CN104208702A - 一种pH调节剂在制备复方氨基酸注射液中的应用及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种pH调节剂在制备复方氨基酸注射液中的应用及制备方法。所述pH调节剂在制备复方氨基酸注射液（18AA-IV）中的应用，所述pH调节剂选自盐酸、乳酸、或一水合柠檬酸，所述pH调节剂为盐酸时，调节pH为4.0-4.5，所述pH调节剂为乳酸时，调节pH为4.2-4.5，所述pH调节剂为一水合柠檬酸时，调节pH为4.0-4.3。本发明选用特定的盐酸、乳酸、或一水合柠檬酸三种pH调节剂中的一种调节pH至各自对应的pH范围内时，能明显改善复方氨基酸注射液的性能，使其满足透光率≥93%，渗透压摩尔浓度为630-770mosmol/kg等要求。

Description

一种pH调节剂在制备复方氨基酸注射液中的应用及制备方法

技术领域

本发明属于氨基酸注射液领域，具体地，涉及一种pH调节剂在制备复方氨基酸注射液（18AA-IV）中的应用及制备工艺。

背景技术

复方氨基酸注射液（18AA-IV），原收载于国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-(X-314)-2003Z,现收载于中国药典2010年版第二增补本，新增加了渗透压摩尔浓度、焦亚硫酸钠等检测项目，特别是渗透压摩尔浓度，原标准中没有要求，故原工艺只需要保证成品透光率满足≥93%、pH3.5-5.5及原标准其他项目规定的质量指标的要求即可。

现中国药典2010年版第二增补本收录复方氨基酸注射液（18AA-IV）后新增渗透压摩尔浓度（630-770 mosmol/kg），对工艺要求进一步提高。

原国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-(X-314)-2003Z及现有中国药典2010年版第二增补本复方氨基酸注射液（18AA-IV）处方中均未明确指出采用何种pH调节剂，故本实验通过选取几种常用pH调节剂，试图找到最佳pH调节剂及最适合pH。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种pH调节剂在制备复方氨基酸注射液（18AA-IV）中的应用及制备工艺。

本发明解决上述问题所采用的技术方案是：

一种pH调节剂在制备复方氨基酸注射液（18AA-IV）中的应用，所述pH调节剂选自盐酸、乳酸、或一水合柠檬酸，所述pH调节剂为盐酸时，调节pH为4.0-4.5，所述pH调节剂为乳酸时，调节pH为4.2-4.5，所述pH调节剂为一水合柠檬酸时，调节pH为4.0-4.3。

国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-(X-314)-2003Z中对制备复方氨基酸注射液（18AA-IV）的pH的要求是在3.5-5.5的范围内，对pH调节剂的选用并没有明确规定，本领域技术人员通常是在氢氧化钠、冰醋酸、磷酸等常用pH调节剂中任意选择一种使用，调节pH在3.5-5.5之间，主要是为了保证氨基酸的稳定，以及输液的安全性，即，人体输液时所能接受的pH值。并未意识到不同pH调节剂适用不同的pH范围对复方氨基酸注射液（18AA-IV）的性能有明显的影响。而本申请人通过多次试验发现，选择盐酸、乳酸、或一水合柠檬酸中的任意一种，并将pH调节到其对应的特定范围内时，能明显改善复方氨基酸注射液（18AA-IV）的性能，使其满足透光率≥93%，渗透压摩尔浓度为630-770 mosmol/kg等要求。

如无特别指出，本申请中所述的加入pH调节剂后，调节pH至某一特定的范围指的是调节复方氨基酸注射液（灭菌前）的pH值至某特定范围，通常制备氨基酸注射液是在所有原料都加入之后再加入pH调节剂的，最终调节制得的复方氨基酸注射液（灭菌前）的pH值，而在pH调节剂之后加入的活性炭等，是不会影响复方氨基酸注射液的pH值的，其主要起吸附热原和杂质的作用。

一种复方氨基酸注射液（18AA-IV），包括pH调节剂，所述pH调节剂选自盐酸、乳酸、或一水合柠檬酸，所述pH调节剂为盐酸时，调节pH为4.0-4.5，所述pH调节剂为乳酸时，调节pH为4.2-4.5，所述pH调节剂为一水合柠檬酸时，调节pH为4.0-4.3。

其中，以1000ml复方氨基酸注射液（18AA-IV）为计，所述盐酸为1.40-3.00ml，或者是所述乳酸为2.68-4.04g，或者是所述一水合柠檬酸为3.24-6.04g。

其中，每1000ml复方氨基酸注射液（18AA-IV）中，含有：

异亮氨酸1.59-2.15g，亮氨酸3.54-4.80 g，醋酸赖氨酸3.51-4.75 g，甲硫氨酸0.99-1.35 g，苯丙氨酸2.64-3.58 g，苏氨酸1.84-2.50 g，N-乙酰-L-色氨酸0.44-0.60g，缬氨酸1.27-1.73 g，组氨酸1.70-2.30 g，精氨酸2.24-3.02 g，丙氨酸1.76-2.38 g，门冬氨酸1.08-1.46 g，谷氨酸1.84-2.50 g，脯氨酸0.93-1.27 g，丝氨酸0.62-0.84 g，酪氨酸0.099-0.133 g，甘氨酸3.03-4.11 g，盐酸半胱氨酸0.40-0.55 g，葡萄糖67.5-82.5 g，焦亚硫酸钠0.01-1.0 g。

其中，每1000ml复方氨基酸注射液（18AA-IV）中，含有：

异亮氨酸1.87g，亮氨酸4.17 g，醋酸赖氨酸4.13 g，甲硫氨酸1.17 g，苯丙氨酸3.11 g，苏氨酸2.17 g，N-乙酰-L-色氨酸0.52 g，缬氨酸1.50 g，组氨酸2.00 g，精氨酸2.63 g，丙氨酸2.07 g，门冬氨酸1.27 g，谷氨酸2.17g，脯氨酸1.10g，丝氨酸0.73 g，酪氨酸0.116g，甘氨酸3.57 g，盐酸半胱氨酸0.48 g，葡萄糖75 g，焦亚硫酸钠1.0 g。

一种复方氨基酸注射液（18AA-IV）的制备方法，包括加入pH调节剂，所述pH调节剂选自盐酸、乳酸、或一水合柠檬酸，所述pH调节剂为盐酸时，调节pH为4.0-4.5，所述pH调节剂为乳酸时，调节pH为4.2-4.5，所述pH调节剂为一水合柠檬酸时，调节pH为4.0-4.3。

一种复方氨基酸注射液（18AA-IV）的制备方法，以1000ml的复方氨基酸注射液为计算基础，包括以下步骤；

a.浓配步骤：在浓配罐中加入注射用水，加热至沸腾，再加入葡萄糖，搅拌使溶解，加入0.5%（W/W）针用活性炭，保持微沸15分钟后,然后冷却至40-45℃；

b.稀配步骤：配料罐中加入注射用水，在氮气的保护下，投入以下组分：

第一组：升温至80℃-85℃，投入精氨酸、门冬氨酸、谷氨酸、酪氨酸，搅拌至溶解；

第二组： 待第一组溶解后，降温至65℃-75℃，投入甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、缬氨酸，搅拌至溶解；

第三组：待第二组溶解后，控制温度为55℃-65℃，投入丙氨酸、苏氨酸、甘氨酸、丝氨酸、醋酸赖氨酸、脯氨酸，搅拌至溶解；

第四组：待第三组溶解后，控制温度为50℃左右，投入经冷水溶解的焦亚硫酸钠后，再投入盐酸半胱氨酸、N-乙酰-L-色氨酸，搅拌至溶解；

第五组：待第四组溶解后冷却至45℃左右，输入浓配的葡萄糖粗滤液，搅匀，加入pH调节剂调节pH，加入0.03％（W/V）针用活性炭，补加注射用水至配制量，搅拌，经钛棒过滤器脱炭，回流至澄明；

c.经过灌装、封口、灭菌，即可制得所述复方氨基酸注射液（18AA-IV）；

其中，所述pH调节剂选自盐酸、乳酸、或一水合柠檬酸，所述pH调节剂为盐酸时，调节pH为4.0-4.5，所述pH调节剂为乳酸时，调节pH为4.2-4.5，所述pH调节剂为一水合柠檬酸时，调节pH为4.0-4.3。

其中，所述步骤c还可以具体为：将注射液经0.45μm和0.22μm微孔滤芯过滤，检查注射液可见异物合格后充氮灌装、封口、经115℃，30分钟（F0≥8）灭菌。

其中，以1000ml复方氨基酸注射液（18AA-IV）为计，所述盐酸为1.40-3.00ml，或者是所述乳酸为2.68-4.04g，或者是所述一水合柠檬酸为3.24-6.04g。

其中，所述异亮氨酸为1.59-2.15g，所述亮氨酸为3.54-4.80 g，所述醋酸赖氨酸为3.51-4.75 g，所述甲硫氨酸为0.99-1.35 g，所述苯丙氨酸为2.64-3.58 g，所述苏氨酸为1.84-2.50 g，所述N-乙酰-L-色氨酸为0.44-0.60g，所述缬氨酸为1.27-1.73 g，所述组氨酸为1.70-2.30 g，所述精氨酸为2.24-3.02 g，所述丙氨酸为1.76-2.38 g，所述门冬氨酸为1.08-1.46 g，所述谷氨酸为1.84-2.50 g，所述脯氨酸为0.93-1.27 g，所述丝氨酸为0.62-0.84 g，所述酪氨酸为0.099-0.133 g，所述甘氨酸为3.03-4.11 g，所述盐酸半胱氨酸为0.40-0.55 g，所述葡萄糖为67.5-82.5 g，所述焦亚硫酸钠为0.01-1.0 g。

综上，本发明的有益效果是：选用特定的盐酸、乳酸、或一水合柠檬酸三种pH调节剂中的一种调节pH至各自对应的pH范围内时，能明显改善复方氨基酸注射液（18AA-IV）的性能，使其满足透光率≥93%，渗透压摩尔浓度为630-770mosmol/kg等要求。 

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明作进一步地的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。

以下实施例中复方氨基酸注射液（18AA-IV）按照以下标准进行性能测试：

透光率：按照分光光度法（中国药典2000年版二部附录IV A）在430nm的波长处测定透光率；

渗透压摩尔浓度：采用德国高能泰克（ Gonotec）公司的渗透压仪进行测定。

实施例1

按照下表1中所列的组分及含量制备复方氨基酸注射液（18AA-IV）。

制备过程：

a.浓配步骤：在浓配罐中加入注射用水，加热至沸腾，再加入葡萄糖，搅拌使溶解，加入0.5%（W/W）针用活性炭，保持微沸15分钟后,然后冷却至40-45℃；

b.稀配步骤：配料罐中加入注射用水，在氮气的保护下，投入以下组分：

第一组：升温至80℃-85℃，投入精氨酸、门冬氨酸、谷氨酸、酪氨酸，搅拌至溶解；

第二组： 待第一组溶解后，降温至65℃至75℃，投入甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、缬氨酸，搅拌至溶解；

第三组：待第二组溶解后，控制温度为55℃-65℃，投入丙氨酸、苏氨酸、甘氨酸、丝氨酸、醋酸赖氨酸、脯氨酸，搅拌至溶解；

第四组：待第三组溶解后，控制温度为50℃左右，投入经冷水溶解的焦亚硫酸钠后，再投入盐酸半胱氨酸、N-乙酰-L-色氨酸，搅拌至溶解；

第五组：待第四组溶解后冷却至45℃左右，输入浓配的葡萄糖粗滤液，搅匀，分别加入盐酸、乳酸、一水合柠檬酸和冰醋酸调节pH，为使pH符合技术指标（pH 值：3.5-5.5），各pH调节剂添加量如下表2，加入0.03％（W/V）针用活性炭，补加注射用水至配制量，搅拌，经钛棒过滤器脱炭，回流至澄明；

c.经0.45μm和0.22μm微孔滤芯过滤，检查注射液可见异物合格后，充氮灌装、封口、经115℃，30分钟（F0≥8）灭菌，即可制得所述复方氨基酸注射液（18AA-IV）。

从上表2中可以看出，为调节pH 到3.5-5.5，盐酸、乳酸、一水合柠檬酸的使用量明显少于冰醋酸的使用量，减少一倍以上。

实施例2

按照下表3中所列的组分及含量制备复方氨基酸注射液（18AA-IV）。

制备过程：

a.浓配步骤：在浓配罐中加入注射用水，加热至沸腾，再加入葡萄糖，搅拌使溶解，加入0.5%（W/W）针用活性炭，保持微沸15分钟后,然后冷却至40-45℃；

b.稀配步骤：配料罐中加入注射用水，在氮气的保护下，投入以下组分：

第一组：升温至80℃-85℃，投入精氨酸、门冬氨酸、谷氨酸、酪氨酸，搅拌至溶解；

第二组： 待第一组溶解后，降温至65℃至75℃，投入甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、缬氨酸，搅拌至溶解；

第三组：待第二组溶解后，控制温度为55℃-65℃，投入丙氨酸、苏氨酸、甘氨酸、丝氨酸、醋酸赖氨酸、脯氨酸，搅拌至溶解；

第四组：待第三组溶解后，控制温度为50℃左右，投入经冷水溶解的焦亚硫酸钠后，再投入盐酸半胱氨酸、N-乙酰-L-色氨酸，搅拌至溶解；

第五组：待第四组溶解后冷却至45℃左右，输入浓配的葡萄糖粗滤液，搅匀，分别加入如下表4中所列重量的盐酸、乳酸、一水合柠檬酸和冰醋酸调节pH，加入0.03％（W/V）针用活性炭，补加注射用水至配制量，搅拌，经钛棒过滤器脱炭，回流至澄明；

c.经0.45μm和0.22μm微孔滤芯过滤，检查注射液可见异物合格后，充氮灌装、封口、经115℃，30分钟（F0≥8）灭菌，即可制得所述复方氨基酸注射液（18AA-IV）。

不同添加量的盐酸、乳酸、一水合柠檬酸和冰醋酸调节后的pH值以及制得的复方氨基酸注射液（18AA-IV）的灭菌前后的透光率及渗透压摩尔浓度测试并记录于下表4-5。

复方氨基酸注射液（18AA-IV）灭菌后应满足以下要求：透光率≥93%；渗透压摩尔浓度为630-770mosmol/kg。

从上表4-5中可以看出，采用冰醋酸调节pH为4.0-4.5，制备得到的复方氨基酸注射液灭菌后既不能够满足透光率≥93%，又不能够满足渗透压摩尔浓度为630-770mosmol/kg的要求。采用盐酸调节复方氨基酸注射液（灭菌前）的pH为4.0-4.5，或者是采用乳酸调节复方氨基酸注射液（灭菌前）的pH为4.2-4.5，或者是采用一水合柠檬酸调节复方氨基酸注射液（灭菌前）的pH为4.0-4.3，则制备得到的复方氨基酸注射液（18AA-IV）灭菌后既能够满足透光率≥93%，又能够满足渗透压摩尔浓度为630-770mosmol/kg，制备良好的复方氨基酸注射液。

如上所述，可较好的实现本发明。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，依据本发明的技术实质，在本发明的精神和原则之内，对以上实施例所作的任何简单的修改、等同替换与改进等，均仍属于本发明技术方案的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种pH调节剂在制备复方氨基酸注射液（18AA-IV）中的应用，其特征在于，所述pH调节剂选自盐酸、乳酸、或一水合柠檬酸，所述pH调节剂为盐酸时，调节pH为4.0-4.5，所述pH调节剂为乳酸时，调节pH为4.2-4.5，所述pH调节剂为一水合柠檬酸时，调节pH为4.0-4.3。

2.一种复方氨基酸注射液（18AA-IV），其特征在于，包括pH调节剂，所述pH调节剂选自盐酸、乳酸、或一水合柠檬酸，所述pH调节剂为盐酸时，调节pH为4.0-4.5，所述pH调节剂为乳酸时，调节pH为4.2-4.5，所述pH调节剂为一水合柠檬酸时，调节pH为4.0-4.3。

3.根据权利要求2所述的复方氨基酸注射液（18AA-IV），其特征在于，以1000ml复方氨基酸注射液为计，所述盐酸为1.40-3.00ml，或者是所述乳酸为2.68-4.04g，或者是所述一水合柠檬酸为3.24-6.04g。

4.根据权利要求2所述的复方氨基酸注射液（18AA-IV），其特征在于，每1000ml复方氨基酸注射液中，含有：

异亮氨酸1.59-2.15g，亮氨酸3.54-4.80 g，醋酸赖氨酸3.51-4.75 g，甲硫氨酸0.99-1.35 g，苯丙氨酸2.64-3.58 g，苏氨酸1.84-2.50 g，N-乙酰-L-色氨酸0.44-0.60g，缬氨酸1.27-1.73 g，组氨酸1.70-2.30 g，精氨酸2.24-3.02 g，丙氨酸1.76-2.38 g，门冬氨酸1.08-1.46 g，谷氨酸1.84-2.50 g，脯氨酸0.93-1.27 g，丝氨酸0.62-0.84 g，酪氨酸0.099-0.133 g，甘氨酸3.03-4.11 g，盐酸半胱氨酸0.40-0.55 g，葡萄糖67.5-82.5 g，焦亚硫酸钠0.01-1.0 g。

5.根据权利要求4所述的复方氨基酸注射液（18AA-IV），其特征在于，每1000ml复方氨基酸注射液中，含有：

异亮氨酸1.87g，亮氨酸4.17 g，醋酸赖氨酸4.13 g，甲硫氨酸1.17 g，苯丙氨酸3.11 g，苏氨酸2.17 g，N-乙酰-L-色氨酸0.52 g，缬氨酸1.50 g，组氨酸2.00 g，精氨酸2.63 g，丙氨酸2.07 g，门冬氨酸1.27 g，谷氨酸2.17g，脯氨酸1.10g，丝氨酸0.73 g，酪氨酸0.116g，甘氨酸3.57 g，盐酸半胱氨酸0.48 g，葡萄糖75 g，焦亚硫酸钠1.0 g。

6.一种复方氨基酸注射液（18AA-IV）的制备方法，其特征在于，包括加入pH调节剂，所述pH调节剂选自盐酸、乳酸、或一水合柠檬酸，所述pH调节剂为盐酸时，调节pH为4.0-4.5，所述pH调节剂为乳酸时，调节pH为4.2-4.5，所述pH调节剂为一水合柠檬酸时，调节pH为4.0-4.3。

7.一种复方氨基酸注射液（18AA-IV）的制备方法，其特征在于，以1000ml的复方氨基酸注射液为计算基础，包括以下步骤；

a.浓配步骤：在浓配罐中加入注射用水，加热至沸腾，再加入葡萄糖，搅拌使溶解，加入0.5%（W/W）针用活性炭，保持微沸15分钟后,然后冷却至40-45℃；

b.稀配步骤：配料罐中加入注射用水，在氮气的保护下，投入以下组分：

第一组：升温至80℃-85℃，投入精氨酸、门冬氨酸、谷氨酸、酪氨酸，搅拌至溶解；

第二组： 待第一组溶解后，降温至65℃-75℃，投入甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、缬氨酸，搅拌至溶解；

第三组：待第二组溶解后，控制温度为55℃-65℃，投入丙氨酸、苏氨酸、甘氨酸、丝氨酸、醋酸赖氨酸、脯氨酸，搅拌至溶解；

第四组：待第三组溶解后，控制温度为50℃，投入经冷水溶解的焦亚硫酸钠后，再投入盐酸半胱氨酸、N-乙酰-L-色氨酸，搅拌至溶解；

第五组：待第四组溶解后冷却至45℃，输入浓配的葡萄糖粗滤液，搅匀，加入pH调节剂调节pH，加入0.03％（W/V）针用活性炭，补加注射用水至配制量，搅拌，经钛棒过滤器脱炭，回流至澄明；

c.经过灌装、封口、灭菌，即可制得所述复方氨基酸注射液；

其中，所述pH调节剂选自盐酸、乳酸、或一水合柠檬酸，所述pH调节剂为盐酸时，调节pH为4.0-4.5，所述pH调节剂为乳酸时，调节pH为4.2-4.5，所述pH调节剂为一水合柠檬酸时，调节pH为4.0-4.3。

8.根据权利要求7所述的复方氨基酸注射液（18AA-IV）的制备方法，其特征在于，所述步骤c具体为：将注射液经0.45μm和0.22μm微孔滤芯过滤后，充氮灌装、封口、经115℃，30分钟灭菌。

9.根据权利要求7所述的复方氨基酸注射液（18AA-IV）的制备方法，其特征在于，所述异亮氨酸为1.59-2.15g，所述亮氨酸为3.54-4.80 g，所述醋酸赖氨酸为3.51-4.75 g，所述甲硫氨酸为0.99-1.35 g，所述苯丙氨酸为2.64-3.58 g，所述苏氨酸为1.84-2.50 g，所述N-乙酰-L-色氨酸为0.44-0.60g，所述缬氨酸为1.27-1.73 g，所述组氨酸为1.70-2.30 g，所述精氨酸为2.24-3.02 g，所述丙氨酸为1.76-2.38 g，所述门冬氨酸为1.08-1.46 g，所述谷氨酸为1.84-2.50 g，所述脯氨酸为0.93-1.27 g，所述丝氨酸为0.62-0.84 g，所述酪氨酸为0.099-0.133 g，所述甘氨酸为3.03-4.11 g，所述盐酸半胱氨酸为0.40-0.55 g，所述葡萄糖为67.5-82.5 g，所述焦亚硫酸钠为0.01-1.0 g。