ES2755089T3 - Métodos para tratar la hepatitis C - Google Patents

Abstract

Metil {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N- (metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil]pirrolidin-2-il}-1H-bencimidazol-5-ilo)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-bencimidazol-2- il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il} carbamato (Compuesto 1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un método de tratamiento para el VHC, que comprende administrar una cantidad eficaz del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente con VHC, independientemente del(de los) genotipo(s) específico(s) de VHC que tenga el paciente, en donde dicho paciente no está genotipado para dicho tratamiento.

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos para tratar la hepatitis C

Campo

La presente invención se refiere a inhibidores pan-genotípicos del VHC y métodos de uso de los mismos para tratar la infección por VHC.

Antecedentes

El virus de la hepatitis C (VHC) es un virus de ARN que pertenece al género Hepacivirus en la familia Flaviviridae. El virión del VHC con envoltura contiene un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas específicas de virus conocidas en un solo marco de lectura abierto e ininterrumpido. El marco de lectura abierto comprende aproximadamente 9500 nucleótidos y codifica una sola poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. La poliproteína comprende una proteína de núcleo, proteínas de envoltura E1 y E2, una proteína unida a membrana p7 y las proteínas no estructurales NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B.

La infección por VHC se asocia con patología hepática progresiva, que incluye cirrosis y carcinoma hepatocelular. La hepatitis C crónica se puede tratar con peginterferón-alfa en combinación con ribavirina. Las limitaciones sustanciales a la eficacia y la tolerabilidad permanecen ya que muchos usuarios padecen efectos secundarios, y la eliminación viral del cuerpo con frecuencia es inadecuada. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos fármacos para tratar la infección por VHC.

Compendio

Se descubrió sorprendentemente que el metil {(2S, 3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimi-dazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-bencimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il} carbamato (de aquí en adelante "Compuesto 1") y sus sales farmacéuticamente aceptables son inhibidores pan-genotípicos del VHC. Estos compuestos son eficaces para inhibir una amplia gama de genotipos y variantes del VHC, tal como el genotipo 1, 2, 3, 4, 5 y 6 del VHC.

Por consiguiente, un primer aspecto de la invención presenta métodos para tratar el VHC. Los métodos comprenden administrar una cantidad eficaz del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente con VHC, independientemente de los genotipos específicos del VHC que tenga el paciente. Por lo tanto, el paciente preferiblemente no se genotipa antes del tratamiento, y el tratamiento puede iniciarse sin preseleccionar al paciente para genotipos específicos de VHC.

En una realización de este aspecto de la invención, el paciente está infectado con el genotipo 2, tal como el genotipo 2a o 2b. En otra realización de este aspecto de la invención, el paciente está infectado con el genotipo 3, tal como el genotipo 3a. En otra realización de este aspecto de la invención, el paciente está infectado con el genotipo 4, tal como el genotipo 4a. En otra realización más de este aspecto de la invención, el paciente está infectado con el genotipo 5, tal como el genotipo 5a. Todavía en otra realización más de este aspecto de la invención, el paciente está infectado con el genotipo 6, tal como el genotipo 6a.

En otra realización de este aspecto de la invención, el Compuesto 1 o la sal del mismo se combina o se coadministra con otro agente anti-VHC. Los ejemplos no limitantes de dicho otro agente anti-VHC incluyen inhibidores de la polimerasa del VHC, inhibidores de la proteasa del VHC, otros inhibidores de NS5A del VHC, inhibidores de CD81, inhibidores de la ciclofilina o inhibidores del sitio interno de entrada al ribosoma (IRES, en inglés internal ribosome entry site). En un ejemplo, el paciente está infectado con el genotipo 2, tal como el genotipo 2a o 2b. En otro ejemplo, el paciente está infectado con el genotipo 3, tal como el genotipo 3a. En otro ejemplo, el paciente está infectado con el genotipo 4, tal como el genotipo 4a. En otro ejemplo más, el paciente está infectado con el genotipo 5, tal como el genotipo 5a. Todavía en otro ejemplo más, el paciente está infectado con el genotipo 6, tal como el genotipo 6a.

En otra realización más de este aspecto de la invención, el Compuesto 1 o la sal del mismo se combina o se coadministra con un inhibidor de la proteasa del VHC o un inhibidor de la polimerasa del VHC. En un ejemplo, el paciente está infectado con el genotipo 2, tal como el genotipo 2a o 2b. En otro ejemplo, el paciente está infectado con el genotipo 3, tal como el genotipo 3a. En otro ejemplo, el paciente está infectado con el genotipo 4, tal como el genotipo 4a. En otro ejemplo más, el paciente está infectado con el genotipo 5, tal como el genotipo 5a. Todavía en otro ejemplo más, el paciente está infectado con el genotipo 6, tal como el genotipo 6a.

En otra realización de este aspecto de la invención, el Compuesto 1 o la sal del mismo se combina o se coadministra con un inhibidor de la proteasa del VHC. En un ejemplo, el paciente está infectado con el genotipo 2, tal como el genotipo 2a o 2b. En otro ejemplo, el paciente está infectado con el genotipo 3, tal como el genotipo 3a. En otro ejemplo, el paciente está infectado con el genotipo 4, tal como el genotipo 4a. En otro ejemplo más, el paciente está infectado con el genotipo 5, tal como el genotipo 5a. Todavía en otro ejemplo más, el paciente está infectado con el genotipo 6, tal como el genotipo 6a.

En otra realización de este aspecto de la invención, el Compuesto 1 o la sal del mismo se combina o se coadministra con un inhibidor de la polimerasa del VHC. En un ejemplo, el paciente está infectado con el genotipo 2, tal como el genotipo 2a o 2b. En otro ejemplo, el paciente está infectado con el genotipo 3, tal como el genotipo 3a. En otro ejemplo, el paciente está infectado con el genotipo 4, tal como el genotipo 4a. En otro ejemplo más, el paciente está infectado con el genotipo 5, tal como el genotipo 5a. Todavía en otro ejemplo más, el paciente está infectado con el genotipo 6, tal como el genotipo 6a.

En otra realización de este aspecto de la invención, el Compuesto 1 o la sal del mismo se combina o se coadministra con un inhibidor de la proteasa del VHC y un inhibidor de la polimerasa del VHC. En un ejemplo, el paciente está infectado con el genotipo 2, tal como el genotipo 2a o 2b. En otro ejemplo, el paciente está infectado con el genotipo 3, tal como el genotipo 3a. En otro ejemplo, el paciente está infectado con el genotipo 4, tal como el genotipo 4a. En otro ejemplo más, el paciente está infectado con el genotipo 5, tal como el genotipo 5a. Todavía en otro ejemplo más, el paciente está infectado con el genotipo 6, tal como el genotipo 6a.

En este aspecto de la invención, así como en todas y cada una de las realizaciones y ejemplos descritos a continuación, el tratamiento preferiblemente dura menos de 24 semanas y no incluye la administración de interferón a dicho paciente. Tal tratamiento puede, por ejemplo, comprender administrar el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de la proteasa del VHC o un inhibidor de la polimerasa del VHC o una combinación de un inhibidor de la proteasa del VHC y un inhibidor de la polimerasa del VHC, a dicho paciente. Por ejemplo, el tratamiento puede comprender administrar el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de la proteasa del VHC, a dicho paciente. Para otro ejemplo, el tratamiento puede comprender administrar el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de la polimerasa del VHC, a dicho paciente. Para otro ejemplo más, el tratamiento puede comprender administrar el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una combinación de un inhibidor de la proteasa del VHC y un inhibidor de la polimerasa del VHC, a dicho paciente. En este aspecto de la invención, así como en todas y cada una de las realizaciones y ejemplos descritos a continuación, el tratamiento preferiblemente dura no más de 12 semanas (p. ej., el tratamiento dura 8, 9, 10, 11 o 12 semanas; preferiblemente, el tratamiento dura 12 semanas) y no incluye la administración de interferón a dicho paciente.

Tal tratamiento puede, por ejemplo, comprender administrar el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de la proteasa del VHC o un inhibidor de la polimerasa del VHC o una combinación de un inhibidor de la proteasa del VHC y un inhibidor de la polimerasa del VHC, a dicho paciente. Por ejemplo, el tratamiento puede comprender administrar el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de la proteasa del VHC, a dicho paciente. Para otro ejemplo, el tratamiento puede comprender administrar el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de la polimerasa del VHC, a dicho paciente. Para otro ejemplo más, el tratamiento puede comprender administrar el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una combinación de un inhibidor de la proteasa del VHC y un inhibidor de la polimerasa del VHC, a dicho paciente.

En este aspecto de la invención, así como en todas y cada una de las realizaciones y ejemplos descritos a continuación, el tratamiento puede incluir o no la administración de ribavirina a dicho paciente; por ejemplo, el tratamiento puede incluir la administración de ribavirina a dicho paciente.

En un segundo aspecto, la presente invención presenta métodos para tratar el VHC. Los métodos que comprenden administrar una cantidad eficaz del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente con VHC, en donde dicho paciente está infectado con el genotipo 2, 3, 4, 5 o 6 del v Hc .

En una realización de este aspecto de la invención, el paciente está infectado con el genotipo 2, tal como el genotipo 2a o 2b. En otra realización de este aspecto de la invención, el paciente está infectado con el genotipo 3, tal como el genotipo 3a. En otra realización de este aspecto de la invención, el paciente está infectado con el genotipo 4, tal como el genotipo 4a. En otra realización más de este aspecto de la invención, el paciente está infectado con el genotipo 5, tal como el genotipo 5a. Todavía en otra realización más de este aspecto de la invención, el paciente está infectado con el genotipo 6, tal como el genotipo 6a.

En otra realización de este aspecto de la invención, el Compuesto 1 o la sal del mismo se combina o se coadministra con otro agente anti-VHC. Ejemplos no limitantes de dicho otro agente anti-VHC incluyen inhibidores de la polimerasa del VHC, inhibidores de la proteasa del VHC, otros inhibidores de NS5A del VHC, inhibidores de CD81, inhibidores de la ciclofilina o inhibidores del sitio interno de entrada al ribosoma (IRES). En un ejemplo, el paciente está infectado con el genotipo 2, tal como el genotipo 2a o 2b. En otro ejemplo, el paciente está infectado con el genotipo 3, tal como el genotipo 3a. En otro ejemplo, el paciente está infectado con el genotipo 4, tal como el genotipo 4a. En otro ejemplo más, el paciente está infectado con el genotipo 5, tal como el genotipo 5a. Todavía en otro ejemplo más, el paciente está infectado con el genotipo 6, tal como el genotipo 6a.

En otra realización más de este aspecto de la invención, el Compuesto 1 o la sal del mismo se combina o se coadministra con un inhibidor de la proteasa del VHC o un inhibidor de la polimerasa del VHC. En un ejemplo, el paciente está infectado con el genotipo 2, tal como el genotipo 2a o 2b. En otro ejemplo, el paciente está infectado con el genotipo 3, tal como el genotipo 3a. En otro ejemplo, el paciente está infectado con el genotipo 4, tal como el genotipo 4a. En otro ejemplo más, el paciente está infectado con el genotipo 5, tal como el genotipo 5a. Todavía en otro ejemplo más, el paciente está infectado con el genotipo 6, tal como el genotipo 6a.

En otra realización de este aspecto de la invención, el Compuesto 1 o la sal del mismo se combina o se coadministra con un inhibidor de la proteasa del VHC. En un ejemplo, el paciente está infectado con el genotipo 2, tal como el genotipo 2a o 2b. En otro ejemplo, el paciente está infectado con el genotipo 3, tal como el genotipo 3a. En otro ejemplo, el paciente está infectado con el genotipo 4, tal como el genotipo 4a. En otro ejemplo más, el paciente está infectado con el genotipo 5, tal como el genotipo 5a. Todavía en otro ejemplo más, el paciente está infectado con el genotipo 6, tal como el genotipo 6a.

En otra realización de este aspecto de la invención, el Compuesto 1 o la sal del mismo se combina o se coadministra con un inhibidor de la polimerasa del VHC. En un ejemplo, el paciente está infectado con el genotipo 2, tal como el genotipo 2a o 2b. En otro ejemplo, el paciente está infectado con el genotipo 3, tal como el genotipo 3a. En otro ejemplo, el paciente está infectado con el genotipo 4, tal como el genotipo 4a. En otro ejemplo más, el paciente está infectado con el genotipo 5, tal como el genotipo 5a. Todavía en otro ejemplo más, el paciente está infectado con el genotipo 6, tal como el genotipo 6a.

En otra realización de este aspecto de la invención, el Compuesto 1 o la sal del mismo se combina o se coadministra con un inhibidor de la proteasa del VHC y un inhibidor de la polimerasa del VHC. En un ejemplo, el paciente está infectado con el genotipo 2, tal como el genotipo 2a o 2b. En otro ejemplo, el paciente está infectado con el genotipo 3, tal como el genotipo 3a. En otro ejemplo, el paciente está infectado con el genotipo 4, tal como el genotipo 4a. En otro ejemplo más, el paciente está infectado con el genotipo 5, tal como el genotipo 5a. Todavía en otro ejemplo más, el paciente está infectado con el genotipo 6, tal como el genotipo 6a.

En este aspecto de la invención, así como en todas y cada una de las realizaciones y ejemplos descritos a continuación, el tratamiento preferiblemente dura menos de 24 semanas y no incluye la administración de interferón a dicho paciente. Tal tratamiento puede, por ejemplo, comprender administrar el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de la proteasa del VHC o un inhibidor de la polimerasa del VHC o una combinación de un inhibidor de la proteasa del VHC y un inhibidor de la polimerasa del VHC, a dicho paciente. Por ejemplo, el tratamiento puede comprender administrar el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de la proteasa del VHC, a dicho paciente. Para otro ejemplo, el tratamiento puede comprender administrar el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de la polimerasa del VHC, a dicho paciente. Para otro ejemplo más, el tratamiento puede comprender administrar el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una combinación de un inhibidor de la proteasa del VHC y un inhibidor de la polimerasa del VHC, a dicho paciente.

En este aspecto de la invención, así como en todas y cada una de las realizaciones y ejemplos descritos a continuación, el tratamiento preferiblemente dura no más de 12 semanas (p. ej., el tratamiento dura 8, 9, 10, 11 o 12 semanas; preferiblemente, el tratamiento dura 12 semanas) y no incluye la administración de interferón a dicho paciente. Tal tratamiento puede, por ejemplo, comprender administrar el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de la proteasa del VHC o un inhibidor de la polimerasa del VHC o una combinación de un inhibidor de la proteasa del VHC y un inhibidor de la polimerasa del VHC, a dicho paciente. Por ejemplo, el tratamiento puede comprender administrar el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de la proteasa del VHC, a dicho paciente. Para otro ejemplo, el tratamiento puede comprender administrar el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de la polimerasa del VHC, a dicho paciente. Para otro ejemplo más, el tratamiento puede comprender administrar el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una combinación de un inhibidor de la proteasa del VHC y un inhibidor de la polimerasa del VHC, a dicho paciente.

En este aspecto de la invención, así como en todas y cada una de las realizaciones y ejemplos descritos a continuación, el tratamiento puede incluir o no la administración de ribavirina a dicho paciente; por ejemplo, el tratamiento incluye la administración de ribavirina a dicho paciente.

La presente invención también presenta el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso para tratar un paciente con VHC, independientemente del (de los) genotipo(s) de VHC que tenga el paciente. Tales usos se ilustran en el primer aspecto de la invención descrito anteriormente, que incluye todas y cada una de las realizaciones y ejemplos descritos conforme a los mismos.

La presente invención presenta además el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso para tratar un paciente infectado con VHC con el genotipo de VHC 2, 3, 4, 5 o 6. Tales usos se ilustran en el segundo aspecto de la invención descrito anteriormente, que incluye todas y cada una de las realizaciones y ejemplos descritos conforme a los mismos.

Otras características, objetos y ventajas de la presente invención son evidentes en la descripción detallada que sigue. Sin embargo, debe entenderse que la descripción detallada, aunque indica realizaciones preferidas de la invención, se dan solo a modo de ilustración, no de limitación. Diversos cambios y modificaciones dentro del alcance de la invención llegarán a ser evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción detallada.

Descripción detallada

El Compuesto 1, también conocido como metil {(2S, 3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperi-din-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil]pirrolidin-2-il}-1H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-bencimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il} carbamato, está descrito en la Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. N° 2012/0004196.

Se encontró que el Compuesto 1 tenía valores de CE50 de menos de 10 pM frente a replicones subgenómicos estables con NS5A de una amplia gama de genotipos del VHC clínicamente relevantes, tales como los genotipos 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a y 6a del VHC. En ensayos transitorios del replicón subgenómico, se encontró que el Compuesto 1 tenía valores de CE50 de menos de 5 pM frente a muchas variantes de VHC que son resistentes a otros inhibidores de NS5A, tales como la variante ^t 24A del genotipo 2a, variantes L28F y L31V del genotipo 2b, variantes M28T y Y93H del genotipo 3a, variantes L28V y L30H del genotipo 4a, variantes L28I, L31F y L31V del genotipo 5a, y variantes L31V, T58N y T58A del genotipo 6a. Los valores de CE50 se determinaron en presencia de suero bovino fetal al 5% pero en ausencia de plasma humano según los procedimientos descritos a continuación. La presente invención presenta el uso del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar el VHC como se describe anteriormente. En cualquier método o uso descrito en la presente memoria, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede formularse en una forma de dosificación líquida o sólida adecuada. Preferiblemente, el Compuesto 1 o la sal del mismo se formula en una composición sólida que comprende el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en forma amorfa, un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente un tensioactivo farmacéuticamente aceptable.

Una forma no limitante de formar una forma amorfa del Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) es mediante la formación de dispersiones sólidas con un portador polimérico. Como se emplea en esta memoria, el término "dispersión sólida" define un sistema en un estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en donde un componente se dispersa a través del otro componente o componentes. Por ejemplo, un ingrediente activo o una combinación de ingredientes activos se puede dispersar en una matriz comprendida de un(os) polímero(s) hidrófilo(s) farmacéuticamente aceptable(s) y un(os) tensioactivo(s) farmacéuticamente aceptable(s). El término "dispersión sólida" abarca sistemas que tienen partículas pequeñas de una fase dispersadas en otra fase. Estas partículas a menudo tienen menos de 400 ^m de tamaño, tal como menos de 100, 10 o 1 ^m de tamaño. Cuando una dispersión sólida de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo en todas sus partes o consta de una fase (como se define en termodinámica), dicha dispersión sólida se denomina una "solución sólida". Una solución vítrea es una solución sólida en la cual se disuelve un soluto en un disolvente vítreo.

Cualquier método descrito en la presente memoria puede emplear una composición sólida que comprende (1) el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en forma amorfa, (2) un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable y (3) un tensioactivo farmacéuticamente aceptable. El Compuesto 1 (o la sal del mismo) y el polímero se formulan preferiblemente en una dispersión sólida. El tensioactivo también puede formularse en la misma dispersión sólida; o el tensioactivo puede combinarse o mezclarse por separado con la dispersión sólida.

El polímero hidrófilo puede, por ejemplo y sin limitación, tener una Tg de al menos 50 °C, más preferiblemente al menos 60 °C, y de manera altamente preferible al menos 80 °C que incluye, pero no se limita a de 80 °C a 180 °C, o de 100 °C a 150 °C. Preferiblemente, el polímero hidrófilo es soluble en agua. Ejemplos no limitantes de polímeros hidrófilos adecuados incluyen, pero no se limitan a, homopolímeros o copolímeros de N-vinillactamas, tales como homopolímeros o copolímeros de N-vinilpirrolidona (p. ej., polivinilpirrolidona (PVP), o copolímeros de N-vinilpirrolidona y vinilacetato o vinilpropionato); ésteres de celulosa o éteres de celulosa, tales como alquilcelulosas (p. ej., metilcelulosa o etilcelulosa), hidroxialquilcelulosas (p. ej., hidroxipropilcelulosa), hidroxialquilalquilcelulosas (p. ej., hidroxipropilmetilcelulosa) y ftalatos o succinatos de celulosa (p. ej. ftalato acetato de celulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, o succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa; óxidos de polialquileno de alto peso molecular, tales como óxido de polietileno, óxido de polipropileno y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno; poliacrilatos o polimetacrilatos, tales como copolímeros de ácido metacrílico/etilacrilato, copolímeros de ácido metacrílico/metilmetacrilato, copolímeros de butilmetacrilato/2-dimetilaminoetilmetacrilato, poli(hidroxialquilacrilatos) y poli(hidroxialquilmetacrilatos); poliacrilamidas; polímeros de vinilacetato, tales como copolímeros de vinilacetato y ácido crotónico, y polivinilacetato parcialmente hidrolizado (también denominado como "polivinilalcohol" parcialmente saponificado); polivinilalcohol; oligo o polisacáridos, tales como carragenanos, galactomananos y goma xantana; polihidroxialquilacrilatos; polihidroxialquil-metacrilatos; copolímeros de metilmetacrilato y ácido acrílico; polietilenglicoles (PEGs); o cualquier mezcla de los mismos.

Ejemplos no limitantes de polímeros hidrófilos preferidos incluyen polivinilpirrolidona (PVP) K17, PVP K25, PVP K30, PVP K90, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, HPMC acetato succinato (AS) LF, HPMC AS MF, HPMC AS HF, HPMC AS LG, HPMC AS MG, HPMC AS HG, HPMC ftalato (P) 50, HPMC P 55, Ethocel 4, Ethocel 7, Ethocel 10, Ethocel 14, Ethocel 20, copovidona (copolímero de vinilpirrolidona-vinilacetato 60/40), polivinilacetato, copolímero de metacrilato/ácido metacrílico (Eudragit) L100-55, Eudragit L100, Eudragit S100, polietilenglicol (PEG) 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, poloxamer 124, poloxamer 188, poloxamer 237, poloxamer 338 y poloxamer 407.

De estos, se prefieren los homopolímeros o copolímeros de N-vinilpirrolidona, tales como copolímeros de N-vinilpirrolidona y vinilacetato. Un ejemplo no limitante de un polímero preferido es un copolímero de 60% en peso de N-vinilpirrolidona y 40% en peso de vinilacetato. Otros polímeros preferidos incluyen, sin limitación, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, también conocida como hipromelosa según la USP), tal como hidroxipropilmetilcelulosa grado E5 (HPMC-E5); y acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS).

El tensioactivo farmacéuticamente aceptable empleado puede ser un tensioactivo no iónico. Preferiblemente, el tensioactivo tiene un valor de HLB de 2-20. Una composición sólida empleada en la invención también puede incluir una mezcla de tensioactivos farmacéuticamente aceptables, con al menos un tensioactivo que tiene un valor de HLB de al menos 10 y al menos otro tensioactivo que tiene un valor de HLB por debajo de 10.

Ejemplos no limitantes de tensioactivos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen derivados de aceite de ricino de polioxietileno, p. ej., triricinoleato de polioxietilenglicerol o aceite de ricino polioxil 35 (Cremophor® EL; BASF Corp.) o oxiestearato de polioxietilenglicerol tal como el aceite de ricino hidrogenado de polietilenglicol 40 (Cremophor® RH 40, también conocido como aceite de ricino hidrogenado polioxil 40 o hidroxiestearato de macrogolglicerol) o aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol 60 (Cremophor® RH 60); o un éster de ácido monograso de sorbitán de polioxietileno, tal como un éster de ácido monograso de sorbitán de polioxietileno (20), p. ej., monooleato de sorbitán de polioxietileno (20) (Tween® 80), monoestearato de sorbitán de polioxietileno (20) (Tween® 60), monopalmitato de sorbitan de polioxietileno (20) (Tween® 40) o monolaureato de sorbitán polioxietileno (20) (Tween® 20). Otros ejemplos no limitantes de tensioactivos adecuados incluyen polioxietileno alquil éteres, p. ej. polioxietileno (3) lauril éter, polioxietileno (5) cetil éter, polioxietileno (2) estearil éter, polioxietileno estearil (5) éter; polioxietileno alquilaril éteres, p. ej. polioxietileno (2) nonilfenil éter, polioxietileno (3) nonilfenil éter, polioxietileno (4) nonilfenil éter, polioxietileno (3) octilfenil éter; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, p. ej., monolaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-300, dilaurato de PEG-400, diestearato de PeG-300, dioleato de PEG-300; monoésteres de ácidos grasos de alquilenglicol, p. ej., monolaurato de propilenglicol (Lau-roglycol®); ésteres de ácidos grasos de sacarosa, p. ej. monoestearato de sacarosa, diestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, dilaurato de sacarosa; monoésteres de ácido graso de sorbitán tales como monolaurato de sorbitán (Span® 20), monooleato de sorbitán, monopalnitato de sorbitán (Span® 40) o estearato de sorbitán. Otros tensioactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno, también conocidos como copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno o polioxietilenopolipropilenglicol, tales como Poloxamer® 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Poloxamer® 388, o Poloxamer® 407 (BASF Wyandotte Corp.). Como se describió anteriormente, se puede usar una mezcla de tensioactivos en una composición sólida empleada en la invención.

Ejemplos no limitantes de tensioactivos preferidos incluyen polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, Cremophor RH 40, Cremophor EL, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13, succinato de D-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000 (vitamina E TPGS), laurato de propilenglicol, laurilsulfato de sodio y monolaurato de sorbitán.

La dispersión sólida empleada en esta invención es preferiblemente una solución sólida, y más preferiblemente una solución vítrea.

En una realización, una composición sólida empleada en la invención comprende una dispersión sólida amorfa o solución sólida que incluye el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable. La composición sólida también incluye un tensioactivo farmacéuticamente aceptable que se formula preferiblemente en la dispersión sólida amorfa o solución sólida. El polímero hidrofílico puede seleccionarse, por ejemplo, del grupo que consta de homopolímero de N-vinillactama, copolímero de N-vinillactama, éster de celulosa, éter de celulosa, óxido de polialquileno, poliacrilato, polimetacrilato, poliacrilamida, polivinilalcohol, polímero de vinilacetato, oligosacárido y polisacárido. Como un ejemplo no limitante, el polímero hidrofílo se selecciona del grupo que consta de homopolímero de N-vinilpirrolidona, copolímero de N-vinilpirrolidona, copolímero de N-vinilpirrolidona y vinilacetato, copolímero de N-vinilpirrolidona y vinilpropionato, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxialquilcelulosas, hidroxipropilcelulosa, hidroxialquilalquilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de celulosa, succinato de celulosa, ftalato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, óxido de polietileno, óxido de polipropileno, copolímero de óxido de etileno y óxido de propileno, copolímero de ácido metacrílico/etilacrilato, copolímero de ácido metacrílico/metilmetacrilato, copolímero de butilmetacrilato/2-dimetilaminoetil metacrilato, poli(hidroxialquil acrilato), poli(hidroxialquil metacrilato), copolímero de vinilacetato y ácido crotónico, polivinilacetato parcialmente hidrolizado, carragenano, galactomanano y goma xantana. Preferiblemente, el polímero hidrófilo se selecciona de polivinilpirrolidona (PVP) K17, PVP K25, PVP K30, PVP K90, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, acetato succinato (AS) de HPMC LF, HPMC AS MF, HPMC AS HF, HPMC AS LG, HPMC AS MG, HPMC AS HG, ftalato de HPMC (P) 50, HPMC P 55, Ethocel 4, Ethocel 7, Ethocel 10, Ethocel 14, Ethocel 20, copovidona (copolímero de vinilpirrolidona-vinilacetato 60/40), polivinilacetato, copolímero de metacrilato/ácido metacrílico (Eudragit) L100-55, Eudragit L100, Eudragit S100, polietilenglicol (PEG) 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, poloxamer 124, poloxamer 188, poloxamer 237, poloxamer 338 o poloxamer 407. Más preferiblemente, el polímero hidrófilo se selecciona de homopolímeros de vinilpirrolidona (p. ej., PVP con valores de Fikentscher K de 12 a 100, o PVP con valores de Fikentscher K de 17 a 30), o copolímeros de 30 a 70% en peso de N-vinilpirrolidona (VP) y 70 a 30% en peso de vinilacetato (VA) (p. ej., un copolímero de 60% en peso de VP y 40% en peso de VA). El tensioactivo puede seleccionarse, por ejemplo, del grupo que consta de triricinoleato de polioxietilenglicerol o aceite de ricino polioxil 35 (Cremophor® EL; BASF Corp.) o oxiestearato de polioxietilenglicerol, éster de ácido monograso de sorbitán de polioxietileno, polioxietilen alquil éter, polioxietilen alquilaril éter, éster de ácido graso de polietilenglicol, monoéster de ácido graso de alquilenglicol, éster de ácido graso de sacarosa y monoéster de ácido graso de sorbitán. Como un ejemplo no limitado, el tensioactivo se selecciona del grupo que consta de aceite de ricino hidrogenado de polietilenglicol 40 (Cremophor® RH 40, también conocido como aceite de ricino hidrogenado de polioxil 40 o hidroxiestearato de macrogolglicerol), aceite de ricino hidrogenado de polietilenglicol 60 (Cremophor® RH 60), un éster de ácido monograso de sorbitán de polioxietileno (20) (p. ej., monooleato de sorbitán de polioxietileno (20) (Tween® 80), monoestearato de sorbitán de polioxietileno (20) (Tween® 60), monopalmitato de sorbitán de polioxietileno (20) (Tween® 40) o monolaurato de polioxietileno (20) sorbitán (Tween® 20)), polioxietileno (3) lauril éter, polioxietileno (5) cetil éter, polioxietileno (2) estearil éter, polioxietileno (5) estearil éter, polioxietileno (2) nonilfenil éter, polioxietileno (3) nonilfenil éter, polioxietileno (4) nonilfenil éter, polioxietileno (3) octilfenil éter, monolaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-200, dilaurato de PeG-300, dilaurato de PEG-400, diestearato de PEG-300, dioleato de PEG-300, monolaurato de propilenglicol, monoestearato de sacarosa, diestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, dilaurato de sacarosa, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalnitato de sorbitán y estearato de sorbitán. Preferiblemente, el tensioactivo se selecciona de polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, Cremophor RH 40, Cremophor EL, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13, succinato de D-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000 (vitamina E TPGS), laurato de propilenglicol, laurilsulfato de sodio o monolaurato de sorbitán. Más preferiblemente, el tensioactivo se selecciona de monolaurato de sorbitán o succinato de D-alfatocoferil polietilenglicol 1000.

Una dispersión sólida empleada en la invención comprende preferiblemente o consta de una sola fase (definida en termodinámica) en la cual el Compuesto 1, o una combinación del Compuesto 1 y otro agente anti-VHC, se dispersa molecularmente en una matriz que contiene el(los) polímero(s) hidrófilo(s) farmacéuticamente aceptable(s). En tales casos, el análisis térmico de la dispersión sólida usando calorimetría diferencial de barrido (DSC, en inglés differential scanning calorimetry) muestra normalmente una sola Tg, y la dispersión sólida no contiene ningún Compuesto 1 cristalino detectable medido por espectroscopía de difracción de rayos X en polvo.

Una composición sólida empleada en la invención puede prepararse mediante una variedad de técnicas tales como, sin limitación, extrusión en estado fundido, secado por pulverización, coprecipitación, liofilización u otras técnicas de evaporación de disolventes, siendo preferidas con extrusión en estado fundido y secado por pulverización. El proceso de extrusión en estado fundido normalmente comprende las etapas de preparar una masa fundida que incluye el(los) ingrediente(s) activo(s), el(los) polímero(s) hidrófilo(s) y preferiblemente el(los) tensioactivo(s), y luego enfriar la masa fundida hasta que solidifique. "Fusión" significa una transición en un estado líquido o de goma en el cual es posible que un componente se incruste, preferiblemente incrustado de forma homogénea, en el otro componente o componentes. En muchos casos, el(los) componente(s) polimérico(s) se fundirá(n) y los otros componentes que incluyen el(los) ingrediente(s) activo(s) y el(los) tensioactivo(s) se disolverán en la masa fundida formando así una solución. La fusión generalmente implica calentar por encima del punto de ablandamiento del (de los) polímero(s). La preparación de la masa fundida puede tener lugar de varias maneras. La mezcla de los componentes puede tener lugar antes, durante o después de la formación de la masa fundida. Por ejemplo, los componentes pueden mezclarse primero y luego fundir o mezclar y fundir de forma simultánea. La masa fundida también puede homogeneizarse para dispersar el(los) ingrediente(s) activo(s) de manera eficiente. Además, primero puede ser conveniente fundir el(los) polímero(s) y luego mezclar y homogeneizar el(los) ingrediente(s) activo(s). En un ejemplo, todos los materiales, excepto el(los) tensioactivo(s), se mezclan y se alimentan en una extrusora, mientras que el(los) tensioactivo(s) se funde(n) externamente y se bombea(n) durante la extrusión.

Para comenzar un proceso de extrusión en estado fundido, el(los) ingrediente(s) activo(s) (p. ej., el Compuesto 1 o una combinación del Compuesto 1 y al menos otro agente anti-VHC) pueden emplearse en sus formas sólidas, tales como sus respectivas formas cristalinas. El(los) ingrediente(s) activo(s) también pueden emplearse como una solución o dispersión en un disolvente líquido adecuado tal como alcoholes, hidrocarburos alifáticos, ésteres o, en algunos casos, dióxido de carbono líquido. El disolvente puede retirarse, p. ej., evaporarse, tras la preparación de la masa fundida.

También pueden incluirse diversos aditivos en la masa fundida, por ejemplo, reguladores de flujo (p. ej., sílice coloidal), aglutinantes, lubricantes, rellenos, desintegrantes, plastificantes, colorantes o estabilizadores (p. ej., antioxidantes, estabilizadores de luz, captadores de radicales y estabilizadores contra ataque microbiano).

La fusión y/o mezcla puede tener lugar en un equipo habitual para este propósito. Son particularmente adecuadas las extrusoras o amasadoras. Extrusoras adecuadas incluyen extrusoras de un solo tornillo, extrusoras de tornillos engranados o extrusoras de múltiples tornillos, preferiblemente extrusoras de doble tornillo, que pueden ser corrotantes o contrarrotativas y, opcionalmente, estar equipadas con discos de amasado. Se apreciará que las temperaturas de trabajo estarán determinadas por el tipo de extrusora o el tipo de configuración en la extrusora que se usa. Parte de la energía necesaria para fundir, mezclar y disolver los componentes en la extrusora se puede proporcionar por elementos calefactores. Sin embargo, la fricción y el cizallamiento del material en la extrusora también pueden proporcionar una cantidad sustancial de energía a la mezcla y ayudar en la formación de una masa fundida homogénea de los componentes.

La masa fundida puede variar de fina a pastosa a viscosa. La conformación del material extruido puede realizarse convenientemente mediante un calandria con dos rodillos contrarrotativos con depresiones mutuamente coincidentes en su superficie. El material extruido puede enfriarse y dejar que solidifique. El material extruido también se puede cortar en piezas, o antes (corte en caliente) o después de la solidificación (corte en frío).

El producto de extrusión solidificado se puede además triturar, moler o reducir de otro modo a gránulos. El material extruido solidificado, así como cada gránulo producido, comprende una dispersión sólida, preferiblemente una solución sólida, del(de los) ingrediente(s) activo(s) en una matriz comprendida del(de los) polímero(s) hidrófilo(s) y opcionalmente el(los) tensioactivo(s) farmacéuticamente aceptable(s). Cuando los gránulos no contienen ningún tensioactivo, se puede añadir y mezclar un tensioactivo farmacéuticamente aceptable descrito anteriormente con los gránulos. El producto de extrusión puede mezclarse también con otro(s) ingrediente(s) activo(s) y/o aditivo(s) antes de ser triturado o molido en gránulos. Los gránulos pueden procesarse además en formas de dosificación oral sólidas adecuadas.

El enfoque de la evaporación del disolvente, mediante secado por pulverización, proporciona la ventaja de permitir la procesabilidad a temperaturas más bajas, si se necesita, y permite otras modificaciones del proceso para mejorar además las propiedades del polvo. Puede formularse además el polvo secado por pulverización, si se necesita, y el producto farmacológico final es flexible con respecto a si se desea cápsula, comprimido o cualquier otra forma de dosificación sólida.

Se describen procesos ejemplares de secado por pulverización y equipo de secado por pulverización en K. Masters, SPRAY DRYING HANDBo Ok (Halstead Press, New York, 4a ed., 1985). Ejemplos no limitantes de dispositivos de secado por pulverización que son adecuados para la presente invención incluyen los secadores por pulverización fabricados por Niro Inc. o GEA Process Engineering Inc., Buchi Labortechnik Ag y Spray Drying Systems, Inc. Un proceso de secado por pulverización implica generalmente separar una mezcla líquida en pequeñas gotitas y retirar rápidamente el disolvente de las gotitas en un recipiente (equipo de secado por pulverización) donde existe una potente fuerza impulsora para la evaporación del disolvente de las gotitas. Las técnicas de atomización incluyen, por ejemplo, boquillas de dos fluidos o de presión, o atomizadores rotativos. La potente fuerza impulsora para la evaporación del disolvente puede proporcionarse, por ejemplo, manteniendo la presión parcial del disolvente en el equipo de secado por pulverización muy por debajo de la presión de vapor del disolvente a las temperaturas de las gotitas de secado. Esto se puede lograr o (1) manteniendo la presión en el equipo de secado por pulverización a un vacío parcial; (2) mezclando las gotitas de líquido con un gas de secado caliente (p. ej., nitrógeno calentado); o (3) ambos.

La temperatura y el caudal del gas de secado, así como el diseño del secador por pulverización, pueden seleccionarse de modo que las gotitas estén lo suficientemente secas en el momento en que lleguen a la pared del equipo. Esto ayuda a asegurar que las gotitas secas son esencialmente sólidas y puedan formar un polvo fino y no se adhieran a la pared del equipo. El producto secado por pulverización puede recogerse retirando el material de forma manual, neumática, mecánica o por otros medios adecuados. La longitud de tiempo real para lograr el nivel preferido de sequedad depende del tamaño de las gotitas, la formulación y el funcionamiento del secador por pulverización. Después de la solidificación, el polvo sólido puede quedarse en la cámara de secado por pulverización durante un tiempo adicional (p. ej., 5-60 segundos) para evaporar más el disolvente del polvo sólido. El contenido final de disolvente en la dispersión sólida a medida que sale del secador está preferiblemente a un nivel suficientemente bajo para mejorar la estabilidad del producto final. Por ejemplo, el contenido de disolvente residual del polvo secado por pulverización puede ser menor de 2% en peso. De manera altamente preferible, el contenido de disolvente residual está dentro de los límites expuestos en las directrices de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH). Además, puede ser útil someter la composición secada por pulverización a un secado adicional para bajar el disolvente residual a niveles incluso más bajos. Los métodos para bajar más los niveles de disolvente incluyen, pero no se limitan a, secado en lecho fluido, secado por infrarrojos, secado en secadora, secado al vacío y combinaciones de estos y otros procesos.

Al igual que el material extruido sólido descrito anteriormente, el producto secado por pulverización contiene una dispersión sólida, preferiblemente una solución sólida, del(de los) ingrediente(s) activo(s) en una matriz compuesta por el(los) polímero(s) hidrófilo(s) y opcionalmente el(los) tensioactivo(s) farmacéuticamente aceptable(s). Cuando el producto secado por pulverización no contiene ningún tensioactivo, se puede añadir y mezclar un tensioactivo farmacéuticamente aceptable descrito anteriormente con el producto secado por pulverización antes del procesamiento adicional.

Antes de la alimentación en un secador por pulverización, el(los) ingrediente(s) activo(s) (p. ej., el Compuesto 1 o una combinación del Compuesto 1 y al menos otro agente anti-VHC), el(los) polímero(s) hidrófilo(s), así como otros ingredientes activos opcionales o excipientes tal(es) como el(los) tensioactivo(s) farmacéuticamente aceptable(s), se pueden disolver en un disolvente. Disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcanoles (p. ej., metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol o mezclas de los mismos), acetona, acetona/agua, mezclas de alcanol/agua (p. ej., mezclas de etanol/agua), o combinaciones de los mismos. La solución también puede precalentarse antes de ser alimentada al secador por pulverización.

La dispersión sólida producida por extrusión en estado fundido, secado por pulverización u otras técnicas puede prepararse en cualquier forma de dosificación oral sólida adecuada. En una realización, la dispersión sólida preparada por extrusión en estado fundido, secado por pulverización u otras técnicas puede comprimirse en comprimidos. La dispersión sólida puede comprimirse directamente, o triturarse o molerse en gránulos o polvos antes de la compresión. La compresión se puede hacer en una prensa de comprimidos, tal como en un troquel de acero entre dos punzones móviles. Cuando una composición sólida de la presente invención comprende el Compuesto 1 y otro agente anti-VHC, es posible preparar dispersiones sólidas por separado de cada ingrediente activo individual y luego mezclar las dispersiones sólidas trituradas o molidas opcionalmente antes de la compactación. El Compuesto 1 y otro(s) ingrediente(s) activo(s) también se puede(n) preparar en la misma dispersión sólida, opcionalmente triturados y/o mezclados con otros aditivos, y luego se comprimen en comprimidos. Al menos un aditivo seleccionado de los reguladores de flujo, aglutinantes, lubricantes, rellenos, desintegrantes o plastificantes puede usarse en la compresión de la dispersión sólida. Estos aditivos pueden mezclarse con la dispersión sólida molida o triturada antes de la compactación. También pueden usarse otros diversos aditivos en la preparación de una composición sólida de la presente invención, por ejemplo, colorantes tales como colorantes azoicos, pigmentos orgánicos o inorgánicos tales como óxido de aluminio o dióxido de titanio, o colorantes de origen natural; estabilizadores tal como antioxidantes, estabilizadores de luz, captadores de radicales, estabilizadores contra el ataque microbiano.

En cualquier aspecto, realización y ejemplo descritos en la presente memoria, el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) puede administrarse a un paciente con VHC en combinación con otro agente anti-VHC. Preferiblemente, dicho tratamiento no incluye el uso de interferón durante todo el régimen de tratamiento. El régimen de tratamiento puede durar, por ejemplo y sin limitación, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9 u 8 semanas. Preferiblemente, el régimen de tratamiento dura, por ejemplo y sin limitación, 12 semanas. El régimen de tratamiento también puede durar menos de 12 semanas, tal como 11, 10, 9 u 8 semanas.

Los agentes anti-VHC adecuados que pueden combinarse con el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de la polimerasa del VHC (p. ej., inhibidores nucleósidos de la polimerasa o inhibidores no nucleósidos de la polimerasa), inhibidores de la proteasa del VHC, inhibidores de la helicasa del VHC, otros inhibidores de NS5A del VHC, inhibidores de entrada del VHC, inhibidores de la ciclofilina, inhibidores de CD81, inhibidores del sitio interno de entrada al ribosoma, o cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, dicho otro agente anti-VHC puede ser un inhibidor de la polimerasa del VHC. Para otro ejemplo, dicho otro agente anti-VHC puede ser un inhibidor de la proteasa del VHC.

Dicho otro agente anti-VHC también puede incluir dos o más inhibidores del VHC. Por ejemplo, dicho otro agente anti-VHC puede ser una combinación de un inhibidor de la polimerasa del VHC y un inhibidor de la proteasa del VHC. Para otro ejemplo, dicho otro agente anti-VHC puede ser una combinación de dos inhibidores diferentes de la proteasa del VHC. Para otro ejemplo, dicho otro agente anti-VHC puede ser una combinación de dos inhibidores diferentes de la polimerasa del VHC (p. ej., uno es un inhibidor nucleósido o nucleótido de la polimerasa y el otro es un inhibidor no nucleósido de la polimerasa; o ambos son inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la polimerasa; o ambos son inhibidores no nucleósidos de la polimerasa). En otro ejemplo más, dicho otro agente anti-VHC puede ser una combinación de otro inhibidor de NS5a del VHC y un inhibidor de la polimerasa del VHC. En otro ejemplo más, dicho otro agente anti-VHC puede ser una combinación de otro inhibidor de NS5A del VHC y un inhibidor de la proteasa del VHC. Todavía en otro ejemplo más, dicho otro agente anti-VHC puede ser una combinación de otros dos inhibidores de NS5A del VHC.

Ejemplos específicos de agentes anti-VHC que son adecuados para la combinación con el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en cualquier aspecto, realización o ejemplo descrito en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, PSI-7977 (Pharmasset/Gilead), PSI-7851 (Pharmasset/Gilead), PSI-938 (Pharmasset/Gilead), PF-00868554, ANA-598, IDX-184, IDX102, IDX375, GS-9190, VCH-759, VCH-916, MK-3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728, GL60667, BMS-790052, BMS-791325, BMS-650032, BMS-824393, GS-9132, ACH-1095, AP-H005, A-831 (Arrow Therapeutics), A -689 (Arrow Therapeutics), INX08189 (Inhibitex), AZD2836, telaprevir, boceprevir, ITMN-191 (Intermune/Roche), BI-201335, VBY-376, VX-500 (Vertex), PHX-B, ACH-1625, IDX-136, IDX316, VX-813 (Vertex), SCH 900518 (Schering-Plough), TMC-435 (Tibotec), ITMN-191 (Intermune, Roche), MK-7009 (Merck), IDX-PI (Novartis), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), R7128 (Roche), MK-3281 (Merck), MK-0608 (Merck), PF-868554 (Pfizer), PF-4878691 (Pfizer), IDX-184 (Novartis), IDX-375, PPI-461 (Presidio), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), GS-9190 (Gilead), BMS-790052 (BMS), CTS-1027 (Conatus), GS-9620 (Gilead), PF-4878691 (Pfizer), RO5303253 (Roche), ALS-2200 (Alios BioPharma/Vertex), ALS-2158 (Alios BioPharma/Vertex), GSK62336805 (GlaxoSmithKline), o cualquier combinación de los mismos.

Ejemplos no limitantes de inhibidores de la proteasa del VHC que son adecuados para la combinación con el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en cualquier aspecto, realización o ejemplo descritos en la presente memoria incluyen ACH-1095 (Achillion), ACH-1625 (Achillion), ACH-2684 (Achillion), a Vl-181 (Avila), AVL-192 (Avila), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), BMS-650032 (BMS), boceprevir, danoprevir, GS-9132 (Gilead), GS-9256 (Gilead), GS-9451 (Gilead), IDX-136 (Idenix), IDX-316 (Idenix), IDX-320 (Idenix), MK-5172 (Merck), narlaprevir, PhX-1766 (Phenomix), telaprevir, TMC-435 (Tibotec), vaniprevir, VBY708 (Virobay), VX-500 (Vertex), VX-813 (Vertex), VX-985 (Vertex), o cualquier combinación de los mismos. Ejemplos no limitantes de inhibidores de la polimerasa del VHC que son adecuados para la combinación con el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en cualquier aspecto, realización o ejemplo descrito en la presente memoria incluyen ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vertex&ViraChem), VX-759 (Vertex), GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset/Gilead), PSI-938 (Pharmasset/Gilead), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), GSK625433 (GlaxoSmithKline), BCX-4678 (BioCryst), ALS-2200 (Alios BioPharma/Vertex), ALS-2158 (Alios BioPharma/Vertex), o cualquier combinación de los mismos.

Un inhibidor de la polimerasa puede ser un inhibidor nucleótido de la polimerasa, tal como GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset/Gilead), PSI-938 (Pharmasset/Gilead), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), ALS-2200 (Alios BioPharma/Vertex), ALS-2158 (Alios BioPharma/Vertex), o por lo tanto cualquier combinación. Un inhibidor de la polimerasa también puede ser un inhibidor no nucleósido de polimerasa, tal como ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex&ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem), VX-759 (Vertex), o cualquier combinación de los mismos. Ejemplos no limitantes de inhibidores de NS5A que son adecuados para la combinación con el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en cualquier aspecto, realización o ejemplo descrito en la presente memoria incluyen GSK62336805 (GlaxoSmithKline), ACH-2928 (Achillion), ACH-3102 (Achillion), AZD2836 (Astra-Zeneca), AZD7295 (Astra-Zeneca), BMS-790052 (BMS), BMS-824393 (BMS), EDP-239 (Enanta/Novartis), GS-5885 (Gilead), IDX-719 (Idenix), MK-8742 (Merck), PPI-1301 (Presidio), PPI-461 (Presidio), o cualquier combinación de los mismos. Ejemplos no limitantes de inhibidores de la ciclofilina que son adecuados para la combinación con el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en cualquier aspecto, realización o ejemplo descrito en la presente memoria incluyen alisporovir (Novartis&Debiopharm), NM-811 (Novartis), s CY-635 (Scynexis), o cualquier combinación de los mismos. Ejemplos no limitantes de inhibidores de entrada de VHC que son adecuados para la combinación con el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en cualquier aspecto, realización o ejemplo descrito en la presente memoria incluyen ITX-4520 (iTherx), ITX-5061 (iTherx), o una combinación de los mismos.

En cualquier aspecto, realización o ejemplo descrito en la presente memoria, el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) puede administrarse, por ejemplo y sin limitación, simultáneamente con dicho otro agente anti-VHC. El Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) también puede administrarse, por ejemplo y sin limitación, secuencialmente con dicho otro agente anti-VHC. Por ejemplo, el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) puede administrarse inmediatamente antes o después de la administración de dicho otro agente anti-VHC. La frecuencia de administración puede ser igual o diferente. Por ejemplo, el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y dicho otro agente anti-VHC pueden administrarse una vez al día. Para otro ejemplo, el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) puede administrarse una vez al día, y dicho otro agente anti-VHC se puede administrar dos veces al día.

En cualquier aspecto, realización o ejemplo descrito en la presente memoria, el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) puede coformularse con dicho otro agente anti-VHC en una sola forma de dosificación. Ejemplos no limitantes de formas de dosificación adecuadas incluyen formas de dosificación líquidas o sólidas. Preferiblemente, la forma de dosificación es una forma de dosificación sólida. Más preferiblemente, la forma de dosificación es una forma de dosificación sólida en la cual el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) está en forma amorfa, o de manera altamente preferible dispersado molecularmente en una matriz que comprende un polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable. Dicho otro agente anti-VHC también puede estar en forma amorfa o dispersado molecularmente en la misma matriz o en una matriz diferente que comprende un polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable. Dicho otro agente anti-VHC también puede formularse en diferente(s) forma(s) (p. ej., en una forma cristalina).

Como una alternativa no limitante, el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y dicho otro agente anti-VHC pueden formularse en diferentes formas de dosificación. Por ejemplo, el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y dicho otro agente anti-VHC pueden formularse en diferentes formas de dosificación sólidas respectivas.

En cualquier aspecto, realización o ejemplo descrito en la presente memoria, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse en una cantidad adecuada tal como, por ejemplo, en dosis de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal, o de aproximadamente 0,25 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, o de aproximadamente 0,3 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg. Como otro ejemplo no limitante, el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) puede administrarse en una cantidad de dosis diaria total de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 300 mg, o de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 200 mg, o de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 50 mg o una cantidad entre ellas. Las composiciones de dosis única pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para preparar la dosis diaria.

Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad que se somete a terapia. También se entenderá que la dosificación diaria total de los compuestos y composiciones a administrar será decidida por el médico tratante dentro del alcance del buen juicio médico.

La siguiente tabla enumera ejemplos no limitantes de una combinación del Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y otro agente anti-VHC que puede usarse en cualquier aspecto, realización o ejemplo descrito en la presente memoria. Para cada tratamiento, el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y dicho otro agente anti-VHC pueden administrarse diariamente a un paciente con VHC. Cada tratamiento puede ser sin interferón. La administración de ribavirina puede incluirse en cada régimen. Sin embargo, la presente invención contempla que cada régimen de tratamiento puede estar libre tanto de interferón como de ribavirina. Además, puede incluirse interferón y/o ribavirina en cada régimen de tratamiento si se necesita. Cada régimen de tratamiento también puede comprender administrar opcionalmente uno o más de otros agentes anti-VHC al paciente. La duración de cada régimen de tratamiento puede durar, por ejemplo y sin limitación, 8-48 semanas, dependiendo de la respuesta del paciente. En cualquier régimen dado descrito en la Tabla 1, los fármacos pueden, por ejemplo y sin limitación, coformularse en una sola forma de dosificación sólida. Por ejemplo, todos los fármacos usados en un régimen pueden coformularse en formas amorfas o dispersarse molecularmente en una matriz que comprende un polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un tensioactivo farmacéuticamente aceptable; para otro ejemplo, el Compuesto 1 se formula en forma amorfa o se dispersa molecularmente en una matriz que comprende un polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, y el(los) otro(s) fármaco(s) está(n) en forma(s) cristalina(s) y se combina(n) con el Compuesto 1 amorfo en una sola forma de dosificación sólida. Para otro ejemplo más, el Compuesto 1 se formula en una forma de dosificación diferente que la del otro fármaco.

Tabla 1. Ejemplos no limitantes de regímenes de tratamiento sin interferón (con o sin ribavirina)

Debe entenderse que las realizaciones descritas anteriormente y los siguientes ejemplos se dan a modo de ilustración, no de limitación. Diversos cambios y modificaciones dentro del alcance de la presente invención se harán evidentes para los expertos en la materia a partir de la presente descripción.

Ejemplo 1. Ensayos de actividad antiviral del Compuesto 1 en cultivos de células con replicón de VHC

Las actividades inhibidoras del Compuesto 1 pueden evaluarse usando el siguiente protocolo. Se pueden usar dos líneas celulares de replicón subgenómico estable del genotipo 1 para la caracterización del compuesto en el cultivo celular: una derivada del genotipo la-H77 y la otra derivada del genotipo lb-Conl. La construcción de replicones puede ser replicones subgenómicos bicistrónicos.

La construcción del replicón del genotipo Ia contiene la región codificante de NS3-NS5B derivada de la cepa H77 del VHC (la-H77). El replicón tiene también un indicador de luciferasa de luciérnaga y un marcador seleccionable de neomicina fosfotransferasa (Neo). Estas dos regiones codificantes, separadas por la proteasa FMDV 2a, comprenden el primer cistrón de la construcción de replicón bicistrónico, con el segundo cistrón que contiene la región codificante de NS3-NS5B con adición de mutaciones adaptativas E1202G, K1691R, K2040R y S2204I. La construcción del replicón lb-Conl es idéntica al replicón la-H77, excepto que la región codificante 5' uTr , 3' UTR y NS3-NS5B del V^hC se deriva de la cepa lb-Conl, y las mutaciones adaptativas son K1609E, K1846T y Y3005C. Además, la construcción del replicón lb-Conl contiene un IRES de poliovirus entre los IRES de VHC y el gen de la luciferasa. Las líneas celulares con replicón pueden mantenerse en medio Eagles modificado por Dulbecco (DMEM, en inglés Dulbeco's modified Ealges medium) que contiene 10% (v/v) de suero fetal bovino (FBS, en inglés fetal bovine serum), 100 Ul/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina (Invitrogen) y 200 mg/ml de G418 (Invitrogen). Los efectos inhibidores del Compuesto 1 en la replicación del VHC pueden determinarse midiendo la actividad indicadora de luciferasa. Por ejemplo, las células que contienen replicón pueden sembrarse en placas de 96 pocillos a una densidad de 5000 células por pocillo en 100 pl de DMEM que contiene 5% de FBS. Al día siguiente, el Compuesto 1 puede diluirse en dimetilsulfóxido (DMSO) para generar una reserva 200x en una serie de ocho diluciones semilogarítmicas. La serie de dilución puede diluirse luego más de 100 veces en el medio que contiene 5% de FBS. Se añade medio con el inhibidor a las placas de cultivo celular durante la noche que ya contienen 100 |jl de DMEM con 5% de FBS. Las células pueden incubarse durante tres días en las incubadoras de cultivo de tejidos, tiempo después del cual pueden añadirse 30 j l de tampón de lisis pasiva (Promega) a cada pocillo, y luego las placas se incuban durante 30-45 minutos con balanceo para romper las células. La solución de luciferina (100 jl, Promega) puede añadirse a cada pocillo, y la actividad de la luciferasa puede medirse con un luminómetro Victor II (Perkin-Elmer). Puede calcularse el porcentaje de inhibición de la replicación del ARN del VHC para cada concentración de compuesto y puede calcularse el valor de CE50 usando una curva de regresión no lineal que se ajuste a la ecuación logística de 4 parámetros y al software GraphPad Prism 4.

La capacidad del Compuesto 1 para inhibir la NS5A del VHC no genotipo 1 puede evaluarse según lo siguiente. Se crean un número de líneas celulares con replicón subgenómico estable 1b-Con1 que contienen una porción de NS5A de los genotipos 2a, 2b, 3a, 4a, 5a o 6a del HCV. La construcción del replicón contiene un sitio de restricción Notl aguas arriba de NS5A, y un sitio de restricción BlpI justo después del aminoácido 214 de NS5A. Se aísla el ARN del VHC de sujetos infectados (véase Middleton et al., J VIROL METHODS 145:137-145 (2007), y Tripathi et al., ANTIVIRAL RES 73:40-49 (2007)), y se lleva a cabo la RT-PCR en el ARN para generar un fragmento de ADN que codifica los aminoácidos 1-214 de NS5A del VHC. El fragmento de PCR incorpora extremos NotI y BlpI compatibles, y este fragmento se liga en un plásmido que contiene el replicón 1b-Con1. Las líneas celulares estables que contienen estos replicones quiméricos se generan introduciendo estas construcciones en las células Huh-7. El efecto inhibidor del Compuesto 1 sobre la replicación del VHC en estos replicones puede determinarse midiendo la actividad del gen indicador de luciferasa como se describió anteriormente.

Usando los ensayos descritos anteriormente o ensayos de replicones basados en células similares, el Compuesto 1 mostró actividades significativamente inhibidoras contra la replicación de replicones de VHC con NS5A de los genotipos 1-6 (Tabla 2).

Tabla 2

Ejemplo 2. Potencia antiviral del Compuesto 1 contra el VHC no genotipo 1 de tipo salvaje y variantes en comparación con otros inhibidores de NS5A del VHC

Se ensayó el Compuesto 1 frente a mutantes resistentes de otros inhibidores de NS5A, incluido el compuesto de referencia mostrado en la Tabla 3. La replicación de manera transitoria de replicones quiméricos que contienen NS5A de los genotipos 2-6 tipo salvaje o replicones que contienen variantes en NS5A se construyeron en el antecedente 1b-Con1. Estos replicones también contenían un gen indicador de luciferasa de luciérnaga. Se introdujeron las variantes mediante mutagénesis dirigida al sitio usando el Kit de mutagénesis dirigida al sitio Change-IT Multiple Mutation (USB). Después de que se confirmó la mutagénesis por análisis de secuencia, los plásmidos se linealizaron con la enzima de restricción ScaI. Se usó el kit TranscriptAid T7 High Yield Transcription (Fermentas) para transcribir el ARN subgenómico del VHC de los plásmidos. Se transfectó el ARN mediante electroporación en una línea celular derivada de Huh-7 como se describe (véase Middleton et al. y Tripathi et al., supra), excepto que se electropolaron 3x106 células con 15 jg de ARN molde y se sembró la placa de 96 pocillos con 7,5x103 células por pocillo. A las cuatro horas post-transfección, se recogieron los pocillos de una placa para la medición de luciferasa. Esta placa proporcionó una medida de la cantidad de ARN de entrada traducible y, por lo tanto, de la eficiencia de transfección. Se añadió a los pocillos de las placas restantes, una serie de dilución semilogarítmica del compuesto de ensayo en medio de cultivo (concentración final de 0,5% de DMSO), y se incubaron las placas a 37 °C, 5% de CO2 en un incubador humidificado durante 4 días. Después de este período, se retiraron los medios y las placas se lavaron con 100 j l de solución salina tamponada con fosfato por pocillo. Se añadió a cada pocillo solución de luciferina (50 jl, Promega), y se midió la actividad de luciferasa con un luminómetro Victor II (Perkin-Elmer). Se calculó el porcentaje de inhibición de la replicación de ARN del VHC para cada concentración de compuesto y se calculó el valor de CE50 usando una curva de regresión no lineal que se ajuste a la ecuación logística de 4 parámetros y al software GraphPad Prism 4.

Usando los ensayos descritos anteriormente o ensayos de replicones basados en células similares, el Compuesto 1 mostró actividades inhibidoras significativas contra la replicación de replicones de VHC que contienen NS5A no genotipo 1 de tipo salvaje, así como NS5A con variantes resistentes (Tabla 3).

Tabla 3

La descripción anterior de la presente invención proporciona ilustración y descripción, pero no pretende ser exhaustiva o limitar la invención a la precisa dada a conocer. Son posibles modificaciones y variaciones a la luz de las enseñanzas anteriores o pueden adquirirse de la práctica de la invención. Por lo tanto, se observa que el alcance de la invención se define por las reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Metil {(2S,3R)-1-[(2S)-2-(5-[(2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2-((2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil]pirrolidin-2-il}-1H-bencimidazol-5-ilo)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-bencimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il} carbamato (Compuesto 1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un método de tratamiento para el v Hc , que comprende administrar una cantidad eficaz del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente con VHC, independientemente del(de los) genotipo(s) específico(s) de VHC que tenga el paciente, en donde dicho paciente no está genotipado para dicho tratamiento.

2. Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso según la reivindicación 1, en donde dicho paciente está infectado con el genotipo 2 del VHC.

3. Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso según la reivindicación 1, en donde dicho paciente está infectado con el genotipo 3 del VHC.

4. Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso según la reivindicación 1, en donde dicho paciente está infectado con el genotipo 4 del VHC.

5. Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso según la reivindicación 1, en donde dicho paciente está infectado con el genotipo 5 del VHC.

6. Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso según la reivindicación 1, en donde dicho paciente está infectado con el genotipo 6 del VHC.

7. Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso según una de las reivindicaciones 1-6, en donde dicho Compuesto 1 o la sal del mismo se coadministra con otro agente anti-VHC.

8. Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso según una de las reivindicaciones 1-6, en donde dicho Compuesto 1 se coadministra con un inhibidor de la proteasa del VHC y/o un inhibidor de la polimerasa del VHC.

9. Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso según una de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicho tratamiento no incluye la administración de interferón a dicho paciente y dura menos de 24 semanas o no dura más de 12 semanas.

10. Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso según una de las reivindicaciones 1-6, en donde dicho Compuesto 1 se coadministra con un inhibidor de la proteasa del VHC o una combinación de un inhibidor de la proteasa del VHC y un inhibidor de la polimerasa del VHC, y en donde dicho tratamiento no incluye la administración de interferón a dicho paciente y dura menos de 24 semanas o no dura más de 12 semanas.

11. Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un método de tratamiento para el VHC, que comprende administrar una cantidad eficaz del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente con VHC, en donde dicho paciente está infectado con el genotipo 2, 3, 4, 5 o 6 del VHC.

12. Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso según la reivindicación 11, en donde dicho paciente está infectado con el genotipo 2 del VHC.

13. Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso según la reivindicación 11, en donde dicho paciente está infectado con el genotipo 3 del VHC.

14. Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso según la reivindicación 11, en donde dicho paciente está infectado con el genotipo 4 del VHC.

15. Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso según la reivindicación 11, en donde dicho paciente está infectado con el genotipo 5 del VHC.

16. Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso según la reivindicación 11, en donde dicho paciente está infectado con el genotipo 6 del VHC.

17. Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso según una de las reivindicaciones 11­ 16, en donde dicho Compuesto 1 se coadministra con un inhibidor de la proteasa del VHC o una combinación de un inhibidor de la proteasa del VHC y un inhibidor de la polimerasa del VHC, y en donde dicho tratamiento no incluye la administración de interferón a dicho paciente y dura menos de 24 semanas o no dura más de 12 semanas.

18. Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso según la reivindicación 1, en donde dicho Compuesto 1 se coadministra con un inhibidor de la proteasa del VHC o un inhibidor de la polimerasa del VHC, y en donde dicho tratamiento dura menos de 24 semanas y no incluye la administración de interferón a dicho paciente.

19. Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso según la reivindicación 18, en donde dicho paciente está infectado con el genotipo 2, 3, 4, 5 o 6 del VHC.