CN104095847A - 一种包含亚胺培南西司他丁钠的药物组合物及其制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种包含亚胺培南西司他丁钠的药物组合物及其制剂,属于医药领域。为了克服现有技术中亚胺培南西司他丁钠的粉针剂的中枢不良反应较大的技术不足,本发明通过合理配伍提供一种包含亚胺培南西司他丁钠的粉针剂,所述的粉针剂用于临床抗菌治疗时能够有效降低亚胺培南西司他丁钠复方制剂的中枢不良反应,并且能够显著提升了所述粉针制剂复溶后的稳定性,因此适宜开发成临床治疗药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种包含亚胺培南西司他丁钠的药物组合物及其制剂,属于医药领域。
背景技术
亚胺培南为碳氢霉烯类抗生素,对革兰是阳性、阴性的需氧和厌氧菌具有抗菌作用,抗菌谱包括链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、不动杆菌部分菌株、流感嗜血杆菌、变形杆菌、沙雷杆菌、绿脓杆菌等。亚胺培南特别适用于多种病原体所致和需氧/厌氧菌引起的混合感染,以及在病原菌未确定前的前期治疗。临床上本品用于致敏菌所致的各种感染,特别适用于各种细菌联合感染和需氧及厌氧菌的混合感染,如腹膜炎、肝胆感染、腹腔内脓肿、阑尾炎、妇科感染、下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、尿路感染、骨和关节感染及败血症等。泰能(Tienam)是由亚胺培南(Imipenem)和西司他丁钠(Cilastatin Sodium)按1:1制成的复方制剂,是一种高效、广谱抗生素。亚胺培南是具有碳青霉烯环的广谱B-内酰胺抗生素,抗菌谱极广,抗菌活性很强,通过特异性地抑制细菌细胞壁的合成而显示高效、广谱的抗菌活性,对革兰阳性菌(G+)和革兰阴性菌(G-)、需氧菌、厌氧菌以及多重耐药或产生B-内酰胺酶的细菌都有良好的作用。西司他丁钠为肾肽酶抑制剂,保护亚胺培南在肾脏内不受破坏,继而增加泌尿道中亚胺培南的浓度。泰能对不同形式的病原体不容易产生耐药性,是目前临床上治疗各种重症感染最有效的药物之一。
亚胺培南西司他丁钠复方制剂的耐受性与头孢唑啉等B-内酰胺类抗生素一样,引起的不良反应大多轻微而短暂。常见的不良反应有药疹、过敏、胃肠道反应和肝、肾功能异常及精神神经系统反应、溶血等。但近年来,有关亚胺培南西司他丁钠复方制剂引起中枢神经系统的不良反应报道逐渐增多,已经引发业内临床医生的重视如何降低亚胺培南西司他丁钠复方制剂的中枢不良反应对于该复方制剂的临床推广具有重要的意义。
曾慧兰等较早报道1例急性粒细胞性白血病患者,应用泰能015g,q6h~q12h抗感染,其病情好转,但14d后却突然出现癫痫发作。继后,国内先后报道5例患者应用泰能致癫痫发作,其中1例癫痫发作后,因循环、呼吸衰竭而死亡.孙成春在《泰能引起神经系统不良反应浅析》中认为:碳烯类青霉素的神经毒性与其部分结构有关,包括C2侧链;另外,其氨基团的碱性强度、羧基到碱基的距离以及氨基团周围的空间结构均起着重要作用。也有人认为,其发生机制可能是因为该药使中枢神经系统的抑制过程受到损害或对大脑皮层的异常刺激,从而使皮层兴奋性增高而出现一系列精神症状。β-内酰胺类抗生素通过结合中枢神经系统中抑制性介质γ-氨基丁酸(GABA)而产生中枢神经系统的药物不良反应,而且泰能对GABA的亲和力远大于其它β-内酰胺类,所以泰能引起的神经系统症状相对较多。
依达拉奉(edaravone)是由日本三菱制药公司开发并于2001年在全球首家上市的第一个用于治疗脑梗赛的氧自由基清除剂,南京先声东元制药有限公司于2003年12月在国内首家获批生产上市。药理研究表明,大鼠在缺血或缺血再灌注后静脉给予依达拉奉,可阻止脑水肿和脑梗塞的进展,并缓解所伴随的神经症状,抑制迟发性神经元死亡。机理研究提示,依达拉奉可消除自由基,抑制脂质过氧化,从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。临床研究提示N—乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志,脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉,可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少,使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。目前依达拉奉做为一种新型脑保护剂,用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍,还用于蛛网膜下腔出血急性期治疗。
经详细检索,国内外尚未有以亚胺培南西司他丁钠制剂与依达拉奉联合使用的报道。
发明内容
为了克服现有技术中亚胺培南西司他丁钠的粉针剂的中枢神经系统的药物不良反应较大的的技术不足,本发明通过合理配伍提供一种亚胺培南西司他丁钠的粉针剂,所述的粉针剂用于临床治疗时能够有效降低亚胺培南西司他丁钠复方制剂的中枢不良反应,并且能够显著提升了所述粉针制剂复溶后的稳定性,因此适宜开发成临床治疗药物。
本发明的目的之一是提供一种包含亚胺培南西司他丁钠的粉针剂,该粉针剂由如下活性成分组成:
1)亚胺培南;
2)西司他丁钠
3)依达拉奉
本发明所述的粉针剂中亚胺培南西司他丁钠复方为临床常用复方,其临床常用比例为1:1,临床比较严重的不良反应为中枢神经系统的药物不良反应,如癫痫等。现有技术中尚没有能够控制其制剂中枢不良反应的临床治疗手段。依达拉奉为常见的治疗脑梗赛的药物制剂。发明人创造性地将依达拉奉与亚胺培南西司他丁钠复方联用后发现,其可以显著降低亚胺培南西司他丁钠复方制剂的中枢不良反应。根据其对于不良反应的减轻程度对粉针剂中的活性组分的比例进行优选,所述的粉针剂中亚胺培南、西司他丁钠与依达拉奉的重量比为1:1:0.1-0.5。
本发明药效实施例表明,亚胺培南、西司他丁钠与依达拉奉联合使用后,依达拉奉对于亚胺培南西司他丁钠复方制剂的抗菌活性具有提高作用,但不具有显著性的差异,但上述三种药物联合使用后,药物制剂的稳定性具有显著的提升,更难能可贵的是,三种药物联合使用后,药物制剂的中枢不良反应显著性的降低。可见,在常规亚胺培南西司他丁钠复方制剂的基础上联合依达拉奉使用取得了意想不到的技术效果。
申请人还针对上述粉针剂的组分的含量进行了优选,优选的依据为药物制剂的稳定性以及中枢不良反应的发生情况,经过大量药理实验及制剂实验确证,本发明组合物粉针剂的每一制剂单位中优选含有125mg-500mg的亚胺培南,125mg-500mg的西司他丁钠,12.5mg-100mg的依达拉奉。
上述粉针剂中,药物活性成分可接受的辅料可以为碳酸氢钠、枸橼酸钠、注射用水、氯化钠、柠檬酸钠、柠檬酸、乙醇、丙二醇等。申请人发现,当粉针剂组成如下所示时,药物制剂的稳定性较佳。
本发明还提供一种上述粉针剂的制备方法,其包括如下步骤:称取处方量亚胺培南、西司他丁钠、依达拉奉和辅料;将碳酸氢钠和甘露醇加入到适量注射用水中,搅拌溶解后加入处方量的亚胺培南、西司他丁钠和依达拉奉,加热煮沸使药物完全溶解并使用氢氧化钠调节药物溶液的pH值至7.0-8.5,向药物溶液中加入0.1%活性炭搅拌吸附15min,吸附完成后趁热依次用0.45μm和0.22μm滤器过滤除去活性炭,滤液冷却至室温后向药物溶液中加入其6倍体积的无水乙醇,溶液中即有沉淀形成,持续搅拌30min后使用0.45μm滤器过滤得类白色固体,类白色固体经无水乙醇洗涤、真空干燥、分装即可得到本发明所述的粉针剂。
本发明所述的粉针剂抗菌治疗时,具有如下技术优势:
1)本发明创造性地将依达拉奉与亚胺培南西司他丁钠复方联用后发现,其可以显著降低亚胺培南西司他丁钠复方制剂的中枢不良反应。本发明实施例7证实,本发明粉针剂用于青霉素诱导的大鼠癫痫模型时,发现联用依达拉奉的本发明粉针剂可以有效降低中枢不良反应癫痫的发生,本发明治疗组在癫痫潜伏期以及惊厥数方面与对比实施1组和对比实施例2组具有显著性的差异。。
2)亚胺培南和西司他丁钠在溶液中不稳定,并且容易被空气中的氧气氧化,申请人发现,依达拉奉对于亚胺培南西司他丁钠复方制剂的抗菌活性具有提高作用,但不具有显著性的差异,但上述三种药物联合使用后,药物制剂的稳定性具有显著的提升。实施例6实验结果显示,本发明粉针剂复溶后0-8小时内的pH值基本稳定,变化在正常范围内,有关物质和有效成分含量基本稳定。其稳定性与对比实施例1和对比实施利2相比具有显著性的差异。
3)本发明通过合理配伍制得在常温状态下稳定的亚胺培南西司他丁钠复方制剂,其复溶后稳定性高,且可以降低现有技术中的中枢不良反应发生率,因此,其不仅可以增加该类制剂在医院的处方率,而且显著提高了患者的用药依从性,一定程度上提高了该类药物制剂的临床治疗效果。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步说明本发明,但本领域人员应能够知晓,所述的实施例并不以任何方式限定本发明的保护范围。
实施例1 本发明粉针剂
处方组成:
制备工艺:
称取处方量亚胺培南、西司他丁钠、依达拉奉和辅料;将碳酸氢钠和甘露醇加入到适量注射用水中,搅拌溶解后加入处方量的亚胺培南、西司他丁钠和依达拉奉,加热煮沸使药物完全溶解并使用氢氧化钠调节药物溶液的pH值至7.0-8.5,向药物溶液中加入0.1%活性炭搅拌吸附15min,吸附完成后趁热依次用0.45μm和0.22μm滤器过滤除去活性炭,滤液冷却至室温后向药物溶液中加入其6倍体积的无水乙醇,溶液中即有沉淀形成,持续搅拌30min后使用0.45μm滤器过滤得类白色固体,类白色固体经无水乙醇洗涤、真空干燥、分装即可得到本发明所述的粉针剂。
实施例2 本发明粉针剂
处方组成:
制备方法除处方不同外,其它同本发明实施例1。
实施例3 本发明粉针剂
处方组成:
制备方法除处方不同外,其它同本发明实施例1。
实施例4 本发明粉针剂
处方组成:
制备方法除处方不同外,其它同本发明实施例1。
实施例5 本发明粉针剂
处方组成:
制备方法除处方不同外,其它同本发明实施例1。
实施例6 本发明粉针剂的考察试验
1.样品试制
按本发明实施例1-5的处方工艺试制样品四批,批号分别为:130506(4146支),130508(4220支),130510(4301支),130512(4187支)。经检验四批样品均符合要求。
2.考察项目
2.1强光照射试验以及高温试验下的粉针稳定性考察
将样品除去外包装,取经过全检合格的本发明粉针剂(批号为130506)分别置于强光照射(4500±500Lx)、高温(60℃)下放置10天,于第5天和10天分别取样,并与0天同批样品数据对照,结果见表1、表2。其中下述实验中的含量为两种活性组分的总含量计算。
表1 本发明粉针剂的高温(60℃)试验结果
从以上结果看出,本品在除去外包装,60℃高温条件下放置10天,其外观性状、pH值、有关物质及含量均无明显变化。
表2 本发明粉针剂的光照(4500±500Lx)试验结果
从以上结果看出,本品在除去外包装,于强光照射(4500±500Lx)条件下有关物质含量略有升高,但仍在规定范围以内。通过光照和高温影响因素考察试验结果表明,粉针剂样品对热、光基本稳定,根据以上实验结果说明本品采用一般包装,遮光贮存即可。
2.2高湿环境下的粉针稳定性试验
将经过全检合格的本发明粉针剂(批号为130506)分别置于25℃相对湿度90%±5%的环境中(含饱和KNO3溶液的干燥器中),放置10天,分别于第5天和第10天取样,进行检测,考察其外观性状、pH值、含量、有关物质、水分方面的变化,结果见表3。
表3 本发明粉针剂的加速试验结果
试验结果表明,与试验前相比,本粉针剂的pH值基本稳定,变化在正常范围内,有关物质和有效成分含量基本稳定。
2.3稳定性试验
将经过全检合格的本发明粉针剂(批号为130506)在室温条件下,每瓶加入0.9%氯化钠注射液3ml使其溶解,混合均匀,在室温(25℃)下自然放置,于0、2、4、6、8小时取样检测溶液的含量、有关物质和pH值,进行制剂的复溶后溶液稳定性考察试验研究。同时增加对比实施例,对比实施例1为市场销售的亚胺培南西司他丁钠复方粉针剂,对比实施例2为专利申请200610083772.1实施例1,其处方为每1000支粉针剂中含有亚胺培南500g,西司他丁钠500g,盐酸氨溴索15g,赋形剂适量。其制备工艺为:现按以上组方比例精密称取亚胺培南、西司他丁钠、盐酸氨溴索,称取甘露醇适量,加注射用水溶解,用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH为4.5-6.5,加注射用水至全量,加入0.3%的针用活性炭,搅拌15-30分钟,滤出活性炭,药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤,所得滤液精确灌装到西林瓶中,置于冷燥机中,降温至-40℃至-45℃,开启真空,缓缓升温至-5℃至0℃升华干燥,继续升温干燥至水分少于5%停止干燥,冷燥毕,压盖包装,即得注射用亚胺培南/西司他丁钠/盐酸氨溴索粉针1000支。结果见表4。
表4 本发明粉针剂的长期试验结果
专利申请200410922405.8中指出,亚胺培南和西司他丁钠在溶液中不稳定,并且容易被空气中的氧气氧化,因此常温状态下不稳定,仅能保存4个小时。本发明的试验结果表明,本发明粉针剂复溶后0-8小时内的pH值基本稳定,变化在正常范围内,有关物质和有效成分含量基本稳定。其稳定性与对比实施例1和对比实施利2相比具有显著性的差异。
3.试验结论
由本发明制备工艺制备的本发明粉针剂在以上影响因素试验结果中表明在光照试验、高温试验、高湿试验、复溶试验的条件下,其pH基本稳定在正常范围内变化,主药含量变化稳定,有关物质含量变化有升高,但仍在规定的范围之内。其中按照本发明实施例1制备得到的粉针剂在有关物质变化和含量变化方面最为稳定,为本发明最佳的实施例。
实施例7 本发明粉针剂对青霉素诱导的大鼠癫痫模型的影响
青霉素能抑制GABA能神经元,引起抑制性突触活动减弱或兴奋性突触活动增强,从而导致神经元兴奋性增高。当神经元兴奋性突触后电位(EPSP)综合超过一定阈值即可产生阵发性去极化飘移(PDS)。这一过程与Ca2+密切相关。
取大鼠80只,雌雄各半,随机分为8组,每组10只,分别为实施例1-5组、对比实施例1组、对比实施例2组和模型组,其中对比实施例1组和对比实施例2同本发明实施例6中2.3部分。各组给药剂量见表1,均为尾静脉注射给药。模型组注射同体积生理盐水。各组动物均在给药或蒸馏水1h后,腹腔注射青霉素600万U/kg,观测各组小鼠痫性发作行为及痫性发作的潜伏期。
表5 本发明粉针剂对于癫痫模型大鼠潜伏期的影响
与对比实施例1相比,#P<0.05,##P<0.01;与对比实施例2相比,*P<0.05,**P<0.01;
虽然,上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述,但在本发明的基础上,可以对之做一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的,因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明保护的范围。
Claims (6)
1.一种包含亚胺培南西司他丁钠的粉针剂,其特征在于,所述粉针剂的活性成分由由如下活性成分组成:
1)亚胺培南;和
2)西司他丁钠;和
3)依达拉奉。
2.如权利要求1所述的粉针剂,其特征在于,所述的粉针剂中亚胺培南、西司他丁钠与依达拉奉的重量比为1:1:0.1-0.5。
3.如权利要求2所述的粉针剂,其特征在于,粉针剂的每一制剂单位中优选含有125mg-500mg的亚胺培南,125mg-500mg的西司他丁钠,12.5mg-100mg的依达拉奉。
4.如权利要求1所述的粉针剂,其特征在于,所述粉针剂中药物可接受的辅料为碳酸氢钠、枸橼酸钠、注射用水、氯化钠、柠檬酸钠、柠檬酸、乙醇、丙二醇中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的粉针剂,其特征在于,所述的粉针剂的1000个制剂单位中由如下组分制备得到:
。
6.如权利要求4所述的粉针剂,其特征在于,其制备方法包括如下步骤:称取处方量亚胺培南、西司他丁钠、依达拉奉和辅料;将碳酸氢钠和甘露醇加入到适量注射用水中,搅拌溶解后加入处方量的亚胺培南、西司他丁钠和依达拉奉,加热煮沸使药物完全溶解并使用氢氧化钠调节药物溶液的pH值至7.0-8.5,向药物溶液中加入0.1%活性炭搅拌吸附15min,吸附完成后趁热依次用0.45μm和0.22μm滤器过滤除去活性炭,滤液冷却至室温后向药物溶液中加入其6倍体积的无水乙醇,溶液中即有沉淀形成,持续搅拌30min后使用0.45μm滤器过滤得类白色固体,类白色固体经无水乙醇洗涤、真空干燥、分装即可得到本发明所述的粉针剂。
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