CN105510254A - 一种控制采用提取法生产的亮氨酸为原料制造复方氨基酸注射液结晶物的方法 - Google Patents

一种控制采用提取法生产的亮氨酸为原料制造复方氨基酸注射液结晶物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种控制采用提取法生产的亮氨酸为原料制造复方氨基酸注射液结晶物的方法，增加对亮氨酸中邻二苯-4-磺酸、亮氨酸溶解时间、亮氨酸溶液的澄清度的检测项目，具体是将1.0g的亮氨酸原料加入1mol/L的HCl溶解后稀释至20ml，在266nm波长出测定吸收度，其吸收度小于0.1；再将1.0g的亮氨酸原料加水60ml，常温下振摇2min，完全溶解；进一步将2.0g的亮氨酸原料用1mol/L的HCl溶解后稀释至20ml，摇匀，检测溶液的澄清度，其澄清度与1mol/L的HCl澄清度相同或不超过0.5号浊度即可完成检测。本发明开发了《中国药典》中亮氨酸原料质量标准中没有的关键项目的控制，为精选原料提供了依据，进而减少了复方氨基酸注射液产品中的结晶物。

Description

一种控制采用提取法生产的亮氨酸为原料制造复方氨基酸注射液结晶物的方法
技术领域
本发明涉及一种控制复方氨基酸注射液结晶物的方法，具体是控制采用提取法生产的亮氨酸为原料制备复方氨基酸注射液结晶物的方法。
背景技术
复方氨基酸注射液(3AA)是由三种支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸)和水配制而成，由于该产品溶液中三种氨基酸为支链氨基酸，均只是溶入水，不是易溶入水，且三种氨基酸总浓度达4.26％，故产品在生产过程及存放过程中均易出现结晶现象，此结晶物虽通过加热振摇能溶解，但在使用前振摇这一措施给医护人员增加麻烦，部分医护人员和病人难以接受结晶物的存在，出现关于该产品结晶问题的用户投诉，因此需改进复方氨基酸注射液(3AA)结晶物控制技术，进而提升产品质量。
发明内容
本发明的目的就是提供一种控制采用提取法生产的亮氨酸为原料制造复方氨基酸注射液结晶物的方法，解决复方氨基酸注射液(3AA)结晶物的问题，提高产品质量。
本发明的技术方案是：
结晶物的产生与该产品的配方与原料的纯度、生产工艺有一定关系，我们深入研究亮氨酸原料的制造工艺过程，我们对原料制造过程中可能影影响复方氨基酸注射液(3AA)产品结晶的方面进行控制。具体是通过检测提取法生产的亮氨酸中带入的邻二苯-4-磺酸的含量来控制复方氨基酸注射液中的结晶物。
本发明的技术方案是在原有药典规定的检测项目的基础上，增加对亮氨酸中邻二苯-4-磺酸、亮氨酸溶解时间、亮氨酸溶液的澄清度的检测项目。
亮氨酸中邻二苯-4-磺酸的检测是将1.0g的亮氨酸原料加入1mol/L的HCl溶解后稀释至20ml，在266nm波长出测定吸收度，检验其吸收度是否小于0.1，小于0.1继续使用，若大于0.1弃用；
亮氨酸溶解时间的检测是将1.0g的亮氨酸原料加水60ml，常温下振摇2min，检测亮氨酸原料是否完全溶解，若亮氨酸完全溶解则继续使用，若亮氨酸原料未完全溶解则弃用该亮氨酸原料；
亮氨酸溶液的澄清度的检测是将2.0g的亮氨酸原料用1mol/L的HCl溶解后稀释至20ml，摇匀，检测溶液的澄清度是否与1mol/L的HCl澄清度相同或不超过0.5号浊度，若澄清度与1mol/L的HCl澄清度相同或不超过0.5号浊度则继续使用，若浊度为0.5号以上则弃用该亮氨酸原料；
完成以上三个检测项目即可完成检测。
本发明通过对亮氨酸原料生产工艺的研究，找到影响复方氨基酸注射液(3AA)结晶的关键因素，在《中国药典》标准基础上找到了几个新的质量项目(邻二苯-4-磺酸、溶解时间、澄清度)，并对其进行控制。进而开发了《中国药典》中亮氨酸原料质量标准中没有的关键项目的控制，为精选原料提供了依据，进而减少了复方氨基酸注射液(3AA)产品中的结晶物。
本发明的有益效果:
1、经济效益
①生产过程中无结晶出现，提高了产品的成品率。
复方氨基酸注射液(3AA)产品成品率一般为98.8％，改进后约为99.3％，减少了浪费，每瓶该产品按5元销售时，全年按150万瓶计算，一年节约资金约为：
5元/瓶×(99.3％-98.8％)×150万瓶＝3.75万元。
②增加了该产品年产量，减少了该产品退货，稳定了销售市场。
全年生产了复方氨基酸注射液(3AA)产品155万多瓶，而往年该产品年产量均在125万瓶左右，一年共增加了产值：
5元/瓶×(155万瓶－125万瓶)＝150万元；
如果每瓶按1元的利润计算，共增加利润约：1元/瓶×(150万瓶－125万瓶)＝25万元。
③邻二苯-4-磺酸的检测减少了用户投诉，无因解决3AA结晶问题而发生的差旅费用，节约差旅费用约1万元。
④该项目全年共可创造经济效益3.75万元+25万元+1万元＝29.75万元。
2、其他综合效益
该项目实施应用后，对减少复方氨基酸注射液(3AA)结晶物的出现起到了较大的稳定作用，保证了产品质量的稳定性和一贯性。同时为稳定市场打好了基础。
具体实施方式
通过对三种原料生产工艺的分析后，开发了影响复方氨基酸注射液(3AA)结晶的亮氨酸原料关键质量标准项目。
亮氨酸原料的生产一般有两种方法，一是发酵法，二是提取法。发酵法生产的亮氨酸往往含有杂酸，而我们的制剂产品复方氨基酸注射液(3AA)只含亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸三种成份，杂酸带入不利于产品质量；提取法生产的亮氨酸相对纯度较高，所以我们一般选择用提取法生产的亮氨酸用于制剂产品复方氨基酸注射液(3AA)生产。但采用提取法生产的亮氨酸会带入沉降剂邻二苯-4-磺酸，我们通过实验，取不同批号(0901、0601、2119、0805)、产地(汕头紫光氨基酸有限公司、天津氨基酸有限公司)的亮氨酸原料1.0g，加1mol/LHCL溶解并稀释至20ml，在266nm波长处测定吸收值，吸收值有的为0.001，有的为0.099，有的为0.154，有的高达0.250，同时我们用以上吸收值不同的亮氨酸配制复方氨基酸注射液(3AA)，发现吸收值为0.001、0.099的亮氨酸配制的3AA产品不易析出结晶，吸收值为0.154、0.250的亮氨酸配制的3AA产品易析出结晶。这说明亮氨酸原料中邻苯-4-磺酸量越低，用于制剂复方氨基酸注射液(3AA)生产后，结晶物就越不容易出现。因此将邻二苯-4-磺酸作为了一个重要的内控指标。
同时因亮氨酸在水中略溶，增加了溶解时间项目检查，规定的量在水中溶解时间越短，说明其溶解性越好，越不易结晶。同时因亮氨酸在水中略溶，在酸中较易溶解，因此将亮氨酸溶解在1mol/L盐酸溶液中制成10％溶液，检查溶液的澄清度，溶液越澄清，说明亮氨酸杂质越少，结晶越不易出现。
亮氨酸原料《中国药典》CP2010年版标准及内控标准如下：
上述三种检验方法没有顺序之分，只要做完就行，使用通过符合内控标准的亮氨酸原料生产的复方氨基酸注射液(3AA)，生产过程中灯检时未发现结晶现象，销售后的产品未出现因结晶问题而退货的现象。

Claims (3)

1.一种控制采用提取法生产的亮氨酸为原料制造复方氨基酸注射液结晶物的方法，其特征在于，通过检测提取法生产的亮氨酸中带入的邻二苯-4-磺酸的含量来控制复方氨基酸注射液中的结晶物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在原有药典规定的检测项目的基础上，增加对亮氨酸中邻二苯-4-磺酸、亮氨酸溶解时间、亮氨酸溶液的澄清度的检测项目。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，亮氨酸中邻二苯-4-磺酸的检测是将1.0g的亮氨酸原料加入1mol/L的HCl溶解后稀释至20ml，在266nm波长出测定吸收度，检验其吸收度是否小于0.1，小于0.1继续使用，若大于0.1弃用；
亮氨酸溶解时间的检测是将1.0g的亮氨酸原料加水60ml，常温下振摇2min，检测亮氨酸原料是否完全溶解，若亮氨酸完全溶解则继续使用，若亮氨酸原料未完全溶解则弃用该亮氨酸原料；
亮氨酸溶液的澄清度的检测是将2.0g的亮氨酸原料用1mol/L的HCl溶解后稀释至20ml，摇匀，检测溶液的澄清度是否与1mol/L的HCl澄清度相同或不超过0.5号浊度，若澄清度与1mol/L的HCl澄清度相同或不超过0.5号浊度则继续使用，若浊度为0.5号以上则弃用该亮氨酸原料；
完成以上三个检测项目即可完成检测。
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