CN102552103A

CN102552103A - 拉米夫定固体分散体、其制备方法、药物组合物和用途

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Publication number: CN102552103A
Application number: CN2010105961825A
Authority: CN
Inventors: 胡忍乐; 王九成; 焦亚奇; 丁多浩; 孙亚利; 夏磊; 吴建立
Original assignee: XI'AN LIBANG MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: Anhui Piom Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2010-12-20
Filing date: 2010-12-20
Publication date: 2012-07-11
Anticipated expiration: 2030-12-20
Also published as: CN102552103B

Abstract

本发明涉及拉米夫定固体分散体及其制备方法和用途。本发明所提供的拉米夫定固体分散体，是以甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乳酸、聚乳酸-羟乙酸共聚物或聚己内酯作为载体材料，通过热熔融法制备的。本发明所提供的拉米夫定固体分散体的制备方法，避免了有机溶剂的使用。本发明所提供的拉米夫定固体分散体可供皮下或肌肉注射，用于治疗慢性乙型肝炎。

Description

拉米夫定固体分散体、其制备方法、药物组合物和用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域。具体地，本发明涉及一种拉米夫定固体分散体，以及该固体分散体的制备方法和用途。

背景技术

拉米夫定，英文名Lamivudine，化学名：(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮，临床上主要用于治疗慢性乙型肝炎。

拉米夫定是核苷类似物，而核苷酸则是合成人体遗传物质DNA和RNA的原料(DNA和RNA实际上就是许多核苷酸手拉手排成一长串构成的)。核苷类似物在结构上模拟核苷酸的结构，但却不具有核苷酸的功能。因此在DNA合成过程中，核苷类似物可以掺入进去，但却不能合成有正常功能的核酸链，从而使病毒的复制终止。拉米夫定模拟的是胞嘧啶，其结构与人的天然的胞嘧啶结构不同，它只能作用于病毒，而对人体没有作用。

拉米夫定上市于2000年。国内外随机对照临床试验表明，每日口服拉米夫定100mg，可明显抑制HBV DNA水平，HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，对HbeAg阳性患者治疗1、2、3、4和5年后HBeAg血清转换率分别为22％、29％、40％、47％和50％。治疗前ALT水平较高者，一般HBeAg血清学转换率也较高。长期治疗可以减轻炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率。随机对照临床试验表明，本药可降低肝功能失代偿和HCC(肝细胞癌)发生率。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好。

近几年来，拉米夫定作为一种新的核苷类似物广泛被医患接受，是目前临床应用中疗效最好的、最具代表性的核苷类似物。它的作用机制为抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。

拉米夫定为口服给药，需长期用药，最长的可达5年之久。其常见的不良反应有上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻。由于长期服药，对患者胃肠道和肝、肾等脏器带来较大的毒副作用。因此，研究一种长效的、非胃肠道给药的拉米夫定制剂成为广大患者的殷切希望。

近年来，随着新技术、新工艺、新材料的发展，采用可生物降解的高分子聚合物制备新型药物制剂已成为重要研究领域之一。尤其是近十几年，新型生物可降解聚合物已成为长效微球药物制剂的重要载体，常用的有聚乳酸(PLA)、聚羟乙酸(PGA)、聚乳酸-聚羟乙酸共聚物(PLGA)、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA)、聚己内酯(PCL)等，其中PLA和PLGA具有良好的安全性、生物相容性和生物降解性，美国FDA已批准用于临床。最早制成外科手术缝线及骨固定螺钉等，现用其制备的上市产品有亮丙瑞林微球(Lupron Depot)、曲普瑞林微球(Trelstar Depot)、奥曲肤微球(Sandostatin LAR)、生长素微球(Neutropin Depot)、戈舍瑞林注射埋植剂(Zoladex)等。但微球的制备过程比较繁琐，影响因素较多，不能获得高载药量(载药量常常小于30％)的微球，生产成本较大，且经常需要有机溶剂的参与，对操作人员有较大伤害，对环境也有一定的破坏。

发明内容

本发明人经过大量实验，开发出了以甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乳酸、聚乳酸-羟乙酸共聚物或聚己内酯等作为载体材料，采用热熔融分散法制备含拉米夫定固体分散体的工艺。所制得的拉米夫定固体分散体可用于皮下或肌肉注射，单次注射能持续1周～3月较为稳定地释放药物，避免了长期口服拉米夫定对人体的伤害，也方便了患者用药。该方法操作简单，载药量高(最大可达50％)，生产成本低，避免了有机溶剂的使用，因而避免了有机溶剂对操作人员的伤害，也有利于环境保护。

因此，本发明的一个目的在于，提供一种拉米夫定固体分散体；本发明的另一个目的在于，提供制备该拉米夫定固体分散体的方法；本发明的还一个目的在于，提供上述拉米夫定固体分散体的用途。

针对上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一方面，本发明提供了一种拉米夫定固体分散体，所述固体分散体包括：

(1)活性成分拉米夫定；和

(2)一种或多种选自以下的载体材料：

1)如下式(I)所示的生物可降解的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA)及其衍生物：

其中：

m＝4～454；

n＝4～2778；

取代基R选自：

a.中性端基：

-H、CH₃、CH₂CH₃、CH₂(CH₂)_xCH₃，x＝1-8；

b.负电荷端基

一个负电荷：-COCH₂CH₂CO₂H

两个负电荷：-COCH₂CH₂CONHCH(CO₂H)(CH₂)₂CO₂H

四个负电荷：

-COCH₂CH₂CONHCH[CONHCH(CO₂)(CH₂)₂CO₂H](CH₂)₂[CONHCH(CO₂)(CH₂)₂CO₂H]；

2)如下式(II)所示的生物可降解的聚乳酸(PLA)

其中，n＝54～1668；

3)如下式(III)所示的生物可降解的聚乳酸-聚羟乙酸共聚物(PLGA)

其中，A单元结构和B单元结构无序排列，A单元结构数量总和m_总：B单元结构数量总和n_总＝90～50∶10～50，聚合物的重均分子量为5000～200000；

4)如下式(Ⅳ)所示的生物可降解的聚己内酯(PCL)

其中，n＝36～1136。

如上所述的拉米夫定固体分散体，其中包裹的活性成分是拉米夫定，其化学名为(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮。

优选地，本发明的拉米夫定固体分散体中载体材料选自甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA)及其衍生物、聚乳酸(PLA)和聚乳酸-聚羟乙酸共聚物(PLGA)；进一步优选地，载体材料选自甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA)及其衍生物和聚乳酸-聚羟乙酸共聚物(PLGA)。

优选地，在本发明的拉米夫定固体分散体中，该载体材料的含量为33.33％～99.99％重量，进一步优选为33.3％～98.0％重量，更优选为46.6％～97.0％重量。

根据如上所述的拉米夫定固体分散体，其中，所述固体分散体中含有的活性成分拉米夫定为0.01％～50％重量，优选为1％～50％重量，更优选为2％～40％重量，最优选为3％～30％重量。

根据如上所述的拉米夫定固体分散体，其中，所述固体分散体中还含有增塑剂；优选地，所述增塑剂选自邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、聚乙二醇、蓖麻油中的一种或多种；更优选地，所述增塑剂与所述载体材料的质量百分比为0％～30％。

根据如上所述的拉米夫定固体分散体，其中，所述固体分散体中还含有抗粘剂；优选地，所述抗粘剂选自胆固醇和单硬脂酸甘油酯中的一种或两种；更优选地，所述抗粘剂与所述载体材料的质量百分比为0％～10％。

根据如上所述的拉米夫定固体分散体，其中，所述固体分散体中还含有致孔剂；优选地，所述致孔剂选自水溶性低分子聚合物(如聚乙烯醇、聚乙二醇、聚维酮)、亲水性纤维素类(如羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素)、糖类(如葡萄糖、海藻糖、果糖)的一种或多种；更优选地，所述致孔剂与所述载体材料的质量百分比为0％～10％。

另一方面，本发明还提供了制备如上所述的拉米夫定固体分散体的方法，所述方法为热熔融分散法，包括以下步骤：

1)将拉米夫定和载体材料以及可选的增塑剂、抗粘剂和致孔剂混合均匀，加热至熔融并搅拌或剪切均匀；和

2)将步骤1)中制备的上述熔融物冷却，粉碎，收集。

本发明还提供了如上所述的拉米夫定固体分散体用于制备治疗慢性乙型肝炎药物制剂中的用途；优选地，所述药物制剂通过皮下或肌肉注射。

另外，本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物中包含本文上述拉米夫定固体分散体，并且提供该药物组合物在制备治疗慢性乙型肝炎药物制剂中的用途。

此外，本发明还提供了一种治疗慢性乙型肝炎的方法，所述方法为向有需要的患者给予药学上可接受的有效剂量的如上所述的拉米夫定固体分散体或含有所述拉米夫定固体分散体的药物组合物或药物制剂；优选地，所述拉米夫定固体分散体或含有所述拉米夫定固体分散体的药物组合物或药物制剂每1周～3个月给药一次；更优选地，所述给药途径是皮下注射或肌肉注射。

由此可见，本发明提供一种拉米夫定固体分散体，该固体分散体所包裹的活性药物为拉米夫定，其载体材料为甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA)及其衍生物、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟乙酸共聚物(PLGA)或聚己内酯(PCL)中的一种或多种。本发明还提供了该固体分散体的制备方法。该方法通过热熔融法来制备拉米夫定固体分散体，避免了有机溶剂的使用。该固体分散体可制成药物制剂供皮下或肌肉注射，注射后随着载体材料的降解而缓慢释放出药物。因为载体材料的降解速度会随着分子量的大小而变化，分子量增大降解速度减慢，或者，载体材料中的亲水片段的比例增加，降解速度增大，所以释药速度可通过调节载体材料分子量或聚合物片段的比例来调节，从而满足不同的临床需求，避免了传统拉米夫定制剂长期口服给人体带来的毒副作用。此外，本发明制备拉米夫定固体分散体的方法操作简单，载药量高(最大可达60％)，生产成本低，避免了有机溶剂的使用，保证了操作人员的人身安全，保护了环境。

附图说明

图1～图4：本发明实施例所制备的拉米夫定固体分散体的体外释药曲线。

图5～图6：本发明实施例所制备的拉米夫定固体分散体的大鼠体内药时曲线。

具体实施方式

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

以下各实施例中所使用的原料来源如下：拉米夫定(纯度99.1％，购自武汉合中生化医药公司)，甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA)或其衍生物(西安力邦医药科技有限责任公司)，聚乳酸(PLA，济南健宝开元生物材料有限公司)，聚乳酸-羟乙酸共聚物(PLGA，成都有机化学有限公司)，聚己内酯(PCL，西安力邦医药科技有限责任公司)。

以下各实施例中所使用的设备为：日本JASCO高效液相色谱仪(UV-2075型紫外检测器、PU-2089型进样泵、AS-2055型自动进样器)。

以下各实施例中测定所制得拉米夫定固体分散体中拉米夫定含量(重量百分比)的测定方法为HPLC法，色谱条件为：

流动相：0.025mol/L醋酸铵溶液(称取醋酸铵1.9g，置1000ml量瓶中，加水900ml使溶解，用醋酸调节pH值至3.8±0.2，加水至刻度，摇匀)-甲醇(95∶5)；固定相：4.6mm×250mm，填充物为十八烷基键合硅胶；柱温35℃；检测波长277nm；流速1.0ml/min；拉米夫定峰与拉米夫定异构体峰的分离度应大于1.5。

以下实施例1-13分别以示例的方式给出本发明所提供的拉米夫定固体分散体的处方及其制备方法。

实施例1：

投料量：

拉米夫定 6.0g

mPEG-PLA(Mw＝750/10000) 6.0g

枸橼酸三乙酯 1.8g

胆固醇 0.12g

聚维酮K30 0.08g

制法：取mPEG-PLA、拉米夫定、枸橼酸三乙酯、胆固醇、聚维酮K30，混匀，加热至熔融，剪切至混合均匀，冷却，粉碎，收集固体分散体，即得。

拉米夫定含量：39.7％。

在此实施例中，mPEG-PLA的分子结构式为

其中：m≈17，n≈138。

实施例2：

投料量：

拉米夫定 8.4g

mPEG-PLA(Mw＝2000/5000) 5.6g

制法：取mPEG-PLA、拉米夫定，混匀，加热至熔融，剪切至混合均匀，冷却，粉碎，收集固体分散体，即得。

拉米夫定含量：60.2％。

在此实施例中，mPEG-PLA的分子结构式为

其中：m≈45，n≈69。

实施例3：

投料量：

拉米夫定 0.8g

mPEG-PLA(Mw＝2000/80000) 8.0g

拉米夫定含量：8.5％。

在此实施例中，mPEG-PLA的分子结构式为

其中：m≈45，n≈1111。

实施例4：

投料量：

拉米夫定 0.8g

mPEG-PLA(Mw＝2000/20000) 8.0g

拉米夫定含量：8.1％。

在此实施例中，mPEG-PLA的分子结构式为

其中：m≈45，n≈276。

实施例5：

投料量：

拉米夫定 0.8g

mPEG-PLA-丁二酸(Mw＝2000/20000) 8.0g

制法：取mPEG-PLA-丙胺酸、拉米夫定，混匀，加热至熔融，搅拌至混合均匀，冷却，粉碎，收集固体分散体，即得。

拉米夫定含量：8.2％。

在此实验例中，mPEG-PLA-丁二酸的分子结构式为

其中：m≈45，n≈276，R＝-COCH₂CH₂CO₂H

实施例6：

投料量：

拉米夫定 0.5g

PLGA(75/25，Mw＝40000) 6.0g

单硬脂酸甘油酯 0.6g

羟丙甲纤维素 0.05g

制法：取PLGA、拉米夫定、单硬脂酸甘油酯、羟丙甲纤维素，混匀，加热至熔融，搅拌至混合均匀，冷却，粉碎，收集固体分散体，即得。

拉米夫定含量：6.8％。

在此实施例中，PLGA的分子结构式为：

A单元结构和B单元结构无序排列，A单元结构数量的总和m_总：B单元结构数量的总和n_总＝3∶1，m_总≈435，n_总≈135。

实施例7：

投料量：

拉米夫定 0.5g

PLGA(50/50，Mw＝40000) 6.0g

单硬脂酸甘油酯 0.6g

羟丙甲纤维素 0.05g

拉米夫定含量：6.1％。

在此实施例中，PLGA的分子结构式为：

A单元结构和B单元结构无序排列，A单元结构数量的总和m_总＝B单元结构数量的总和n_总≈307。

实施例8：

投料量：

拉米夫定 10mg

PLA(Mw＝60000) 10g

癸二酸二丁酯 2g

果糖 0.5g

制法：取PLA、拉米夫定、癸二酸二丁酯、果糖，混匀，加热至熔融，搅拌至混合均匀，冷却，粉碎，收集固体分散体，即得。

拉米夫定含量：0.06％。

在此实施例中，PLA的分子结构式为

其中，n≈833。

实施例9：

投料量：

拉米夫定 2g

PLA(Mw＝60000) 7g

蓖麻油 1.4g

葡萄糖 0.3g

制法：取PLA、拉米夫定、蓖麻油、葡萄糖，混匀，加热至熔融，剪切至混合均匀，冷却，粉碎，收集固体分散体，即得。

拉米夫定含量：18.8％。

在此实施例中，PLA的分子结构式为

其中，n≈833。

实施例10：

投料量：

拉米夫定 2g

PLA(Mw＝100000) 7g

蓖麻油 1.4g

葡萄糖 0.3g

拉米夫定含量：16.7％。

在此实施例中，PLA的分子结构式为

其中，n≈1388。

实施例11：

投料量：

拉米夫定 2g

PLA(Mw＝100000) 7g

蓖麻油 1.4g

制法：取PLA、拉米夫定、蓖麻油，混匀，加热至熔融，剪切至混合均匀，冷却，粉碎，收集固体分散体，即得。

拉米夫定含量：18.1％。

在此实施例中，PLA的分子结构式为

其中，n≈1388。

实施例12：

投料量：

拉米夫定 0.7g

PCL(Mw＝60000) 7.0g

邻苯二甲酸二乙酯 0.7g

制法：取PCL、拉米夫定、邻苯二甲酸二乙酯，混匀，加热至熔融，搅拌至混合均匀，冷却，粉碎，收集固体分散体，即得。

拉米夫定含量：7.6％。

在此实施例中，PCL的分子结构式为

其中n≈526。

实施例13：

投料量：

拉米夫定 0.7g

PCL(Mw＝100000) 7.0g

邻苯二甲酸二甲酯 0.7g

制法：取PCLA、拉米夫定、邻苯二甲酸二甲酯，混匀，加热至熔融，剪切至混合均匀，冷却，粉碎，收集固体分散体，即得。

拉米夫定含量：8.0％。

在此实施例中，PCL的分子结构式为

其中n≈877。

实施例14：

本实施例描述拉米夫定固体分散体的体外释药行为。

(1)试验仪器和试剂

仪器：SHA-A水浴恒温振荡器，日本JASCO高效液相色谱仪(UV-2075型紫外检测器、PU-2089型进样泵、AS-2055型自动进样器)

试药：拉米夫定(纯度99.1％，购自武汉合中生化医药公司)。

试剂：甲醇(色谱级，购自美国TEDIA公司)；醋酸铵、醋酸(分析纯，购自西安化学试剂厂)。

样品1：拉米夫定固体分散体(实施例3所制备的样品)，载体材料为mPEG-PLA(分子量2000/80000)，拉米夫定含量8.5％。

样品2：拉米夫定固体分散体(实施例4所制备的样品)，载体材料为mPEG-PLA(分子量2000/20000)，拉米夫定含量8.1％。

样品3：拉米夫定固体分散体(实施例5所制备的样品)，载体材料为mPEG-PLA-丁二酸(分子量2000/20000)，拉米夫定含量8.2％。

样品4：拉米夫定固体分散体(实施例6所制备的样品)，载体材料为PLGA(75/25，分子量40000)，拉米夫定含量6.8％。

样品5：拉米夫定固体分散体(实施例7所制备的样品)，载体材料为PLGA(50/50，分子量40000)，拉米夫定含量6.1％。

样品6：拉米夫定固体分散体(实施例9所制备的样品)，载体材料为PLA(分子量60000)，拉米夫定含量18.8％。

样品7：拉米夫定固体分散体(实施例10所制备的样品)，载体材料为PLA(分子量100000)，拉米夫定含量16.7％。

样品8：拉米夫定固体分散体(实施例11所制备的样品)，载体材料为PLA(分子量100000)，拉米夫定含量18.1％。

样品9：拉米夫定固体分散体(实施例12所制备的样品)，载体材料为PCL(分子量60000)，拉米夫定含量7.6％。

样品10：拉米夫定固体分散体(实施例13所制备的样品)，载体材料为PCL(分子量100000)，拉米夫定含量8.0％。

(2)试验方法：

取拉米夫定固体分散体适量(约相当于拉米夫定12.5mg)，共6份，分别精密称定，分别置于6个透析袋中，精密加入水5ml，两端用夹子封口，分别置于装有水50ml的玻璃瓶中，用胶塞密塞，用铝盖封盖，置于25℃±2℃水浴中，立即开始振摇，水平方向的振幅约4cm，振摇频率每分钟50次，在振摇后的1、2、4、8、24、28、32、48、52、56、72小时，通过胶塞由各瓶抽取溶液1ml，作为供试品溶液，并向各瓶中补充水1ml；另精密称取拉米夫定适量，加流动相溶解并稀释成每1ml中含80μg、125μg、250μg的系列溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液、对照品溶液各20μl，注入色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算溶液中拉米夫定的累积释放量。

(3)试验结果及结论：

10种拉米夫定固体分散体样品的体外释药结果显示在图1～图4中。由该结果可见：

1)各种拉米夫定固体分散体均有明显的缓释效果，在前期均有一定的突释，但后期均较平稳。

2)图1、图3、图4、结果表明，对于同一种载体材料，随着分子量的增大，释药速度明显减慢。

3)图1、图2结果表明，对于由亲水亲油片段组成的载体，如mPEG-PLA及其衍生物、PLGA，通过调整其亲水亲油段的比例，可调节释药速度，如亲水片段比例增加，释药速度加快。

4)图1结果表明，对于mPEG-PLA及其衍生物，采用带负电荷的载体材料可降低拉米夫定释放速度，因为拉米夫定带正电荷，与带负电荷的载体有一定的结合力，降低了释药速度。

5)图3结果表明，固体分散体中含有致孔剂可提高拉米夫定的释放速度，这是因为致孔剂在释放介质中溶解形成通道，利于药物的释放。

实施例15：

本实施例描述拉米夫定固体分散体大鼠体内药代动力学研究

(1)试验仪器和试剂

仪器：液相色谱系统：Agilent 1100液相色谱系统(包括G1311A型四元输液泵，G1367A型自动进样器，G1316A型柱温箱和G1322A型脱气机)，美国Agilent公司。

试剂：乙腈、甲醇均为色谱级；磷酸二氢钾、磷酸氢二钠均为分析纯。

试药：拉米夫定(纯度99.2％，购自武汉合中生化医药公司)；喷昔洛韦(纯度99.0％，购自武汉合中生化医药公司)。

试验样品：样品1，为实施例3所得样品，拉米夫定含量8.5％；样品2为实施例4所得样品，拉米夫定含量8.1％。

样品溶媒(每1ml样品溶媒中含：甘露醇50mg、羧甲基纤维素钠5mg及注射用水适量)：25ml×1瓶。

(2)试验方法

健康SD大鼠6只(上海斯莱克实验动物有限公司，许可证SCXK沪2007-0005)，雄性，体重200-220g，随机分成2组，每组6只，分别单次皮下注射拉米夫定固体分散体二种样品，给药剂量均为10mg(以拉米夫定计)/kg，给药体积为2ml/kg。

试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。

于第一天给药后1h，6h，10h，以及第2d、3d、5d、7d、9d、12d、14d、16d、18d、20d、23d、26d和29d经大鼠眼球后静脉丛取血0.3ml，置肝素化试管中，1100rpm离心5min，分离血浆，-70℃保存待测。

采用HPLC法测定大鼠血浆中拉米夫定的含量，采用蛋白沉淀法进行样品预处理，以喷昔洛韦为内标，以十八烷基键合硅胶为固定相，以磷酸盐缓冲液(pH6.8)-甲醇(91∶9)为流动相，检测波长270nm，流速1.0ml/ml，分析方法的线性范围为0.25～50μg/ml，拉米夫定的最低检出浓度为0.06μg/ml，方法回收率98.1±3.6％。

(3)数据分析

利用每个动物的血药浓度-时间数据，求算AUC、T_max和C_max及其它参数，结果如表3所示。

表3大鼠皮下注射拉米夫定固体分散体后药物的药代动力学参数

大鼠皮下注射拉米夫定固体分散体后血浆中的平均药物浓度-时间曲线图见图5、图6。另外，实验结束对给药部位进行病理学检验，未见刺激性反应。

(4)试验结果分析

2种样品在前期均有一定的突释，利于快速达到血药浓度，发挥药效；2种样品的达峰时间均为1小时。处方1释药明显快于处方2，表明随着载体材料分子量的增大、亲水片段比例减小，释药速度减慢。处方1在体内可以持续释药约16天，处方2在体内可以持续释药约26天，表明可以通过调节分子量的大小或亲水亲油片段比例而获得临床上需要的释药速度，即本发明制得的拉米夫定固体分散体可每1周甚至每3个月给药一次，达到临床上的治疗目的。另外，给药部位经病理学检验未见刺激性反应，表明拉米夫定固体分散体有着较好的生物相容性。

Claims

1.一种拉米夫定固体分散体，其特征在于，所述拉米夫定固体分散体包括：

(1)活性成分拉米夫定；和

(2)一种或多种选自以下的载体材料：

A)如下式(I)所示的生物可降解的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA)及其衍生物：

其中：

m＝4～454；

n＝4～2778；

取代基R选自：

a.中性端基：

-H、CH₃、CH₂CH₃、CH₂(CH₂)_xCH₃，x＝1-8；

b.负电荷端基

一个负电荷：-COCH₂CH₂CO₂H

两个负电荷：-COCH₂CH₂CONHCH(CO₂H)(CH₂)₂CO₂H

四个负电荷：

B)如下式(II)所示的生物可降解的聚乳酸(PLA)

其中，n＝54～1668；

C)如下式(III)所示的生物可降解的聚乳酸-聚羟乙酸共聚物(PLGA)

其中，A单元结构和B单元结构无序排列，A单元结构数量总和m_总：B单元结构数量总和n_总＝90～50∶10～50，聚合物的重均分子量为5000～200000；和

D)如下式(Ⅳ)所示的生物可降解的聚己内酯(PCL)

其中，n＝36～1136。

2.根据权利要求1所述的拉米夫定固体分散体，其特征在于，所述载体材料选自甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA)及其衍生物、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-聚羟乙酸共聚物(PLGA)；

优选地，载体材料选自甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA)及其衍生物和聚乳酸-聚羟乙酸共聚物(PLGA)。

3.根据权利要求1或2所述的拉米夫定固体分散体，其特征在于，所述载体材料的含量为33.33％～99.99％重量，进一步优选为33.3％～98.0％重量，更优选为46.6％～97.0％重量。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的拉米夫定固体分散体，其特征在于，所述拉米夫定固体分散体中活性成分拉米夫定的质量百分比为0.01％～50％，优选为1％～50％，更优选为2％～40％，最优选为3％～30％重量。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的拉米夫定固体分散体，其特征在于，所述固体分散体中还含有增塑剂；

优选地，所述增塑剂选自邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、聚乙二醇、蓖麻油中的一种或多种；

更优选地，所述增塑剂与所述载体材料的质量百分比为0％～30％。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的拉米夫定固体分散体，其特征在于，所述拉米夫定固体分散体中还含有抗粘剂；

优选地，所述抗粘剂选自胆固醇和单硬脂酸甘油酯中的一种或两种；

更优选地，所述抗粘剂与所述载体材料的质量百分比为0％～10％。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的拉米夫定固体分散体，其特征在于，所述拉米夫定固体分散体中还含有致孔剂；

优选地，所述致孔剂选自水溶性低分子聚合物(如聚乙烯醇、聚乙二醇、聚维酮)、亲水性纤维素类(如羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素)、糖类(如葡萄糖、海藻糖、果糖)的一种或多种；

更优选地，所述致孔剂与所述载体材料的质量百分比为0％～10％。

8.制备权利要求1至7中任一项所述的拉米夫定固体分散体的方法，其特征在于，所述方法为热熔融法，其包括以下步骤：

(1)将拉米夫定和载体材料以及可选的增塑剂、抗粘剂和致孔剂混合均匀，加热至熔融并搅拌或剪切均匀；和

(2)将步骤1)中的所述熔融物冷却，粉碎，收集。

9.根据权利要求1至7中任一项所述的拉米夫定固体分散体在制备治疗慢性乙型肝炎的药物制剂中的用途；

优选地，所述药物制剂通过皮下或肌肉注射。

10.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中包含权利要求1至7中任一项所述的拉米夫定固体分散体。

11.根据权利要求10所述的药物组合物在制备用于治疗慢性乙型肝炎的药物制剂中的用途；

优选地，所述药物制剂通过皮下或肌肉注射。

12.一种治疗慢性乙型肝炎的方法，其特征在于，所述方法包括向有需要的患者给予药学上可接受的有效剂量的权利要求1至7中任一项所述的拉米夫定固体分散体或者权利要求10所述的药物组合物；

优选地，所述拉米夫定固体分散体或药物组合物每1周～3个月给药一次；

更优选地，所述给药途径是皮下或肌肉注射。