CN103044459B - 一种头孢美唑钠化合物及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种新型头孢美唑钠化合物，所述化合物的纯度大于99.5%。本发明还公开了一种头孢美唑钠化合物的药物组合物，所述组合物由以下重量份的组分组成：头孢美唑钠60～90份、甘露醇0.5～2份、瓜氨酸2～7份、枸橼酸钠1～5份。所述组合物中含有的甘露醇、瓜氨酸和枸橼酸钠三者之间产生协同作用，可大大提高头孢美唑钠组合物对光、热的稳定性，不易发生氧化分解，有效降低头孢美唑钠的副作用概率。
Description
技术领域
本发明涉及一种第二代头孢菌素化合物及其药物组合物，尤其是一种头孢美唑钠化合物及其药物组合物。
背景技术
头孢美唑钠(Cefmetazole)又称氰唑甲氧头孢菌素、头孢美他唑、先锋密林、头孢甲氧氰唑，为第二代头孢菌素，对阴性杆菌产生的广谱β-内酰胺酶有较好的稳定性，是一种广谱、高效、低毒抗生素。大量临床试验表明，头孢美唑钠对革兰氏阳性及阴性菌均具有良好的抗菌效能，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、脆弱拟杆菌以及厌氧菌也有良好的抗菌活性，对各种β-内酰胺酶有很强耐受性和稳定性，体内分布好，不良反应少，可用于敏感菌引起的呼吸系统感染、胆道感染、泌尿系感染、妇产科细菌感染、皮肤软组织感染及手术后预防感染等。
作为β-内酰胺类抗生素药物，头孢美唑钠也具有抗生素药物的缺陷，即较容易发生不良反应。根据文献报道，抗生素类药物使较易发生不良反应的药物之一，临床中抗菌药物较常见的一类不良反应是药物所致的过敏反应，β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类即喹诺酮类抗菌药均可引发不同类型的过敏反应，但以β-内酰胺类抗生素最为严重。但是多年研究证明，β-内酰胺类抗生素的过敏反应并非药物本身所致，而是与药物中所产生的微量高分子杂质有关。头孢美唑钠对光、热不稳定，高温、潮湿都会使其发生氧化分解等化学反应，使头孢美唑钠含量降低，总杂质增加，增加了不良反应机会。因此，对头孢美唑钠的质量控制，尤其是高分子杂质的控制显得非常重要。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种头孢美唑钠化合物，同时提供所述头孢美唑钠化合物的药物组合物，所述药物组合物对光、热稳定，不易发生氧化分解，使用时不易发生不良反应。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种头孢美唑钠化合物，所述化合物的结构式为：
所述头孢美唑钠化合物的纯度大于99.5％；所述头孢美唑钠化合物采用以下方法精制而成：
(1)将头孢美唑钠和盐酸反应，析出不溶物头孢美唑；
(2)将头孢美唑溶解于乙醇中，经大孔吸附树脂后用甲醇洗脱纯化，收集洗脱液，活性炭吸附，过滤：
(3)将纯化的头孢美唑和氢氧化钠反应，生成头孢美唑钠。
另外，本发明还提供一种头孢美唑钠的药物组合物，所述组合物由以下重量份的组分组成：头孢美唑钠60～90份、甘露醇0.5～2份、瓜氨酸2～7份、枸橼酸钠1～5份。
作为本发明所述头孢美唑钠的药物组合物的优选实施方式，所述甘露醇、瓜氨酸和枸橼酸钠的质量比为1:3:2。
作为本发明所述头孢美唑钠的药物组合物的优选实施方式，所述组合物由以下重量份的组分组成：头孢美唑钠65份、甘露醇2份、瓜氨酸6份、枸橼酸钠4份。
作为本发明所述头孢美唑钠的药物组合物的优选实施方式，所述组合物为注射剂。
作为本发明所述头孢美唑钠的药物组合物的优选实施方式，所述注射剂的制备方法由以下步骤组成：
(1)将头孢美唑钠、甘露醇、瓜氨酸和枸橼酸钠溶于注射用水中，加水至1000ml，搅拌均匀；
(2)在步骤(1)搅拌均匀后的溶液中加入活性炭搅拌，用氢氧化钠调节pH＝6，脱碳过滤后经膜精滤，灌装；
(3)将步骤(2)中灌装好的溶液在冷冻干燥机内迅速降温至冻结，在﹣40℃至-30℃维持冷冻3-5小时，抽真空，冷冻真空干燥24小时，真空压胶盖，轧盖，即得头孢美唑钠注射剂。
作为本发明所述头孢美唑钠的药物组合物的优选实施方式，所述注射剂装于西林瓶中，每瓶1g。
作为本发明所述头孢美唑钠的药物组合物的优选实施方式，所述注射剂中甘露醇、瓜氨酸和枸橼酸钠的质量比为1:3:2。
作为本发明所述头孢美唑钠的药物组合物的优选实施方式，所述注射剂由以下重量份的组分组成：头孢美唑钠65份、甘露醇2份、瓜氨酸6份、枸橼酸钠4份。
本发明所述头孢美唑钠化合物，采用所述精制方法纯化所得，其纯度可达到99.5％以上。本发明所述头孢美唑钠化合物的药物组合物，头孢美唑钠与甘露醇、瓜氨酸和枸橼酸钠组合复配，发明人意外发现，甘露醇。瓜氨酸和枸橼酸三者之间产生协同作用，可大大提高所得头孢美唑钠组合物对光、热的稳定性，不易发生氧化分解，杂质较少，使用时不易发生不良反应。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种头孢美唑钠的药物组合物，所述药物组合物为注射剂，所述注射剂的制备方法由以下步骤组成：
(1)将头孢美唑钠6g、甘露醇0.05g、瓜氨酸0.2g和枸橼酸钠0.1g溶于注射用水中，加水至1000ml，搅拌均匀；
(2)在步骤(1)搅拌均匀后的溶液中加入活性炭搅拌，用氢氧化钠调节pH＝6，脱碳过滤后经膜精滤，灌装；
(3)将步骤(2)中灌装好的溶液在冷冻干燥机内迅速降温至冻结，在﹣40℃至-30℃维持冷冻3-5小时，抽真空，冷冻真空干燥24小时，真空压胶盖，轧盖，即得头孢美唑钠注射剂。
实施例2
一种头孢美唑钠的药物组合物，所述药物组合物为注射剂，所述注射剂的制备方法由以下步骤组成：
(1)将头孢美唑钠8g、甘露醇0.2g、瓜氨酸0.7g和枸橼酸钠0.5g溶于注射用水中，加水至1000ml，搅拌均匀；
(2)在步骤(1)搅拌均匀后的溶液中加入活性炭搅拌，用氢氧化钠调节pH＝6，脱碳过滤后经膜精滤，灌装；
(3)将步骤(2)中灌装好的溶液在冷冻干燥机内迅速降温至冻结，在﹣40℃至-30℃维持冷冻3-5小时，抽真空，冷冻真空干燥24小时，真空压胶盖，轧盖，即得头孢美唑钠注射剂。
实施例3
一种头孢美唑钠的药物组合物，所述药物组合物为注射剂，所述注射剂的制备方法由以下步骤组成：
(1)将头孢美唑钠9g、甘露醇0.08g、瓜氨酸0.5g和枸橼酸钠0.25g溶于注射用水中，加水至1000ml，搅拌均匀；
(2)在步骤(1)搅拌均匀后的溶液中加入活性炭搅拌，用氢氧化钠调节pH＝6，脱碳过滤后经膜精滤，灌装；
(3)将步骤(2)中灌装好的溶液在冷冻干燥机内迅速降温至冻结，在﹣40℃至-30℃维持冷冻3-5小时，抽真空，冷冻真空干燥24小时，真空压胶盖，轧盖，即得头孢美唑钠注射剂。
实施例4
一种头孢美唑钠的药物组合物，所述药物组合物为注射剂，所述注射剂的制备方法由以下步骤组成：
(1)将头孢美唑钠7g、甘露醇0.1g、瓜氨酸0.3g和枸橼酸钠0.2g溶于注射用水中，加水至1000ml，搅拌均匀；
(2)在步骤(1)搅拌均匀后的溶液中加入活性炭搅拌，用氢氧化钠调节pH＝6，脱碳过滤后经膜精滤，灌装；
(3)将步骤(2)中灌装好的溶液在冷冻干燥机内迅速降温至冻结，在﹣40℃至-30℃维持冷冻3-5小时，抽真空，冷冻真空干燥24小时，真空压胶盖，轧盖，即得头孢美唑钠注射剂。
实施例5
一种头孢美唑钠的药物组合物，所述药物组合物为注射剂，所述注射剂的制备方法由以下步骤组成：
(1)将头孢美唑钠6.5g、甘露醇0.2g、瓜氨酸0.6g和枸橼酸钠0.4g溶于注射用水中，加水至1000ml，搅拌均匀；
(2)在步骤(1)搅拌均匀后的溶液中加入活性炭搅拌，用氢氧化钠调节pH＝6，脱碳过滤后经膜精滤，灌装；
(3)将步骤(2)中灌装好的溶液在冷冻干燥机内迅速降温至冻结，在﹣40℃至-30℃维持冷冻3-5小时，抽真空，冷冻真空干燥24小时，真空压胶盖，轧盖，即得头孢美唑钠注射剂。
实施例6
一种头孢美唑钠的药物组合物，所述药物组合物为注射剂，所述注射剂的制备方法由以下步骤组成：
(1)将头孢美唑钠7.5g、甘露醇0.15g、瓜氨酸0.45g和枸橼酸钠0.3g溶于注射用水中，加水至1000ml，搅拌均匀；
(2)在步骤(1)搅拌均匀后的溶液中加入活性炭搅拌，用氢氧化钠调节pH＝6，脱碳过滤后经膜精滤，灌装；
(3)将步骤(2)中灌装好的溶液在冷冻干燥机内迅速降温至冻结，在﹣40℃至-30℃维持冷冻3-5小时，抽真空，冷冻真空干燥24小时，真空压胶盖，轧盖，即得头孢美唑钠注射剂。
实施例7
注射剂分别在高温、高湿和强光下的稳定性
分别设置实验组、对照组和空白组，实验组1-6分别采用实施例1-6所得注射剂成品。
对照组1采用的注射剂由头孢美唑钠6.5g、甘露醇0.2g按照实施例1-6中的方法制备而成。
对照组2采用的注射剂由头孢美唑钠6.5g、瓜氨酸0.6g按照实施例1-6中的方法制备而成。
对照组3采用的注射剂由头孢美唑钠6.5g、枸橼酸钠0.4g按照实施例1-6中的方法制备而成。
对照组4采用的注射剂由头孢美唑钠6.5g、甘露醇0.2g和瓜氨酸0.6g按照实施例1-6中的方法制备而成。
对照组5采用的注射剂由头孢美唑钠6.5g、甘露醇0.2g和枸橼酸钠0.4g按照实施例1-6中的方法制备而成。
对照组6采用的注射剂由头孢美唑钠6.5g、瓜氨酸0.6g和枸橼酸钠0.4g按照实施例1-6中的方法制备而成。
空白组采用的注射剂由头孢美唑钠6.5g按照实施例1-6中的方法制备而成。
将实验组、对照组和空白组的注射剂均在40℃下放置一个月，检测头孢美唑钠分解的有关物质，结果见表1。
表1注射剂在高温下的稳定性
| 组别 | 性状 | 酸度 | 澄明度 | 有关物质 |
| 空白组 | 白色块状物 | 6.8 | 符合规定 | 2.23％ |
| 对照组1 | 白色块状物 | 6.7 | 符合规定 | 2.18％ |
| 对照组2 | 白色块状物 | 6.7 | 符合规定 | 2.20％ |
| 对照组3 | 白色块状物 | 6.8 | 符合规定 | 2.19％ |
| 对照组4 | 白色块状物 | 6.6 | 符合规定 | 2.21％ |
| 对照组5 | 白色块状物 | 6.8 | 符合规定 | 2.18％ |
| 对照组6 | 白色块状物 | 6.7 | 符合规定 | 2.20％ |
| 实验组1 | 白色块状物 | 6.0 | 符合规定 | 1.12％ |
| 实验组2 | 白色块状物 | 6.1 | 符合规定 | 1.10％ |
| 实验组3 | 白色块状物 | 6.2 | 符合规定 | 1.13％ |
| 实验组4 | 白色块状物 | 6.1 | 符合规定 | 0.84％ |
| 实验组5 | 白色块状物 | 5.9 | 符合规定 | 0.72％ |
| 实验组6 | 白色块状物 | 6.0 | 符合规定 | 0.79％ |
由表1可知，只添加有甘露醇、瓜氨酸和枸橼酸钠中的任意一种或两种的对照组1-6均不能达到减少头孢美唑钠分解的有关物质的含量、提高头孢美唑钠注射剂在高温下的稳定性作用，同时添加了甘露醇、瓜氨酸和枸橼酸的实验组1-6能够显著降低头孢美唑钠分解的有关物质含量，提高头孢美唑注射剂在高温下的稳定性，尤其是甘露醇、瓜氨酸和枸橼酸钠的质量比为1:3:2的实验组4-6，能够更显著的提高头孢美唑钠注射剂在高温下的稳定性。
将实验组、对照组和空白组的注射剂均在相对湿度RH为75±5％的条件下放置一个月，检测头孢美唑钠分解的有关物质，结果见表2。
表2注射剂在高湿下的稳定性
| 组别 | 性状 | 酸度 | 澄明度 | 有关物质 |
| 空白组 | 白色块状物 | 6.7 | 符合规定 | 2.13％ |
| 对照组1 | 白色块状物 | 6.5 | 符合规定 | 2.12％ |
| 对照组2 | 白色块状物 | 6.5 | 符合规定 | 2.14％ |
| 对照组3 | 白色块状物 | 6.6 | 符合规定 | 2.12％ |
| 对照组4 | 白色块状物 | 6.7 | 符合规定 | 2.09％ |
| 对照组5 | 白色块状物 | 6.5 | 符合规定 | 2.10％ |
| 对照组6 | 白色块状物 | 6.7 | 符合规定 | 2.12％ |
| 实验组1 | 白色块状物 | 5.9 | 符合规定 | 1.01％ |
| 实验组2 | 白色块状物 | 6.0 | 符合规定 | 1.00％ |
| 实验组3 | 白色块状物 | 6.1 | 符合规定 | 1.03％ |
| 实验组4 | 白色块状物 | 6.1 | 符合规定 | 0.79％ |
| 实验组5 | 白色块状物 | 6.0 | 符合规定 | 0.72％ |
| 实验组6 | 白色块状物 | 6.2 | 符合规定 | 0.78％ |
由表2可知，只添加有甘露醇、瓜氨酸和枸橼酸钠中的任意一种或两种的对照组1-6均不能达到减少头孢美唑钠分解的有关物质的含量、提高头孢美唑钠注射剂在高湿下的稳定性作用，同时添加了甘露醇、瓜氨酸和枸橼酸的实验组1-6能够显著降低头孢美唑钠分解的有关物质含量，提高头孢美唑注射剂在高湿下的稳定性，尤其是甘露醇、瓜氨酸和枸橼酸钠的质量比为1:3:2的实验组4-6，能够更显著的提高头孢美唑钠注射剂在高湿下的稳定性。
将实验组、对照组和空白组的注射剂在均照度为(4500±500)LX的强光下照射一个月，检测头孢美唑钠分解的有关物质，结果见表3。
表3注射剂在强光下的稳定性
| 组别 | 性状 | 酸度 | 澄明度 | 有关物质 |
| 空白组 | 白色块状物 | 6.9 | 符合规定 | 2.46％ |
| 对照组1 | 白色块状物 | 6.8 | 符合规定 | 2.42％ |
| 对照组2 | 白色块状物 | 6.8 | 符合规定 | 2.45％ |
| 对照组3 | 白色块状物 | 6.7 | 符合规定 | 2.42％ |
| 对照组4 | 白色块状物 | 6.9 | 符合规定 | 2.40％ |
| 对照组5 | 白色块状物 | 6.8 | 符合规定 | 2.41％ |
| 对照组6 | 白色块状物 | 6.8 | 符合规定 | 2.39％ |
| 实验组1 | 白色块状物 | 6.2 | 符合规定 | 1.10％ |
| 实验组2 | 白色块状物 | 6.3 | 符合规定 | 1.09％ |
| 实验组3 | 白色块状物 | 6.1 | 符合规定 | 1.07％ |
| 实验组4 | 白色块状物 | 6.0 | 符合规定 | 0.82％ |
| 实验组5 | 白色块状物 | 5.9 | 符合规定 | 078％ |
| 实验组6 | 白色块状物 | 6.2 | 符合规定 | 0.81％ |
由表3可知，只添加有甘露醇、瓜氨酸和枸橼酸钠中的任意一种或两种的对照组1-6均不能达到减少头孢美唑钠分解的有关物质的含量、提高头孢美唑钠注射剂在强光下的稳定性作用，同时添加了甘露醇、瓜氨酸和枸橼酸的实验组1-6能够显著降低头孢美唑钠分解的有关物质含量，提高头孢美唑注射剂在强光下的稳定性，尤其是甘露醇、瓜氨酸和枸橼酸钠的质量比为1:3:2的实验组4-6，能够更显著的提高头孢美唑钠注射剂在强光下的稳定性。
由表1、2和3可知，同时添加甘露醇、瓜氨酸和枸橼酸钠可提高头孢美唑钠注射剂在高温、高湿和强光下的稳定性，只添加其中的任意一种或两种均起不到提高头孢美唑钠注射剂在高温、高湿和强光下稳定性的作用；当甘露醇、瓜氨酸和枸橼酸钠的质量比为1:3:2时，对头孢美唑钠注射剂在高温、高湿和强光下的稳定性有更为显著的提高。由此证明，甘露醇、瓜氨酸和枸橼酸钠三者之间产生了协同作用，三者的共同作用可实现提高头孢美唑钠注射剂对光、热的稳定性，不易发生氧化分解，杂质较少。
实施例8
选取肺炎患者共260例，年龄在30～36岁之间，男女各半，随机分为13组，每组10例男患者和10例女患者。所述13组分别静脉注射实施例7中的空白组、对照组1-6以及实施例1-6所得的注射剂，一日两次，一次1g，连续注射一个月，观察每组患者产生眩晕、耳鸣、发汗发热、咳嗽等副作用情况，结果如表4。
表4注射剂的副作用情况
| 组别 | 出现副作用患者数量 | 出现副作用概率 |
| 空白组 | 7人 | 35％ |
| 对照组1 | 6人 | 30％ |
| 对照组2 | 6人 | 30％ |
| 对照组3 | 7人 | 35％ |
| 对照组4 | 6人 | 30％ |
| 对照组5 | 6人 | 30％ |
| 对照组6 | 6人 | 30％ |
| 实验组1 | 3人 | 15％ |
| 实验组2 | 2人 | 10％ |
| 实验组3 | 2人 | 10％ |
| 实验组4 | 1人 | 5％ |
| 实验组5 | 0人 | 0％ |
| 实验组6 | 2人 | 10％ |
由表4可知，同时添加有甘露醇、瓜氨酸和枸橼酸钠的实验组1-6与空白组与对照组相比，可显著降低患者发生副作用的概率。而只含有甘露醇、瓜氨酸和枸橼酸钠中任意一种或两种的对照组1-6却不能降低患者发生副作用的概率。由此可知，甘露醇、瓜氨酸和枸橼酸钠三者之间产生协同作用，三者的共同作用能够起到降低头孢美唑钠注射剂发生副作用的概率。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (6)
1.一种头孢美唑钠的药物组合物，其特征在于，所述组合物由以下重量份的组分组成：头孢美唑钠60～90份、甘露醇0.5～2份、瓜氨酸2～7份、枸橼酸钠1～5份；
所述头孢美唑钠的结构式为：
所述头孢美唑钠的纯度大于99.5％；所述头孢美唑钠采用以下方法精制而成：
(1)将头孢美唑钠和盐酸反应，析出不溶物头孢美唑；
(2)将头孢美唑溶解于乙醇中，经大孔吸附树脂后用甲醇洗脱纯化，收集洗脱液，活性炭吸附，过滤：
(3)将纯化的头孢美唑和氢氧化钠反应，生成头孢美唑钠；
所述甘露醇、瓜氨酸和枸橼酸钠的质量比为1:3:2。
2.如权利要求1所述头孢美唑钠的药物组合物，其特征在于，所述组合物由以下重量份的组分组成：头孢美唑钠65份、甘露醇2份、瓜氨酸6份、枸橼酸钠4份。
3.如权利要求1所述头孢美唑钠的药物组合物，其特征在于，所述组合物为注射剂。
4.如权利要求3所述头孢美唑钠的药物组合物，其特征在于，所述注射剂的制备方法由以下步骤组成：
(1)将头孢美唑钠、甘露醇、瓜氨酸和枸橼酸钠溶于注射用水中，加水至1000ml，搅拌均匀；
(2)在步骤(1)搅拌均匀后的溶液中加入活性炭搅拌，用氢氧化钠调节pH＝6，脱碳过滤后经膜精滤，灌装；
(3)将步骤(2)中灌装好的溶液在冷冻干燥机内迅速降温至冻结，在﹣40℃至-30℃维持冷冻3-5小时，抽真空，冷冻真空干燥24小时，真空压胶盖，轧盖，即得头孢美唑钠注射剂。
5.如权利要求4所述头孢美唑钠的药物组合物，其特征在于，所述注射剂装于西林瓶中，每瓶1g。
6.如权利要求5所述头孢美唑钠化合物的组合物，其特征在于，所述注射剂由以下重量份的组分组成：头孢美唑钠65份、甘露醇2份、瓜氨酸6份、枸橼酸钠4份。
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