JP2018109035A - Ｃ型肝炎を治療するための方法 - Google Patents

Abstract

【課題】汎遺伝子型ＨＣＶ阻害剤、及びＨＣＶ感染を治療するための前記阻害剤の使用方法の提供。【解決手段】ＨＣＶ患者におけるＨＣＶを治療するための医薬の製造における、メチル｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−５−（６−フルオロ−２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメート及び医薬として許容されるその塩の使用であって、化合物がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤又はＨＣＶポリメラーゼ阻害剤との組み合わせにおいて使用される。【選択図】なし

Description

本発明は、汎遺伝子型ＨＣＶ阻害剤に関し、ＨＣＶ感染を治療するための同阻害剤の使用方法に関する。

Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）はフラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）科のヘパシウイルス（Ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）属に属するＲＮＡウイルスである。エンベロープを有するＨＣＶビリオンは、１つの中断されないオープンリーディングフレームにおいてあらゆる既知のウイルスに特有なタンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含有する。オープンリーディングフレームはおよそ９５００のヌクレオチドを含み、約３０００のアミノ酸の１つの大きなポリタンパク質をコードする。ポリタンパク質は、コアタンパク質、エンベロープタンパク質Ｅ１およびＥ２、膜結合タンパク質ｐ７ならびに非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂを含む。

ＨＣＶ感染は、肝硬変および肝細胞癌を含めた進行性の肝臓病変を伴う。Ｃ型慢性肝炎は、リバビリンと組み合わせたペグインターフェロンアルファによって治療することができる。多くの使用者が副作用に苦しみ、体内からのウイルスの排除が多くの場合不十分であるため、有効性および耐容性には依然として実質的な限界がある。したがって、ＨＣＶ感染を治療するための新しい薬物が必要とされている。

（要旨）
驚くことに、メチル｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−５−（６−フルオロ−２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメート（以下「化合物１」）および医薬として許容されるその塩が、汎遺伝子型ＨＣＶ阻害剤であることが知見された。これらの化合物は、ＨＣＶ遺伝子型１、２、３、４、５および６などの幅広いＨＣＶ遺伝子型およびバリアントを阻害するのに有効である。

したがって、本発明の第１の態様はＨＣＶを治療するための方法を特徴とする。この方法は、患者が有する特定のＨＣＶ遺伝子型にかかわらず、有効量の化合物１または医薬として許容されるその塩をＨＣＶ患者へ投与することを含む。したがって、患者は好ましくは治療前に遺伝子型を特定されず、特定のＨＣＶ遺伝子型について患者のプレスクリーニングを行わずに治療を開始できる。

本発明のこの態様の一実施形態において、患者は遺伝子型２ａまたは２ｂなどの遺伝子型２に感染している。本発明のこの態様の別の実施形態において、患者は遺伝子型３ａなどの遺伝子型３に感染している。本発明のこの態様の別の実施形態において、患者は遺伝子型４ａなどの遺伝子型４に感染している。本発明のこの態様のさらに別の実施形態において、患者は遺伝子型５ａなどの遺伝子型５に感染している。本発明のこの態様のなおさらなる実施形態において、患者は遺伝子型６ａなどの遺伝子型６に感染している。

本発明のこの態様の別の実施形態において、化合物１またはその塩は、別の抗ＨＣＶ剤と組み合わされるまたは同時投与される。前記別の抗ＨＣＶ剤の非限定的な例としては、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、他のＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ＣＤ８１阻害剤、シクロフィリン阻害剤または配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）阻害剤が挙げられる。一例において、患者は遺伝子型２ａまたは２ｂなどの遺伝子型２に感染している。別の例において、患者は遺伝子型３ａなどの遺伝子型３に感染している。別の例において、患者は遺伝子型４ａなどの遺伝子型４に感染している。さらに別の例において、患者は遺伝子型５ａなどの遺伝子型５に感染している。なおさらに別の例において、患者は遺伝子型６ａなどの遺伝子型６に感染している。

本発明のこの態様のさらに別の実施形態において、化合物１またはその塩は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と組み合わされるまたは同時投与される。一例において、患者は遺伝子型２ａまたは２ｂなどの遺伝子型２に感染している。別の例において、患者は遺伝子型３ａなどの遺伝子型３に感染している。別の例において、患者は遺伝子型４ａなどの遺伝子型４に感染している。さらに別の例において、患者は遺伝子型５ａなどの遺伝子型５に感染している。なおさらに別の例において、患者は遺伝子型６ａなどの遺伝子型６に感染している。

本発明のこの態様の別の実施形態において、化合物１またはその塩は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤と組み合わされるまたは同時投与される。一例において、患者は遺伝子型２ａまたは２ｂなどの遺伝子型２に感染している。別の例において、患者は遺伝子型３ａなどの遺伝子型３に感染している。別の例において、患者は遺伝子型４ａなどの遺伝子型４に感染している。さらに別の例において、患者は遺伝子型５ａなどの遺伝子型５に感染している。なおさらに別の例において、患者は遺伝子型６ａなどの遺伝子型６に感染している。

本発明のこの態様の別の実施形態において、化合物１またはその塩は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と組み合わされるまたは同時投与される。一例において、患者は遺伝子型２ａまたは２ｂなどの遺伝子型２に感染している。別の例において、患者は遺伝子型３ａなどの遺伝子型３に感染している。別の例において、患者は遺伝子型４ａなどの遺伝子型４に感染している。さらに別の例において、患者は遺伝子型５ａなどの遺伝子型５に感染している。なおさらに別の例において、患者は遺伝子型６ａなどの遺伝子型６に感染している。

本発明のこの態様の別の実施形態において、化合物１またはその塩は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と組み合わされるまたは同時投与される。一例において、患者は遺伝子型２ａまたは２ｂなどの遺伝子型２に感染している。別の例において、患者は遺伝子型３ａなどの遺伝子型３に感染している。別の例において、患者は遺伝子型４ａなどの遺伝子型４に感染している。さらに別の例において、患者は遺伝子型５ａなどの遺伝子型５に感染している。なおさらに別の例において、患者は遺伝子型６ａなどの遺伝子型６に感染している。

本発明のこの態様においてならびに下記に記載のありとあらゆる実施形態および例において、治療は好ましくは２４週間未満にわたって継続し、前記患者へのインターフェロンの投与を含まない。そのような治療は、例えば、化合物１または医薬として許容されるその塩を、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組み合わせと共に、前記患者へ投与することを含んでいてもよい。例えば、治療は、化合物１または医薬として許容されるその塩を、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤と共に、前記患者へ投与することを含んでいてもよい。別の例において、治療は、化合物１または医薬として許容されるその塩を、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と共に、前記患者へ投与することを含んでいてもよい。さらに別の例において、治療は、化合物１または医薬として許容されるその塩を、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組み合わせと共に、前記患者へ投与することを含んでいてもよい。

本発明のこの態様においてならびに下記に記載のありとあらゆる実施形態および例において、治療は好ましくは１２週間以下にわたって継続し（例えば、治療は８、９、１０、１１または１２週間継続する；好ましくは治療は１２週間継続する。）、前記患者へのインターフェロンの投与を含まない。そのような治療は、例えば、化合物１または医薬として許容されるその塩を、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組み合わせと共に、前記患者へ投与することを含んでいてもよい。例えば、治療は、化合物１または医薬として許容されるその塩を、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤と共に、前記患者へ投与することを含んでいてもよい。別の例において、治療は、化合物１または医薬として許容されるその塩を、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と共に、前記患者へ投与することを含んでいてもよい。さらに別の例において、治療は、化合物１または医薬として許容されるその塩を、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組み合わせと共に、前記患者へ投与することを含んでいてもよい。

本発明のこの態様においてならびに下記に記載のありとあらゆる実施形態および例において、治療は、前記患者へのリバビリンの投与を含んでいてもよく、または含まなくてもよい；例えば、治療は、前記患者へのリバビリンの投与を含んでいてもよい。

第２の態様において、本発明はＨＣＶを治療する方法を特徴とする。この方法は、有効量の化合物１または医薬として許容されるその塩を、ＨＣＶ患者へ投与することを含み、前記患者はＨＣＶ遺伝子型２、３、４、５または６に感染している。

本発明のこの態様の一実施形態において、患者は遺伝子型２ａまたは２ｂなどの遺伝子型２に感染している。本発明のこの態様の別の実施形態において、患者は遺伝子型３ａなどの遺伝子型３に感染している。本発明のこの態様の別の実施形態において、患者は遺伝子型４ａなどの遺伝子型４に感染している。本発明のこの態様のさらに別の実施形態において、患者は遺伝子型５ａなどの遺伝子型５に感染している。本発明のこの態様のなおさらなる実施形態において、患者は遺伝子型６ａなどの遺伝子型６に感染している。

本発明のこの態様の別の実施形態において、化合物１またはその塩は、別の抗ＨＣＶ剤と組み合わされるまたは同時投与される。前記別の抗ＨＣＶ剤の非限定的な例としては、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、他のＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ＣＤ８１阻害剤、シクロフィリン阻害剤または配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）阻害剤が挙げられる。一例において、患者は遺伝子型２ａまたは２ｂなどの遺伝子型２に感染している。別の例において、患者は遺伝子型３ａなどの遺伝子型３に感染している。別の例において、患者は遺伝子型４ａなどの遺伝子型４に感染している。さらに別の例において、患者は遺伝子型５ａなどの遺伝子型５に感染している。なおさらに別の例において、患者は遺伝子型６ａなどの遺伝子型６に感染している。

本発明のこの態様のさらに別の実施形態において、化合物１またはその塩は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と組み合わされるまたは同時投与される。一例において、患者は遺伝子型２ａまたは２ｂなどの遺伝子型２に感染している。別の例において、患者は遺伝子型３ａなどの遺伝子型３に感染している。別の例において、患者は遺伝子型４ａなどの遺伝子型４に感染している。さらに別の例において、患者は遺伝子型５ａなどの遺伝子型５に感染している。なおさらに別の例において、患者は遺伝子型６ａなどの遺伝子型６に感染している。

本発明のこの態様の別の実施形態において、化合物１またはその塩は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤と組み合わされるまたは同時投与される。一例において、患者は遺伝子型２ａまたは２ｂなどの遺伝子型２に感染している。別の例において、患者は遺伝子型３ａなどの遺伝子型３に感染している。別の例において、患者は遺伝子型４ａなどの遺伝子型４に感染している。さらに別の例において、患者は遺伝子型５ａなどの遺伝子型５に感染している。なおさらに別の例において、患者は遺伝子型６ａなどの遺伝子型６に感染している。

本発明のこの態様の別の実施形態において、化合物１またはその塩は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と組み合わされるまたは同時投与される。一例において、患者は遺伝子型２ａまたは２ｂなどの遺伝子型２に感染している。別の例において、患者は遺伝子型３ａなどの遺伝子型３に感染している。別の例において、患者は遺伝子型４ａなどの遺伝子型４に感染している。さらに別の例において、患者は遺伝子型５ａなどの遺伝子型５に感染している。なおさらに別の例において、患者は遺伝子型６ａなどの遺伝子型６に感染している。

本発明のこの態様の別の実施形態において、化合物１またはその塩は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と組み合わされるまたは同時投与される。一例において、患者は遺伝子型２ａまたは２ｂなどの遺伝子型２に感染している。別の例において、患者は遺伝子型３ａなどの遺伝子型３に感染している。別の例において、患者は遺伝子型４ａなどの遺伝子型４に感染している。さらに別の例において、患者は遺伝子型５ａなどの遺伝子型５に感染している。なおさらに別の例において、患者は遺伝子型６ａなどの遺伝子型６に感染している。

本発明のこの態様においてならびに下記に記載のありとあらゆる実施形態および例において、治療は好ましくは２４週間未満にわたって継続し、前記患者へのインターフェロンの投与を含まない。そのような治療は、例えば、化合物１または医薬として許容されるその塩を、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組み合わせと共に、前記患者へ投与することを含んでいてもよい。例えば、治療は、化合物１または医薬として許容されるその塩を、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤と共に前記患者へ投与することを含んでいてもよい。別の例において、治療は、化合物１または医薬として許容されるその塩を、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と共に、前記患者へ投与することを含んでいてもよい。さらに別の例において、治療は、化合物１または医薬として許容されるその塩を、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組み合わせと共に、前記患者へ投与することを含んでいてもよい。

本発明のこの態様においてならびに下記に記載のありとあらゆる実施形態および例において、治療は、好ましくは１２週間以下にわたって継続し（例えば、治療は８、９、１０、１１または１２週間継続する；好ましくは治療は１２週間継続する。）、前記患者へのインターフェロンの投与を含まない。そのような治療は、例えば、化合物１または医薬として許容されるその塩を、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組み合わせと共に、前記患者へ投与することを含んでいてもよい。例えば、治療は、化合物１または医薬として許容されるその塩を、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤と共に、前記患者へ投与することを含んでいてもよい。別の例において、治療は、化合物１または医薬として許容されるその塩を、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と共に、前記患者へ投与することを含んでいてもよい。さらに別の例において、治療は、化合物１または医薬として許容されるその塩を、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組み合わせと共に、前記患者へ投与することを含んでいてもよい。

本発明のこの態様においてならびに下記に記載のありとあらゆる実施形態および例において、治療は、前記患者へのリバビリンの投与を含んでいてもよく、または含まなくてもよい；例えば、治療は、前記患者へのリバビリンの投与を含む。

本発明は、患者が有する特定のＨＣＶ遺伝子型にかかわらず、ＨＣＶ患者を治療するのに使用するための、化合物１または医薬として許容されるその塩も特徴とする。そのような使用は、下記のありとあらゆる実施形態および例を含めた、上記の本発明の第１の態様において例証される。

本発明は、ＨＣＶ遺伝子型２、３、４、５または６に感染しているＨＣＶ患者を治療するのに使用するための、化合物１または医薬として許容されるその塩をさらに特徴とする。そのような使用は、下記のありとあらゆる実施形態および例を含めた、上記の本発明の第２の態様において例証される。

本発明の他の特徴、目的および利点は、下記の詳細な説明において明らかである。しかし、詳細な説明は本発明の好ましい実施形態を示すが、限定ではなく例示のみの目的で示されることを理解するべきである。本発明の範囲内の様々な変更および修正は、詳細な説明から当業者にとって明らかとなる。

メチル｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−５−（６−フルオロ−２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメートとしても知られる化合物１は、内容全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１２／０００４１９６号明細書に記載されている。

化合物１は、様々な臨床的に関連のあるＨＣＶ遺伝子型、例えばＨＣＶ遺伝子型１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、４ａ、５ａおよび６ａなどに由来するＮＳ５Ａを有する安定なサブゲノムレプリコンに対して、１０ｐＭ未満のＥＣ_５０値を有することが分かった。サブゲノムレプリコントランジェントアッセイにおいて、化合物１は、他のＮＳ５Ａ阻害剤に耐性のある多くのＨＣＶバリアント、例えば遺伝子型２ａ Ｔ２４Ａバリアント、遺伝子型２ｂ Ｌ２８ＦおよびＬ３１Ｖバリアント、遺伝子型３ａ Ｍ２８ＴおよびＹ９３Ｈバリアント、遺伝子型４ａ Ｌ２８ＶおよびＬ３０Ｈバリアント、遺伝子型５ａ Ｌ２８Ｉ、Ｌ３１ＦおよびＬ３１Ｖバリアントならびに遺伝子型６ａ Ｌ３１Ｖ、Ｔ５８ＮおよびＴ５８Ａバリアントなどに対して、５ｐＭ未満のＥＣ_５０値を有することが分かった。ＥＣ_５０値は、下記の手順に従い、５％ウシ胎仔血清の存在下であるがヒト血漿の非存在下で測定した。

本発明は、上記のようなＨＣＶを治療するための化合物１または医薬として許容されるその塩の使用を特徴とする。本明細書に記載の任意の方法または使用において、化合物１または医薬として許容されるその塩は、適切な液体剤形または固体剤形中に配合されていてもよい。好ましくは、化合物１またはその塩は、非晶質の形態の化合物１（または医薬として許容されるその塩）、医薬として許容される親水性ポリマー、および場合により医薬として許容される界面活性剤を含む固体組成物中に配合される。

非晶質の形態の化合物１（または医薬として許容されるその塩）を形成させる非限定的な方法は、ポリマー担体を用いて固体分散物を形成させることによる。本明細書で使用する用語「固体分散物」は、少なくとも２つの成分を含む固体状態（液体状態または気体状態とは対照的の）の系を規定し、ここで１つの成分は他の１つまたは複数の成分の全体にわたって分散している。例えば、活性成分または活性成分の組み合わせは、医薬として許容される親水性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤を含むマトリックス中に分散させることができる。用語「固体分散物」は、１つの相の小粒子が別の相に分散している系を包含する。これらの粒子は多くの場合サイズが４００μｍ未満であり、例えばサイズが１００、１０または１μｍ未満などである。成分の固体分散物が、系が化学的および物理的に全体にわたって均一もしくは均質であるまたは１つの相からなる（熱力学において定義される通り）ようなものである場合、そのような固体分散物は「固溶体」と呼ばれる。ガラス溶液は、溶質がガラス溶媒中に溶解している固溶体である。

本明細書に記載の任意の方法は、（１）非晶質の形態の化合物１（または医薬として許容されるその塩）、（２）医薬として許容される親水性ポリマー、および（３）医薬として許容される界面活性剤を含む固体組成物を使用できる。化合物１（またはその塩）およびポリマーは、好ましくは固体分散物中に配合される。界面活性剤も同じ固体分散物中に配合してもよい；または界面活性剤は固体分散物と別個に合わされるもしくは混合してもよい。

親水性ポリマーは、例えば、限定はされないが、少なくとも５０℃、より好ましくは少なくとも６０℃、非常に好ましくは少なくとも８０℃のＴ_ｇを有していてもよく、限定はされないが、８０℃から１８０℃または１００℃から１５０℃が挙げられる。好ましくは、親水性ポリマーは水溶性である。適切な親水性ポリマーの非限定的な例としては、限定はされないが、Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマーまたはコポリマー、例えばＮ−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマーなど（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、またはＮ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルもしくはプロピオン酸ビニルとのコポリマー）；セルロースエステルまたはセルロースエーテル、例えばアルキルセルロースなど（例えば、メチルセルロースまたはエチルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、およびセルロースフタレートまたはスクシネート（例えば、セルロースアセテートフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート）；高分子ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、およびエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー；ポリアクリレートまたはポリメタクリレート、例えばメタクリル酸／エチルアクリレートコポリマー、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー、ブチルメタクリレート／２−ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）およびポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）；ポリアクリルアミド；酢酸ビニルポリマー、例えば酢酸ビニルとクロトン酸とのコポリマーおよび部分加水分解ポリ酢酸ビニル（部分ケン化「ポリビニルアルコール」とも呼ばれる。）など；ポリビニルアルコール；オリゴ糖または多糖、例えばカラギーナン、ガラクトマンナンおよびキサンタンガムなど；ポリヒドロキシアルキルアクリレート；ポリヒドロキシアルキルメタクリレート；メチルメタクリレートとアクリル酸とのコポリマー；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；またはそれらの任意の混合物が挙げられる。

好ましい親水性ポリマーの非限定的な例としては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ１７、ＰＶＰ Ｋ２５、ＰＶＰ Ｋ３０、ＰＶＰ Ｋ９０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）Ｅ３、ＨＰＭＣ Ｅ５、ＨＰＭＣ Ｅ６、ＨＰＭＣ Ｅ１５、ＨＰＭＣ Ｋ３、ＨＰＭＣ Ａ４、ＨＰＭＣ Ａ１５、ＨＰＭＣアセテートスクシネート（ＡＳ）ＬＦ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＭＦ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＨＦ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＬＧ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＭＧ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＨＧ、ＨＰＭＣフタレート（Ｐ）５０、ＨＰＭＣ Ｐ ５５、Ｅｔｈｏｃｅｌ ４、Ｅｔｈｏｃｅｌ ７、Ｅｔｈｏｃｅｌ １０、Ｅｔｈｏｃｅｌ １４、Ｅｔｈｏｃｅｌ ２０、コポビドン（ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー６０／４０）、酢酸ポリビニル、メタクリラート／メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、ＰＥＧ ６００、ＰＥＧ １４５０、ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ６０００、ＰＥＧ ８０００、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８およびポロキサマー４０７が挙げられる。

これらのうち、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマー、例えばＮ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーなどが好ましい。好ましいポリマーの非限定的な例は、６０重量％のＮ−ビニルピロリドンと４０重量％の酢酸ビニルとのコポリマーである。他の好ましいポリマーとしては、限定はされないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ＵＳＰにおいてヒプロメロースとしても知られる。）、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース Ｅ５グレード（ＨＰＭＣ−Ｅ５）；およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）が挙げられる。

使用される医薬として許容される界面活性剤は非イオン性界面活性剤であってもよい。好ましくは、界面活性剤は２〜２０のＨＬＢ値を有する。本発明において使用される固体組成物はまた、医薬として許容される界面活性剤の混合物を含んでいてもよく、少なくとも１つの界面活性剤は少なくとも１０のＨＬＢ値を有し、少なくとも別の界面活性剤は１０未満のＨＬＢ値を有する。

適切な医薬として許容される界面活性剤の非限定的な例としては、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、例えばポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエートまたはポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ；ＢＡＳＦ社）またはポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート、例えば、ポリエチレングリコール４０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ ４０、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油またはマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートとしても知られる。）またはポリエチレングリコール６０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ ６０）など；またはポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０）もしくはリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）が挙げられる。適切な界面活性剤の他の非限定的な例としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ステアリルエーテル；ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、例えばポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えばＰＥＧ−２００モノラウレート、ＰＥＧ−２００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジラウレート、ＰＥＧ−４００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジステアレート、ＰＥＧ−３００ジオレエート；アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、例えばプロピレングリコールモノラウレート（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標））；スクロース脂肪酸エステル、例えばスクロースモノステアレート、スクロースジステアレート、スクロースモノラウレート、スクロースジラウレート；ソルビタン脂肪酸モノエステル、例えばソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ（登録商標）２０）、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（登録商標）４０）またはソルビタンステアレートが挙げられる。他の適切な界面活性剤としては、限定はされないが、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーまたはポリオキシエチレンポリプロピレングリコールとしても知られる。）、例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）１２４、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）１８８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）２３７、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）３８８またはＰｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）４０７（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ社）が挙げられる。上記のように、界面活性剤の混合物が本発明で使用される固体組成物中で使用されてもよい。

好ましい界面活性剤の非限定的な例としては、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３、Ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、プロピレングリコールラウレート、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノラウレートが挙げられる。

本発明で使用される固体分散物は、好ましくは固溶体であり、より好ましくはガラス状溶液である。

一実施形態において、本発明で使用される固体組成物は、化合物１（または医薬として許容されるその塩）および医薬として許容される親水性ポリマーを含む、非晶質固体分散物または固溶体を含む。固体組成物はまた、好ましくは非晶質固体分散物または固溶体中に配合される医薬として許容される界面活性剤も含む。親水性ポリマーは、例えば、Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマー、Ｎ−ビニルラクタムのコポリマー、セルロースエステル、セルロースエーテル、ポリアルキレンオキシド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルポリマー、オリゴ糖および多糖からなる群から選択できる。非限定的な例として、親水性ポリマーは、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンのコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンとビニルプロピオン酸塩とのコポリマー、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースフタレート、セルローススクシネート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー、メタクリル酸／エチルアクリレートコポリマー、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー、ブチルメタクリレート／２−ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、酢酸ビニルとクロトン酸とのコポリマー、部分加水分解酢酸ポリビニル、カラギーナン、ガラクトマンナンおよびキサンタンガムからなる群から選択される。好ましくは、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ１７、ＰＶＰ Ｋ２５、ＰＶＰ Ｋ３０、ＰＶＰ Ｋ９０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）Ｅ３、ＨＰＭＣ Ｅ５、ＨＰＭＣ Ｅ６、ＨＰＭＣ Ｅ１５、ＨＰＭＣ Ｋ３、ＨＰＭＣ Ａ４、ＨＰＭＣ Ａ１５、ＨＰＭＣアセテートスクシネート（ＡＳ）ＬＦ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＭＦ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＨＦ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＬＧ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＭＧ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＨＧ、ＨＰＭＣフタレート（Ｐ）５０、ＨＰＭＣ Ｐ ５５、Ｅｔｈｏｃｅｌ ４、Ｅｔｈｏｃｅｌ ７、Ｅｔｈｏｃｅｌ １０、Ｅｔｈｏｃｅｌ １４、Ｅｔｈｏｃｅｌ ２０、コポビドン（ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー６０／４０）、酢酸ポリビニル、メタクリレート／メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、ＰＥＧ ６００、ＰＥＧ １４５０、ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ６０００、ＰＥＧ ８０００、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８またはポロキサマー４０７から選択される。より好ましくは、親水性ポリマーは、ビニルピロリドンのホモポリマー（例えば、１２から１００のＦｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒ Ｋ値を有するＰＶＰまたは１７から３０のＦｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒ Ｋ値を有するＰＶＰ）または３０から７０重量％のＮ−ビニルピロリドン（ＶＰ）と７０から３０重量％の酢酸ビニル（ＶＡ）とのコポリマー（例えば、６０重量％ＶＰと４０重量％ＶＡとのコポリマー）から選択される。界面活性剤は、例えば、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエートまたはポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ；ＢＡＳＦ社）またはポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、スクロース脂肪酸エステルおよびソルビタン脂肪酸モノエステルからなる群から選択できる。非限定的な例として、界面活性剤は、ポリエチレングリコール４０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ ４０、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油またはマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートとしても知られる。）、ポリエチレングリコール６０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０）またはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０））、ポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ−２００モノラウレート、ＰＥＧ−２００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジラウレート、ＰＥＧ−４００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジステアレート、ＰＥＧ−３００ジオレエート、プロピレングリコールモノラウレート、スクロースモノステアレート、スクロースジステアレート、スクロースモノラウレート、スクロースジラウレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート（ｍｏｎｏｐａｌｎｉｔａｔｅ）およびソルビタンステアレートからなる群から選択される。好ましくは、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート ８０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３、Ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、プロピレングリコールラウレート、ラウリル硫酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートから選択される。より好ましくは、界面活性剤は、ソルビタンモノラウレートまたはＤ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートから選択される。

本発明で使用される固体分散物は好ましくは、化合物１または化合物１および別の抗ＨＣＶ剤の組み合わせが、医薬として許容される親水性ポリマーを含有するマトリックス中に分子状に分散している単一の相（熱力学で定義される。）を含むまたはその単一の相からなる。そのような場合、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）を用いた固体分散物の熱分析は典型的には１つのＴ_ｇのみを示し、固体分散物は粉末Ｘ線回折分光法により測定されるいかなる検出可能な結晶性化合物１も含有しない。

本発明で使用される固体組成物は、様々な方法によって、例えば限定はされないが、溶融押出、噴霧乾燥、共沈、凍結乾燥または他の溶媒蒸発法によって調製することができ、溶融押出および噴霧乾燥が好ましい。溶融押出プロセスは典型的には、活性成分、親水性ポリマーおよび好ましくは界面活性剤を含む溶融物を調製するステップ、および次いで溶融物を凝固するまで冷却するステップを含む。「溶融」とは、１つの成分が他の１つまたは複数の成分中に埋め込まれる、好ましくは均質に埋め込まれることが可能であるような液体状態またはゴム状態への転移を意味する。多くの場合、ポリマー成分は溶融し、活性成分および界面活性剤を含めた他の成分が溶融物中に溶解しそれによって溶液が生じる。溶融は通常、ポリマーの軟化点を超えて加熱することを伴う。溶融物の調製は様々な方法で行うことができる。成分の混合は、溶融物の生成前、生成中または生成後に行うことができる。例えば、成分は最初に混合され次いで溶融される、または同時に混合および溶融されてもよい。溶融物は、活性成分を効率的に分散させるために均質化させてもよい。加えて、ポリマーを最初に溶融し、次いで活性成分に混合し均質化させるのに都合がよいこともある。一例において、界面活性剤以外のすべての材料が混合され押出機へ供給され、一方で界面活性剤は外部で溶融され、押出の間にポンプ注入される。

溶融押出プロセスを開始するために、活性成分（例えば、化合物１または化合物１および少なくとも別の抗ＨＣＶ剤の組み合わせ）は、それらの固体形態、例えばそれらのそれぞれの結晶形態で使用されてもよい。活性成分はまた、アルコール、脂肪族炭化水素、エステルまたは場合により液体二酸化炭素などの適切な液体溶媒中の溶液または分散液として使用されてもよい。溶媒は、溶融物の調製の際に除去（例えば蒸発）されてもよい。

様々な添加剤、例えば、流動性調整剤（ｆｌｏｗ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）（例えばコロイダルシリカ）、バインダー、潤滑剤、フィラー、崩壊剤、可塑剤、着色剤または安定化剤（例えば、抗酸化剤、光安定剤、ラジカル捕捉剤および微生物の攻撃に対する安定化剤）も、溶融物中に加えられてもよい。

溶融および／または混合は、この目的において慣例的な装置で行われてもよい。特に適切な装置は押出機またはニーダーである。適切な押出機としては、１軸押出機、噛み合い型スクリュー押出機または多軸押出機、好ましくは、同方向回転または反対方向回転であってもよく場合によってニーディングディスクを備えていてもよい２軸押出機が挙げられる。作業温度は使用される押出機の種類または押出機内部の形状の種類によって決まることが理解される。押出機において成分を溶融、混合および溶解させるのに必要なエネルギーの一部は、発熱体によって供給することができる。しかし、押出機中の材料の摩擦およびせん断も相当量のエネルギーを混合物へ供給し、成分の均質な溶融物の形成に役立つことができる。

溶融物は粘性の低いものからペースト状、粘性の高いものまで様々であってもよい。押出物の成形は、互いに一致する凹部が表面上にある２本の異方向回転ローラーを有するカレンダーにより好都合に行われてもよい。押出物は冷却され凝固させられてもよい。押出物はまた、凝固前（ホットカット）または凝固後（コールドカット）のいずれかで切断されて小片とされてもよい。

凝固した押出生成物は、さらに粉砕する、すりつぶすまたは小さくして顆粒としてもよい。凝固した押出物ならびに生成した各々の顆粒は、親水性ポリマーおよび場合により医薬として許容される界面活性剤を含むマトリックス中の活性成分の固体分散物、好ましくは固溶体を含む。顆粒が界面活性剤を含有しない場合、上記の医薬として許容される界面活性剤が加えられ顆粒と混合されてもよい。押出生成物はまた、粉砕またはすりつぶして顆粒とする前に他の活性成分および／または添加剤と混合されてもよい。顆粒は適切な固形経口剤形へとさらに加工されてもよい。

噴霧乾燥による溶媒蒸発の方法は、必要に応じて低温での加工を可能にする利点をもたらし、粉末特性をさらに改善するためのプロセスの他の修正を可能にする。噴霧乾燥した粉末は、次いで必要に応じてさらに調合されてもよく、カプセル、錠剤または任意の他の固形剤形のいずれが望ましいかにかかわらず、最終的な薬物生成物は適応性がある。

例示的な噴霧乾燥プロセスおよび噴霧乾燥装置は、Ｋ．Ｍａｓｔｅｒｓ、ＳＰＲＡＹ ＤＲＹＩＮＧ ＨＡＮＤＢＯＯＫ（Ｈａｌｓｔｅａｄ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、第４版、１９８５）に記載されている。本発明に適した噴霧乾燥デバイスの非限定的な例としては、Ｎｉｒｏ Ｉｎｃ．、またはＧＥＡ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｉｎｃ．、Ｂｕｃｈｉ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＡＧ、およびＳｐｒａｙ Ｄｒｙｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．製の噴霧乾燥機が挙げられる。噴霧乾燥法は一般に、液体混合物を小さい液滴へと分割し、液滴から溶媒を蒸発させる強力な推進力がある容器（噴霧乾燥装置）中で液滴から溶媒を急速に除去することを含む。噴霧技術としては、例えば二流体ノズルもしくは圧力ノズルまたは回転噴霧器が挙げられる。溶媒蒸発の強力な推進力は、例えば、噴霧乾燥装置中の溶媒の分圧が乾燥させる液滴の温度における溶媒の蒸気圧を十分に下回るように維持することによってもたらされ得る。これは、（１）噴霧乾燥装置中の圧力を部分真空で維持すること；（２）液滴を加温乾燥ガス（例えば加熱窒素）と混合すること；または（３）その両方のいずれかによって達成できる。

乾燥ガスの温度および流量ならびに噴霧乾燥器のデザインは、液滴が装置の壁に達する時間までに十分に乾燥するように選択することができる。これは、乾燥した液滴が本質的に固体であり微粉末を形成することができ装置の壁に張り付かないことを確実にするのに役立つ。噴霧乾燥生成物は、材料を手作業で取り出すことによって、空気圧によって、機械によって、または他の適切な手段によって収集できる。好ましい乾燥のレベルに達する実際の時間の長さは、液滴のサイズ、処方および噴霧乾燥器の運転によって決まる。凝固に続いて、溶媒を固体粉末からさらに蒸発させるために、固体粉末は噴霧乾燥チャンバー中でさらに時間を延ばして（例えば５〜６０秒）とどまってもよい。乾燥機を出る際の固体分散物中の最終的な溶媒含量は、好ましくは最終製品の安定性を改善するのに十分低いレベルである。例えば、噴霧乾燥粉末の残留溶媒含量は２重量％未満であってもよい。非常に好ましくは、残留溶媒含量は医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ））ガイドラインに示される制限内である。さらに、噴霧乾燥組成物をさらに乾燥させて残留溶媒をさらに低いレベルにまで低下させるのが有用である場合がある。溶媒レベルをさらに低下させる方法としては、限定はされないが、流動床乾燥、赤外線乾燥、回転式乾燥、真空乾燥ならびにこれらの方法および他の方法の組み合わせが挙げられる。

上記の固体押出物のように、噴霧乾燥生成物は、親水性ポリマーおよび場合により医薬として許容される界面活性剤を含むマトリックス中の活性成分の固体分散物、好ましくは固溶体を含有する。噴霧乾燥生成物が界面活性剤を全く含有しない場合、さらなる加工の前に上記の医薬として許容される界面活性剤が加えられ噴霧乾燥生成物と混合されてもよい。

噴霧乾燥機へ供給する前に、活性成分（例えば、化合物１、または化合物１および少なくとも別の抗ＨＣＶ剤の組み合わせ）、親水性ポリマーならびに他の任意選択の活性成分または賦形剤、例えば医薬として許容される界面活性剤などは、溶媒中に溶解させてもよい。適切な溶媒としては、限定はされないが、アルカノール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールまたはそれらの混合物）、アセトン、アセトン／水、アルカノール／水の混合物（例えば、エタノール／水の混合物）、またはそれらの組み合わせが挙げられる。溶液はまた、噴霧乾燥機へ供給される前に予熱されてもよい。

溶融押出、噴霧乾燥または他の技術により生成される固体分散物は、任意の適切な固形経口剤形へと調製されてもよい。一実施形態において、溶融押出、噴霧乾燥または他の技術により調製された固体分散物は圧縮して錠剤とすることができる。固体分散物は、直接圧縮するまたは圧縮前に粉砕もしくはすりつぶして顆粒または粉末とすることができる。圧縮は鋼製金型などの錠剤プレスで、２つの可動パンチの間で行うことができる。本発明の固体組成物が化合物１および別の抗ＨＣＶ剤を含む場合、各々の個々の活性成分の固体分散物を別々に調製し、次いで、場合により粉砕またはすりつぶした固体分散物を圧縮前に混合することが可能である。化合物１および他の活性成分は、同じ固体分散物中で調製され、場合により他の添加剤と共に粉砕および／または混合され、次いで錠剤へと圧縮されることも可能である。

固体分散物の圧縮において、流動性調整剤、バインダー、潤滑剤、フィラー、崩壊剤または可塑剤から選択される少なくとも１つの添加剤を使用してもよい。これらの添加剤は、すりつぶされたまたは粉砕された固体分散物と圧縮前に混合されてもよい。本発明の固体組成物の調製において、様々な他の添加剤、例えば、アゾ色素などの色素、有機顔料または酸化アルミニウムまたは二酸化チタンなどの無機顔料または天然由来の色素；抗酸化剤、光安定剤、ラジカル捕捉剤、微生物の攻撃に対する安定化剤などの安定化剤も使用してもよい。

本明細書に記載の任意の態様、実施形態および実施例において、化合物１（または医薬として許容されるその塩）は別の抗ＨＣＶ剤と組み合わせてＨＣＶ患者へ投与されてもよい。好ましくは、そのような治療は治療計画の全体を通してインターフェロンの使用を含まない。治療計画は例えば、限定はされないが、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９または８週間継続できる。好ましくは、治療計画は例えば、限定はされないが、１２週間継続する。治療計画はまた、１１、１０、９または８週間など、１２週間未満にわたって継続してもよい。

化合物１（または医薬として許容されるその塩）と組み合わせることができる適切な抗ＨＣＶ剤としては、限定はされないが、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤（例えば、ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤または非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、他のＨＣＶ ＮＳ５Ａ 阻害剤、ＨＣＶ侵入阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＣＤ８１阻害剤、配列内リボソーム進入部位阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。例えば、前記別の抗ＨＣＶ剤はＨＣＶポリメラーゼ阻害剤であってもよい。別の例において、前記別の抗ＨＣＶ剤はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であってもよい。

前記別の抗ＨＣＶ剤は、２つ以上のＨＣＶ阻害剤も含んでいてもよい。例えば、前記別の抗ＨＣＶ剤は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤およびＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の組み合わせであってもよい。別の例において、前記別の抗ＨＣＶ剤は２つの異なるＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の組み合わせであってもよい。別の例において、前記別の抗ＨＣＶ剤は２つの異なるＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組み合わせであってもよい（例えば、１つはヌクレオシドまたはヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤であり、他方は非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤である；または両方ともヌクレオシドまたはヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤である；または両方とも非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤である。）。さらに別の例において、前記別の抗ＨＣＶ剤は別のＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤およびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組み合わせであってもよい。さらに別の例において、前記別の抗ＨＣＶ剤は別のＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤およびＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の組み合わせであってもよい。なお別の例において、前記別の抗ＨＣＶ剤は２つの他のＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤の組み合わせであってもよい。

本明細書に記載の任意の態様、実施形態または実施例において、化合物１（または医薬として許容されるその塩）との組み合わせに適した抗ＨＣＶ剤の具体例としては、限定はされないが、ＰＳＩ−７９７７（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ／Ｇｉｌｅａｄ）、ＰＳＩ−７８５１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ／Ｇｉｌｅａｄ）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ／Ｇｉｌｅａｄ）、ＰＦ−００８６８５５４、ＡＮＡ−５９８、ＩＤＸ１８４、ＩＤＸ１０２、ＩＤＸ３７５、ＧＳ−９１９０、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＭＫ−３２８１、ＢＣＸ−４６７８、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ７０８、ＡＮＡ５９８、ＧＬ５９７２８、ＧＬ６０６６７、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−７９１３２５、ＢＭＳ−６５００３２、ＢＭＳ−８２４３９３、ＧＳ−９１３２、ＡＣＨ−１０９５、ＡＰ−Ｈ００５、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ａ−６８９（Ａｒｒｏｗ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＮＸ０８１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＡＺＤ２８３６、テラプレビル、ボセプレビル、ＩＴＭＮ−１９１（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ）、ＢＩ−２０１３３５、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＰＨＸ−Ｂ、ＡＣＨ−１６２５、ＩＤＸ１３６、ＩＤＸ３１６、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＳＣＨ ９００５１８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＴＭＣ−４３５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ、Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−７００９（Ｍｅｒｃｋ）、ＩＤＸ−ＰＩ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＦ−８６８５５４（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−４８７８６９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＩＤＸ−１８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＩＤＸ−３７５、ＰＰＩ−４６１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＧＳ−９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＢＭＳ−７９００５２（ＢＭＳ）、ＣＴＳ−１０２７（Ｃｏｎａｔｕｓ）、ＧＳ−９６２０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＰＦ−４８７８６９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＯ５３０３２５３（Ｒｏｃｈｅ）、ＡＬＳ−２２００（Ａｌｉｏｓ ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＡＬＳ−２１５８（Ａｌｉｏｓ ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＧＳＫ６２３３６８０５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、または任意のそれらの組み合わせが挙げられる。

本明細書に記載の任意の態様、実施形態または実施例において、化合物１（または医薬として許容されるその塩）との組み合わせに適したＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の非限定的な例としては、ＡＣＨ−１０９５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−１６２５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−２６８４（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＶＬ−１８１（Ａｖｉｌａ）、ＡＶＬ−１９２（Ａｖｉｌａ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−６５００３２（ＢＭＳ）、ボセプレビル、ダノプレビル、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＳ−９２５６（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＳ−９４５１（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−１３６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３１６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３２０（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−５１７２（Ｍｅｒｃｋ）、ｎａｒｌａｐｒｅｖｉｒ、ＰＨＸ−１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）、テラプレビル、ＴＭＣ−４３５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ｖａｎｉｐｒｅｖｉｒ、ＶＢＹ７０８（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−９８５（Ｖｅｒｔｅｘ）またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。本明細書に記載の任意の態様、実施形態または実施例において、化合物１（または医薬として許容されるその塩）との組み合わせに適したＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の非限定的な例としては、ＡＮＡ−５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−７９１３２５（ＢＭＳ）、ｆｉｌｉｂｕｖｉｒ、ＧＬ５９７２８（Ｇｌａｘｏ）、ＧＬ６０６６７（Ｇｌａｘｏ）、ＧＳ−９６６９（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ｔｅｇｏｂｕｖｉｒ、ＴＭＣ−６４７０５５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＶＣＨ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ ＆ ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＣＨ−９１６（ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−２２２（ＶＣＨ−２２２）（Ｖｅｒｔｅｘ ＆ ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＧＳ−６６２０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＳＩ−７９７７（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ／Ｇｉｌｅａｄ）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ／Ｇｉｌｅａｄ）、ＲＧ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＴＭＣ６４９１２（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＧＳＫ６２５４３３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＢＣＸ−４６７８（ＢｉｏＣｒｙｓｔ）、ＡＬＳ−２２００（Ａｌｉｏｓ ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＡＬＳ−２１５８（Ａｌｉｏｓ ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。ポリメラーゼ阻害剤は、ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤、例えばＧＳ−６６２０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＳＩ−７９７７（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ／Ｇｉｌｅａｄ）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ／Ｇｉｌｅａｄ）、ＲＧ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＴＭＣ６４９１２（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＡＬＳ−２２００（Ａｌｉｏｓ ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＡＬＳ−２１５８（Ａｌｉｏｓ ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、またはそれらの任意の組み合わせなどであってもよい。ポリメラーゼ阻害剤はまた、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、例えばＡＮＡ−５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−７９１３２５（ＢＭＳ）、ｆｉｌｉｂｕｖｉｒ、ＧＬ５９７２８（Ｇｌａｘｏ）、ＧＬ６０６６７（Ｇｌａｘｏ）、ＧＳ−９６６９（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ｔｅｇｏｂｕｖｉｒ、ＴＭＣ−６４７０５５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＶＣＨ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ ＆ ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＣＨ−９１６（ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−２２２（ＶＣＨ−２２２）（Ｖｅｒｔｅｘ ＆ ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ）、またはそれらの任意の組み合わせなどであってもよい。本明細書に記載の任意の態様、実施形態または実施例において、化合物１（または医薬として許容されるその塩）との組み合わせに適したＮＳ５Ａ阻害剤の非限定的な例としては、ＧＳＫ６２３３６８０５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＣＨ−２９２８（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−３１０２（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＺＤ２８３６（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ７２９５（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＭＳ−７９００５２（ＢＭＳ）、ＢＭＳ−８２４３９３（ＢＭＳ）、ＥＤＰ−２３９（Ｅｎａｎｔａ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＳ−５８８５（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−７１９（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−８７４２（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＰＩ−１３０１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＰＰＩ−４６１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。本明細書に記載の任意の態様、実施形態または実施例において、化合物１（または医薬として許容されるその塩）との組み合わせに適したシクロフィリン阻害剤の非限定的な例としては、アリスポロビル（ａｌｉｓｐｏｒｏｖｉｒ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＆ Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）、ＮＭ−８１１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＣＹ−６３５（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。本明細書に記載の任意の態様、実施形態または実施例において、化合物１（または医薬として許容されるその塩）との組み合わせに適したＨＣＶ侵入阻害剤の非限定的な例としては、ＩＴＸ−４５２０（ｉＴｈｅｒｘ）、ＩＴＸ−５０６１（ｉＴｈｅｒｘ）、またはそれらの組み合わせが挙げられる。

本明細書に記載の任意の態様、実施形態または実施例において、化合物１（または医薬として許容されるその塩）は例えば、限定はされないが、前記別の抗ＨＣＶ剤と同時に投与できる。化合物１（または医薬として許容されるその塩）は例えば、限定はされないが、前記別の抗ＨＣＶ剤と共に順次投与することもできる。例えば、化合物１（または医薬として許容されるその塩）は、前記別の抗ＨＣＶ剤の投与直前または投与直後に投与できる。投与の頻度は同じまたは異なっていてもよい。例えば、化合物１（または医薬として許容されるその塩）および前記別の抗ＨＣＶ剤は１日１回投与できる。別の例において、化合物１（または医薬として許容されるその塩）は１日１回投与でき、前記別の抗ＨＣＶ剤は１日２回投与できる。

本明細書に記載の任意の態様、実施形態または実施例において、化合物１（または医薬として許容されるその塩）は前記別の抗ＨＣＶ剤と共に単一の剤形で同時配合（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）されてもよい。適切な剤形の非限定的な例としては、液体または固形剤形が挙げられる。好ましくは、剤形は固形剤形である。より好ましくは、剤形は、化合物１（または医薬として許容されるその塩）が非晶質状である、または非常に好ましくは医薬として許容される水溶性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤を含むマトリックス中に分子状に分散している、固形剤形である。前記別の抗ＨＣＶ剤はまた、非晶質状である、または医薬として許容される水溶性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤を含む同じマトリックスまたは異なるマトリックス中に分子状に分散していてもよい。前記別の抗ＨＣＶ剤はまた、異なる形態で（例えば結晶形態で）配合されてもよい。

非限定的な別法として、化合物１（または医薬として許容されるその塩）および前記別の抗ＨＣＶ剤は異なる剤形で配合されてもよい。例えば、化合物１（または医薬として許容されるその塩）および前記別の抗ＨＣＶ剤は異なるそれぞれの固形剤形で配合されてもよい。

本明細書に記載の任意の態様、実施形態または実施例において、化合物１または医薬として許容されるその塩は、適切な量で、例えば体重当たり、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇまたは約０．２５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまたは約０．３ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇの用量などで投与してもよい。別の非限定的な例として、化合物１（または医薬として許容されるその塩）は、約５ｍｇから約３００ｍｇまたは約２５ｍｇから約２００ｍｇまたは約２５ｍｇから約５０ｍｇまたはそれらの間の量の１日総用量で投与されてもよい。単回容量の組成物は、そのような量または１日用量を構成するようなそれらの約数を含有していてもよい。

しかし、任意の特定の患者における特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与の時間、投与の経路、排出の速度、薬物の組み合わせおよび治療を受ける疾患の重篤度を含めた、様々な要因によって決まることが理解されることになる。投与しようとする化合物および組成物の１日総投与量は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医によって決められることも理解されることになる。

以下の表は、化合物１（または医薬として許容されるその塩）と本明細書に記載の任意の態様、実施形態または例において使用できる別の抗ＨＣＶ剤との組み合わせの非限定的な例を挙げている。各治療において、化合物１（または医薬として許容されるその塩）および前記別の抗ＨＣＶ剤はＨＣＶ患者へ毎日投与できる。各治療はインターフェロンを使用しないものであってもよい。リバビリンの投与は各投与計画に含まれていてもよい。しかし、本発明は、各治療計画がインターフェロンおよびリバビリンの両方とも使用しないものであってもよいことを意図している。加えて、インターフェロンおよび／またはリバビリンは必要に応じて各治療計画に含まれていてもよい。各治療計画はまた、１つまたは複数の他の抗ＨＣＶ剤を患者へ投与することを場合により含んでいてもよい。各治療計画の期間は例えば、限定はされないが、患者の反応に応じて８〜４８週間継続してもよい。表１に記載される任意の所与の投与計画において、薬物は例えば、限定はされないが、単一の固形剤形で同時配合されてもよい。例えば、投与計画で使用されるあらゆる薬物は、医薬として許容される水溶性ポリマーおよび場合により医薬として許容される界面活性剤を含むマトリックス中に、非晶質状で同時配合されるまたは分子状に分散していてもよい；別の例において、化合物１は、医薬として許容される水溶性ポリマーおよび場合により医薬として許容される界面活性剤を含むマトリックス中に、非晶質状で配合されるまたは分子状に分散し、その他の薬物は結晶形態であり、単一の固形剤形で非晶質化合物１と組み合わされる。さらに別の例において、化合物１は他の薬物の剤形とは異なる剤形で配合される。

上記の実施形態および以下の実施例は限定ではなく例証として示されることが理解されるべきである。本発明の範囲内の様々な変更および修正は本発明の説明から当業者に明らかとなる。

［実施例１］ ＨＣＶレプリコン細胞培養アッセイにおける化合物１の抗ウイルス活性
化合物１の阻害活性は以下のプロトコルを使用して評価できる。２つの遺伝子型１の安定なサブゲノムレプリコン細胞株が細胞培養物の化合物特性決定に使用できる：１つは遺伝子型１ａ−Ｈ７７に由来し他方は遺伝子型１ｂ−Ｃｏｎｌに由来する。レプリコン構築物は２シストロン性サブゲノムレプリコンであってもよい。遺伝子型１ａレプリコン構築物は、ＨＣＶのＨ７７株（１ａ−Ｈ７７）に由来するＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード領域を含有する。レプリコンはホタルルシフェラーゼレポーターおよびネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（Ｎｅｏ）選択マーカーも有する。ＦＭＤＶ ２ａプロテアーゼによって分離されるこれらの２つのコード領域は、２シストロン性レプリコン構築物の第１のシストロンを含み、第２のシストロンは適応突然変異Ｅ１２０２Ｇ、Ｋ１６９１Ｒ、Ｋ２０４０ＲおよびＳ２２０４Ｉを加えたＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード領域を含有する。１ｂ−Ｃｏｎｌレプリコン構築物は、ＨＣＶ ５’ ＵＴＲ、３’ ＵＴＲおよびＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード領域が１ｂ−Ｃｏｎｌ株に由来し、適応突然変異がＫ１６０９Ｅ、Ｋ１８４６ＴおよびＹ３００５Ｃであること以外は、１ａ−Ｈ７７レプリコンと同一である。加えて、１ｂ−Ｃｏｎｌレプリコン構築物はＨＣＶ ＩＲＥＳとルシフェラーゼ遺伝子との間にポリオウイルスＩＲＥＳを含有する。レプリコン細胞株は、１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００ＩＵ／ｍｌのペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および２００ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で維持することができる。ＨＣＶ複製に対する化合物１の阻害効果は、ルシフェラーゼレポーター活性を測定することにより決定できる。例えば、レプリコン含有細胞は、５％のＦＢＳを含有する１００μｌのＤＭＥＭ中に１つのウェル当たり５０００個の細胞の濃度で、９６ウェルプレート中に播種できる。翌日に化合物１はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈されて、一連の８種のハーフログ（ｈａｌｆ−ｌｏｇ）希釈液中の２００×ストックを得ることができる。次いで希釈系列は、５％のＦＢＳを含有する培養液でさらに１００倍に希釈できる。阻害剤を含む培養液が、５％のＦＢＳを含む１００μｌのＤＭＥＭを既に含有しているオーバーナイト細胞培養プレートへ加えられる。細胞は組織培養インキュベータ中で３日間インキュベートすることができ、その後３０μｌのＰａｓｓｉｖｅ Ｌｙｓｉｓ緩衝剤（Ｐｒｏｍｅｇａ）が各ウェルへ加えられ、次いでプレートは細胞を溶解させるように振動させながら３０〜４５分インキュベートされる。ルシフェリン溶液（１００μｌ、Ｐｒｏｍｅｇａ）が各ウェルに加えられ、Ｖｉｃｔｏｒ ＩＩルミノメーター（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）によりルシフェラーゼ活性が測定できる。ＨＣＶ ＲＮＡ複製の阻害率は各化合物濃度について計算することができ、ＥＣ_５０値は４パラメーターロジスティック方程式への非線形回帰曲線フィッティングおよびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４ソフトウェアを使用して計算できる。

化合物１が非遺伝子型１ ＨＣＶに由来のＮＳ５Ａを阻害する能力は、以下に従って評価できる。遺伝子型２ａ、２ｂ、３ａ、４ａ、５ａまたは６ａ ＨＣＶに由来のＮＳ５Ａの一部を含有するいくつかの安定なサブゲノム１ｂ−Ｃｏｎｌレプリコン細胞株が作られる。レプリコン構築物はＮｏｔＩ制限部位をＮＳ５Ａの上流に含有し、ＢｌｐＩ制限部位をＮＳ５Ａアミノ酸２１４の直後に含有する。ＨＣＶ ＲＮＡは感染対象から単離され（Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎら、Ｊ ＶＩＲＯＬ ＭＥＴＨＯＤＳ １４５：１３７−１４５（２００７）、およびＴｒｉｐａｔｈｉら、ＡＮＴＩＶＩＲＡＬ ＲＥＳ ７３：４０−４９（２００７）を参照）、ＲＴ−ＰＣＲがＲＮＡについて行われて、ＨＣＶ ＮＳ５Ａアミノ酸１−２１４をコードするＤＮＡ断片を得る。ＰＣＲ断片はＮｏｔＩおよびＢｌｐＩの互換性末端（ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ｅｎｄ）を組み込み、この断片は１ｂ−Ｃｏｎｌレプリコンを含有するプラスミドへ結合される。これらの構築物をＨｕｈ−７細胞へ導入することにより、これらのキメラレプリコンを含有する安定な細胞株が生成される。これらのレプリコンにおけるＨＣＶ複製に対する化合物１の阻害効果は、上記のようにルシフェラーゼレポーター遺伝子の活性を測定することにより決定できる。

上記のアッセイまたは同様の細胞系レプリコンアッセイを使用して、化合物１は遺伝子型１〜６（表２）に由来のＮＳ５Ａを含むＨＣＶレプリコンの複製に対して著しい阻害活性を示した。

［実施例２］ 他のＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤と比較した、ＨＣＶ非遺伝子型１野生型およびバリアントに対する化合物１の抗ウイルス有効性
表３に示す参照化合物を含めた他のＮＳ５Ａ阻害剤への耐性のある変異体に対して、化合物１が試験された。遺伝子型２〜６野生型由来のＮＳ５Ａを含有する一時的複製（ｔｒａｎｓｉｅｎｔｌｙ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｎｇ）キメラレプリコンまたはＮＳ５Ａ内にバリアントを含有するレプリコンは、１ｂ−Ｃｏｎｌのバックグラウンドで構築された。これらのレプリコンはホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子も含有していた。バリアントはＣｈａｎｇｅ−ＩＴ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｓｉｔｅ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ Ｋｉｔ（ＵＳＢ）を使用して部位特異的突然変異誘発により導入された。突然変異誘発が配列解析により確認された後、プラスミドはＳｃａＩ制限酵素により直線化された。ＴｒａｎｓｃｒｉｐｔＡｉｄ Ｔ７ Ｈｉｇｈ Ｙｉｅｌｄ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｆｅｒｍｅｎｔａｓ）を使用してプラスミドからＨＣＶサブゲノムＲＮＡを転写した。３×１０^６個の細胞が１５μｇの鋳型ＲＮＡを用いて電気穿孔され、９６ウェルプレートがウェル１個当たり７．５×１０^３個の細胞により播種されたこと以外は、記載のようにＲＮＡが電気穿孔によりＨｕｈ−７由来の細胞株へトランスフェクトされた（上記のＭｉｄｄｌｅｔｏｎらおよびＴｒｉｐａｔｈｉらを参照）。トランスフェクションの４時間後、１つのプレートのウェルがルシフェラーゼ測定のために回収された。このプレートは翻訳可能なインプットＲＮＡの量の指標、ひいてはトランスフェクション効率を示した。残りのプレートのウェルへ、培養液中の試験化合物のハーフログ希釈系列（０．５％のＤＭＳＯ最終濃度）が加えられ、プレートは３７℃、５％ ＣＯ_２において加湿インキュベータで４日間インキュベートされた。この期間後、培養液が除去されプレートはウェル１個当たり１００μｌのリン酸緩衝食塩水で洗浄された。ルシフェリン溶液（５０μｌ、Ｐｒｏｍｅｇａ）が各ウェルに加えられ、Ｖｉｃｔｏｒ ＩＩルミノメーター（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）によりルシフェラーゼ活性が測定された。ＨＣＶ ＲＮＡ複製の阻害率が各化合物濃度について計算され、ＥＣ_５０値は４パラメーターロジスティック方程式への非線形回帰曲線フィッティングおよびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４ソフトウェアを使用して計算された。

上記のアッセイまたは同様の細胞系レプリコンアッセイを使用して、化合物１は非遺伝子型１野生型ＮＳ５Ａならびに耐性バリアントを含むＮＳ５Ａを含有するＨＣＶレプリコンの複製に対して著しい阻害活性を示した（表３）。

本発明の前述の説明は例証および説明を示し、網羅的であることまたは本発明を開示された正確なものに限定することを意図していない。修正および変更は上記の教示に照らして可能であるまたは本発明の実施から得られる場合がある。したがって、本発明の範囲は特許請求の範囲およびそれらの均等形態により定義されることが特筆される。

Claims (12)

1. ＨＣＶ患者におけるＨＣＶを治療するための医薬の製造における、式：
   

   

   を有する化合物１または医薬として許容されるその塩の使用であって、化合物がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤との組み合わせにおいて使用され、患者が治療のために遺伝子型を特定されず、さらに、患者がＨＣＶ遺伝子型１、２、３、４、５または６に感染しており、治療が８、１２または１６週間未満にわたって継続し、および、患者へのインターフェロンの投与を含まない、前記使用。
2. 患者がＨＣＶ遺伝子型１に感染している、請求項１に記載の使用。
3. 患者がＨＣＶ遺伝子型２に感染している、請求項１に記載の使用。
4. 患者がＨＣＶ遺伝子型３に感染している、請求項１に記載の使用。
5. 患者がＨＣＶ遺伝子型４に感染している、請求項１に記載の使用。
6. 患者がＨＣＶ遺伝子型５に感染している、請求項１に記載の使用。
7. 患者がＨＣＶ遺伝子型６に感染している、請求項１に記載の使用。
8. 化合物１またはその塩が別の抗ＨＣＶ剤との組み合わせにおいて使用するためのものである、請求項１から７の一項に記載の使用。
9. 化合物１がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、またはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組み合わせとの組み合わせにおいて使用するためのものである、請求項１から８の一項に記載の使用。
10. 化合物１がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、またはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組み合わせとの組み合わせにおいて使用するためのものであり、ならびに治療が８週間未満にわたって継続する、請求項１から９の一項に記載の使用。
11. 化合物１がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、またはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組み合わせとの組み合わせにおいて使用するためのものであり、ならびに治療が１２週間未満にわたって継続する、請求項１から９の一項に記載の使用。
12. 化合物１がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、またはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組み合わせとの組み合わせにおいて使用するためのものであり、ならびに治療が１６週間未満にわたって継続する、請求項１から９の一項に記載の使用。