ITUB20152818A1 - Formulazioni oftalmiche a base di oligosaccaridi - Google Patents
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Description
“FORMULAZIONI OFTALMICHE A BASE DI OLIGOSACCARIDI”
La presente invenzione ha per oggetto formulazioni oftalmiche comprendenti oligosaccaridi presenti nel colostro e nel latte, in particolare il 2-fucosil-lattosio ed eventualmente polimeri come Γ acido ialuronico, utili per il trattamento di patologie della superficie oculare come la sindrome dell’ occhio secco e/o negli stati infiammatori dei tessuti oculari.
Background
La sindrome da “occhio secco” o “dry eye”, nota anche come cheratocongiuntivite secca, è una malattia multifattoriale delle lacrime e della superficie oculare. I sintomi più comuni della malattia dell'occhio secco includono secchezza, irritazione, sensazione di corpo estraneo, sensibilità alla luce, e prurito. Si stima che solo negli USA quasi 5 milioni di persone con più di 50 anni hanno la sindrome dell’occhio secco o “dry eye” o cheratocongiuntivite sicca oppure hanno avuto almeno un episodio di alterazione del film lacrimale; di questi, circa due terzi sono donne (Smith et al., 2007). La prevalenza del “dry eye” aumenta drammatic amente con l'aumentare dell'età,. La patogenesi del “dry eye” non è del tutto chiara, tuttavia, si ritiene che l’iper-osmolarità potrebbe influenzare la tensione superficiale e la stabilità del film lacrimale (Liu et al., 2009). L’iperosmolarità delle lacrime è una caratteristica importante che è stata ampiamente studiata ed è uno dei più importanti marker del “dry eye” (Lemp et al., 2007). L’ambiente iperosmotico potrebbe contribuire a innescare un processo infiammatorio; è da notare che l'infiammazione ha un ruolo di primo piano nello sviluppo e nell’ amplificazione dei segni e dei sintomi della malattia dell'occhio secco.
Gli oligosaccaridi presenti nel latte umano sono per la maggior parte fucosilati. Tra gli oligosaccaridi fucosilati del latte, il 2-fucosil-latossio è quello presente in percentuale maggiore nel latte materno e il primo a esser presente nel colostro (Newburg, 1996; Newburg et al., 2004). Nonostante il ruolo degli oligosaccaridi fosse inizialmente poco chiaro, recentemente si è dimostrato che oligosaccaridi presenti nel latte stimolano il sistema immunitario e proteggono il neonato, che viene allattato con latte materno, da diversi patogeni (es. virus e batteri) in particolare durante i primi mesi (Coyne et al., 2005). E’ altresì noto che le cellule intestinali sono ricoperte da glicoproteine fucosilate e glicolipidi in grado di proteggere l’organismo da agenti patogeni (Coyne et al., 2005). Sarkar e collaboratori (1996) hanno individuato siti di legame per gli oligosaccaridi. È interessante notare che il 2-fucosil-lattosio rappresenta il principale oligosaccaride presente nel colostro umano (Musumeci et al., 2006).
Okano e collaboratori hanno recentemente dimostrato che gli zuccheri fucosilati sono in grado di indurre una risposta Th2 (Okano et al., 2001). È stato recentemente dimostrato che il 2-fucosil-lattosio possiede effetti immunomodulanti (Sotgiu et al., 2006). Chaumeil et al. (1994) hanno ipotizzato che il colostro di origine bovina può esser usato per il trattamento di grave secchezza oculare.
Descrizione dell’invenzione
Si è ora trovato che il 2-fucosil lattosio, applicato per via topica oculare con una formulazione adeguata, ha un effetto protettivo nei confronti della superficie oculare stabilizzando il film lacrimale. Tale effetto è stato dimostrato in un modello sperimentale di “dry eye” nel coniglio, come riportato negli esempi.
L’invenzione ha pertanto per oggetto formulazioni oftalmiche che comprendono uno o più oligosaccaridi presenti nel colostro o nel latte umano, preferibilmente 2-fucosil-lattosio.
Le formulazioni dell’ invenzione possono inoltre eventualmente comprendere acido ialuronico e suoi sali.
La concentrazione efficace del 2-fucosil lattosio è compresa da 0.001 a 5.0% (w/v), preferibilmente da 0.01 a 2.0% (w/v).
Le composizioni dell’ invenzione potranno essere in forma di soluzioni oftalmiche, sospensioni oftalmiche, gels, lozioni, forme liposomiali, colliri o altri tipi di forme solide o semisolide nonché dispositivi medici per uso oculare. Le composizioni potranno contenere altri componenti come ad esempio surfattanti, agenti per aggiustare l’osmolarità, tamponi, conservanti, anti-ossidanti, surfattanti, agenti complessanti, agenti viscosizzanti e cosolventi. Come agenti per correggere l’osmolarità potranno essere usati ad esempio cloruro di sodio, cloruro di potassio, cloruro di magnesio, cloruro di calcio, destrosio e/o mannitolo. In generale la formulazione finale avrà una osmolarità compatibile con i tessuti oculari (intorno 150-450 mOsm, preferibilmente 250-350 mOsm).
Esempi di tamponi adatti comprendono tampone fosfato, acetato, citrato, borato, al fine di mantenere un pH idoneo (6.0 - 7.5). Le formulazioni potranno essere preparate in confezioni multi -dose o monodose. Nel caso di confezioni multi-dose si impiegano preferibilmente agenti preservanti quali thimerosal, etanolo, clorobutanolo, parabeni, sodio edetato, acido sorbico, polyquaternium-1, o altri agenti convenzionali. Tali conservanti sono di solito usati in concentrazioni comprese fra 0.001 e 5.0% w/v. Le confezioni monodose sono sterili e generalmente non contengono conservanti.
Inoltre potranno essere usati anti -ossidanti, polimeri e stabilizzanti in concentrazioni comprese nell’ intervallo da 0.001 a circa 5% (preferibilmente da 0.01% a 2%).
Esempi di agenti surfattanti comprendono polysorbate 80 (polyoxyethylene sorbitan monooleate), polysorbate 60 (polyoxyethylene sorbitan monostearate), polysorbate 20 (polyoxyethylene sorbitan monolaurate), comunemete chiamati Tween® 80, Tween® 60, Tween® 20, poloxamers (Pluronic®; e.g., Pluronic® F127 or Pluronic® F108), o poloxamines (Tetronic®; e.g., Tetronic® 1508 oTetronic® 908, Brij®, Myrj®, e altri agenti come ad esempio oleyl alcohol, stearyl alcohol, myristyl alcohol, docosohexanoyl alcohol, descritti in Martindale, 34<th>ed., pp. 1411-1416 (Martindale, “The Complete Drug Reference,” S.C. Sweetman (Ed.), Pharmaceutical Press, London, 2005) e in Remington, “The Science and Practice of Pharmacy,” 21<st>Ed., p. 291. La concentrazione di tali composti potrà essere nell’intervallo da 0.001 a 5 %.
Esempi di agenti complessanti comprendono ciclodestrine, in particolare idrossipropil-beta-ciclodestrina.
Esempi di agenti viscosizzanti comprendono acido ialuronico, cellulose, polivinilpirrolidone, gellani.
Le formulazioni dell’ invenzione sono efficaci per il trattamento della sindrome dell’ occhio secco, nelle alterazioni del film lacrimale, nelle infiammazioni dei tessuti oculari, nei portatori di lenti a contatto e come coadiuvante nelle terapie antibiotiche del distretto oculare.
L’invenzione è illustrata in dettaglio nei seguenti esempi:
Esempio 1:
2-fucosil-lattosio 0.1 g
Hyaluronic acid 0.1 g
Sodium dihydrogenphosphate 0.2 g
Sodium chloride 0.8 g
Benzalkonium chloride 0.01 g
Purified water q.s. to 100 mL
Esempio 2
2-fucosil-lattosio 0.2 g
Hyaluronic acid 0.05 g
Sodium dihydrogenphosphate 0.2 g
Sodium chloride 0.8 g
Benzalkonium chloride 0.01 g
Purified water q.s. to 100 mL
Esempio 3
2-fucosil-lattosio 0.01 g
Hyaluronic acid 0.01 g
Sodium dihydrogenphosphate 0.2 g
Sodium chloride 0.8 g
Benzalkonium chloride 0.01 g
Purified water q.s. to 100 mL
Esempio 4
2-fucosil-lattosio 0.01 g
Hyaluronic acid 0.1 g
Sodium dihydrogenphosphate 0.2 g Sodium chloride 0.8 g
Benzalkonium chloride 0.01 g
Purified water q.s. to 100 mL
Esempio 5
2-fucosil-lattosio 0.01 g
Sodium dihydrogenphosphate 0.2 g Sodium chloride 0.8 g
Benzalkonium chloride 0.01 g
Purified water q.s. to 100 mL
Esempio 6
2-fucosil-lattosio 0.1 g
Sodium dihydrogenphosphate 0.2 g Sodium chloride 0.8 g
Benzalkonium chloride 0.01 g
Purified water q.s. to 100 mL
Esempio 7
2-fucosil-lattosio 1 g
Sodium dihydrogenphosphate 0.2 g Sodium chloride 0.8 g
Benzalkonium chloride 0.01 g
Purified water q.s. to 100 mL
Esempio 8 - Prove farmacologiche
Animali
Sono stati usati conigli albini New Zeland (1, 8-2,0 kg). Tutti gli animali sono stati trattati in conformità con le guidelines Asso ciati on for Research in Vision and Ophthalmology ( ARVO).
Modello
E’ stato impiegato un modello sperimentale di “dry eye” precedentemente validato (Shafiee et al., 2011). Sono stati valutati i seguenti parametri: volume delle lacrimale mediante Schirmer test, tempo di rottura del film lacrimale (TBUT), integrità della cornea. Inoltre è stata eseguita una valutazione con lampada a fessura al fine di determinare lo stato dei tessuti oculari. Le osservazioni e i parametri precedentemente menzionati sono stati eseguiti 24 ore prima e 24 dopo l'induzione del “dry eye” sperimentale mediante trattamento con atropina (Shafiee et al., 2011). L'atropina blocca farmacologicamente i recettori muscarinici a livello oculare causando una diminuzione della produzione della componente acquosa delle lacrime con conseguente alterazione del film lacrimale. L’atropina solfato (1,0% soluzione oftalmica; Atropina Lux, Allergan, Italia) è stata instillata nel sacco congiuntivale di ciascun occhio tre volte al giorno. Quindici minuti dopo Γ ultima somministrazione di atropina è stata instillata la formulazione oftalmica contenete 2-fucosil-lattosio. E’ stato eseguito il test di Schirmer posizionando le striscette a livello del fornice inferiore per 60 secondi, e misurando la striscetta bagnata (mm) come indice di volume lacrimale. Il TBUT è stato determinato dopo l'instillazione di 5 microlitri di fluoresceina sodica al 2% in PBS sterile sulla palpebra inferiore e attraverso la lampada a fessura (Sbisà, Firenze, Italia) con filtro blu. La procedura è stata condotta tre volte consecutive, ed è stata calcolata la media di tre letture. La colorazione corneale è stata valutata utilizzando il sistema di classificazione National Eye Institute (Lemp, 1995). Oltre al TBUT, al test con la fluoresceina e il test di Schirmer, è stata determinata l’osmolarità delle lacrime (mOsm / L) utilizzando un osmometro (Osmomat 30, Gonotech, Berlino, Germania) (Aragona et al., 2002).Tutti i dati sono espressi come media ± S.D. se non diversamente indicato. L'analisi statistica è stata condotta utilizzando ANOVA seguito dal test di Dunnett. Un valore di p <0.05 è stato considerato significativo.
Risultati
L'azione di atropina è quella di indurre un blocco farmacologico dei recettori muscarinici nella ghiandola lacrimale e quindi di diminuire la produzione acquosa e pertanto di modificare la stabilità del film lacrimale. La somministrazione topica ripetuta di atropina seguita da veicolo ha significativamente ridotto il volume lacrimale (3,75 ± 0,5 mm) rispetto al basale (12,5 ± 0,5 mm) dopo 24 ore (Tabella 1). Il 2-fucosil lattosio (0,01% 0,1% e 1,0%) ha inibito significativamente la riduzione del volume lacrimale indotta da atropina dopo 24 ore in modo dose -dipendente (Tabella 1). La dose massima di 2-fucosil lattosio ha mantenuto il volume lacrimale vicino ai livelli basali. Questi dati indicano che i trattamenti hanno completamente impedito gli effetti indotti da atropina sul volume lacrimale.
Gli occhi trattati con il solo veicolo (senza 2-fucosil-lattosio) hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa in termini di TBUT a 24 ore (riduzione di TBUT 4,75 secondi) rispetto al basale TBUT (34,5 secondi). Il 2-fucosil-lattosio (0,01% 0,1% e 1,0%) ha inibito significativamente la riduzione di TBUT indotta da atropina a 24 ore in maniera dose -dipendente (Tabella 1). Il collirio a base di 2-fucosil-lattosio (1%) riusciva a mantenere i valori di TBUT a livelli fisiologici (Tabella 1). Il test di Schirmer indica che il trattamento topico con il 2-fucosil-lattosio previene le alterazione del film lacrimale indotte da atropina.
E’ inoltre ben noto che un aumento della osmolarità delle lacrime causa danni alla superficie oculare, pertanto si è valutata Γ osmolarità lacrimale. L’istillazione di atropina causa un aumento significativo dell’ osmolarità delle lacrime che viene prevenuto con il trattamento topico oculare di 2-fucosillattosio in maniera dose-dipendente (Tabella 2).
I risultati del presente studio dimostrano che il 2 - fucosil lattosio collirio è efficace per la malattia dell'occhio secco. Il 2 -Fucosil lattosio migliora infatti l'integrità della superficie oculare, aumenta il volume lacrimale e ripristina T osmolarità lacrimale fisiologica.
Tabellal. Schirmer test) e tear break up time (TBUT) dopo 24 ore dalla
prima applicazione di atropina.
Schirmer test (mm)
No Atropina
atropina
Controllo Veicolo 0.01% Fucosil- 0.1% Fucosil- 1% Fucosillattosio lattosio lattosio 12.5±0.5 3.75±0.5 5.25±0.5* 7.75±0.9* 10.75±0.9* TBUT (sec)
No Atropina
atropina
Controllo Veicolo 0.01% Fucosil- 0.1% Fucosil- 1% Fucosil-1 atto sio lattosio lattosio >60 4.75±0.9 8.75±0.9* 18.5±1.0* 34.5±1.3*
*p<0.05 vs. veicolo; n=6-8
Tabella 2. Osmolarità delle lacrime dopo 24 ore dalla prima
applicazione di atropina.
Osmolarità lacrim ale ( ni O s m/L )
No Atropina
atropina
Controllo Veicolo 0.01% Fucosil- 0.1% Fucosil- 1% Fucosillattosio lattosio lattosio 335±12 428±36 349±29* 330±18* 322±14*
*p<0.05 vs. veicolo; n=6-8
Bibliografìa
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Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Una composizione farmaceutica per la somministrazione topica oftalmica comprendente come ingrediente attivo 2-fucosil-lattosio ed almeno un veicolo, adiuvante e/o diluente farmaceuticamente accettabile.
- 2. Una composizione secondo la rivendicazione 1 in forma di liquido, gel, crema, lozione, liposoma, sospensione, collirio.
- 3. Una composizione secondo la rivendicazione 1 o 2 comprendente inoltre acido ialuronico o suoi sali come veicolo.
- 4. Una composizione delle rivendicazioni 1-3 per uso nel trattamento della sindrome dell’ occhio secco e dell’ infiammazione oculare.
- 5. Una composizione per l’uso della rivendicazione 4 in cui Γ infiammazione oculare deriva da alterazioni del film lacrimale. Milano, 3 agosto 2015
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| ITUB2015A002818A ITUB20152818A1 (it) | 2015-08-03 | 2015-08-03 | Formulazioni oftalmiche a base di oligosaccaridi |
Country Status (2)
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Families Citing this family (1)
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|---|---|---|---|---|
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| EP0765666A1 (en) * | 1995-08-31 | 1997-04-02 | Research Development Corporation Of Japan | Inhibition of irregular binding of lens cells |
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-
2016
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0765666A1 (en) * | 1995-08-31 | 1997-04-02 | Research Development Corporation Of Japan | Inhibition of irregular binding of lens cells |
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| MYRIAM COULET ET AL: "Pre-clinical safety evaluation of the synthetic human milk, nature-identical, oligosaccharide 2'-O-Fucosyllactose (2'FL)", REGULATORY TOXICOLOGY AND PHARMACOLOGY, vol. 68, no. 1, 1 February 2014 (2014-02-01), US, pages 59 - 69, XP055256464, ISSN: 0273-2300, DOI: 10.1016/j.yrtph.2013.11.005 * |
| P. CHATURVEDI ET AL: "Fucosylated human milk oligosaccharides vary between individuals and over the course of lactation", GLYCOBIOLOGY, vol. 11, no. 5, 1 May 2001 (2001-05-01), pages 365 - 372, XP055164028, ISSN: 0959-6658, DOI: 10.1093/glycob/11.5.365 * |
Also Published As
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