CN104080442A - 环孢菌素a形式2的悬浮液 - Google Patents

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Abstract

本文公开了制备环孢菌素A形式2的悬浮液的方法。

Description

环孢菌素A形式2的悬浮液
相关申请的交叉引用
本专利申请要求2011年11月15日提交的美国临时专利申请号61/559,866的优先权，所述美国临时专利申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及纳米技术和药物配制技术的领域。
发明背景
环孢素A是一种用于治疗干眼疾病的药物中的活性成分。环孢菌素A不太溶于水，因此目前通过将所述药物溶解于油中以形成乳液或通过混合所述药物与高水平的表面活性剂和/或增溶剂以形成水溶液来配制。本发明人已经发现一种环孢菌素A制剂，其使用环孢菌素A的新型晶体多晶型物以产生包含平均尺寸为约1微米或更小(为了正确地阐述所述数字，人发的平均厚度是约100微米)的环孢菌素A颗粒的纳米悬浮液。
环孢菌素A的纳米悬浮液当局部递送至眼睛时可能具有一种或多种优势，包括以下优势：
·由于可用于溶解的表面积较大，因此与悬浮液相比生物利用率较高；
·由于颗粒较小，因此在眼睛上滞留较长的时间，从而使生物利用率进一步提高；
·异物感或颗粒刺激的可能性较小，因此减少了眼睛的流泪以及制剂从眼睛的排出；
·制剂中表面活性剂或增溶剂的水平较低，从而提高了药物的耐受性和生物利用率。
附图简述
图1示出了与在研磨之前的悬浮液相比的使用高压均质器制备的环孢菌素A形式2纳米悬浮液的粒度分布。
图2比较了使用不同的表面活性剂和稳定剂制备的环孢菌素A形式2纳米悬浮液的粒度分布。
图3示出了稀释于含有Na CMC的媒介物中的制剂的粒度分布。
图4示出了与使用形式2的纳米悬浮液相比的使用环孢菌素A形式3的纳米悬浮液在使用微射流机研磨之后的平均粒度。形式2形成纳米悬浮液(粒度<1μm)，而形式3不形成纳米悬浮液。
图5至图13示出了当以单次局部剂量将四种不同的根据本发明的制剂(概述于表2中)和施用于NZW雌性兔(总共两只兔，每只眼睛一种制剂)的结果：
图5示出了角膜中的浓度。
图6概括了药物动力学数据。
图7示出了球结膜中的浓度。
图8示出了睑结膜中的浓度。
图9概括了球结膜和睑结膜的药物动力学数据。
图10示出了球结膜中的浓度。
图11示出了睑结膜中的浓度。
图12示出了泪腺中的浓度。
图13概括了泪腺的药物动力学数据。
图14示出了新型晶形(本文指定为形式2)、四方晶形(本文指定为形式1)和斜方晶形(本文指定为形式3)的CsA的特征X射线粉末衍射(XRPD)图案。
图15示出了CsA晶形2的XRPD衍射图。
图16示出了CsA形式2的水吸附/脱附型态。
图17示出了从含1％PS80的0.04％制剂回收的CsA形式2的MDSC分析结果。
图18示出了环孢素A形式的模拟XRPD图案。
具体实施方式
环孢菌素A
环孢菌素A(CsA)是一种具有以下化学结构的环状肽：
其化学名称是环[[(E)-(2S,3R,4R)-3-羟基-4-甲基-2-(甲氨基)-6-辛酰基]-L-2-氨基丁酰基-N-甲基甘氨酰基-N-甲基-亮氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-L-丙氨酰基-D-丙氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-N甲基-L-缬氨酰基]。它也被称为环孢素、环孢素A、环孢霉素以及环孢霉素A。它为(加利福尼亚州欧文市的爱力根公司(Allergan,Inc.,Irvine,California))，即一种包含0.05％(w/v)环孢菌素的乳液中的活性成分。在美国被批准用于增加患者的泪液产生，已推测所述患者的泪液产生因与干燥性角膜结膜炎相关的眼部发炎而受到抑制。
环孢菌素A形式2
已知环孢菌素A以无定形、液晶形式、四方晶形(形式1)以及斜方晶形(形式3)存在。最近已经发现了一种新型晶形，即环孢菌素A形式2。
CsA形式2的XRPD图案明显不同于四方晶形和斜方晶形(图14)。当用以X射线源作为Cu Kα辐射、λ＝1.54处于30kV/15mA下的X射线衍射仪扫描时，CsA形式2的主要结晶峰出现在(2θ)：7.5、8.8、10.2、11.3、12.7、13.8、14.5、15.6和17.5(分别在约11.8、10.0、8.7、7.8、7.0、6.4、6.1、5.6和5.1的晶格中的d间距，图15)。将这些主峰定义为相对于斜方晶形或四方晶形对形式2来说独特的那些峰；以及强度比背景大5倍的峰。
在一个实施方案中，CsA的新型晶形(形式2)是环孢菌素A的非化学计量水合物。在另一实施方案中，由下式表示晶形2：
X H2O，
其中X是水分子数目并且从0至3变化。在一个实施方案中，上式中的X是2。
在水性悬浮液中，形式2似乎是CsA的动力学稳定形式。含有形式2的悬浮液在存放时未显示向其它已知的多晶形或假晶形式转化。已经发现形式1和无定形形式在水存在下会转化成形式2。
已经测定了CsA形式2的水合物形式的单晶结构并且将晶体结构参数列于表2中。这些结果表明形式2与环孢素A的其它已知晶形相比是独特的。
表1：CsA形式2的晶体结构解析的晶体数据和数据收集参数。
这种CsA形式2的不对称单元含有一个环孢素A分子和两个水分子。有可能的是，任何能以氢键结合于水的小分子都能起到空间填充物的作用，这将会产生一系列从斜方二水合物到畸变的单斜二水合物衍变的潜在结构。图8中示出由单晶结构计算出的XRPD图案并且所述XRPD图案与图2中示出的实验图案相匹配。这些匹配图案进一步证实了形式2是环孢素A的独特并且纯的晶形。
不希望受理论束缚，与KF滴定和蒸气吸附脱附分析(VSA)组合的热重分析表明CsA形式2是CsA的非化学计量水合物。环孢素形式2的蒸气吸附分析表明新型晶形中的水含量会随相对湿度可逆地变化，如图16中所示。如由调制差示量热(MDSC)分析所示(图17)，类似于四方晶形，新型CsA形式在124.4℃下会相变成液晶或无定形形式，随后熔化。
可以通过以下步骤获得环孢菌素A形式2：将0.05％无定形环孢菌素A(w/v)悬浮于1％聚山梨醇酯80中，将溶液加热至65℃，将它保持在所述温度下24小时，然后通过真空过滤来回收沉淀。然后可使用由此获得的环孢菌素A形式2来产生额外的量，其中使用环孢菌素A形式2作为晶种；在这种方法中，将约30g环孢菌素A悬浮于900ml水含有1％(w/v)聚山梨醇酯80的溶液中，将溶液加热至65℃，并然后在温度52℃下用0.2g环孢菌素A形式2接种。然后在约61℃与65℃之间的温度下搅拌该溶液约22小时，并然后回收所得沉淀。
关于CsA形式2的更多细节可以见于美国专利申请号13/480,710，所述美国专利申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
环孢菌素A形式2的悬浮液
本发明的组合物是环孢菌素A形式2的眼科学上可接受的悬浮液。关于“眼科学上可接受的”，本发明人意指以一定方式配制悬浮液以便当施用于哺乳动物如人的眼睛时无刺激性。在一个实施方案中，组合物是悬浮液；也就是说，它们包含平均粒度大于约1μm的分散在整个液体媒介物中的环孢菌素A形式2的颗粒。在另一实施方案中，组合物是纳米悬浮液；也就是说，它们包含平均粒度小于约1μm的分散在整个液体媒介物中的环孢菌素A形式2的颗粒。
在一个实施方案中，悬浮液包含浓度为约0.001％至约10％(w/v)的环孢菌素A形式2。在一个实施方案中，悬浮液包含浓度为约0.001％(w/v)至约0.01％、约0.001％(w/v)至约0.04％(w/v)、约0.001％(w/v)至约0.03％(w/v)、约0.001％(w/v)至约0.02％(w/v)，或约0.001％(w/v)至约0.01％(w/v)的环孢菌素A形式2。在另一实施方案中，悬浮液包含浓度为约0.01％(w/v)至约0.05％、约0.01％(w/v)至约0.04％(w/v)、约0.01％(w/v)至约0.03％(w/v)、约0.01％(w/v)至约0.02％(w/v)，或约0.01％(w/v)至约0.01％(w/v)的环孢菌素A形式2。在另一实施方案中，悬浮液包含浓度为约0.01％(w/v)至约0.1％、约0.1％(w/v)至约0.5％(w/v)、约0.01％(w/v)至约1％(w/v)，或约1％(w/v)至约10％的环孢菌素A形式2。
例如，悬浮液可以包含约0.001％(w/v)、约0.002％(w/v)、约0.003％(w/v)、约0.004％(w/v)、约0.005％(w/v)、约0.006％(w/v)、约0.007％(w/v)、约0.008％(w/v)、约0.009％(w/v)、约0.01％(w/v)、约0.015％(w/v)、约0.02％(w/v)、约0.025％(w/v)、约0.03％(w/v)、约0.035％(w/v)、约0.04％(w/v)、约0.045％(w/v)、约0.05％(w/v)、约0.055％(w/v)、约0.06％(w/v)、约0.065％(w/v)、约0.07％(w/v)、约0.075％(w/v)、约0.08％(w/v)、约0.085％(w/v)、约0.09％(w/v)、约0.095％(w/v)、约0.1％(w/v)、约0.15％(w/v)、约0.2％(w/v)、约0.25％(w/v)、约0.3％(w/v)、约0.35％(w/v)、约0.4％(w/v)、约0.45％(w/v)、约0.5％(w/v)、约0.55％(w/v)、约0.6％(w/v)、约0.65％(w/v)、约0.7％(w/v)、约0.75％(w/v)、约0.8％(w/v)、约0.85％(w/v)、约0.9％(w/v)、约0.95％(w/v)或约1.0％(w/v)的环孢菌素A形式2。
在一个实施方案中，悬浮液包含表面活性剂。在一个实施方案中，表面活性剂选自聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)、聚乙二醇660羟基硬脂酸酯(Solutol)、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯Myrj52(POE-40-硬脂酸酯)、pluronic F68(Polaxamer188)、聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯(聚山梨醇酯20)和甘胆酸钠(NaGC)。媒介物可以含有所有这些表面活性剂，或其中的一、二、三、四或五种。
可使用在约0.001％(w/v)和约5％(w/v)之间的表面活性剂。在一个实施方案中，悬浮液含有约0.001％(w/v)至约1％(w/v)、约0.001％(w/v)至约0.1％(w/v)、约0.01％(w/v)至约0.1％(w/v)或约0.1％(w/v)至约1％(w/v)表面活性剂。例如，悬浮液可以含有约0.001％(w/v)、约0.002％(w/v)、约0.003％(w/v)、约0.004％(w/v)、约0.005％(w/v)、约0.006％(w/v)、约0.007％(w/v)、约0.008％(w/v)、约0.009％(w/v)、约0.01％(w/v)、约0.02％(w/v)、约0.03％(w/v)、约0.04％(w/v)、约0.05％(w/v)、约0.06％(w/v)、约0.07％(w/v)、约0.08％(w/v)、约0.09％(w/v)、约0.1％(w/v)、约0.2％(w/v)、约0.3％(w/v)、约0.4％(w/v)、约0.5％(w/v)、约0.6％(w/v)、约0.7％(w/v)、约0.8％(w/v)、约0.9％(w/v)、约1％(w/v)、约2％(w/v)、约3％(w/v)、约4％(w/v)或约5％(w/v)表面活性剂。
当使用超过一种表面活性剂时，悬浮液可以含有相同或不同量的每一表面活性剂。
除表面活性剂以外，悬浮液还可以包含稳定剂。在一个实施方案中，稳定剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、和TR-2。是由Lubrizol公司制造的丙烯酸和丙烯酸C10-C30烷酯的高分子量交联共聚物的商品名。TR-2是含有高于其它聚合物的疏水基水平的丙烯酸C10-30烷酯交联聚合物。媒介物可以含有所有这些稳定剂，或不含有其中任一种，或它可以含有其中的一、二、三、四或五种。
可使用在约0.01％(w/v)和约10％(w/v)之间的稳定剂。在一个实施方案中，悬浮液含有约0.01％(w/v)至约1％(w/v)，或约0.01％(w/v)至约0.1％(w/v)，或约0.1％(w/v)至约1％(w/v)稳定剂。例如，悬浮液可以含有约0.01％(w/v)、约0.02％(w/v)、约0.03％(w/v)、约0.04％(w/v)、约0.05％(w/v)、约0.06％(w/v)、约0.07％(w/v)、约0.08％(w/v)、约0.09％(w/v)、约0.1％(w/v)、约0.2％(w/v)、约0.3％(w/v)、约0.4％(w/v)、约0.5％(w/v)、约0.6％(w/v)、约0.7％(w/v)、约0.8％(w/v)、约0.9％(w/v)、约1％(w/v)、约2％(w/v)、约3％(w/v)、约4％(w/v)、约5％(w/v)、约6％(w/v)、约7％(w/v)、约8％(w/v)、约9％(w/v)，或约10％稳定剂。
当使用超过一种表面活性剂时，悬浮液可以含有相同或不同量的每一表面活性剂。
除表面活性剂以外，媒介物还可以包含选自甘油、甘露醇、二水合柠檬酸钠、氯化钾、硼酸和十水合硼酸钠的张力调节剂。根据需要添加张力调节剂以实现所需的张力；媒介物可以含有所有这些张力调节剂，或不含有其中任一种，或它可以含有其中的一、二、三、四或五种。在一个实施方案中，张力调节剂的存在量是在约0.1％(w/v)和约10％(w/v)之间。当使用超过一种张力调节剂时，悬浮液可以含有相同或不同量的每一张力调节剂。
悬浮液通常含有足以提供将使悬浮液适于施用于眼睛的所需pH值、张力和其它特征的量的水。
制备环孢菌素A形式2的悬浮液的方法
可以通过混合环孢菌素A形式2与适当的如上所述的表面活性剂、稳定剂和张力调节剂以形成悬浮液来制备本发明的制剂。如果需要环孢菌素A的微粒，那么使用高压均质器来研磨悬浮液，所述高压均质器如为可购自马萨诸塞州牛顿市的Microfluidics Int'l公司的高压均质器。环孢菌素形成A2的独特和惊人的性质在于它在必要时可以被研磨以获得平均粒度(d90)小于1μm的悬浮液。由于可用于溶解的表面积较大，因此这种纳米悬浮液中的环孢菌素A的生物利用率高于环孢菌素A的其它(大)悬浮液；因为较小的颗粒使环孢菌素A能够在眼睛上滞留更长的时间，所以进一步提高了生物利用率。纳米悬浮液的较小颗粒得到产生当将制剂滴注于眼睛中时受试者所察觉到的异物感或其它刺激的可能性较小的制剂。而且，因为颗粒较小，所以它们更易于与表面活性剂和稳定剂缔合，从而允许使用较低浓度的颗粒。
在研磨环孢菌素A形式2悬浮液之后，将它稀释以获得最终产品。
治疗方法
本发明的组合物可以用于治疗任何已知可用本文所述浓度的环孢菌素A(如用)进行局部治疗的眼睛病状。例如，本发明的组合物可以用于治疗罹患干眼症的患者，用于治疗睑缘炎和睑板腺疾病，用于恢复已经因眼睛屈光手术而受损的角膜敏感性，用于治疗过敏性结膜炎以及特应性和春季角膜结膜炎，以及用于治疗翼状胬肉(ptyregia)、结膜和角膜发炎、角膜结膜炎、移植物抗宿主疾病、移植后青光眼、角膜移植、霉菌性角膜炎、泰格森氏浅层点状角膜炎、葡萄膜炎和西奥多氏上缘角膜结膜炎，以及其它病状。
国际干眼症研讨会(DEWS)将干眼症定义为“导致不适、视觉障碍和泪膜不稳定症状的、潜在地损害眼表、伴有泪膜渗透性升高以及眼表发炎的多因素性泪液和眼表疾病”。它包括那些由泪液缺乏或泪液过度蒸发导致的病状，如干燥性角膜结膜炎。
睑缘炎是一种慢性病症，其在前眼睑和后眼睑边缘引起发炎，累及皮肤和其相关结构(毛发和皮脂腺)、粘膜皮肤连接和睑板腺。它在晚期还会影响结膜、泪膜和角膜表面并且可能与干眼症相关。通常将睑缘炎分为前睑缘炎或后睑缘炎，前睑缘炎影响眼睑有睫毛的区域，并且后睑缘炎主要影响睑板腺口。
睑板腺疾病最经常是以以下三种形式之一出现：原发性睑板腺炎、继发性睑板腺炎以及睑板腺皮脂溢。睑板腺皮脂溢的特征在于没有发炎而睑板腺分泌过度(分泌过多型睑板腺疾病)。相比之下，原发性睑板腺炎是以睑板腺分泌停滞并且凝结为特征的(阻塞性分泌过多型睑板腺疾病)。继发性睑板腺炎是一种局部发炎反应，其中睑板腺是以有斑点的形式从前眼睑边缘的睑缘炎开始继发性发炎。
在屈光手术如光性屈光性角膜切除术、激光辅助上皮瓣下角膜磨镶术(LASEK)、EPI-LASEK、定制的经上皮非接触型消融或切断角膜神经的其它程序之后经常发生角膜敏感性受损。在病毒感染，如由HSV-1、HSV-2和VZV病毒感染之后也可能发生角膜敏感性受损。角膜敏感性受损的患者经常抱怨他们的眼睛感到干燥，即使泪液产生和蒸发情况可能是正常的也如此，表明这些患者的“干燥”实际上是一种角膜神经病形式，在通过手术切断角膜神经或在病毒感染后发炎时便发生。
过敏性结膜炎是由对一种或多种过敏原的过敏性引起的结膜发炎。它可能是急性的、间歇性的或慢性的。它随季节发生，即仅在一年中的某些时间发生，或它会常年发生，即整年长期发生。季节性和常年性过敏性结膜炎的症状除结膜发炎以外还包括溢泪、流泪、结膜血管扩张、发痒、乳头状增生、结膜水肿、眼睑水肿以及眼睛有排泄物。在一夜的睡眠之后，排泄物可能在眼睛上方形成结痂。
特应性角膜结膜炎是一种慢性的严重形式的过敏性结膜炎，它经常导致视觉障碍。症状包括发痒、灼烧、疼痛、发红、异物感、光敏感以及视力模糊。经常会有排泄物，尤其是从一夜的睡眠中醒来之时；排泄物可能为发粘的、粘丝状的以及粘液样的。下结膜经常比上结膜更显著地受影响。结膜可能从介于苍白、水肿和没特点至具有晚期疾病的特征(包括乳头状肥大、上皮下纤维化、穹窿透视收缩(formixforeshortening)、倒睫、睑内翻和睫毛脱落(madurosis))变化。在一些患者中，疾病进展到点状上皮糜烂、角膜新血管形成，以及角膜病的可能损伤视力的其它特征。典型地有结膜中的杯状细胞增殖、上皮假小管形成，以及上皮中脱粒嗜酸性粒细胞和肥大细胞的数目增加的现象。固有质中的CD25+T淋巴细胞、巨噬细胞和树突细胞(HLA-DR.sup.+,HLA-CD1+)显著增多。
如同特应性角膜结膜炎，春季角膜结膜炎是一种严重形式的过敏性结膜炎，但是其倾向于对上结膜的影响比对下结膜的影响更显著。其以两种形式发生。在眼睑形式中，存在正方形的、硬的、平的、密堆积的乳头状突起；在球根(缘)形式中，角膜周围的结膜变得过度生长和成浅灰色。两种形式经常都伴随有粘液样排泄物。可能发生角膜上皮损失，伴随疼痛和畏光，也可能出现中央角膜斑和特兰塔斯氏点(Trantas'dot)。
实施例
通过以下实施例进一步说明本发明。
实施例1
本发明人制备了以下组合物：
表1-实施例1中制备的环孢菌素A制剂
通过以下工艺制备表1的制剂：
1.制备浓缩的环孢菌素A纳米悬浮液
a.将环孢菌素A与适当的媒介物混合以形成悬浮液。这种悬浮液中的环孢菌素A浓度处于范围1-10％内。
b.使用高压均质器(由马萨诸塞州牛顿市的Microfluidics制造的)或球磨机来研磨环孢菌素A悬浮液以得到d90<11Jm的纳米悬浮液。
c.用于制备纳米悬浮液浓缩物的媒介物如表1中所列。
2.制备最终产品
a.将步骤1中制备的浓缩纳米悬浮液稀释于适用于眼科给药的媒介物中以获得具有所需剂量强度的环孢菌素A的最终产品。适用于稀释的媒介物可以含有缓冲剂、稳定剂、胶凝剂和/或稀释液以获得具有所需浓度的CsA的最终制剂。
b.将在稀释纳米悬浮液浓缩物之后制备的纳米悬浮液制剂的组成列于表2中。
将不同制剂的粒度分布示于图1、2和3中。
图1示出了与在研磨之前的悬浮液相比的使用高压均质器制备的环孢菌素A形式2纳米悬浮液的粒度分布。
图2比较了使用不同的表面活性剂和稳定剂制备的环孢菌素A形式2纳米悬浮液的粒度分布。
图3示出了稀释于含有Na CMC的媒介物(表2，媒介物A)中的制剂的粒度分布。注意，如与纳米悬浮液浓缩物相比，经2周，没见到稀释制剂中有粒度变化。
图4中示出了环孢菌素A形式3的平均粒度。环孢菌素A形式2形成纳米悬浮液(粒度<1μm)，而形式3不形成纳米悬浮液。
这些实验显示形式2一贯地制得粒度低于CsA的任何其它晶形的纳米悬浮液。形式2纳米悬浮液的较小粒度是优于其它形式的优势；连同其它原因，由于用于溶解的表面积较大并且在眼睛中滞留较长的时间，以及物理稳定性提高，因此期望它显示较高的生物利用率。
实施例2
本发明人制备了下表2中所列的环孢菌素A纳米悬浮液：
表2-实施例2中制备的环孢菌素A制剂
本发明人以单次局部剂量将上述制剂施用于NZW雌性兔(总共两只兔，每只眼睛一种制剂)。结果概述于图5至图13中。它们显示制剂B1递送1/5剂量的环孢菌素A(0.01％相对于0.05％)，但是保持角膜对0.05％的相当的暴露量以及改善了向球结膜和睑结膜的递送。

Claims (15)

1.一种制剂，其包含
环孢菌素A形式2
媒介物。
2.如权利要求1所述的制剂，其中所述媒介物包含至少一种表面活性剂和至少一种稳定剂。
3.如权利要求2所述的制剂，其中环孢菌素的浓度是约0.01％至约10％。
4.如权利要求3所述的制剂，其中所述媒介物包含一、二、三、四、五或六种各自选自由以下组成的组的表面活性剂：聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇660羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯Myrj52、pluronic F68、聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯和甘胆酸钠。
5.如权利要求3所述的制剂，其中所述媒介物包含一、二、三、四、五或六种各自选自由以下组成的组的表面活性剂：浓度为约0.1％至约5％(w/v)的聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯、浓度为约0.1％至约5％(w/v)的聚乙二醇660羟基硬脂酸酯、浓度为约0.1％至约5％(w/v)的聚氧乙烯(40)硬脂酸酯Myrj52、浓度为约0.1％至约5％(w/v)的pluronic F68、浓度为约0.1％至约5％(w/v)的聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯和浓度为约0.1％至约5％(w/v)的甘胆酸钠。
6.如权利要求4所述的制剂，其中所述媒介物包含一、二、三或四种各自选自由以下组成的组的稳定剂：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素。
7.如权利要求5所述的制剂，其中所述媒介物包含一、二、三或四种各自选自由以下组成的组的稳定剂：浓度为约0.1％至约5％(w/v)的羟丙基纤维素、浓度为约0.1％至约5％(w/v)的羟丙基甲基纤维素、浓度为约0.1％至约5％(w/v)的羟乙基纤维素，和浓度为约0.1％至约5％(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮，以及浓度为约0.1％至约5％(w/v)的羧甲基纤维素。
8.如权利要求7所述的制剂，其中所述媒介物进一步包含一、二、三、四、五、六、七、八或九种选自以下的成分：甘油、甘露醇、Pemulen TR-2、二水合柠檬酸钠、氯化钾、硼酸、十水合硼酸钠和水。
9.如权利要求7所述的制剂，其中所述媒介物进一步包含一、二、三、四、五、六、七、八或九种选自以下的成分：浓度为约1.0％至约2.2％的甘油、浓度为约0.5％的甘露醇、浓度为约0.01％至约0.1％的Pemulen TR-2、浓度为约0.4％的二水合柠檬酸钠、浓度为约0.14％的氯化钾、浓度为约0.25％的硼酸、浓度为约0.41％的十水合硼酸钠，以及水。
10.一种制备环孢菌素制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
混合环孢菌素A形式2与媒介物以形成悬浮液；
研磨所述悬浮液。
11.如权利要求10所述的方法，其中研磨所述悬浮液约10分钟和约120分钟之间。
12.如权利要求10所述的方法，其中研磨所述悬浮液约60分钟。
13.一种制剂，其包含：
环孢菌素A形式2的颗粒；以及
媒介物，
其中所述颗粒的平均尺寸(d90)小于约10μm。
14.如权利要求13所述的制剂，其中所述颗粒的所述平均尺寸小于约1μm。
15.一种治疗病状的方法，所述病状选自干眼症、睑缘炎、睑板腺疾病、角膜敏感性受损、过敏性结膜炎、特应性角膜结膜炎、春季角膜结膜炎和翼状胬肉，所述方法包括向患有这种病状的患者施用如权利要求1至14中任一项所述的制剂的步骤。
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