CN106511304A - 一种稳定性好的左旋奥拉西坦缓释胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种稳定性好的左旋奥拉西坦缓释胶囊,其特征在于,它是由下列重量配比的原辅料制得:左旋奥拉西坦1份,乳糖1.5份~1.9份,羟丙甲基纤维素K4M 1.2份~1.8份,羟丙甲基纤维素K15M 0.9份~1.8份,巴西棕榈蜡0.5份~0.9份,十八烷醇0.1份~0.2份,体积分数为50%~80%的乙醇溶液1.8份~2.5份;依照本发明左旋奥拉西坦缓释胶囊具有释放均匀性好,不同样品之间各时间点释放度RSD均小于5%,释放速度慢,释放周期长达12小时,故本品较传统制剂可减少服用次数,每天服用一次即可;同时,本品稳定性好,货架期长达24个月,制备工艺简单可行,值得市场推广。
Description
技术领域
本发明主要涉及制药技术领域,具体涉及一种稳定性好的左旋奥拉西坦缓释胶囊及其制备方法。
背景技术
奥拉西坦(S-oxiracetam)是一种合成的羟基氨基丁酸(BABOB)环状衍生物,仅用于中枢神经系统,主要分布在大脑皮层、海马,有激活、保护或促进神经细胞的功能恢复,改善智能障碍患者的记忆学习功能,而药物本身没有直接的血管活性,也没有中枢兴奋作用,对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。
奥拉西坦(oxiracetam,CAS No.:62613-82-5)化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺,为意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396),是环GABOB衍生物,可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成,促进脑代谢,透过血脑屏障,对特异性中枢神经道路有刺激作用,可以改善智力和记忆,对脑血管病、脑外伤、脑瘤、颅内感染、脑变性疾病等也具有较好的疗效,并且该药物毒性极低,无致突变和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奥拉西坦的化学结构和制备方法,Chiodini等人在WO9306826A中披露,临床结果证明S构型(左旋)的奥拉西坦的药效强于R构型(右旋),奥拉西坦和左旋奥拉西坦结构如下所示。
现有奥拉西坦口服制剂主要存在释放度不能较好控制,不能达到缓释制剂的要求,同批产品中不同样品的释放度差异较大,导致产品质量差异较大等技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定性好的左旋奥拉西坦缓释胶囊。
本发明的另一目的在于提供上述左旋奥拉西坦缓释胶囊的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术措施实现的:
一种稳定性好的左旋奥拉西坦缓释胶囊,其特征在于,它是以左旋奥拉西坦为原料,再加入一定量的缓释骨架材料、阻滞剂、润滑剂和粘合剂制得;其中所述缓释骨架材料为羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、聚氧乙烯、乳糖、果糖、蔗糖、甘露糖醇、海藻酸钠、琼脂、壳多糖、半乳糖中的一种或几种;所述阻滞剂为脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种;所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、十八烷醇中的一种或几种;所用粘合剂为乙醇溶液,淀粉浆,蔗糖溶液,水,聚维酮乙醇溶液中的任一种。
发明人在研究过程中发现,选择一定比例的羟丙甲基纤维素K4M、羟丙甲基纤维素K15M与乳糖共同组成复合缓释骨架材料,加入巴西棕榈蜡、十八烷醇和特定浓度的乙醇溶液,再配合特定的原辅料前处理方法,可使得上述左旋奥拉西坦缓释胶囊释放时间长达12小时,并且同批产品不同样品之间的释放均匀性好,上述稳定性好的左旋奥拉西坦缓释胶囊,其特征在于:左旋奥拉西坦1份,乳糖1.5份~1.9份,羟丙甲基纤维素K4M 1.2份~1.8份,羟丙甲基纤维素K15M 0.9份~1.8份,巴西棕榈蜡0.5份~0.9份,十八烷醇0.1份~0.2份,体积分数为50%~80%的乙醇溶液1.8份~2.5份;取处方量的主药、缓释骨架材料以及阻滞剂置混合粉碎机中混合粉碎成细粉(全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95%),过筛;加入粘合剂,用18目筛混合制粒,将制成的湿颗粒,置于热风烘箱中,设置温度40~60℃,干燥至颗粒水分≤3%,整粒(过24目筛),备用;将润滑剂粉碎过100目筛,加入整粒后的颗粒中,用三维运动混合机混合10min~20min。
进一步的,为了使得左旋奥拉西坦缓释胶囊不同样品间释放均匀性更好,上述左旋奥拉西坦缓释胶囊,其特征在于:左旋奥拉西坦1份,乳糖1.6份~1.8份,羟丙甲基纤维素K4M 1.3份~1.6份,羟丙甲基纤维素K15M 1.1份~1.5份,巴西棕榈蜡0.6份~0.8份,十八烷醇0.12份~0.16份,体积分数为50%~70%的乙醇溶液2.0份~2.3份;取处方量的主药、缓释骨架材料以及阻滞剂置混合粉碎机中混合粉碎成细粉(全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95%),过筛;加入粘合剂,用18目筛混合制粒,将制成的湿颗粒,置于热风烘箱中,设置温度40~60℃,干燥至颗粒水分≤3%,整粒(过24目筛),备用;将润滑剂粉碎过100目筛,加入整粒后的颗粒中,用三维运动混合机混合10min~20min;
一种左旋奥拉西坦缓释胶囊的制备方法,其特征在于,它是按如下步骤制得的:
1.原辅料前处理:取处方量的主药、缓释骨架材料以及阻滞剂置混合粉碎机中混合粉碎成细粉(全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95%),过筛;
2.制粒:加入粘合剂,用18目筛混合制粒,将制成的湿颗粒,置于热风烘箱中,设置温度40~60℃,干燥至颗粒水分≤3%,整粒(过24目筛),备用;
3.总混:将润滑剂粉碎过100目筛,加入整粒后的颗粒中,用三维运动混合机混合10min~20min;
4.填充:用全自动胶囊填充剂填充,调节装量0.5g/粒,整个填充过程需控制相对湿度在50%以下;
5.铝塑包装:用铝塑泡罩包装机分装,每板10粒,操作间相对湿度必须低于50%;
6.外包即得。
本发明具有如下的有益效果:
本发明左旋奥拉西坦缓释胶囊具有释放均匀性好,不同样品之间各时间点释放度RSD均小于5%,释放速度慢,释放周期长达12小时,故本品较传统制剂可减少服用次数,每天服用一次即可;同时,本品稳定性好,货架期长达24个月,制备工艺简单可行,值得市场推广。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述,有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明,不能理解为对本发明保护范围的限制,在不背离本发明精神和实质的情况下,对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换,均属于本发明的范围。
实施例1
一种稳定性好的左旋奥拉西坦缓释胶囊,按以下步骤制得:
成分 | 用量 |
左旋奥拉西坦 | 1份 |
乳糖 | 1.6份 |
羟丙甲基纤维素K4M | 1.3份 |
羟丙甲基纤维素K15M | 1.1份 |
巴西棕榈蜡 | 0.6份 |
十八烷醇 | 0.12份 |
60%乙醇溶液 | 2.0份 |
制成1000粒
制剂工艺:
1.原辅料前处理:取处方量的主药、缓释骨架材料以及阻滞剂置混合粉碎机中混合粉碎成细粉(全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95%),过筛;
2.制粒:加入粘合剂,用18目筛混合制粒,将制成的湿颗粒,置于热风烘箱中,设置温度40~60℃,干燥至颗粒水分≤3%,整粒(过24目筛),备用;
3.总混:将润滑剂粉碎过100目筛,加入整粒后的颗粒中,用三维运动混合机混合10min~20min;
4.填充:用全自动胶囊填充剂填充,调节装量0.5g/粒,整个填充过程需控制相对湿度在50%以下;
5.铝塑包装:用铝塑泡罩包装机分装,每板10粒,操作间相对湿度必须低于50%;
6.外包即得。
为了更好的理解本发明,以下通过本发明稳定性试验来进一步阐述发明药物的有益效果,而非对本发明的限制。
试验一:释放度测定
1.试验材料:取实施例1试验样品
2.试验方法:取上述制得的缓释胶囊作为样品,照释放度检查法(中国药典2010版二部附录X D第二法),采用溶出度测定法第二法的装置,以水900ml为释放介质,转速为每分钟100转,依法操作,经1、2、4、6、8、12小时,取释放溶液10ml,用0.45μm的微孔滤膜滤过,取续滤液作为供试品溶液,并及时在操作容器中补充释放介质10ml。另精密称取左旋奥拉西坦对照品约10mg置25ml量瓶中,用水溶解并稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液。分别精密量取上述对照品溶液和供试品溶液各20μl,照含量测定的色谱条件测定。计算出每粒的释放度(指累积释放度)。
3.试验结果:本发明缓释胶囊样品的释放度的测定结果见下表
3.试验结论:左旋奥拉西坦缓释胶囊主药左旋奥拉西坦成缓慢释放,释放时间长达12小时,不同样品间释放行为相当,释放度各时间点RSD均小于5%。
试验二:本发明一种左旋奥拉西坦缓释胶囊稳定性实验
实验材料:
左旋奥拉西坦缓释胶囊:为实施例1制得。
加速实验方法:将实施例1制得的左旋奥拉西坦缓释胶囊按上市包装,置加速实验箱中,一定时间取样,对考察项目进行检验。
加速实验温度:40±2℃
湿度:RH75%±5%
考察时间:0、1、2、3、6月
考察指标:
性状、水分、有关物质、释放度、含量、微生物限度
加速试验稳定性记录:
加速实验结果表明:加速6月样品与0月样品各项检测指标质量相当,表明本品加速实验6月,质量保持稳定,本品稳定性较好。
长期实验方法:将实施例1制得的左旋奥拉西坦缓释胶囊按上市包装,置长期留样箱中,一定时间取样,对考察项目进行检验。
加速实验温度:25±2℃
湿度:RH60%±10%
考察时间:0、3、6、9、12、18、24月
性状、水分、有关物质、释放度、含量、微生物限度
长期试验稳定性记录:
长期试验表明:本品长期试验24个月性状、水分、有关物质、释放度、含量、微生物限度均无显著变化,均符合生产用质量标准草案的各项相关规定。本品长期试验24个月质量稳定,故本品有效期最少24个月,长期试验仍在继续考察过程中。
实施例2
一种稳定性好的左旋奥拉西坦缓释胶囊,按以下步骤制得:
成分 | 用量 |
左旋奥拉西坦 | 1份 |
乳糖 | 1.8份 |
羧丙甲基纤维素K4M | 1.6份 |
羧丙甲基纤维素K15M | 1.5份 |
巴西棕榈蜡 | 0.8份 |
十八烷醇 | 0.16份 |
70%乙醇溶液 | 2.3份 |
制成1000粒
制剂工艺:照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法,分别进行释放度测定以及样品稳定性试验,释放度测定试验结果表明左旋奥拉西坦呈缓慢释放,释放时间长达12小时,不同时间点各样品的释放度RSD均小于5%,稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定,长期24个月质量稳定,故本品有效期至少24个月。
实施例3
一种稳定性好的左旋奥拉西坦缓释胶囊,按以下步骤制得:
成分 | 用量 |
左旋奥拉西坦 | 1份 |
乳糖 | 1.7份 |
羧丙甲基纤维素K4M | 1.5份 |
羧丙甲基纤维素K15M | 1.3份 |
巴西棕榈蜡 | 0.7份 |
十八烷醇 | 0.13份 |
60%乙醇溶液 | 2.1份 |
制成1000粒
制剂工艺:照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法,分别进行释放度测定以及样品稳定性试验,释放度测定试验结果表明左旋奥拉西坦呈缓慢释放,释放时间长达12小时,不同时间点各样品的释放度RSD均小于5%,稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定,长期24个月质量稳定,故本品有效期至少24个月。
实施例4-6:一种稳定性好的左旋奥拉西坦缓释胶囊,按以下重量的原辅料制备而得,制备方法同实施例1:
制剂工艺:照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法,分别进行释放度测定以及样品稳定性试验,实施例4、5、6释放度测定试验结果表明左旋奥拉西坦呈缓慢释放,释放时间长达12小时,不同时间点各样品的释放度RSD均小于5%,实施例4、5、6稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定,长期24个月质量稳定,故本品有效期至少24个月。
Claims (3)
1.一种稳定性好的左旋奥拉西坦缓释胶囊,其特征在于,它是由下列重量配比的原辅料及步骤制得:左旋奥拉西坦1份,乳糖1.5份~1.9份,羟丙甲基纤维素K4M
1.2份~1.8份,羟丙甲基纤维素K15M 0.9份~1.8份,巴西棕榈蜡0.5份~0.9份,十八烷醇0.1份~0.2份,体积分数为50%~80%的乙醇溶液1.8份~2.5份;取处方量的主药、缓释骨架材料以及阻滞剂置混合粉碎机中混合粉碎成细粉(全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95%),过筛;加入粘合剂,用18目筛混合制粒,将制成的湿颗粒,置于热风烘箱中,设置温度40~60℃,干燥至颗粒水分≤3%,整粒(过24目筛),备用;将润滑剂粉碎过100目筛,加入整粒后的颗粒中,用三维运动混合机混合10min~20min。
2.如权利要求1所述的稳定性好的左旋奥拉西坦缓释胶囊,其特征在于, 它是由下列重量配比的原辅料及步骤制得:左旋奥拉西坦约1份,乳糖约1.6份~1.8份,羟丙甲基纤维素K4M 约1.3份~1.6份,羟丙甲基纤维素K15M 约1.1份~1.5份,巴西棕榈蜡0.6份~0.8份,十八烷醇约0.12份~0.16份,体积分数为50%~70%的乙醇溶液约2.0份~2.3份;取处方量的主药、缓释骨架材料以及阻滞剂置混合粉碎机中混合粉碎成细粉(全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95%),过筛;加入粘合剂,用18目筛混合制粒,将制成的湿颗粒,置于热风烘箱中,设置温度40~60℃,干燥至颗粒水分≤3%,整粒(过24目筛),备用;将润滑剂粉碎过100目筛,加入整粒后的颗粒中,用三维运动混合机混合10min~20min。
3.如权利要求1或2所述的稳定性好的左旋奥拉西坦缓释胶囊的制备方法,其特征在于,它是按如下步骤制得的:
A.原辅料前处理:取处方量的主药、缓释骨架材料以及阻滞剂置混合粉碎机中混合粉碎成细粉(全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95%),过筛;
B.制粒:加入粘合剂,用18目筛混合制粒,将制成的湿颗粒,置于热风烘箱中,设置温度40~60℃,干燥至颗粒水分≤3%,整粒(过24目筛),备用;
C.总混:将润滑剂粉碎过100目筛,加入整粒后的颗粒中,用三维运动混合机混合10min~20min;
D.填充:用全自动胶囊填充剂填充,调节装量0.5g/粒,整个填充过程需控制相对湿度在50%以下;
E.铝塑包装:用铝塑泡罩包装机分装,每板10粒,操作间相对湿度必须低于50%;
F.外包即得。
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