、本明細書に記載の１以上の化合物と混合し、結果として生じる混合物を随意に粉砕し、及び顆粒の混合物を処理することによって得られ得る。適切な賦形剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖類；例えばトウモロコシでん粉、小麦でん粉、米でん粉、ジャガイモでん粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微晶質性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製剤；又は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）或いはリン酸塩カルシウムなどのその他のもの、といった充填剤を含む。所望されれば、架橋結合クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸或いはその塩などの、崩壊剤が加えられ得る。
経口で使用され得る医薬調製物は、ゼラチン製の押し出し型カプセル、同様に、ゼラチン製の柔らかい密封カプセル、及び、グリセロール又はソルビトールなどの可塑剤を含む。押し出し型カプセルは、ラクトースなどの充填材、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク或いはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び随意に安定剤を備えた混合剤中に、活性成分を含み得る。軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中で溶解され得る又は懸濁され得る。更に、安定剤が加えられ得る。経口投与用のすべての製剤は、そのような投与に適した投与量でなければならない。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される固形剤形は、錠剤（懸濁液錠剤、速溶錠剤、咬傷分解錠剤、急崩壊錠剤、発泡錠、又はカプレットを含む）、丸剤、粉末剤（無菌のパッケージ化した粉末剤、分配可能な粉末剤、又は発泡粉末を含む）、カプセル（軟又は硬カプセル剤、例えば、動物由来のゼラチン又は植物由来のＨＰＭＣから作られるカプセル、或いは、「スプリンクルカプセル」、固形分散剤、固溶体、生体分解可能な剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、多重微粒子剤形、ペレット剤、果粒剤、又はエアロゾルの形態であり得る。他の実施形態において、医薬製剤は、粉末剤の形態である。また他の実施形態において、医薬製剤は、限定されないが速溶錠剤を含む錠剤の形態である。加えて、本明細書に記載される医薬製剤は、単一のカプセルとして、又は多重のカプセルの剤形として、投与され得る。幾つかの実施形態において、医薬製剤は、２、３、又は４つのカプセル又は錠剤で投与される。
幾つかの実施形態において、固形剤形（例えば錠剤、発泡錠、カプセル）は、バルク混紡組成を形成するために、化合物１の粒子を１以上の医薬賦形剤と混合することにより、調製される。均質なものとしてこれらバルク混紡組成に言及する場合、組成物が錠剤、丸剤、及びカプセル剤などの均等に効果的な単位剤形へと容易に細分され得るように、化合物１の粒子が組成物の全体にわたって平等に分散することを意味する。個々の単位剤形はまた、経口摂取或いは希釈液との接触後に崩壊する、フィルムコーティングを含み得る。これら製剤は、従来の薬理学的技術によって製造され得る。
従来の薬理学的技術は、例えば、以下の方法の１つ又は組み合わせを含む：（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）ミリング、（４）乾燥又は非水性の造粒、（５）湿式造粒法、又は（６）融合。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ （１９８６）を参照。他の方法は、例えば、スプレー乾燥、パンコーティング、溶解造粒（ｍｅｌｔ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、造粒、流動床スプレー乾燥又はコーティング（例えばウースターコーティング）、接点コーティング（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ ｃｏａｔｉｎｇ）、トップスプレー、錠剤化、押し出しなどを含む。
本明細書に記載される薬学的に固形の剤形は、化合物１、及び、互換性をもつ担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香料添加剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、溶解剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、経皮吸収促進剤、加湿剤、抗起泡剤、酸化防止剤、防腐剤、又はそれらの１以上の組み合わせなどの、１以上の薬学的に許容可能な添加剤を含み得る。また別の態様において、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００）に記載されるものなどの、標準のコーティング手順を使用し、フィルムコーティングは、化合物１の製剤の周囲に提供される。１つの実施形態において、化合物１の粒子の幾つか又は全てが、覆われる。また別の実施形態において、化合物１の粒子の幾つか又は全てが、マイクロカプセル化される。また別の実施形態において、化合物１の粒子は、マイクロカプセル化されず、コーティングされない。
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な担体は、限定されないが、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼインナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ナトリウムステアロイルラクチレート、カラゲーニン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトールなどを含む。
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な充填剤は、限定されないが、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストラート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどを含む
出来るだけ効率的に、固形剤形マトリクスから化合物１を放出するために、特に剤形が結合剤と共に圧縮される場合、崩壊剤が大抵、製剤において使用される。崩壊剤は、水分が剤形に吸収される場合、膨張又は毛管作用によって剤形マトリクスを破裂させるのを支援する。固形剤形における使用に適切な崩壊剤は、限定されないが、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプンなどの天然のデンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ １５５１又はＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのアルファ化デンプン、又は、Ｐｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）或いはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのナトリウムデンプングリコラート、木製品、メチル結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標） ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標） ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標） ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標） Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎ Ｔｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標））、メチルセルロース、クロスカルメロース、又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、又は架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロース、などのセルロース、ナトリウムデンプングリコラート、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などのアルギン酸塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などの粘土、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、又はトラガカントなどのガム、ナトリウムデンプングリコラート、ベントナイト、天然のスポンジ、界面活性剤、陽イオン交換樹脂などの樹脂、柑橘類のパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンを組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなど、を含む。本明細書で提供される幾つかの実施形態において、崩壊剤は、天然のデンプン、アルファ化デンプン、ナトリウムデンプン、メチル結晶セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース、架橋クロスカルメロース、ナトリウムデンプングリコレートなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、粘土、又はガムから成る群から選択される。本明細書で提供される幾つかの実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
結合剤は、固形経口剤形の製剤に粘着性を与える：粉末を充填したカプセル製剤について、それらは、柔らかい又は硬い殻のカプセルに充填され得る血栓形成を援助し、及び錠剤製剤について、それらは、圧縮後に錠剤を無傷で確実に残るようにし、圧縮又は充填の工程前に混合均一性を確実にするのを支援する。本明細書に記載される固形剤形中の結合剤としての使用に適した材料は、限定されないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ＵＳＰ Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ−６０３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアラート（Ａｑｏａｔｅ ＨＳ−ＬＦ及びＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、及び微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、微結晶性デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリサッカリド酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／ビニルアセタートコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、トラガカント、デキストリン、スクロース（例えばＤｉｐａｃ（登録商標））などの糖、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えばＸｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ラクトース、天然又は合成のガム、例えば、アカシア、トラガカント、ガッチガム、イサポールハスク（ｉｓａｐｏｌ ｈｕｓｋ）粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（ｉｓａｐｏｌ ｈｕｓｋ）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０、及びＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−１２）、カラマツアラビノガラクタン（ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなど、を含む。
一般に、２０−７０％の結合レベルが、粉末剤を充填したゼラチンカプセル製剤に使用される。錠剤製剤における結合剤の使用レベルは、直接圧縮、湿式造粒法、ローラー圧縮、又は、それ自体が中程度の結合剤として作用し得る充填剤などの他の賦形剤の使用の何れかで、異なる。当該技術分野における処方者は、製剤に関する結合レベルを決定することができるが、錠剤製剤における７０％までの結合剤使用法のレベルは、共通である。
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な潤滑剤又は流動促進剤は、限定されないが、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ナトリウムステアリルフマレート、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール又はメトキシポリエチレングリコール、例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（登録商標）、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ５０００、ＰＥＧ ６０００、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベへン酸グリセリル、グリセリルパルミトステアレート、グリセリル安息香酸塩、マグネシウム、又はラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。本明細書で提供される幾つかの実施形態において、潤滑剤は、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、フマル酸ナトリウムステアリル、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、及びワックスから成る群から選択される。本明細書で提供される幾つかの実施形態において、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な希釈剤は、限定されないが、糖（ラクトース、スクロース、及びデキストロースを含む）、ポリサッカリド（デキストラート、及びマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、及びソルビトールを含む）、シクロデキストリンなどを含む。本明細書で提供される幾つかの実施形態において、希釈剤は、ラクトース、スクロース、デキストロース、デキストラート、マルトデキストリン、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、シクロデキストリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン、微結晶性セルロース、微細セルロース、及びタルクから成る群から選択される。本明細書で提供される幾つかの実施形態において、希釈剤は微結晶性セルロースである。
用語「非水溶性希釈剤」は、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン、及び微結晶性セルロースなどの製薬、及び微細セルロース（例えば、約０．４５ｇ／ｃｍ３の密度を有し、例えばアビセル、粉末セルロースである）、及びタルクの処方において典型的に使用される化合物を表わす。
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な加湿薬は、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、第四アンモニウム化合物（例えばＰｏｌｙｑｕａｔ １０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムドクセート、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳなどを含む。
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリソルベート、ポロクサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などを含む。本明細書で提供される幾つかの実施形態において、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリソルベート、ポロクサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシドと酸化プロピレンのコポリマーから成る群から選択される。本明細書で提供される幾つかの実施形態において、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な懸濁剤は、限定されないが、ポリビニルピロリドン（例えばポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、又はポリビニルピロリドンＫ３０）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは約３００乃至６０００、又は約３３５０乃至４０００、又は約７０００乃至５４００の分子量を有し得る）、ビニルピロリドン／ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム、例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタンなど、砂糖、セルロース（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースなど）、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなどを含む。
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な抗酸化剤は、例えば、ブチル化したヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、及びトコフェロールを含む。
本明細書に記載される固形剤形において使用される添加剤間に、相当な重複が存在することを、理解されたい。故に、上記のリストされた添加剤は、単に典型的なものとして、及び限定されないが、本明細書に記載される固形剤形に含まれ得る添加剤のタイプのものとして、得られるべきである。そのような添加剤の量は、所望される特定の特性に従って、当業者によって容易に決定され得る。
他の実施形態において、医薬製剤の１以上の層が可塑化される。説明的に、可塑剤は一般的に高沸点の固形又は液体である。適切な可塑剤は、コーティング組成物の約０．０１重量％乃至約５０重量％（ｗ／ｗ）まで加えられ得る。可塑剤は、限定されないが、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化したグリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、及びヒマシ油を含む。
圧縮錠剤は、上記の製剤のバルク配合の圧縮により調製される、固形剤形である。様々な実施形態において、口の中で溶解するよう設計される圧縮錠剤は、１以上の香味料を含む。他の実施形態において、圧縮錠剤は、最終的な圧縮錠剤を囲むフィルムを含む。幾つかの実施形態において、フィルムコーティングは、製剤からの化合物の遅延放出を提供することができる。他の実施形態において、フィルムコーティングは、患者のコンプライアンスを援助する（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング、又は糖衣）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは典型的に、錠剤重量の約１％から約３％まで変動する。他の実施形態において、圧縮錠剤は１以上の賦形剤を含む。
カプセルは、例えば、カプセルの内部の化合物１の製剤のバルク配合を置くことにより、調製され得る。幾つかの実施形態において、製剤（非水性の懸濁液及び溶液）は、柔らかいゼラチンカプセル中に置かれる。他の実施形態において、製剤は、ＨＰＭＣを含むカプセルなど、標準のゼラチンカプセル又は非ゼラチンカプセル中に置かれる。他の実施形態において、製剤は、スプリンクルカプセル中に置かれ、ここで、カプセルはその全てが呑み込まれ得るか、又は、カプセルが開かれ、内容物が食事前に食物にまき散らされ得る。幾つかの実施形態において、治療用量は、複数の（例えば２、３、又は４の）カプセルに分けられる。幾つかの実施形態において、製剤の全用量は、カプセル形態で送達される。
様々な実施形態において、化合物１の粒子及び１以上の賦形剤は、乾燥混合され、錠剤などの固まりに圧縮され、該固まりは、経口投与後、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、又は約６０分未満で実質的に崩壊し、それにより胃腸液の中に製剤を放出する医薬組成物を提供するのに十分な硬度を有する。
別の態様において、剤形はマイクロカプセル化した製剤を含み得る。幾つかの実施形態において、１つ以上の他の互換性をもつ材料が、マイクロカプセル化材料の中に存在する。典型的な材料は、限定されないが、ｐＨ修飾因子、侵食ファシリテーター、抗発泡剤、抗酸化剤、香味料、及び、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、加湿薬、及び希釈剤などの担体材料を含む。
本明細書に記載されるマイクロカプセル化に役立つ材料は、他の互換性のない賦形剤から化合物１を十分に分離する、化合物１と互換性をもつ材料を含む。化合物１と互換性をもつ材料は、インビボで化合物１の化合物の放出を遅らせるものである。
本明細書に記載される化合物を含む製剤の放出を遅らせるのに役立つ、典型的なマイクロカプセル化材料は、限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）、例えばＫｌｕｃｅｌ（登録商標）又はＮｉｓｓｏ ＨＰＣ、低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）、例えば、Ｓｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８２４、及びＢｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８４３、メチルセルロースポリマー、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ａ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアレートＡｑｏａｔ（ＨＦ−ＬＳ、ＨＦ−ＬＧ、ＨＦ−ＭＳ）、及びＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）、エチルセルロース（ＥＣ）及びその混合物、例えばＥ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、例えばＯｐａｄｒｙ ＡＭＢ、ヒドロキシエチルセルロース、例えばＮａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、例えばＡｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＣＭＣ、ポリビニルアルコール、及びポリエチレングリコールコポリマー、例えばＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ（登録商標）、モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、加工食物デンプン、アクリルポリマー及びアクリルポリマーとセルロースエーテルとの混合物、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ ４０Ｄ、酢酸フタル酸セルロース、セプフィルム（ｓｅｐｉｆｉｌｍｓ）、例えばＨＰＭＣとステアリン酸の混合物、シクロデキストリン、及びこれら材料の混合物を含む。
また他の実施形態において、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ ３００、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ ６００、ＰＥＧ １４５０、ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ８００）、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、及びトリアセチンなどの可塑剤は、マイクロカプセル化材料に組み込まれる。他の実施形態において、医薬組成物の放出を遅らせるのに役立つマイクロカプセル化材料は、ＵＳＰ又は国民医薬品集（ＮＦ）からのものである。また他の実施形態において、マイクロカプセル化材料はＫｌｕｃｅｌである。また他の実施形態において、マイクロカプセル化材料はｍｅｔｈｏｃｅｌである。
マイクロカプセル化した化合物１は、当業者に既知の方法によって処方され得る。そのような既知の方法は、例えば、噴霧乾燥法、回転盤による溶解プロセス、ホットメルトプロセス、スプレー冷却方法、流動床、静電気沈着、遠心性の排出、回転懸濁液分離、液体ガス又は固形ガスのインターフェースでの重合、圧力排出、又はスプレー溶媒抽出槽を含む。これらに加え、様々な化学技術、例えば、複合コアセルベーション、溶解蒸発、ポリマー−ポリマー不適合、液体培地中の界面重合、インサイツの重合、液中乾燥法、及び液体培地中の脱溶媒和も、使用され得る。更に、ローラー圧縮、排出／球形化、コアセルベーション、又はナノ粒子コーティングなど他の方法も使用され得る。
１つの実施形態において、化合物１の粒子は、上記の形態の１つに処方される前に、マイクロカプセル化される。また別の実施形態において、粒子の幾つか又は大半は、標準のコーティング手順（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００）に記載されるものなど）を使用することによって更に処方される前に、コーティングされる。
他の実施形態において、化合物１の固形投与製剤は、１以上の層で可塑化される（コーティングされる）。説明的に、可塑剤は一般的に高沸点の固形又は液体である。適切な可塑剤は、コーティング組成物の約０．０１重量％乃至約５０重量％（ｗ／ｗ）まで加えられ得る。可塑剤は、限定されないが、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化したグリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、及びヒマシ油を含む。
他の実施形態において、化合物１を伴う製剤を含む粉末剤は、１以上の医薬賦形剤及び着香料を含むように処方され得る。そのような粉末剤は、例えば、バルク混紡組成を形成するために製剤と任意の医薬賦形剤を混合することにより、処方され得る。追加の実施形態はまた、懸濁化剤及び／又は加湿薬を含む。このバルク混合は、単位剤形パッケージ又は多重投与量パッケージの単位に均一に細分される。
また他の実施形態において、発泡散剤も、本開示に従って調製される。発泡塩は、経口投与のために水中で薬を分散させるために使用されてきた。発泡塩は、重炭酸ナトリウム、クエン酸、及び／又は酒石酸で通常は構成される、乾燥混合物中で薬剤を含む果粒剤又は粗粉である。本明細書に記載される組成物の塩が水に加えられる場合、酸と塩基は、炭酸ガスを遊離するために反応し、それにより「発泡」を引き起こす。発泡塩の例は、例えば以下の成分を含む：重炭酸ナトリウム、又は重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムの混合物、クエン酸及び／又は酒石酸。成分が医薬的用途に適しており、且つ結果として約６．０以上のｐＨをもたらす限り、二酸化炭素の遊離を結果的にもたらす任意の酸−塩基の組み合わせは、重炭酸ナトリウム、クエン酸、及び酒石酸の組み合わせの場所において、使用され得る。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される固形剤形は、腸溶性の遅延放出経口剤形、即ち、胃腸管の小腸における放出に影響を及ぼすために腸溶コーティングを利用する、本明細書で記載されるような医薬組成物の経口剤形として、処方され得る。腸溶性の剤形は、活性成分の果粒剤、粉末、ペレット、ビーズ、又は微粒子を含む、圧縮した、成型した、又は押し出し加工した錠剤／特徴（コーティングされる又はコーティングされない）、及び／又は、他の組成成分（それ自体がコーティングされる又はコーティングされない）であり得る。腸溶性の剤形はまた、固形担体の果粒剤、粉末、ペレット、ビーズ、又は微粒子を含む、カプセル（コーティングされる又はコーティングされない）、及び／又は、組成物（それ自体がコーティングされる又はコーティングされない）であり得る。
本明細書で使用されるように、用語「遅延放出」は、遅延放出の変化が存在しない場合に達成されるものよりも遠位の胃腸管にある、幾つかの一般的に予測可能な位置で、放出が達成され得るような送達を指す。幾つかの実施形態において、放出の遅延の方法は、コーティングである。任意のコーティングは、全体のコーティングが、約５未満のｐＨで胃腸液中で溶解しないが、約５以上のｐＨでは溶解するような、十分な厚みに適用されねばならない。下方胃腸管への送達を達成するための、本明細書に記載される方法及び組成物における腸溶コーティングとして、ｐＨ依存性の可溶性特性を示す任意の陰イオンポリマーが使用され得ることが、予測される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるポリマーは、陰イオンのカルボン酸重合体である。他の実施形態において、ポリマー及びその互換性をもつ混合物、及びそれらの特性の幾つかは、限定されないが次のものを含む：
セラック、精製されたラックとも称され、昆虫の樹脂質の分泌から得た精製品である。このコーティングは、ｐＨ＞７の培地で溶解する；
アクリルポリマー。アクリルポリマーのパフォーマンス（主として生体液中のそれらの可溶性）は、置換の程度及び型に基づいて異なり得る。適切なアクリルポリマーの例は、メタクリル酸共重合体及びアンモニウムメタクリル酸塩共重合体を含む。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ、及びＮＥ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ）は、有機溶媒、水分散液、又は乾燥粉末中で可溶化されるように、利用可能である。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＲＬ、ＮＥ、及びＲＳは、胃腸管において不溶性であるが、透過性であり、主として結腸の標的化に使用される。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥは胃で溶解する。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｌ−３０Ｄ、及びＳは、胃において不溶性であり、腸で溶解する；
セルロース誘導体。適切なセルロース誘導体の例は次のとおりである：エチルセルロース；セルロースの部分的酢酸エステルの無水フタル酸との反応混合物。そのパフォーマンスは、置換の程度及び型に基づいて異なり得る。酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）は、ｐＨ＞６で溶解する。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ）は、水性ベースのシステムであり、＜１μｍの粒子を伴うスプレー乾燥したＣＡＰ偽ラテックス（ｐｓｕｅｄｏｌａｔｅｘ）である。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ中の他の成分は、ｐｌｕｒｏｎｉｃ、Ｔｗｅｅｎ、及びアセチル化モノグリセリドを含み得る。他の適切なセルロース誘導は：酢酸セルローストリメリテート（Ｅａｓｔｍａｎ）；メチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナート（ＨＰＭＣＳ）；及び、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（例えば、ＡＱＯＡＴ（Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ））を含む。そのパフォーマンスは、置換の程度及び型に基づいて異なり得る。例えば、ＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５５Ｆのグレードなど）が、適切である。そのパフォーマンスは、置換の程度及び型に基づいて異なり得る。例えば、適切なグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナートは、ｐＨ５で溶解するＡＳ−ＬＧ（ＬＦ）、ｐＨ５．５で溶解するＡＳ−ＭＧ（ＭＦ）、及びより高いｐＨで溶解するＡＳ−ＨＧ（ＨＦ）を含む。これらポリマーは、顆粒剤、又は、水分散液；ポリ酢酸ビニルフタラート（ＰＶＡＰ）のための細粉として提供される。ＰＶＡＰはｐＨ＞５で溶解し、それは、水蒸気及び胃液に対する浸透性があまりない。
幾つかの実施形態において、コーティングは、可塑剤、及び、当該技術分野で周知の着色剤、タルク、及び／又はステアリン酸マグネシウムなどの他のコーティング賦形剤を含有し得る、又はそれらを通常は含んでいる。適切な可塑剤は、クエン酸トリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ ２）、トリアセチン（グリセリルトリアセタート）、クエン酸アセチルトリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ Ａ２）、Ｃａｒｂｏｗａｘ ４００（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化したモノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、及びフタル酸ジブチルを含む。特に、陰イオンのカルボン酸アクリルポリマーは通常、可塑剤、特にフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、及びトリアセチンの１０−２５重量％を含む。スプレー又はパンコーティングなどの従来のコーティング技術が、コーティングを施すために利用される。被膜厚さは、経口剤形が、胃管中の局所送達の所望部位が到達するまで無傷のまま残ることを確実にするのに、十分でなければならない。
着色剤、脱粘着剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒｓ）、界面活性剤、消泡剤、滑沢剤（例えば、カルナウバロウ（ｃａｒｎｕｂａ ｗａｘ）又はＰＥＧ）は、コーティング材料を可溶化又は分散するため、及びコーティングパフォーマンス及びコーティングした生成物を改善するために、可塑剤に加えてコーティングに加えられ得る。
他の実施形態において、化合物１を含む、本明細書に記載される製剤は、パルス剤形を使用して送達される。パルス剤形は、抑制された遅延時間の後の予め定めた時点で、又は特定の部位で、１以上の即時放出パルスを提供することができる。当業者に既知の他の多くの型の制御放出システムは、本明細書に記載される製剤の用途に適している。そのような送達システムの例は、例えば、ポリ乳酸及びポリグリコール酸、ポリ酸無水物（ｐｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ）、及びポリカプロラクトンなどのポリマーベースのシステム；ステロール（コレステロール、コレステロールのエステル及び脂肪酸、又は中性脂肪（モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリド）など）を含む脂質である、多孔性のマトリクス、非ポリマーベースのシステム；ヒドロゲル放出システム；サイラスティックシステム；ペプチドベースのシステム；ワックスコーティング、生体分解可能な剤形、従来の結合剤等を使用する圧縮錠を含む。例えば、Ｌｉｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， ２ Ｅｄ．， Ｖｏｌ． １， ｐｐ． ２０９−２１４ （１９９０）； Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２ｎｄ Ｅｄ．， ｐｐ． ７５１−７５３ （２００２）；米国特許第４，３２７，７２５号、第４，６２４，８４８号、第４，９６８，５０９号、第５，４６１，１４０号、第５，４５６，９２３号、第５，５１６，５２７号、第５，６２２，７２１号、第５，６８６，１０５号、第５，７００，４１０号、第５，９７７，１７５号、第６，４６５，０１４号、及び第６，９３２，９８３号を参照し、その各々は引用によって具体的に組み込まれる。
幾つかの実施形態において、医薬製剤は、被験体への経口投与のために、化合物１の粒子、少なくとも１つの分散剤又は懸濁化剤を含んで提供される。製剤は、懸濁液用の粉末剤及び／又は顆粒剤でもよく、水との混合後、実質的に均一な懸濁液が得られる。
与えられた添加剤が頻繁に、当該技術分野における異なる従事者によって異なって分類され、又は様々な異なる機能の何れかのために共通して使用されるため、本明細書に記載される水分散液又は懸濁液において使用される、上記のリストされた添加剤の間に重複が存在することが、理解される。故に、上記のリストされた添加剤は、単に典型的なものとして、及び限定されないが、本明細書に記載される製剤に含まれ得る添加剤のタイプのものとして、得られるべきである。そのような添加剤の量は、所望される特定の特性に従って、当業者によって容易に決定され得る。
＜投薬及び処置レジメン＞
幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１の量は、３００ｍｇ／日までから、１０００ｍｇ／日を含む。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１の量は、４２０ｍｇ／日までから、８４０ｍｇ／日を含む。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１の量は、約４２０ｍｇ／日、約５６０ｍｇ／日、又は約８４０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１の量は、約４２０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１の量は、約５６０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、化合物１のＡＵＣ０−２４は、約１５０と約３５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの間にある。幾つかの実施形態において、化合物１のＡＵＣ０−２４は、約５００と約１１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの間にある。幾つかの実施形態において、化合物１は経口投与される。幾つかの実施形態において、化合物１は、１日につき１回、１日につき２回、又は１日につき３回投与される。幾つかの実施形態において、化合物１は毎日投与される。幾つかの実施形態において、化合物１は１日１回投与される。幾つかの実施形態において、化合物１は１日おきに投与される。幾つかの実施形態において、化合物１は維持療法である。
化合物１はまた、血液悪性腫瘍と診断される被験体を含む、Ｂｔｋ又はその同族体の阻害のため、又はＢｔｋ或いはその同族体の阻害から少なくとも一部分が利益を得る、疾患又は疾病の処置のため薬物の調製において使用され得る。加えて、そのような処置を必要とする被験体の、本明細書に記載される疾患又は疾病の何れかを処置するための方法は、前記被験体へ、治療上有効な量で、化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、或いは薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物の投与を含む。
化合物１を含む組成物は、予防的、治療上、又は維持の処置のために投与され得る。幾つかの実施形態において、化合物１を含む組成物は、治療用途のために投与される（例えば、血液悪性腫瘍と診断された被験体に投与される）。幾つかの実施形態において、化合物１を含む組成物は、治療用途のために投与される（例えば、は血液悪性腫瘍を進行する疑いがある、或いはその危険がある被験体に投与される）。幾つかの実施形態において、維持療法として小康状態にある患者に、化合物１を含む組成物が投与される。
化合物１の量は、使用（例えば、治療上、予防的、又は維持）に依存する。化合物１の量は、疾患又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、及び薬への反応性、並びに処置を行う医師の判断に左右される。定期的な試験（限定されないが、用量増加臨床試験を含む）によって、そのような治療上効果的な量を決定することは、当業者の考え得る範囲内で十分に考慮される。幾つかの実施形態において、化合物１の量は、３００ｍｇ／日までから、１０００ｍｇ／日を含む。幾つかの実施形態において、化合物１の量は、４２０ｍｇ／日までから、８４０ｍｇ／日を含む。幾つかの実施形態において、化合物１の量は、４００ｍｇ／日までから、８６０ｍｇ／日を含む。幾つかの実施形態において、化合物１の量は、約３６０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、化合物１の量は、約４２０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、化合物１の量は、約５６０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、化合物１の量は、約８４０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、化合物１の量は、２ｍｇ／ｋｇ日までから、１３ｍｇ／ｋｇ／日を含む。幾つかの実施形態において、化合物１の量は、２．５ｍｇ／ｋｇ日までから、８ｍｇ／ｋｇ／日を含む。幾つかの実施形態において、化合物１の量は、２．５ｍｇ／ｋｇ／日までから、６ｍｇ／ｋｇ／日を含む。幾つかの実施形態において、化合物１の量は、２．５ｍｇ／ｋｇ／日までから、４ｍｇ／ｋｇ／日を含む。幾つかの実施形態において、化合物１の量は、約２．５ｍｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態において、化合物１の量は、約８ｍｇ／ｋｇ／日である。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、約１４０ｍｇの化合物１を含む。幾つかの実施形態において、約１４０ｍｇの化合物１を含むカプセル製剤が、調製される。幾つかの実施形態において、２、３、４、又は５のカプセル製剤が、毎日投与される。幾つかの実施形態において、３又は４のカプセルが、毎日投与される。幾つかの実施形態において、３つの１４０ｍｇのカプセルが１日１回投与される。幾つかの実施形態において、４つの１４０ｍｇのカプセルが１日１回投与される。幾つかの実施形態において、カプセルは１日１回投与される。他の実施形態において、カプセルは、１日当たり複数回投与される。
幾つかの実施形態において、化合物１は毎日投与される。幾つかの実施形態において、化合物１は１日おきに投与される。
幾つかの実施形態において、化合物１は１日につき１回投与される。幾つかの実施形態において、化合物１は１日につき２回投与される。幾つかの実施形態において、化合物１は１日につき３回投与される。幾つかの実施形態において、化合物１は１日につき４回投与される。
幾つかの実施形態において、化合物１は、疾患進行、受け入れがたい毒性、又は個人の選択まで、投与される。幾つかの実施形態において、化合物１は、疾患進行、受け入れがたい毒性、又は個人の選択まで、毎日投与される。幾つかの実施形態において、化合物１は、疾患進行、受け入れがたい毒性、又は個人の選択まで、１日おきに投与される。
患者の状態が改善する場合、医師の判断後、化合物の投与が連続的に与えられ得る；代替的に、投与される薬物の用量は、特定の期間、一時的に減らされ、又は一時的に中止され得る（休薬期間）。休薬期間の長さは、２日と１年の間（ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、又は３６５日を含む）で異なり得る。休薬期間中の用量の減少は、１０％−１００％（ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％を含む）であり得る。
一旦患者の疾病の改善が生じると、必要ならば維持量が投与される。続いて、投与量又は投与頻度、或いはその両方が、症状に応じて、疾患、障害、又は疾病の改善を持続するレベルにまで減らされる。しかし、患者は、任意の症状の再発後、断続的な処置を長期的に必要とする。
このような量に対応する、与えられた薬剤の量は、特定の化合物、疾患の重症度、処置が必要とされている被験体又は宿主のアイデンティティ（例えば、体重）などの要因に依存して異なるが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、及び処置される被験体又は宿主を含む場合を包囲する特定の状況に従って、当該技術分野で既知の様式で環境に応じて日常的に決定され得る。しかし、一般的に、成人のヒトの処置に利用される投与量は典型的に、１日につき０．０２−５０００ｍｇ、又は１日につき１−１５００ｍｇの範囲にある。所望の投与量は、単回投与で、又は同時に（或いは短時間にわたって）投与される、又は適切な間隔、例えば１日に２回、３回、４回、或いはそれ以上の下位投与量として投与される分割用量で、都合よく提供され得る。
本明細書に記載される医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形でもよい。単位剤形において、製剤は一以上の化合物の適量を含む単位用量に分割される。ユニット投与は、製剤の離散量を含むパッケージの形態にある。制限のない例は、包装された錠剤又はカプセル剤、及びバイアル又はアンプルの中にある粉末剤である。水性懸濁液組成物は、単回用量の再密閉できない容器に包装され得る。代替的に、複数回用量用の再密閉可能な容器が使用され、この場合、組成物中に保存剤を含むことが一般的である。ほんの一例ではあるが、非経口注入用の製剤は、限定されないがアンプルを含む単位剤形で、又は追加の保存料を備えた複数回用量容器で、提供され得る。幾つかの実施形態において、各単位剤形は、１４０ｍｇの化合物１を含む。幾つかの実施形態において、個体は、１日につき１つの単位剤形を投与される。幾つかの実施形態において、個体は、１日につき２つの単位剤形を投与される。幾つかの実施形態において、個体は、１日につき３つの単位剤形を投与される。幾つかの実施形態において、個体は、１日につき４つの単位剤形を投与される。
個々の処置レジメンに関する可変性の数が大きいため、前述の範囲は単に示唆的なものであり、これらの推奨値からの相当な可動域は、珍しいものではない。このような投与量は、使用される化合物の活性、処置される疾患又は疾病、投与の形態、個々の被験体の必要条件、処置される疾患又は疾病の重症度、及び医師の判断などであるが、これらに限定されない多くの変数に依存して変更され得る。
このような処置レジメンの毒性及び治療効果は、ＬＤ５０（個体群の５０％致死量）及びＥＤ５０（個体群の５０％における治療上有効な用量）の決定などを含むが、これらに限定されない、細胞培養物又は実験動物における標準の薬学的手順により定められ得る。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表現され得る。高い治療上の指数を示す化合物が、好ましい。細胞培養アッセイ及び動物研究から得たデータは、ヒトにおける使用のために様々な範囲の投与量を処方するのに、使用され得る。そのような化合物の用量は、好ましくは最小の毒性を備えたＥＤ５０を含む、一連の血中濃度内にある。用量は、利用された剤形及び利用された投与経路に依存するこの範囲内に異なってもよい。
＜併用療法＞
特定の例において、別の治療剤と組み合わせて、化合物１を投与することが、適切である。
１つの実施形態において、本明細書に記載される組成物及び方法はまた、処置されている疾病に対するそれらの具体的な有用性のために選択される、他の治療上の試薬と併用して使用される。一般的に、本明細書及び併用療法が用いられている実施形態に記載される組成物、他の薬剤は、同一の医薬組成物中に投与される必要はなく、異なる物理的及び化学的特徴のために、異なる経路で投与される必要もない。１つの実施形態において、初期の投与は確立されたプロトコルに従って行われ、その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与方法、及び投与の回数がさらに変更される。
様々な実施形態において、化合物は、疾患の性質、患者の疾病、及び用いられる化合物の実際の選択に依存して、一斉に（例えば、同時に、ほぼ同時に、又は同じ処置プロトコル内で）、又は順次、投与される。特定の実施形態において、処置プロトコルの間の投与の順番の決定、及び各治療薬剤の投与の治療手順を行う間に各治療剤を投与する順序及び投の繰り返し回数は、治療されている疾病の評価及び患者の症状の評価に基づく。
本明細書中に記載される併用療法に関して、同時投与化合物の投与量は、利用される同時薬物（ｃｏ−ｄｒｕｇ）のタイプ、利用される特定の薬、処置される疾患又は疾病などに依存して、異なる。
そのような組み合わせの個々の化合物は、別々又は組み合わせられた医薬製剤で、連続的に又は同時に投与される。１つの実施形態において、個々の化合物は、組み合わせた医薬製剤で同時に投与される。既知の治療剤の適切な用量は、当業者によって評価される。
本明細書で言及される組み合わせは、薬学的に許容可能な希釈剤又は担体を共に備える医薬組成物の形態での使用のために、都合良く提供される。
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の癌を処置する方法が開示され、該方法は、個体に化合物１の量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、方法は、第２癌処置レジメンを施す工程を更に含む。
幾つかの実施形態において、第２癌処置レジメン前のＢｔｋ阻害剤の投与は、第２癌処置レジメンに対する免疫媒介性反応を減少する。幾つかの実施形態において、オファツムマブの前の化合物１の投与は、オファツムマブに対する免疫媒介性反応を減少する。
幾つかの実施形態において、第２癌処置レジメンは、化学療法剤、ステロイド、免疫治療薬剤、標的化した治療、又はそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、第２癌処置レジメンは、Ｂ細胞受容体経路阻害剤を含む。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞受容体経路阻害剤は、ＣＤ７９Ａ阻害剤、ＣＤ７９Ｂ阻害剤、ＣＤ１９阻害剤、Ｌｙｎ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｂｌｎｋ阻害剤、ＰＬＣγ阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤、又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、第２癌処置レジメンは、抗体、Ｂ細胞受容体シグナル伝達阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、放射免疫療法（ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）、ＤＮＡ損傷剤、プロテオソーム阻害剤、Ｃｙｐ３Ａ４阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、ハリネズミ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Ｊａｋ１／２阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、又はそれらの組み合わせである。
幾つかの実施形態において、第２癌処置レジメンは、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、又はそれらの組み合わせを含む。
幾つかの実施形態において、第２癌処置レジメンは、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意に、リツキシマブを含む。
幾つかの実施形態において、第２癌処置レジメンは、ベンダムスチン、及びリツキシマブを含む。
幾つかの実施形態において、第２癌処置レジメンは、フルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブを含む。
幾つかの実施形態において、第２癌処置レジメンは、シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意に、リツキシマブを含む。
幾つかの実施形態において、第２癌処置レジメンは、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、並びに任意に、リツキシマブを含む。
幾つかの実施形態において、第２癌処置レジメンは、デキサメタゾン、及びレナリドミドを含む。
幾つかの実施形態において、第２癌処置は、プロテアソーム阻害剤を含む。幾つかの実施形態において、第２処置はボルテゾミブを含む。幾つかの実施形態において、第２癌処置はエポキシケトンを含む。幾つかの実施形態において、第２癌処置はエポキソミシンを含む。幾つかの実施形態において、第２癌処置はテトラペプチドエポキシケトンを含む。幾つかの実施形態において、第２癌処置はカルフィルゾミブを含む。幾つかの実施形態において、第２癌処置は、ジスルフラム、エピガロカテキン−３−ガラート、サリノスポラミドＡ、ＯＮＸ ０９１２ｍ ＣＥＰ−１８７７０、ＭＬＮ９７０８、又はＭＧ１３２を含む。
幾つかの実施形態において、第２癌処置は、Ｃｙｐ３Ａ４阻害剤を含む。幾つかの実施形態において、第２癌処置は、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドンを含む。幾つかの実施形態において、第２癌処置はケトコナゾールを含む。
幾つかの実施形態において、第２癌処置は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤を含む。幾つかの実施形態において、第２処置は、レスタウルチニブ、トファシチニブ、ルクソリチニブ、ＣＹＴ３８７、バリチニブ（Ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）、又はパクリチニブを含む。
幾つかの実施形態において、第２癌処置は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤、ＨＤＩ）を含む。幾つかの実施形態において、第２癌処置は、ヒドロキサム酸（又はヒドロキサマート）、例えばトリコスタチンＡ、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）、ＬＡＱ８２４、及びパノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、環状テトラペプチド、例えばトラポキシンＢ、デプシペプチド、ベンズアミド、例えばエンチノスタット（ＭＳ−２７５）、ＣＩ９９４、及びモセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、求電子のケトン、又は脂肪酸化合物、例えばフェニルブチラート、及びバルプロ酸を含む。
追加の癌処置レジメンは、例えば、ベンダムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、プレドニマスチン、トホスファミドなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファンなどのスルホン酸アルキル；カルボコン、チオテパ、トリアジクオンなどのエチレンイミン；カルムスチン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなどのニトロソ尿素；例えばエトグルシドなどのエポキシド；例えばダカルバジン、ミトブロニトール、ピポブロマン、テモゾロミドなどの他のアルキル化剤；例えばメトトレキサート、ペメトレキセド（ｐｅｒｍｅｔｒｅｘｅｄ）、プララトレキサート、ラルチトレキセドなどの葉酸アナログ；例えばクラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ネララビン、チオグアニンなどのプリンアナログ；例えばアザシチジン、カペシタビン、カルモフール、シタラビン、デシタビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフールなどのピリミジンアナログ；例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビンなどのビンカアルカロイド；例えばエトポシドエトグルシドなどのポドフィロトキシン誘導体；例えばデメコルチンなどのコルヒチン誘導体；例えばドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックスなどのタキサン；例えばトラベクテジンなどの他の植物アルカロイド及び天然物；例えばダクチノマイシンなどのアクチノマイシン；例えばアクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｎｃｉｎ）などのアントラサイクリン；例えばブレオマイシン、イクサベピロン、マイトマイシン、テモゾロミドなどの他の細胞傷害性抗生物質；例えばカルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチンなどの白金化合物；例えばプロカルバジンなどのメチルヒドラジン；例えばアミノレブリン酸、エファプロキシラル、アミノレブリン酸メチル、ポルフィマーナトリウム、テモポルフィンなどの感作物質；例えばダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ（ｐａｚｏｎａｎｉｂ）、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムスなどのタンパク質キナーゼ阻害剤；例えばアリトレチノイン、アルトレタミン、アムサクリン（ａｍｚａｃｒｉｎｅ）、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、セレコキシブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、ヒドロキシカルバミド、イリノテカン、ロニダミン、マソプロコール、ミルテホシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｅｉｎ）、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、ロミデプシン、シチマジーンセラデノベック、チアゾフリン、トポテカン、トレチノイン、ボリノスタットなどの他の抗腫瘍薬；例えばジエチルスチルベノール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｎｏｌ）、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、リン酸ポリエストラジオールなどのエストロゲン；例えばゲストノロン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロールなどのプロゲストゲン；例えば、ブセレリン、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリンなどのゴナドトロピン放出ホルモンアナログ；例えばフルベストラント、タモキシフェン、トレミフェンなどの抗エストロゲン；例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酵素阻害剤、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ホルメスタン、レトロゾール、ボロゾールなどの抗アンドロゲン；例えばアバレリクス、デガレリクスなどの他の抗ホルモン物質；例えばヒスタミン二塩酸塩、ミファムルチド、ピドチモド、プレリキサフォル、ロキニメックス、チモペンチンなどの免疫賦活剤；例えばエベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ミコフェノール酸、シロリムスなどの免疫抑制剤；例えばシクロスポリン、タクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤；例えばアザチオプリン、イクサベピロン、メトトレキサート、サリドマイドなどの他の免疫抑制剤；及び、例えばイオベングアンなどの放射性医薬品を含む。
追加の癌処置レジメンは、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、成長因子などを含む。
追加の癌処置レジメンは、例えばアンセスチム、フィルグラスチム、レノグラスチム、モルグラモスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチムなどの免疫賦活剤；例えば天然型インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ−ｎ１、天然型インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂなどのインターフェロン；例えばアルデスロイキン、オプレルベキンなどのインターロイキン；例えばＢＣＧワクチン、グラチラマーアセタート、ヒスタミン二塩酸塩、イムノシアニン、レンチナン、黒色腫ワクチン、ミファムルチド、ペガデマーゼ、ピドチモド、プレリキサフォル、ポリＩ：Ｃ、ポリＩＣＬＣ、ロキニメックス、タソネルミン、チモペンチンなどの他の免疫賦活剤；例えばアバタセプト、アベチムス（ａｂｅｔｉｍｕｓ）、アレファセプト、抗リンパ性の免疫グロブリン（ウマ）、抗胸腺細胞免疫グロブリン（ウサギ）、エクリズマブ、エファリズマブ、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ムロマブ（ｍｕｒｏｍａｂ）−ＣＤ３ミコフェノール酸、ナタリズマブ、シロリムスなどの免疫抑制剤；例えばアダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴール、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブなどのＴＮＦアルファ阻害剤；例えばアナキンラ、バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、リロナセプト、トシリズマブ、ウステキヌマブなどのインターロイキン阻害剤；例えばシクロスポリン、タクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤；例えばアザチオプリン、レナリドミド、メトトレキサート、サリドマイドなどの他の免疫抑制剤を含む。
追加の癌処置レジメンは、アダリムマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴール、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブチウクセタン、インフリキシマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、又はそれらの組み合わせなどを含む。
追加の癌処置レジメンは、例えばアレムツズマブ、ベバシズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、免疫抑制剤、エクリズマブ、エファリズマブ、ムロマブ−ＣＤ３、ナタリズマブなどのモノクローナル抗体；例えばアダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、インフリキシマブ、インターロイキン阻害剤、バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、放射性医薬品、イブリツモマブチウクセタン、トシツモマブなどのＴＮＦアルファ阻害剤；アバゴボマブ、アデカツムマブ、アレムツズマブ、抗ＣＤ３０モノクローナル抗体Ｘｍａｂ２５１３、抗ＭＥＴモノクローナル抗体ＭｅｔＭａｂ、アポリズマブ、アポマブ（ａｐｏｍａｂ）、アルシツモマブ、バシリキシマブ、二重特異性抗体２Ｂ１、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、ブレンツキシマブベドチン、カプロマブペンデチド、シクスツムマブ（ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ）、クラウジキシマブ（ｃｌａｕｄｉｘｉｍａｂ）、コナツムマブ（ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ）、ダセツズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エプラツズマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、エタラシズマブ、フィギツムマブ、フレソリムマブ（ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）、ガリキシマブ、ガニツマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、グレバツムマブ、イブリツモマブ、イブリツモマブオゾガマイシン、イピリムマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ、パマツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、モノクローナル抗体ＣＣ４９、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、オレゴボマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ（ｒａｍａｃｕｒｉｍａｂ）、ラニビズマブ、シプリズマブ、ソネプシズマブ（ｓｏｎｅｐｃｉｚｕｍａｂ）、タネズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブ（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ）、セルモロイキン、ベルツズマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマブ、ザルツムマブなどの他のモノクローナル抗体を含む。
追加の癌処置レジメンは、細胞のシグナル伝達ネットワーク（例えば、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル経路、Ｂ細胞受容体及びＩｇＥレセプターからのシグナル伝達）などの、腫瘍のミクロ環境に影響を及ぼす薬剤を含む。幾つかの実施形態において、第二薬剤は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達阻害剤又はｓｙｃキナーゼ阻害剤である。１つの実施形態において、ｓｙｋ阻害剤はＲ７８８である。別の実施形態において、ＰＫＣγ阻害剤は、ほんの一例として、エンザスタウリンなどである。
腫瘍のミクロ環境に影響を及ぼす薬剤の例は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達阻害剤、ｓｙｃキナーゼ阻害剤、例えばダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ（ｐａｚｏｎａｎｉｂ）、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムスなどのタンパク質キナーゼ阻害剤；例えばＧＴ−１１１、ＪＩ−１０１、Ｒ１５３０などの他の血管形成阻害剤；例えば、ＡＣ２２０、ＡＣ４８０、ＡＣＥ−０４１、ＡＭＧ ９００、ＡＰ２４５３４、Ａｒｒｙ−６１４、ＡＴ７５１９、ＡＴ９２８３、ＡＶ−９５１、アキシチニブ、ＡＺＤ１１５２、ＡＺＤ７７６２、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ８９３１、バフェチニブ、ＢＡＹ７３−４５０６、ＢＧＪ３９８、ＢＧＴ２２６、ＢＩ ８１１２８３、ＢＩ６７２７、ＢＩＢＦ １１２０、ＢＩＢＷ ２９９２、ＢＭＳ−６９０１５４、ＢＭＳ−７７７６０７、ＢＭＳ−８６３２３３、ＢＳＫ−４６１３６４、ＣＡＬ−１０１、ＣＥＰ−１１９８１、ＣＹＣ１１６、ＤＣＣ−２０３６、ジナシクリブ（ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ）、乳酸ドビチニブ、Ｅ７０５０、ＥＭＤ１２１４０６３、ＥＮＭＤ−２０７６、ホスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）二ナトリウム、ＧＳＫ２２５６０９８、ＧＳＫ６９０６９３、ＩＮＣＢ１８４２４、ＩＮＮＯ−４０６、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＪＸ−５９４、ＫＸ２−３９１、リニファニブ、ＬＹ２６０３６１８、ＭＧＣＤ２６５、ＭＫ−０４５７、ＭＫ１４９６、ＭＬＮ８０５４、ＭＬＮ８２３７、ＭＰ４７０、ＮＭＳ−１１１６３５４、ＮＭＳ−１２８６９３７、ＯＮ ０１９１９．Ｎａ、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９３０ Ｂｔｋ阻害剤、ＰＦ−００５６２２７１、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＦ−０３８１４７３５、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０４５５４８７８、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−３７５８３０９、ＰＨＡ−７３９３５８、ＰＬＣ３３９７、プロゲニポイエチン、Ｒ５４７、Ｒ７６３、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、ＲＯ５１８５４２６、ＳＡＲ１０３１６８、ＳＣＨ７２７９６５、ＳＧＩ−１１７６、ＳＧＸ５２３、ＳＮＳ−３１４、ＴＡＫ−５９３、ＴＡＫ−９０１、ＴＫＩ２５８、ＴＬＮ−２３２、ＴＴＰ６０７、ＸＬ１４７、ＸＬ２２８、ＸＬ２８１ＲＯ５１２６７６６、ＸＬ４１８、ＸＬ７６５などの他のキナーゼ阻害剤を含む。
Ｂｔｋ阻害化合物と組み合わせて使用するための抗ガン剤の更なる例は、例えばＵ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ ４３−９００６、ウォルトマンニン、又はＬＹ２９４００２などの、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；及び抗体（例えばリツキサン）を含む。
Ｂｔｋ阻害化合物と組み合わせて利用され得る他の抗癌剤は、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アムボマイシン；アメタントロンアセタート；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテーパ；アズトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸アコダゾール；ビアンサフィド（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ）ジメシレート；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナーナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベティマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼルシン；セデフィンガル；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；クリスナトールメシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デクソロマプラティン；デザグアミン；デザグアミンメシレート；ジアジコン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸塩；プロピオン酸ドロモスタノロン；ドゥアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラティン；エンプロメイト；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロオシタビン；フォスクィダン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモフォスティン；インターロイキンＩｌ（組み換えインターロイキンＩＩ、又はｒｌＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ）；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−ｌａ；インターフェロンガンマ−ｌｂ；イプロプラティン；塩酸イリノテカン；ランレオチドアセタート；レトロゾール；レウプロリドアセタート；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；メゲストロールアセテート；メレンゲスロロールアセテート；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；マイトジリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトザントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾイ；ノガラマイシン；オルマプラチン；オクシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタマスティン；硫酸ペプロマイシン；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロクサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニマスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンガル；塩酸サフィンガル；セムスチン；シムトラゼーネ；スパルフォスエートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロマスティン；スピロプラティン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェナール；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸トレクサトロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシビリン；トリメトレキサート；トリメトレキサートグルクロン酸塩；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンレウロジン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾキジン；ボロゾール；ゼニプラティン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン。
Ｂｔｋ阻害化合物と組み合わせて利用され得る他の抗癌剤は、次のものを含む：２０−ｅｐｉ−１、２５ ジヒドロキシビタミン Ｄ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アキルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アムバマスティン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォライド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背方化形態形成タンパク質−１（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ−１）；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシナート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；細胞死レギュレータ；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリマスティン；アクシナスタティン１；アクシナスタティン２；アクシナスタティン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾチロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビサジリジンイルスペルミン；ビアンサフィド；ビストラテンＡ；ビセレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨由来の阻害剤；カルゼルシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ‐ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェンアナログ；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチンアナログ；コナゲニン；クラムベシジン（ｃｒａｍｂｅｓｃｉｄｉｎ）８１６；クリスナトール；クリプトファイシン８；クリプトファイシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタンチラキノーズ；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞傷害性因子；シトスタティン；ダクリズマブ；デシタビン；デヒドロジデミンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキフォスダミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデミンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオクサマイシン；ジフェニルスピロマスティン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；ズオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスティン；エデルフォスティン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチンアナログ；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレツッエラスティン；フラステロン（ｆｌｕａｓｔｅｒｏｎｅ）；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；フォルフェニメックス；ホルメスタン；フォストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテクサピリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ハプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロニック酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントーネ；イルモフォシン；イルモスタット；イミダゾアクリドーネ；イミキモド；免疫賦活剤ペプチド；インスリン（例えば、成長因子−１受容体阻害剤等）；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラライドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；直鎖のポリアミンアナログ；親油性二糖類ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ）７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメテレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロクソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテクサピリン；リソフィリン；細胞溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メタレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；不適正な二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシンアナログ；ミトナファイド；マイトトキシン繊維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体（ヒト胎盤性性腺刺激ホルモン）；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリア細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；複数の腫瘍抑圧遺伝子１に基づく治療；マスタード抗癌剤；ミカペロキサイドＢ；ミコバクテリウムの細胞壁抽出物；ミラポロン；ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスティップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフターピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ニーリドロニック酸；中性エンドペプチターゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレータ；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアミン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイニンインデューサ；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オグサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロニック酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプティン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリサルフェートナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルフォスファミド；ペリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；ウィザフェリンＡ；プラセティンＢ；プラスミノゲンアクチベータ阻害剤；白金複合体；白金化合物；白金トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫モジュレータ；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；チロシンホスファターゼタンパク質阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポロキシエチルエリエ接合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レティプティン；レニウムＲｅ １８６ エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ラビジノンＢ１；ラボキシル；サフィンガル；セイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ １ミメティック；セムスチン；セネスセンス由来の阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレータ；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；サルバロル；ソマトメジン結合タンパク質；ソナーミン；スパルフォシック酸；スピカマイシンＤ；スピロマスティン；スプレノペンティン；スポンジスタチン１；スクワラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分割阻害剤；スティピアミド；ストロメリシン阻害剤；サルフィノジン；過活動的な脈管活性腸管ペプチドアンタゴニスト；サラディスタ；スラミン；スウェインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスティン；タモキシフェンメチオジド；タウロマスティン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；サリブラスティン；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチンミメティック；チマルファジン；チモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプロプリン；チラパザミン；チタノセン二塩化物；トプセンティン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシビリン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；テュロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来の成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクターシステム、赤血球遺伝子治療；ベラレゾール；ベラミン；アメリカツリスガラ；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンザルティン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラティン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマー。
［００４２７］ Ｂｔｋ阻害化合物と組み合わせて利用され得る、また他の抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗薬、天然物、又はホルモン、例えばナイトロジェンマスタード（例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、スルホン酸アルキル（例えばブルスファン）、ニトロソ尿素（例えばカルムスチン、ロムスチンなど）、又はトリアゼン（デカルバジンなど）を含む。代謝拮抗薬の例は、葉酸アナログ（例えばメトトレキサート）、又はピリミジンアナログ（例えば、シタラビン）、プリンアナログ（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を含むが、これらに限定されない。
Ｂｔｋ阻害化合物と組み合わせて利用され得る、アルキル化剤の例は、ナイトロジェンマスタード（例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えばヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えばブルスファン）、ニトロソ尿素（例えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、又はトリアゼン（デカルバジンなど）を含むが、これらに限定されない。代謝拮抗薬の例は、葉酸アナログ（例えばメトトレキサート）、又はピリミジンアナログ（例えばフルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリンアナログ（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を含むが、これらに限定されない。
安定した微小管によりＧ２−Ｍ相の中の細胞を阻止することにより作用し、且つ、Ｂｔｋ阻害化合物と組み合わせて利用され得る、抗ガン剤の例は、限定されないが、以下の市場に出た薬物、及び開発中の薬物を含む：Ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ （Ｒ−５５１０４としても知られる）、Ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ １０ （ＤＬＳ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８としても知られる）、Ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ （ＣＩ−９８０としても知られる）、Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ、ＮＳＣ−６３９８２９、Ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ （ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても知られる）、ＡＢＴ−７５１ （Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ−７０１０としても知られる）、Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎｓ （Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ Ａ及びＡｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ Ｃとしても知られる）、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎｓ （Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ １、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ ２、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ ３、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ ４、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ ５、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ ６、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ ７、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ ８、及びＳｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ ９としても知られる）、Ｃｅｍａｄｏｔｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ （ＬＵ−１０３７９３及びＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても知られる）、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ （Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ Ａ、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ Ｂ、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ Ｃ （デスオキシエポチロンＡ又はｄＥｐｏＡとしても知られる）、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ Ｄ （ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデスオキシエポチロンＢとしても知られる）、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ Ｅ、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ Ｆ、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ Ｂ Ｎ−オキシド、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ Ａ Ｎ−オキシド、１６−ａｚａ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても知られる）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ （Ｄｅｓｏｘｙｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ Ｆ及びｄＥｐｏＦとしても知られる）、２６−フルオロエポチロン）、Ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ ＰＥ （ＮＳＣ−６５４６６３としても知られる）、Ｓｏｂｌｉｄｏｔｉｎ （ＴＺＴ−１０２７としても知られる）、ＬＳ−４５５９−Ｐ （Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４５７７としても知られる）、ＬＳ−４５７８ （Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４７７−Ｐとしても知られる）、ＬＳ−４４７７ （Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９ （Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８ （Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ、ＤＺ−３３５８ （Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ−１８２８７７ （Ｆｕｊｉｓａｗａ、ＷＳ−９８８５Ｂとしても知られる）、ＧＳ−１６４ （Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ−１９８ （Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ−２ （Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１ （ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１及びＬＵ−２２３６５１としても知られる）、ＳＡＨ−４９９６０ （Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０ （Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７ （Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ−１３２ （Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８ （Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ−５００５ （Ｉｎｄｅｎａ）、Ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ ５２ （ＬＹ−３５５７０３としても知られる）、ＡＣ−７７３９ （Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６３Ａ及びＣＳ−３９．ＨＣＩとしても知られる）、ＡＣ−７７００ （Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣＩ、及びＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても知られる）、Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ、Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ Ａ、Ｃａｎａｄｅｎｓｏｌ、Ｃｅｎｔａｕｒｅｉｄｉｎ（ＮＳＣ−１０６９６９としても知られる）、Ｔ−１３８０６７ （Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７及びＴＩ−１３８０６７としても知られる）、ＣＯＢＲＡ １ （Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ−２６１及びＷＨＩ−２６１としても知られる）、Ｈ１０ （Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６ （Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｏｎｃｏｃｉｄｉｎ Ａ１ （ＢＴＯ−９５６及びＤＩＭＥとしても知られる）、ＤＤＥ−３１３ （Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ Ｂ、Ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ、ＳＰＡ−２ （Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１ （Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても知られる）、３−ＩＡＡＢＵ （Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−５６９としても知られる）、Ｎａｒｃｏｓｉｎｅ （ＮＳＣ−５３６６としても知られる）、Ｎａｓｃａｐｉｎｅ、Ｄ−２４８５１ （Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２ （Ａｂｂｏｔｔ）、Ｈｅｍｉａｓｔｅｒｌｉｎ、 ３−ＢＡＡＢＵ （Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−１９１としても知られる）、ＴＭＰＮ（アリゾナ州立大学）、バナドセン アセチルアセトネート、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール（Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ）、イナノシン（ｌｎａｎｏｃｉｎｅ）（ＮＳＣ−６９８６６６としても知られる）、３−ｌＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、Ｔ−９００６０７としても知られる）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エリュテロビン（デスメチルエリュテロビン、デスアセチルエリュテロビン、イソエリュテロビンＡ、及びＺ−エリュテロビンなど）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン（Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）、（−）−フェニルアヒスチン（Ｐｈｅｎｙｌａｈｉｓｔｉｎ）（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても知られる）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリン（Ｍｙｏｓｅｖｅｒｉｎ）Ｂ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ−８１８６２としても知られる）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩としても知られる）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、リスベラスタチン（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ）リン酸塩ナトリウム、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、及びＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）。
個体が自己免疫疾患、炎症性疾患、又はアレルギー疾患に苦しむ、又はその危険性がある場合、化合物１は、任意の組み合わせで以下の１以上の治療剤と共に使用され得る：免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン（ｒａｐａｍｉｃｉｎ）、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸、又はＦＴＹ７２０）、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、サリチル酸塩、アリールアルカン酸、２アリールプロピオン酸、Ｎ−アリールアントラニリン（ａｒｙｌａｎｔｈｒａｎｉｌｉｃ）酸、オキシカム、コキシブ、又はスルホンアニリド）、Ｃｏｘ−２−特異的阻害剤（例えば、バルデコキシブ、セレコキシブ、又はロフェコキシブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、アウロフィン（ａｕｒｏｆｉｎ）、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｉｎｅ）、ミノサイクリン、ＴＮＦ−α結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、又はアダリムマブ）、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエンス、ベータ−アゴニスト、テオフィリン、又は抗コリン薬。
＜キット／製造品＞
本明細書に記載される使用の治療方法で使用するために、キット及び製品も本明細書中に記載される。このようなキットは、例えば、バイアル、チューブ、及びその他同種のもの、つまり、本明細書中に記載される方法で使用される、個別の要素の１つを各々の容器のような１以上の容器を受けるために仕切られる、運搬装置、パッケージ、又は容器を含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管を含む。１つの実施形態において、容器は、ガラス又はプラスチックのような様々な材料から形成される。
本明細書で提供される製造品は、パッケージ材料を含む。医薬製品の包装に使用されるパッケージ材料は、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号を含む。医薬パッケージ材料は、ブリスターパック、瓶、チューブ、バッグ、容器、瓶、及び、選択された製剤並びに意図された投与と処置の様式に適切な任意のパッケージ材料を含むが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物又は組成物は、活性成分を含む１以上の単位剤形を含み得る、パッケージ又はディスペンサ装置で提供される。本明細書に記載される化合物又は組成物は、単独で包装されるか、又は、別の化合物或いは別の成分又は添加剤と共に包装される。幾つかの実施形態において、パッケージは、医薬組成物の成分の１以上で満たされた１つ以上の容器を含む。幾つかの実施形態において、パッケージは、ブリスター包装などの金属又はプラスチック箔を含む。幾つかの実施形態において、パッケージ又はディスペンサ装置には、腫瘍疾患を処置するための化合物又は組成物の投与についての説明書などの、投与についての説明書が付随する。幾つかの実施形態において、パッケージ又はディスペンサには、医薬品の製造、使用、又は、販売を規制する政府機関によって規定された形態で容器に付随する通知書が付随し、該通知書は、ヒト又は動物の投与に関する薬物の形態についての、政府機関の承認を反映するものである。幾つかの実施形態において、このような通知書は、例えば、処方薬又は承認された生成物の挿入に関する、米国食品医薬品局により承認されたラベルである。幾つかの実施形態において、適合する医薬担体に処方された、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、示された疾病の処置のために、調製され、適切な容器に配され、且つラベル付けされる。
例えば、容器は、随意に組成物中に、又は本明細書に開示されるような別の薬剤と組み合わせて、化合物１を含む。このようなキットは、本明細書に記載される方法での使用に関する、識別の解説書、ラベル、或いは説明書を含む。
キットは典型的に、内容物を記載するラベル及び／又は使用説明書、及び、使用説明書を備えた添付文書を含む。１セットの説明書も典型的に含まれる。
１つの実施形態において、ラベルは包装容器の上にあるか、又は包装容器に付随する。１つの実施形態において、ラベルを形成する文字、数字、又は他の表示が、容器自体に貼り付けられ、成形され、又は刻まれる場合、ラベルは容器上に取り付けられる。例えば添付文書として、コンテナを同様に保持するレセプタクル又は運搬装置内に存在する場合、ラベルはコンテナに付随する。１つの実施形態において、ラベルは、内容物が特定の治療用途に用いられるべきであることを示すために用いられる。ラベルはまた、本明細書に記載される方法などで、内容物の使用のための指示を示す。
特定の実施形態において、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含む１以上の単位剤形を含む、パック又はディスペンサ装置で与えられる。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属又はプラスチック箔を含む。１つの実施形態において、パック又はディスペンサ装置に、投与についての説明書が添付される。１つの実施形態において、パック又はディスペンサ装置には、医薬品の製造、使用、又は、販売を規制する政府機関によって規定された形態で容器に付随する通知書が添付され、この通知書は、ヒト又は動物の投与に関する薬物の形態についての、政府機関の承認を反映するものである。このような通知書は、例えば、処方薬又は承認された生成物の挿入に関する、米国食品医薬品局により承認されたラベルである。１つの実施形態において、適合する医薬担体に処方された、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、示された疾病の処置のために、調製され、適切な容器に配され、且つラベル付けされる。
本明細書に開示される方法を実行するための、以下の成分、製剤、プロセス、及び手順は、上記のものに対応する。
＜実施例１：１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン（化合物１）の結晶形態の調製＞
＜形態Ａ−経路１：＞
非晶質化合物１（ｃａ．１５ｍｇ）を測定しバイアルに入れた。溶媒［メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、メタノール、ニトロメタン、１０％の水性のアセトン、又は１０％の水性のイソプロピルアルコール］の１０容量（１５０μｌ）を、バイアルに加えた。バイアルを密閉し、１時間、５０℃でシェーカーに入れた。スラリーを得た場合、溶媒の３０容量（合計６００μｌ）を加え、その後、スラリーを更に１時間、５０℃に戻した。サンプルがこの時点でスラリーとして残った場合、更に溶媒を加えなかった。溶液／スラリーを１時間、５０℃で撹拌し、その後、０．１℃／分で０℃に冷却し、その後、０℃で一晩保持した。スラリーを得た場合、固形物を真空下で濾過し、化合物１、形態Ａを得た；ピンホールを通る遅い蒸発のために、溶液を周囲温度に戻して、化合物１、形態Ａを得た。
＜形態Ａ−経路２：＞
非晶質化合物１（２０ｍｇ）をバイアルに加え、その後、溶媒［ヘプタン（１０容量）、ジオキサン（１容量）、トルエン（１０容量）、ＭＴＢＥ（１０容量）、ＤＩＰＥ（１０容量）、アニソール（１容量）、酢酸エチル（１０容量）、酢酸イソプロピル（１０容量）、テトラヒドロフラン（１容量）、ＤＣＭ（１容量）、ＭＩＢＫ（１０容量）、ＭＥＫ（１０容量）、アセトン（１０容量）、メタノール（１０容量）、エタノール（１０容量）、アセトニトリル（１０容量）、ニトロメタン（１容量）、水（１０容量）、又は１０％の水性のイソプロピルアルコール（１容量）］を加えた。固形物を真空下で濾過する前に５日間、密封したバイアルを成熟チャンバ（それぞれ４時間、５０℃と周囲温度の間のサイクル）に入れ、化合物１、形態Ａを得た。
幾つかの実施形態において、非晶質化合物１を、１０ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）中で、化合物１、形態Ａ（ｃａ．５００ｍｇ）を溶解することにより調製した。結晶化を防ぐのに十分急速に生じる回転式蒸発によって溶媒を除去し、非晶質化合物１を得た。
＜形態Ａ−経路３：＞
清潔な丸底フラスコ中、１２．０グラムの化合物１を、磁気撹拌で４５℃に加熱することにより、１２０ｍｌのメタノール中で溶解した。溶解した化合物１の暖かい溶液に、４５分にわたって７２ｍｌの水を加え、４５℃で内部温度を維持した。溶液はゆっくりとスラリーになり、それを高温で３時間撹拌した。スラリーのサンプルを抽出し、濾過し、乾燥した。スラリーを室温に冷却し、少なくとも１６時間撹拌した。スラリーの別のサンプルを抽出し、濾過し、乾燥した。固形物を濾過し、メタノール：水の３：２の５０ｍｌの混合物で洗浄し、４０時間、フィルター上で乾燥した。９．６グラムの形態Ａを得た（融点：第１サンプル〜１５２℃、第２サンプル〜１５４℃、主なロット〜１５４℃）。
水性のアセトン、エタノール、及びｎ−プロパノールを使用して、同様の方式で形態Ａも獲得した。
＜形態Ｂ−経路１：＞
化合物１、形態Ａ（ｃａ．１００ｍｇ）の重さを計って管に入れ、メタノール（２ｍｌ）中で溶解した。溶液を５０℃に加熱して、完全な溶解を確認し、その後５℃に冷却した。水を、５℃で溶液に加えた（サンプルが濁るまでの時点で２００μｌ、合計１０００μｌ）。化合物１、形態Ｃの種子（Ｓｅｅｄｓ）を、濁りが発生した直後に加えた。スラリーを１日間、５℃で撹拌した。ＸＲＰＤによる分析のためにピペットによってアリコートを除去し、サンプルの大部分を同じ状態で保った。ＸＲＰＤ分析は、材料の低い結晶化度を強調したため、サンプルを更に３日間、５℃で保持した。この時点の後、サンプルのアリコートの再分析により、材料が化合物１、形態Ｂに変換したことが分かった。サンプルを真空下での濾過により分離し、化合物１、形態Ｂを得た。
＜形態Ｂ−経路２：＞
化合物１、形態Ａ（ｃａ．５００ｍｇ）の重さを計って管に入れ、５０℃で、メタノール（４ｍｌ）中で溶解した。溶液を２５℃に冷却し、溶液に残した。溶液が濁るまで、水を加えた（その時点で５００μｌの水が加えられる、合計２ｍｌ）。スラリーを１０分間撹拌した。アリコートをピペットで除去し、ＸＲＰＤによって材料を評価し、一方でサンプルを１時間、２５℃で撹拌した；しかし、材料は非常に低い結晶度であった。２５℃での撹拌の１時間後、サンプルを３日間、５℃で置いた。この時点の後、ＸＲＰＤ分析のため、別のアリコートをピペットで除去した。スラリーの残りを真空下で濾過し、真空下で一晩、２５℃で乾燥し、化合物１、形態Ｂを得た。
＜形態Ｃ：＞
清潔な丸底フラスコ中、２．０グラムの化合物１を、２５ｍｌのメタノール中で懸濁し、５０℃に加熱した。溶解した化合物１の暖かい溶液を濾過し、清潔な丸底フラスコに入れた。綺麗にした溶液を、磁気撹拌で室温にまで冷却した。溶液はゆっくりとスラリーになり、それを１４時間撹拌した。固形物を濾過し、５ｍＬのメタノールで洗浄し、２０時間フィルター上で乾燥し、その後８時間、真空オーブン中で５０℃で乾燥した。１．４グラムの形態Ｃを得た（融点＝〜１３２℃）。
＜形態Ｄ：＞
乾燥した混合物（ｃａ．各成分の５ｍｇ）を、化合物１の形態Ａ、形態Ｂ、又は形態Ｃのうち２つを使用して調製した。ＭＩＢＫ中の非晶質化合物１から作られたスラリーを濾過し、飽和溶液を得た。飽和溶液の１０容量（１００μｌ）を乾燥混合物に加え、新たなスラリーを調製した。真空下での濾過前に３日間、スラリーを５℃で保存し、化合物１、形態Ｄを得た。
＜形態Ｅ：＞
非晶質化合物１（２０ｍｇ）をバイアルに加え、その後、化合物１、形態Ｃ（ｃａ．５ｍｇ）の種子を加えた。トルエンの１０容量（２００μｌ）をバイアルに加え、スラリーを調製した。バイアルを密閉し、１日間成熟させた（それぞれ４時間、５０℃と周囲温度の間のサイクル）。ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、及びＤＳＣによる分析のため、アリコートをピペットで除去した；データは、化合物１、形態Ｅと一致していた。しかし、周囲温度で一晩静置し、１日間真空内で、４０℃で乾燥した後、この化合物は、化合物１、形態Ａに変換したことが分かった。
＜形態Ｆ：＞
清潔な２０ｍｌのシンチレーションバイアル中、２００ｍｇの化合物１及び５０ｍｇの活性化したチャコールを、４ｍｌのメタノール中で懸濁し、５０℃に加熱した。結果として生じる混合物を２．５時間、５０℃で撹拌した。溶解した化合物１の暖かい溶液をシリンジフィルターに通して濾過し、新しい清潔な２０ｍｌバイアルに入れ、チャコールを除去した。綺麗にした溶液を、室温にまで冷却した。撹拌が無い場合、幾つかの結晶が形成されたのを観察した時、溶液は１週間、成熟した（ａｇｅｄ）。更に６週間後、バイアルの底は大きな結晶で覆われていた。分析のため、結晶を過飽和メタノール溶液下で維持した。
＜実施例２：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）＞
Ｘ線粉末回折パターンを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ又はＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８の回折計上で集めた。
＜Ｂｒｕｋｅｒ Ａｘ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ＞
Ｃｕ Ｋａ 放射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動化ＸＹＺ段階、自動サンプルポジショニングのためのレーザービデオ顕微鏡、及びＨｉＳｔａｒ ２次元領域検出器を使用して、Ｘ線粉末回折パターンを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ回折計上で集めた。Ｘ線光学は、０．３ｍｍのピンホール型コリメータと連結された単一のＧｏｂｅｌ多層ミラーから成る。認証された標準のＮＩＳＴ １９７６ Ｃｏｒｕｎｄｕｍ（平板）を使用して、毎週の性能検査を行なう。ビーム広がり（即ち、サンプル上のＸ線光線の有効径）は、およそ４ｍｍだった。θ―θの連続走査様式を、サンプル（３．２°−２９．７°の効果的な２θ範囲を与える、２０ｃｍの検出器距離）と共に利用した。典型的に、サンプルを１２０秒間、Ｘ線光線に暴露する。データ収集に使用したソフトウェアは、ＷＮＴ ４．１．１６に関するＧＡＤＤＳであり、データを分析し、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ１１．０．０．２又はｖ１３．０．０．２を使用して提供した。
周囲条件
研磨なしで受けられるような粉末剤を使用して、周囲条件下で実行したサンプルを、平板試料として調製した。およそ１−２ｍｇのサンプルをスライドガラス上で軽く押し、平面を得た。
＜非周囲条件＞
非周囲条件下で実行したサンプルを、熱伝導率化合物を備えたシリコンウェーファー上に載せた。その後、サンプルを１０℃／分で適切な温度に加熱し（特に明記されない限り）、次に、データ収集が開始する前に、１分間等温で保持した。
＜Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ＞
Ｃｕ Ｋａ放射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−２θゴニオメーター、及びＶ４の開度、受け取りスリット（ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｓｌｉｔｓ）、Ｇｅモノクロメーター及びＬｙｎｘｅｙｅ検出器を使用し、Ｘ線粉末回折パターンを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計上で集めた。器具は、認証されたＣｏｒｕｎｄｕｍ標準（ＮＩＳＴ １９７６）を使用して、その性能を確認される。データ収集に使用されたソフトウェアはＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ ｖ２．５．０であり、データを、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ１１．０．０．２又はｖ１３．０．０．２を使用して分析し、提示した。受け取られるように粉末を使用して、サンプルを周囲条件下で平板試料として実行した。サンプルを優しく腔に詰め、清潔なゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウェーハに切断した。分析中、サンプルをそれ自身の平面において回転させた。データ収集の詳細は次のとおりである：
・角度範囲：２〜４２°２θ
・ステップサイズ：０．０５°２θ
・収集時間：０．５ｓ／工程
＜形態Ａ上のＸＲＰＤ＞
形態ＡのためのＸ線粉末回折を図１に表示する。特徴的ピークは５．７±０．１°２−シータ、１３．６±０．１°２−シータ、１６．１±０．１°２−シータ、１８．９±０．１°２−シータ、２１．３±０．１°２−シータ、及び２１．６±０．１°２−シータを含む。
結晶度は、４０℃／７５％ ＲＨでの保管の１週間後、又は２５℃／９７％ ＲＨでの保管の１週間後、影響を受けなかった。
＜形態Ｂ上のＸＲＰＤ＞
形態ＢのためのＸ線粉末回折を図５に表示する。特徴的ピークは５．２±０．１°２−シータ、１０．２±０．１°２−シータ、１６．５±０．１°２−シータ、１８．５±０．１°２−シータ、及び２０．８±０．１°２−シータを含む。
結晶度は、４０℃／７５％ ＲＨでの保管の１週間後、又は２５℃／９７％ ＲＨでの保管の１週間後、影響を受けなかった。
＜形態Ｃ上のＸＲＰＤ＞
形態ＣのためのＸ線粉末回折を図９に表示する。特徴的ピークは、７．０±０．１°２−シータ、１４．０±０．１°２−シータ、１５．７±０．１°２−シータ、１８．２±０．１°２−シータ、１９．１±０．１°２−シータ、１９．５±０．１°２−シータ、２０．３±０．１°２−シータ、２２．１±０．１°２−シータ、及び２２．９±０．１°２−シータを含む。
結晶度は、４０℃／７５％ ＲＨでの保管の１週間後、又は２５℃／９７％ ＲＨでの保管の１週間後、影響を受けなかった。
＜形態Ｄ上のＸＲＰＤ＞
形態ＡのためのＸ線粉末回折を図１２に表示する。特徴的ピークは、７．２±０．１°２−シータ、８．０±０．１°２−シータ、９．２±０．１°２−シータ、１４．５±０．１°２−シータ、１８．５±０．１°２−シータ、１９．５±０．１°２−シータ、２０．７±０．１°２−シータ、２１．０±０．１°２−シータ、２１．９±０．１°２−シータ、及び２２．４±０．１°２−シータを含む。
＜形態Ｅ上のＸＲＰＤ＞
形態ＥのためのＸ線粉末回折を図１４に表示する。特徴的ピークは、７．８±０．１°２−シータ、８．８±０．１°２−シータ、１６．１±０．１°２−シータ、１８．１±０．１°２−シータ、１９．３±０．１°２−シータ、１９．５±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、及び２５．２±０．１°２−シータを含む。
＜形態Ｆ上のＸＲＰＤ＞
模擬したＸＲＰＤパターンを、形態Ｆのために生成した。Ｍｅｒｃｕｒｙ ＣＳＤ ｖ３．１（Ｃ．Ｆ． Ｍａｃｒａｅ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ａｐｐｌ． Ｃｒｙｓｔ． （２００６）， ３９−３， ４５３−４５７）（ＸＲＰＤパターン設定：ＣｕＫα１．５４０５６；開始／終了２／４３ ２θ°；ＰＷＨＷ（２θ°）０．１）を使用して、ＸＲＰＤ模擬パターンを、実施例３（ｃｉｆファイル）から得た単結晶データから生成した。その後、データを未加工のファイルとして保存した。２θ°／強度（％）のピークテーブルを生成するために、未加工のファイルを、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ．１５，０，０，０を使用して処理した。
形態ＦのためのＸ線粉末回折模擬パターンを図１６に表示する。特徴的ピークは、６．２±０．１°２−シータ、１０．１±０．１°２−シータ、１７．６±０．１°２−シータ、１８．６±０．１°２−シータ、２０．０±０．１°２−シータ、２０．４±０．１°２−シータ、２０．７±０．１°２−シータ、２２．４±０．１°２−シータ、２３．０±０．１°２−シータ、２３．２±０．１°２−シータ、２４．４±０．１°２−シータ、２５．１±０．１°２−シータ、２７．６±０．１°２−シータ、２９．３±０．１°２−シータ、及び２９．７±０．１°２−シータでの特徴的なピークを含む。
＜実施例３：単結晶Ｘ線回折＞
単結晶Ｘ線回折データを以下のように集め、処理した：
Figure 0006937086
形態Ｆは、およそ１００（２）Ｋの温度で、以下のものにほぼ等しい単位胞単位胞パラメータを特徴とした：
Figure 0006937086
＜実施例４：フーリエ変換−赤外線（ＦＴＩＲ）＞
普遍的なＡｔｔｅｎｕａｔｅｄ Ｔｏｔａｌ Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ（ＡＴＲ）サンプリングアクセサリが取り付けられたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ上で、データを集めた。Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｖ５．０．１ソフトウェアを使用して、データを集め、分析した。
形態Ａの赤外線スペクトルを図２に表示する。形態Ａの赤外線スペクトルで観察された特徴的ピークは、１５８４ｃｍ−１、１２４０ｃｍ−１、１１４７ｃｍ−１、１１３４ｃｍ−１、１０９９ｃｍ−１、１０６７ｃｍ−１、９８５ｃｍ−１、及び９５３ｃｍ−１でピークを含む。
形態Ｂの赤外線スペクトルを図６に表示する。形態Ｂの赤外線スペクトルで観察された特徴的ピークは、１５８６ｃｍ−１、１５７３ｃｍ−１、１５６２ｃｍ−１、１２２９ｃｍ−１、１１６６ｃｍ−１、１１４１ｃｍ−１、１１０３ｃｍ−１、１０５６ｃｍ−１、１０３３ｃｍ−１、及び９８２ｃｍ−１でピークを含む。
＜実施例５：示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）＞
５０の位置のオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００上で、ＤＳＣデータを集めた。サファイアを使用して熱容量の較正を実行し、認証されたインジウムを使用してエネルギーと温度の較正を実行した。典型的に、ピンホールのアルミニウムパンにおける、０．５−３ｍｇの各サンプルを、２５℃から３００℃まで、１０℃／分で加熱した。５０ｍｌ／分での乾燥窒素のパージを、特に明記されない限り、サンプル上で維持した。２℃／分の根本的な加熱速度、及び６０秒ごと（期間）の±０．３１８ ６０℃（振幅）の温度変調パラメータを使用して、調節した温度ＤＳＣを実行した。器具制御ソフトウェアは、Ｑ Ｓｅｒｉｅｓ ｖ２．８．０．３９２及びＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｖ４．８．３Ｑの利点であり、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｖ４．４Ａを使用してデータを分析した。
１６の位置のオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００ ＴＧＡ上で、ＴＧＡデータを集めた。認証されたアルメル及びニッケルを使用して、器具を温度較正した。典型的に、３−１０ｍｇの各サンプルを、予めタールを塗ったアルミニウムＤＳＣ上に乗せ、周囲温度から３５０℃まで、１０℃／分で加熱した。６０ｍｌ／分での窒素パージを、特に明記されない限り、サンプル上で維持した。器具制御ソフトウェアは、Ｑ Ｓｅｒｉｅｓ ｖ２．８．０．３９２及びＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｖ４．８．３Ｑの利点であり、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｖ４．４Ａを使用してデータを分析した。
＜形態Ａ＞
形態ＡのＤＳＣとＴＧＡのサーモグラムを、図３と図４においてそれぞれ表示する。
重量損失は観察されなかった。材料は無水である。
ＤＳＣ（加熱の速度：１０℃／分又は２０℃／分）において、吸熱は、約１５４℃で発現を、及び約１５７℃でピークを有していると観察された。発熱ピークを１５９℃で観察した。
＜形態Ｂ＞
形態ＢのＤＳＣとＴＧＡのサーモグラムを、図７と図８においてそれぞれ表示する。
重量損失は観察されなかった。材料は無水である。
ＤＳＣ（加熱の速度：１０℃／分又は２０℃／分）において、吸熱は、約９９−１０６℃で発現を、及び約１１５−１１８℃でピークを有していると観察された。
＜形態Ｃ＞
形態ＣのＤＳＣとＴＧＡのサーモグラムを、図１０と図１１においてそれぞれ表示する。
重量損失は観察されなかった。材料は無水である。
ＤＳＣ（加熱の速度：１０℃／分又は２０℃／分）において、吸熱は、約１３４−１３５℃で発現を、及び約１３７−１３９℃でピークを有していると観察された。
＜形態Ｄ＞
形態ＤのＴＧＡサーモグラムを図１３に表示する。
ＭＩＢＫの約１モルと同等な、１６．６−１７．８％の全重量損失を、１工程又は２工程として、ＴＧＡによって観察した。
＜形態Ｅ＞
形態ＥのＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムを図１５に表示する。
１６．５％のｗ／ｗの重量損失を、脱溶媒和現象に相当し得る８５℃（発現）及び１５１℃（発現）で記録されたＤＳＣにおける、２つの吸熱事象に関連したＴＧＡにおいて、観察した。
＜実施例６：重量測定蒸気吸着（Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ｖａｐｏｕｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＧＶＳ）＞
ＳＭＳ ＤＶＳ 内因性吸湿性アナライザーを使用して、等温収着曲線を得て、ＤＶＳ内因性制御ソフトウェアｖ１．０．０．３０によって制御した。試料温度を、器具制御によって２５℃で維持した。湿度を、乾燥及び湿った窒素の気流を混合することにより制御し、合計流量は２００ｍｌ／分であった。相対湿度を、サンプルの近くに位置する、較正されたＲｏｔｒｏｎｉｃプローブ（１．０−１００の％ＲＨのダイナミックレンジ）によって測定した。％ＲＨに応じたサンプルの重量変化（質量緩和）を、微量天秤（精度±０．００５ｍｇ）で絶えず監視した。典型的に、５−２０ｍｇのサンプルを、周囲条件下で、タールを塗ったメッシュステンレス鋼バスケットに入れた。サンプルを乗せ、４０％ＲＨ及び２５℃（典型的な室内条件）で降ろした。以下に概説されるように、吸湿等温線を実行した（１つの全サイクルを与える２つのスキャン）。標準等温線を、０−９０の％ＲＨ範囲にわたり、１０％ＲＨの間隔で、２５℃で実行した。ＤＶＳ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｕｉｔｅ ｖ６．０．０．７を使用して、データ分析をＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ中で試みた。サンプルを等温線の完了後に回収し、ＸＲＰＤによって再分析した。
Figure 0006937086
＜形態Ａ＞
質量変化率は、０−９０％のＲＨの間で＜０．３％ｗ／ｗであった。材料は吸湿性ではない。有意な変化は、ＧＶＳ分析後にＸＲＰＤ中で観察されなかった。
＜形態Ｂ＞
質量変化率は、０−９０％のＲＨの間で２．３％ｗ／ｗであった。ヒステリシスは観察されなかった。有意な変化は、ＧＶＳ分析後にＸＲＰＤ中で観察されなかった。
＜実施例７：熱力学水溶解度＞
水溶解度を、水中で十分な化合物を懸濁することにより決定し、化合物の親の遊離形態の≧１０ｍｇ／ｍｌの最大終末濃度を得た。懸濁液を２４時間、２５℃で平衡に保ち、その後ｐＨを測定した。その後、懸濁液をガラス繊維Ｃフィルターに通して濾過した。その後、濾液を適切な要因、例えば１０１によって希釈した。ＤＭＳＯ中でおよそ０．２５ｍｇ／ｍｌの標準溶液に関して、ＨＰＬＣによって計量を行った。標準の、希釈した及び希釈していないサンプル溶液の異なる容量を、注入した。標準の注入における主要なピークと同じ保持時間で見出されるピークの統合によって決定される、ピーク面積を使用して、溶解度を計算した。
Figure 0006937086
ダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００直列系上で、ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアｖＢ．０２．０１−ＳＲ１を使用して、分析を実行した。
異なるｐＨでの水溶液中の形態Ａの溶解度を、表３に提示する。
Figure 0006937086
７．４２のｐＨでの形態Ｂの熱力学水溶解度は、０．００９６ｍｇ／ｍｌであると決定された。
＜実施例８：化学的純度の決定＞
ダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００／１２００システム上で、以下に詳述される方法を使用するＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアを使用して、ＨＰＬＣ分析を実行した。
Figure 0006937086
幾つかの実施形態において、形態Ａは、ＨＰＬＣ分析によって９５％よりも純粋である。幾つかの実施形態において、形態Ａは、ＨＰＬＣ分析によって９６％よりも純粋である。幾つかの実施形態において、形態Ａは、ＨＰＬＣ分析によって９７％よりも純粋である。幾つかの実施形態において、形態Ａは、ＨＰＬＣ分析によって９８％よりも純粋である。幾つかの実施形態において、形態Ａは、ＨＰＬＣ分析によって９９％よりも純粋である。幾つかの実施形態において、形態Ａは、ＨＰＬＣ分析によって９９．８％よりも純粋である。
幾つかの実施形態において、形態Ｂは、ＨＰＬＣ分析によって９５％よりも純粋である。幾つかの実施形態において、形態Ｂは、ＨＰＬＣ分析によって９６％よりも純粋である。幾つかの実施形態において、形態Ｂは、ＨＰＬＣ分析によって９７％よりも純粋である。幾つかの実施形態において、形態Ｂは、ＨＰＬＣ分析によって９８％よりも純粋である。幾つかの実施形態において、形態Ｂは、ＨＰＬＣ分析によって９９％よりも純粋である。幾つかの実施形態において、形態Ｂは、ＨＰＬＣ分析によって９７．８％よりも純粋である。幾つかの実施形態において、形態Ｂは、ＨＰＬＣ分析によって９９．８％よりも純粋である。
幾つかの実施形態において、形態Ｃは、ＨＰＬＣ分析によって９５％よりも純粋である。幾つかの実施形態において、形態Ｃは、ＨＰＬＣ分析によって９６％よりも純粋である。幾つかの実施形態において、形態Ｃは、ＨＰＬＣ分析によって９７％よりも純粋である。幾つかの実施形態において、形態Ｃは、ＨＰＬＣ分析によって９８％よりも純粋である。幾つかの実施形態において、形態Ｃは、ＨＰＬＣ分析によって９９％よりも純粋である。幾つかの実施形態において、形態Ｃは、ＨＰＬＣ分析によって９９．４％よりも純粋である。
＜実施例９：化学的純度の決定＞
化合物１のキラル純度を、正常相ＨＰＬＣによりＬｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１のキラルのカラムを使用することにより決定した。移動相は、２０％のイソプロピルアルコールと８０％のヘキサンからなる。１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンのエナンチオマーを、２６０ｎｍで検知した。１つの実施形態において、化合物１を、ヘキサン：ＩＰＡ＝（７：３）の混合物中に溶解し、およそ０．２ｍｇ／ｍＬの濃度を得て、サンプルのキラルの純度を分析する。Ｒエナンチオマーの含有量を、エナンチオマーピークのピーク面積標準化によって決定し、重量パーセントで重量を表わす。幾つかの実施形態において、化合物１のサンプルは、５．０％未満、４．０％未満、３．０％未満、２．０％未満、又は１．０％未満の（Ｓ）−異性体を含む。幾つかの実施形態において、化合物１のサンプルは、１．０％未満の（Ｓ）−異性体を含む。
＜固形経口剤形＞
幾つかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶を、固形経口剤形に処方する。幾つかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶度を、固形経口剤形中で維持する。幾つかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶を、錠剤に処方する。幾つかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶を、丸剤に処方する。幾つかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶を、カプセルに処方する。幾つかの実施形態において、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶を、賦形剤のない又は賦形剤を伴うカプセルに入れる。これら実施形態の何れかにおいて、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶は、形態Ａである。これら実施形態の何れかにおいて、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶は、形態Ｂである。これら実施形態の何れかにおいて、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶は、形態Ｃである。これら実施形態の何れかにおいて、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶は、形態Ｄである。これら実施形態の何れかにおいて、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶は、形態Ｅである。これら実施形態の何れかにおいて、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶は、形態Ｆである。これら実施形態の何れかにおいて、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンの結晶は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、及び形態Ｆから成る群から選択される、２以上の結晶形態の混合物である。
＜実施例１０：カプセル製剤＞
１つの実施形態において、ヒトへの投与のための化合物１のカプセル製剤を、以下の成分で調製する：
Figure 0006937086
幾つかの実施形態において、製造工程は以下の工程を含む：構成成分の示された量を計量し、一緒に混合し、適切な大きさのカプセル及びそれに近いカプセルに加える。幾つかの実施形態において、カプセルを、使用するまで長期間、室温で保存する。
＜実施例１１：即時放出錠剤＞
幾つかの実施形態において、錠剤を、表１０にて述べられた構成成分で調製する。
Figure 0006937086
製造工程は典型的に、造粒（乾式、湿式、又は溶解）、或いは直接圧縮である。
＜実施例１２：慢性リンパ性白血病における化合物１の安全性及び耐性研究＞
目的：この研究の目的は、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫／びまん性分化型リンパ性リンパ腫を持つ患者における、経口投与された化合物１（４２０ｍｇ／日）の安全性及び最適用量を確立することである。
第１評価項目：化合物１の安全性及び耐性（有害事象の頻度、重症度、及び関連性）。
第２評価項目：薬物動態学／薬力学の評価。腫瘍反応−ＣＬＬ及びＳＬＬ（Ｂ細胞リンパ腫）に関する最近のガイドラインによって定義されるような全奏功率、及び反応の持続時間。
適格性：１８歳以上；両方の性別が適格である。
包含基準：１．処置を受けていないグループのみについて：ＮＣＩ又はＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐのガイドライン１１−１４について処置を必要とする、ＣＬＬ／ＳＬＬの確定診断を備えた、≧６５歳の男性及び女性。２．再発性／難治性のグループのみについて：治療に無反応の、再発性／難治性のＣＬＬ／ＳＬＬの確定診断を備えた、≧１８歳の男性及び女性（即ち、ＣＬＬ／ＳＬＬについて≧２の以前の処置に失敗し、且つ、少なくとも１つのレジメンが、ＣＬＬを持つ被験体のためにプリンアナログ［例えば、フルダラビン］を有していなければならない）。３．体重≧４０ｋｇ。４．≦２のＥＣＯＧパフォーマンスステータス。５．性的にアクティブ且つ子供を生むことができる場合、研究中、及び治験薬の最後の投与後３０日間、避妊法の使用に同意する。６．難なくカプセルを呑み込むことを含む、この研究プロトコルにおける、全ての必要とされた評価及び手順に、快く参加することができる。７．研究の目的及び危険性を理解し、インフォームドコンセント、及び保護された健康情報の使用の承認についての署名及び日付を付けることができる（全国及び地方の被験体のプライバシー規則に従う）。
除外基準：１．研究者の意見において、被験体の安全性を損ね、化合物１のＰＯの吸収及び代謝に干渉し、又は研究結果を過度の危険性に曝し得る、生命にかかわる病気、病状、又は臓器系機能不全。２．治験薬の最初の投与前の４週以内の、任意の免疫療法、化学療法、放射線療法、又は実験的治療（疾患関連の症状に関するコルチコステロイドは認められるが、治験薬の投与前に１週間の洗い流しを必要とする）。３．リンパ腫による中枢神経系（ＣＮＳ）の関与。４．治験薬の最初の投与前の４週以内の大手術。５．クレアチニン＞１．５×組織的な正常値上限（ＵＬＮ）；総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ（ジルベール病によるものでない限り）；及び、疾患が関連しない限り、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞２．５×ＵＬＮ。６．ＱＴの延長又はトルサードドポアンを引き起こすと知られる薬の併用。７．左脚ブロック、第２程度のＡＶブロック型ＩＩ（２ｎｄ ｄｅｇｒｅｅ ＡＶ ｂｌｏｃｋ ｔｙｐｅ ＩＩ）、第３程度のブロック、徐脈、及びＱＴｃ＞４７０ｍｓｅｃ含む、有意なスクリーニング心電図（ＥＣＧ）異常性。８．乳を分泌している、又は妊娠している。
＜実施例１３：再発性／難治性のマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を持つ被験体における化合物１の安全性及び有効性＞
この試験の主な目的は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を持つ再発性／難治性の被験体における、化合物１の有効性を評価することである。第２の目的は、この集まりにおける化合物１の固定された毎日の投薬レジメン（カプセルの形態で５６０ｍｇ／日）の安全性を評価することである。
第１評価項目：化合物１に対する反応がある参加者の数を測定すること。
第２評価項目：安全性及び耐用性の指標として、有害事象を持つ参加者の数を測定すること。身体が治験薬にどのように反応するか決定するのを助けるために、薬物動態を測定すること。患者は結果の報告を受ける（健康に関連するクオリティオブライフを決定する際に、結果を報告された参加者の数を測定するため）。
適格性：１８歳以上；両方の性別が適格である。
包含基準：≧１８歳の男性及び女性。≦２のＥＣＯＧパフォーマンスステータス。サイクリンＤ１又はｔ（１１；１４）の過剰発現の何れか文書化により、病理学的に確認されたＭＣＬ、及び、最長の直径が≧２ｃｍであり、２つの垂直寸法で測定可能である、断面撮像で測定可能な疾患。少なくとも部分寛解（ＰＲ）の達成の失敗の文書化、又は、最近の処置レジメン後に疾患進行の疾患の文書化。少なくとも１、しかし５未満の、ＭＣＬに関する以前の処置レジメン（注：単一の薬剤、又は併用治療レジメンの一部としての何れかで、ボルテゾミブによる以前の処置を≧２のサイクルで受けた被験体は、ボルテゾミブに暴露されると考慮される）。難なくカプセルを呑み込むことを含む、この研究プロトコルにおける、全ての必要とされた評価及び手順に、快く参加することができる。研究の目的及び危険性を理解し、インフォームドコンセント、及び保護された健康情報の使用の承認についての署名及び日付を付けることができる（全国及び地方の被験体のプライバシー規則に従う）。
主な除外基準：３週以内の前の化学療法、６週以内のニトロソ尿素、４週以内の治療上の抗癌性抗体、１０週以内の放射又は毒素の免疫複合体、３週以内の放射線治療、又は治験薬の最初の投与の２週以内の大手術。研究者の意見において、被験体の安全性を損ね、化合物１のカプセルの吸収及び代謝に干渉し、又は研究結果を過度の危険性に曝し得る、任意の生命にかかわる病気、病状、又は臓器系機能不全。スクリーニングの６か月以内の制御されない又は徴候的な不整脈、鬱血性心不全、又は心筋梗塞などの臨床的に有意な心疾患、或いは、ニューヨーク心臓協会の機能別分類によって定義されるような任意のクラス３又は４の心臓病。吸収不良症候群、胃腸の機能に著しく影響する疾患、又は、胃、小腸、或いは潰瘍性大腸炎の切除、徴候的な炎症性腸疾患、又は部分的又は完全な腸閉塞。以下の研究所の異常性の何れか：１．骨髄の関与の文書化が存在しない限り、好中球絶対数（ＡＮＣ）＜７５０細胞／ｍｍ３（０．７５×１０９／Ｌ）。２．骨髄の関与の文書化が存在しない限り、血小板数＜輸液支援とは無関係の５０，０００細胞／ｍｍ３（５０×１０９／Ｌ）。３．血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／血清ＧＯＴ）又はアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ／血清ＧＰＴ）＞３．０×組織的な正常値上限（ＵＬＮ）。４．クレアチニン＞２．０×ＵＬＮ。
＜実施例１４：ハイリスクの慢性リンパ球性白血病及び小リンパ球性リンパ腫の患者における、化合物１とリツキシマブの組み合わせの第２相試験＞
目的：この臨床調査研究の目標は、リツキシマブと組み合わせた化合物１が、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）及び小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を制御するのを支援することができるか否かを、知ることである。この組み合わせの安全性も研究される。
１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に静脈内（ＩＶ）で与えられたリツキシマブ（３７５ｍｇ／ｍ２）はその後、サイクル２−６の間の１日目にのみ、４週間ごとに１回、続いた。化合物１は、毎日経口で、４２０ｍｇの用量（３×１４０ｍｇのカプセル）でサイクル１の２日目に開始され、毎日継続する。
第１評価項目：無増悪生存率（ＰＦＳ）［タイムフレーム：３か月］−処置から、初期に起こる進行性疾患又は死までの時間間隔として定義される、無増悪生存率。完全寛解（ＣＲ）、部分寛解（ＰＲ）、又は安定した疾患（ＳＤ）の患者は全て、進行がないものとして数えられる。Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法を使用して評価された進行機能に対する生存又は時間。
第２評価項目：毒性［タイムフレーム：３か月］−型、頻度、及び重症度ごとに報告された毒性。患者ごとの最悪の毒性のグレードを、選択された有害事象及び研究所測定のために作表した。毒性（グレード３又は４）を、ベータ（１，１）後の毒性の先天的な可能性の仮定により、ベイズモデル（ベータ−二項式）に基づいて監視した。
適格性：１８歳以上；両方の性別が適格である。
包含基準：１．患者は、ハイリスクのＣＬＬ／ＳＬＬの診断を有していなければならず、以前に、前の治療の３つのライン（ｌｉｎｅｓ）までにより処置されねばならない。ハイリスクのＣＬＬとハイリスクのＳＬＬは、１７ｐの欠失又は１１ｑの欠失或いはＴＰ５３の突然変異の存在によって、定義される。ＦＣＲレジメンなどの以前の第一線免疫化学療法後３年未満の短い寛解持続時間を持つ、任意のＣＬＬ及びＳＬＬ患者も、細胞遺伝学的異常の存在又は欠如にかかわらず、ハイリスクのＣＬＬ／ＳＬＬの基準を満たす。２．１７ｐの欠失又はＴＰ５３の突然変異を持つ、ＣＬＬとＳＬＬの患者は、標準の第一線の免疫化学療法に対するＣＬＬ／ＳＬＬの患者の結果が低いことを考慮すると、任意の以前の治療を受けることは要求されず、そのような患者は、未処置であるか、又は以前の治療の３つのラインまで受けていた場合、適格である。３．患者は、２００８ ＩＷＣＬＬ基準による処置に関する指標を有していなければならない。４．インフォームドコンセントに署名した時点で、＞１８歳の患者。インフォームドコンセントを理解し、自発的に署名する。研究手順及び追跡試験に従うことができる。５．０−１のＥＣＯＧ／ＷＨＯパフォーマンスステータス。６．出産の可能性のある患者は、研究の間に、及び治験薬の最後の投与後の３０日間、非常に効果的な受胎調節（例えば、コンドーム、インプラント、注射剤、組み合わせた経口避妊薬、幾つかの子宮内避妊器具［ＩＵＤ］、性禁欲、又はパートナーの滅菌）を快く実行しなければならない。出産の可能性のある女性は、初経を経験し、成功した不妊手術（子宮摘出、両卵管結紮、又は両側卵巣摘出術）を受けなかった、又は閉経後でない、任意の女性を含む。閉経後は以下のように定義される：無月経＞／＝別の原因無しで連続して１２ヵ月、及び文書化した血清卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベル＞３５ｍＩＵ／ｍＬ；出産の可能性のある男性は、外科的に殺菌されていない任意の男性である。７．以下の何れかによって示されるような適切な腎臓及び肝臓の機能：関与することを認められる、ジルベール病によりビリルビン上昇を持つ患者を除いて、総ビリルビン＜／＝１．５×組織的な正常値上限（ＵＬＮ）；ＡＬＴ＜／＝２．５×ＵＬＮ；及び、関連する疾患の無い限り、Ｃｏｃｋｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔの方程式によって計算されるように、＞３０ｍＬ／ｍｉｎの評価されたクレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）。８．現在処置された基底細胞、皮膚の扁平上皮癌、又は頚部或いは乳房の上皮内癌を除いて、３年間の以前の悪性腫瘍がない。９．尿妊娠試験（１日目の７日以内）が、出産の可能性のある女性に必要とされる。
除外基準：１．妊娠している又は母乳を分泌する女性。２．この実験の登録又は協力の前の２１日以内の、化学療法、免疫化学療法、モノクローナル抗体療法、放射線療法、高用量コルチコステロイド治療（毎日、６０ｍｇより多くのプレドニゾン又は同等のもの）、又は免疫療法を含む処置。３．治験薬の第１投与前の３０日以内に受けられる、又は以前に化合物１を摂取した、治験薬。この時点の前に任意の治験薬を受けた場合、薬物関連の毒性は、治験薬の第１投与前に、グレード１以下にまで回復しなければならない。４．制御されない、全身性の菌類、細菌、ウィルス、又は他の感染（適切な抗生物質又は他の処置にもかかわらず、感染に関連し、且つ改善が無い、進行中の兆候／症状を示すように定義される）。５．制御されない自己免疫溶血性貧血（ＡＩＨＡ）又は自己免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）を持つ患者。６．このプロトコルに関するスクリーニングの時点で、５００／ミクロ−Ｌ未満の好中球絶対数及び／又は３０，０００／ミクロ−Ｌ未満の血小板数で定義されるように、重度の造血の不全症を持つ患者。７．任意の他の重度の併発症、又は、化合物１及びリツキシマブによる治療を受けるために、患者を過度の危険性にさらす、心臓、腎臓、肝臓、又は他の臓器系に関する重度の臓器機能不全又は疾患の履歴を有している。８．スクリーニングの６か月以内の制御されない又は徴候的な不整脈、鬱血性心不全、又は心筋梗塞などの有意な心疾患、或いは、ニューヨーク心臓協会の機能別分類によって定義されるような任意のクラス３又は４の心臓病。９．左脚ブロック、第２程度のＡＶブロック型ＩＩ、第３程度のブロック、徐脈、及びＱＴｃ＞４７０ｍｓｅｃ含む、有意なスクリーニングＥＣＧ異常性。１０．被験体が研究に関与した場合、被験体を受け入れがたい危険にさらす、任意の重度な病状、研究所異常性、又は精神病。１１．６か月以内の脳卒中又は脳出血の履歴。１２．出血性素因又は凝血異常の証拠。１３．１日目の前の２８日以内の主要な外科手術手技、直視下生検、又は有意な外傷、研究の経過中の主要な外科手術手技に必要な予想。１４．１日目の前の７日以内の小規模の外科手術手技、細針吸引、又はコア生検。骨髄吸引及び／又は生検が許可される。１５．重度の、癒えていない創傷、潰瘍、又は骨折。１６．Ｃｏｕｍａｄｉｎによる処置。最近Ｃｏｕｍａｄｉｎを受けた患者は、研究の開始前に少なくとも７日間、Ｃｏｕｍａｄｉｎを止めねばならない。１７．任意の化学療法（例えば、ベンダムスチン、シクロホスファミド、ペントスタチン、又はフルダラビン）、免疫療法（例えば、アレムツズマブ、又はオファツムマブ）、骨髄移植、実験的治療、又は放射線療法は、この研究での治療中に禁止される。１８．ＱＴｃ間隔を延長すると知られ、又は、トルサード・ド・ポワント（付属書Ｆを指す）に関係し得る、薬物の使用は、治験薬開始の７日以内、及び治験薬処置中は、禁止される。
本明細書に記載される実施例及び実施形態は、実例的なものであり、当業者に示唆される様々な修正又は変更は、本開示内に含まれるべきである。当業者によって認識されるように、上記実施例に列挙される特定の成分は、他の機能的に同等な成分、例えば、賦形剤、結合剤、潤滑剤、充填剤などと取り替えられ得る。

Claims (11)

  1. （ａ）約４０ｍｇ乃至約２００ｍｇの１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン、
    （ｂ）微結晶性セルロースである、約４０ｗｔ％乃至約５０ｗｔ％の希釈剤、
    （ｃ）クロスカルメロースナトリウムである、約３ｗｔ％乃至約１０ｗｔ％の崩壊剤、
    （ｄ）ラウリル硫酸ナトリウムである、約２ｗｔ％乃至約７ｗｔ％の界面活性剤、および、
    （ｅ）ステアリン酸マグネシウムである、約０．２ｗｔ％乃至約１．０ｗｔ％の潤滑剤、を含む、経口投与のための固形医薬製剤。
  2. （ａ）４０ｍｇ乃至２００ｍｇの１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン、
    （ｂ）４０ｗｔ％乃至５０ｗｔ％の微結晶性セルロース、
    （ｃ）３ｗｔ％乃至１０ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、
    （ｄ）２ｗｔ％乃至７ｗｔ％のラウリル硫酸ナトリウム、および、
    （ｅ）０．２ｗｔ％乃至１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、を含む
    経口投与のための固形医薬製剤。
  3. （ａ）４０ｗｔ％乃至５０ｗｔ％の１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン、
    （ｂ）４０ｗｔ％乃至５０ｗｔ％の微結晶性セルロース、
    （ｃ）３ｗｔ％乃至１０ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、
    （ｄ）２ｗｔ％乃至７ｗｔ％のラウリル硫酸ナトリウム、および、
    （ｅ）０．２ｗｔ％乃至１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、を含む
    経口投与のための固形医薬製剤。
  4. （ａ）１４０ｍｇの１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン、
    （ｂ）４５．９ｗｔ％の微結晶性セルロース、
    （ｃ）７．０ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、
    （ｄ）４．２ｗｔ％のラウリル硫酸ナトリウム、および、
    （ｅ）０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、を含む
    経口投与のための固形医薬製剤。
  5. （ａ）１４０ｍｇの１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン、
    （ｂ）１５１．４ｍｇの微結晶性セルロース、
    （ｃ）２３．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、
    （ｄ）１４．０ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、および、
    （ｅ）１．６ｍｇのステアリン酸マグネシウム、を含む
    経口投与のための固形医薬製剤。
  6. 剤形は、硬いゼラチンカプセルである、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
  7. （ａ）４０ｍｇ乃至２００ｍｇの１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン、
    （ｂ）４０ｗｔ％乃至５０ｗｔ％の微結晶性セルロース、
    （ｃ）３ｗｔ％乃至１０ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、
    （ｄ）２ｗｔ％乃至７ｗｔ％のラウリル硫酸ナトリウム、
    （ｅ）０．２ｗｔ％乃至１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、
    からなる、請求項１に記載の固形医薬製剤。
  8. （ａ）４０ｗｔ％乃至５０ｗｔ％の１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン、
    （ｂ）４０ｗｔ％乃至５０ｗｔ％の微結晶性セルロース、
    （ｃ）３ｗｔ％乃至１０ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、
    （ｄ）２ｗｔ％乃至７ｗｔ％のラウリル硫酸ナトリウム、および、
    （ｅ）０．２ｗｔ％乃至１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、
    からなる、請求項１に記載の固形医薬製剤。
  9. （ａ）１４０ｍｇの１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン、
    （ｂ）４５．９ｗｔ％の微結晶性セルロース、
    （ｃ）７．０ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、
    （ｄ）４．２ｗｔ％のラウリル硫酸ナトリウム、および、
    （ｅ）０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、
    からなる、請求項１に記載の固形医薬製剤。
  10. （ａ）１４０ｍｇの１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン、
    （ｂ）１５１．４ｍｇの微結晶性セルロース、
    （ｃ）２３．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、
    （ｄ）１４．０ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、および、
    （ｅ）１．６ｍｇのステアリン酸マグネシウム、
    からなる固形医薬製剤。
  11. 剤形は、硬いゼラチンカプセルである、請求項７乃至１０のいずれか１項に記載の固形医薬製剤。
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