KR101188036B1 - 티아디아졸 유도체의 안정한 제형 - Google Patents

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디네쉬 샴데오 미쉬라
요시까주 다시로
요수께 와따나베
홍 쥬앙
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교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 덜 활성인 S 거울상이성질체 형태로의 바람직하지 않은 키랄 전환이 최소화된, N-{4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-(5R)-5-[(2-에틸아미노-에탄술포닐아미노)-메틸]-5-페닐-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일}-2,2-디메틸-프로피온아미드를 포함하는 안정한 제약 조성물의 제형화 파라미터 및 제조 조건을 제공한다.

Description

티아디아졸 유도체의 안정한 제형 {STABLE FORMULATIONS OF THIADIAZOLE DERIVATIVE}
본 발명은 티아디아졸 유도체를 포함하는 안정한 제약 조성물을 위한 제형화 파라미터 및 제조 조건을 제공한다. 특히, 본 발명은 N-{4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-(5R)-5-[(2-에틸아미노-에탄술포닐아미노)-메틸]-5-페닐-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일}-2,2-디메틸-프로피온아미드를 포함하는 키랄상 안정한 제약 조성물을 제공한다. 또한, 상기 화합물 및 중간체를 위한 안정한 제조 조건을 제공한다.
화합물 N-{4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-5-[(2-에틸아미노-에탄술포닐아미노)-메틸]-5-페닐-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일}-2,2-디메틸-프로피온아미드는 PCT 국제 공개공보 제WO 03/051854호에 처음 기재되었다. 화합물 N-{4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-5-[(2-에틸아미노-에탄술포닐아미노)-메틸]-5-페닐-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일}-2,2-디메틸-프로피온아미드를 함유하는 제형은 PCT 국제 공개공보 제WO 2004/092147호에 기재되어 있다. 화합물 N-{4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-(5R)-5-[(2-에틸아미노-에탄술포닐아미노)-메틸]-5-페닐-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일}-2,2-디메틸-프로피온아미드를 함유하는 제형은 PCT 국제 공개공보 제WO 2006/101102호에 기재되어 있다. 이 화합물은, 예를 들어 인간 악성 종양을 요법상 치료하는데 유용하다.
덜 활성인 S 거울상이성질체 형태로의 키랄 전환이 최소화된 화합물 N-{4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-(5R)-5-[(2-에틸아미노-에탄술포닐아미노)-메틸]-5-페닐-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일}-2,2-디메틸-프로피온아미드의 안정한 제형은, 재생산가능하고 효율적인 제조, 상업적인 규모로의 제조, 동결건조된 형태의 장기 저장, 및 동결건조된 형태를 재구성하여 환자에게 전달할 때의 안정성을 위해 요망된다. 놀랍게도, 덜 활성인 S 거울상이성질체 형태로의 바람직하지 않은 키랄 전환이 최소화된 N-{4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-(5R)-5-[(2-에틸아미노-에탄술포닐아미노)-메틸]-5-페닐-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일}-2,2-디메틸-프로피온아미드를 포함하는 안정한 제약 조성물을 제공하는 제형화 파라미터 및 제조 조건이 발견되었다.
본 발명은 N-{4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-(5R)-5-[(2-에틸아미노-에탄술포닐아미노)-메틸]-5-페닐-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일}-2,2-디메틸-프로피온아미드 및 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 용액 형태로 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 상기 조성물의 pH는 6.4 미만 2.0 초과, 6.2 미만 2.0 초과, 5.4 미만 2.0 초과, 또는 4.2 미만 2.0 초과이다.
또한, 본 발명은 N-{4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-(5R)-5-[(2-에틸아미노-에탄술포닐아미노)-메틸]-5-페닐-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일}-2,2-디메틸-프로피온아미드 및 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 동결건조된 제약 조성물을 제공하며, 수성 희석제로 희석한 경우 상기 조성물의 pH는 6.4 미만 2.0 초과, 6.2 미만 2.0 초과, 5.4 미만 2.0 초과, 또는 4.2 미만 2.0 초과이다.
또한, 본 발명은 N-{4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-(5R)-5-[(2-에틸아미노-에탄술포닐아미노)-메틸]-5-페닐-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일}-2,2-디메틸-프로피온아미드 및 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 동결건조된 제약 조성물을 제공하며, 상기 조성물의 pH는 6.4 미만 2.0 초과, 6.2 미만 2.0 초과, 5.4 미만 2.0 초과, 또는 4.2 미만 2.0 초과이다.
본 발명은 N-{4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-(5R)-5-[(2-에틸아미노-에탄술포닐아미노)-메틸]-5-페닐-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일}-2,2-디메틸-프로피온아미드 및 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 용액 형태로 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 상기 조성물의 pH는 6.2 미만 2.0 초과, 5.4 미만 2.0 초과, 또는 4.2 미만 2.0 초과이고, 상기 조성물의 온도는 40℃ 미만 25℃ 초과이다.
또한, 본 발명은 N-{4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-(5R)-5-[(2-에틸아미노-에탄술포닐아미노)-메틸]-5-페닐-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일}-2,2-디메틸-프로피온아미드 및 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 용액 형태로 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 상기 조성물의 pH는 8.4 미만 2.0 초과이고, 상기 조성물의 온도는 25℃ 미만 5℃ 이상이다.
또한, 본 발명은 N-{4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-(5R)-5-[(2-에틸아미노-에탄술포닐아미노)-메틸]-5-페닐-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일}-2,2-디메틸-프로피온아미드 및 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 동결건조된 제약 조성물을 제공하며, 수성 희석제로 희석한 경우 상기 조성물의 pH는 6.2 미만 2.0 초과, 5.4 미만 2.0 초과, 또는 4.2 미만 2.0 초과이고, 상기 조성물의 온도는 40℃ 미만 25℃ 초과이다.
본 발명은 S 거울상이성질체 형태로의 전환이 감소되거나 S 거울상이성질체 형태로 전혀 전환되지 않는 N-{4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-(5R)-5-[(2-에틸아미노-에탄술포닐아미노)-메틸]-5-페닐-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일}-2,2-디메틸-프로피온아미드 및 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 키랄상 안정한 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 제약 조성물에는 동결건조된 형태 및 용액 형태 둘 모두가 포함된다. 용액 형태의 예로는 동결건조되기 위한 용액 형태 및 동결건조된 후 재구성되어 환자에게 투여되기 위한 용액 형태가 있다.
본원에서 사용되는 "제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 환자에게 생물학적으로 활성인 작용제를 전달하기 위한, 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질을 말한다. 그러한 담체, 희석제, 또는 부형제는 일반적으로 당업자의 권한범위 내에서 다수의 인자에 따라 판단되어 제형화된다. 제형을 제조하는 당업자는 본 발명이 제공하는 제약 조성물을 제조하기 위한 적절한 방법을 용이하게 선택할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro, et. Al., eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995)]을 참조한다.
본원에서 사용되는 용어 "환자"는, 예를 들어 악성 종양으로 고통받고 있는 포유동물을 말한다. 가장 바람직한 환자는 인간이다.
본원에서 사용되는 용어 "안정한"은 S-거울상이성질체 형태로의 전환이 감소되거나 S-거울상이성질체 형태로 전혀 전환되지 않고, 시장판매 제품으로서 본 화합물에 대해 규정된 정규 저장 수명 사양을 충족시키는 N-{4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-(5R)-5-[(2-에틸아미노-에탄술포닐아미노)-메틸]-5-페닐-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일}-2,2-디메틸-프로피온아미드를 함유하는 제약 조성물을 말한다.
본 발명의 화합물은 전신으로, 예컨대 정맥내로 투여될 수 있다.
N-{4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-(5R)-5-[(2-에틸아미노-에탄술포닐아미노)-메틸]-5-페닐-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일}-2,2-디메틸-프로피온아미드의 키랄 안정성을 개선시키기 위해, 바람직한 제약 조성물은 특정 pH 및/또는 온도 조건을 비롯한 특정 제형화 파라미터를 수반한다. 바람직하게는, 본 발명의 일 실시양태는 약 6.4 미만 내지 약 2.0을 초과하는 pH 범위를 수반한다. 보다 바람직하게는, pH 범위는 약 6.2 미만 내지 약 2.0 초과이다. 보다 더 바람직하게는, pH 범위는 약 5.4 미만 내지 약 2.0 초과이다. 보다 더 바람직하게는, pH 범위는 약 4.2 미만 내지 약 2.0 초과이다. pH 범위를 유지시키거나 조절하기 위해 다양한 완충제 및/또는 염을 이용할 수 있다. 그러한 완충제 및/또는 염은 바람직하게는 타르트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메실레이트, 나트륨 술페이트, 염화 나트륨 등이다. 한 가지 바람직한 완충제 및/또는 염은 포스페이트이다. 보다 바람직하게는, 완충제 및/또는 염은 나트륨 포스페이트, 타르트레이트 및 시트레이트이다. 보다 더 바람직하게는, 완충제 및/또는 염은 나트륨 포스페이트이다. 보다 더 바람직하게는, 완충제 및/또는 염은 타르트레이트이다. 이러한 pH 범위, 완충제, 및/또는 염을 사용하는 경우, 온도는 바람직하게는 40℃ 미만 25℃ 초과이다.
바람직하게는, 본 발명의 제약 조성물의 pH 범위는 약 8.4 미만 약 2.0 초과이고, 온도는 약 25℃ 미만 약 5℃ 초과이다. 보다 바람직하게는, pH 범위가 약 8.4 미만 내지 약 2.0 초과인 제약 조성물의 온도는 약 5℃이다.
N-{4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-(5R)-5-[(2-에틸아미노-에탄술포닐아미노)-메틸]-5-페닐-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일}-2,2-디메틸-프로피온아미드를 함유하는, 동결건조되기 이전의 용액 형태, 동결건조된 형태, 및/또는 동결건조된 후 수성 희석제에 의해 희석된 형태의 제약 조성물은, 바람직하게는 덜 활성인 S 거울상이성질체를 2.0％ 이하로 함유한다. 보다 바람직하게는, 제약 조성물은 S 거울상이성질체를 1.5％ 이하로 함유한다. 보다 더 바람직하게는, 제약 조성물은 S 거울상이성질체를 1.0％ 이하로 함유한다. 보다 더 바람직하게는, 제약 조성물은 S 거울상이성질체를 0.5％ 이하로 함유한다. 보다 더 바람직하게는, 제약 조성물은 S 거울상이성질체를 0.3％ 이하로 함유한다. 가장 바람직하게는, 제약 조성물은 S 거울상이성질체를 0.2％ 이하로 함유한다.
제형화 실시예
이하의 제형화 실시예는 설명을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
하나의 바이알에서, N-{4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-(5R)-5-[(2-에틸아미노-에탄술포닐아미노)-메틸]-5-페닐-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일}-2,2-디메틸-프로피온아미드 10 mg, 타르타르산 6.0 mg, 및 만니톨 30 mg을 합하였다. 주사용수를 적정량 이용하여, 5.0 mL로 맞추었다. 제형을 동결건조시켰다. 사용하고자 할 경우, 5.0 mL의 주사용수를 이용하여 바이알의 내용물을 재구성하였다. 이러한 제형의 경우, N-{4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-(5R)-5-[(2-에틸아미노-에탄술포닐아미노)-메틸]-5-페닐-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일}-2,2-디메틸-프로피온아미드의 농도는 2 mg/mL였다. 제형의 pH는 동결건조 이전에 약 3.0이었고, 재구성한 이후에는 약 3.1 내지 3.2였다.
제약 조성물 및 제조 연구
Figure 112012000274358-pct00001
N-{4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-(5R)-5-[(2-에틸아미노-에탄술포닐아미노)-메틸]-5-페닐-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일}-2,2-디메틸-프로피온아미드는, 예를 들어 PCT 국제 공개공보 제WO 2006/101102호에 제시되어 있는 바와 같이 단리하거나, 또는 종래 주지의 키랄 HPLC 검정을 이용하여 단리하였다.
N-{4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-(5R)-5-[(2-에틸아미노-에탄술포닐아미노)-메틸]-5-페닐-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일}-2,2-디메틸-프로피온아미드 (화합물)의 안정성은 다양한 pH 조정제 (예를 들어, 0.1 및 1 N HCl; 0.1, 1, 및 5 N NaOH)를 이용하여 pH 2 내지 8로 조정한 다양한 완충제 중의 0.1 mg/mL에 대해, 상이한 저장 조건 (예를 들어, 75％ 상대 습도 하의 5℃, 25℃, 및 40℃)에서 평가하였다. 이하에서는, 75％ 상대 습도 하의 40℃ 저장 조건을 40℃라 한다. 상기 완충제는 10 mM 및 50 mM 타르트레이트 (40℃), 10 mM 포스페이트 (25 및 40℃), 50 mM 포스페이트 (40℃), 및 10 mM 시트레이트 (25 및 40℃)를 포함하였다. 부가적인 용액 안정성 연구에서는 10 mM 시트레이트 (pH 8; 5℃, 25℃, 및 40℃) 및 10 mM NaCl, 10 mM 나트륨 술페이트, 10 mM 메실레이트, 10 mM 타르트레이트, 10 mM 포스페이트, 및 10 mM 시트레이트 (pH 8, 40℃)를 포함하였다. N-{4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-(5R)-5-[(2-에틸아미노-에탄술포닐아미노)-메틸]-5-페닐-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일}-2,2-디메틸-프로피온아미드의 동결건조 형태의 안정성 연구는 동결건조되어 5℃, 25℃, 및 40℃에서 1, 3, 및 6 개월 동안 저장된, 10 mM 타르트레이트 완충제를 함유하는 pH 3의 용액을 수반하였다. 마지막으로, N-{4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-(5R)-5-[(2-에틸아미노-에탄술포닐아미노)-메틸]-5-페닐-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일}-2,2-디메틸-프로피온아미드의 거울상이성질체 안정성은 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트, 및 50％ 에탄올/50％ 물을 비롯한 다양한 유기 용매 및 수성/용매 혼합물 중에 (모두 25℃ 및 40℃에서) 용해시킨 경우, 및 1-옥탄올 중에 (25℃에서) 용해시킨 경우에 대해 평가하였다.
화합물의 아키랄(achiral) 안정성은 표준 역상 HPLC 검정을 이용하여 측정하였다. 아키랄 안정성 분석을 위한 분석적 작동 조건은 다음과 같다: 컬럼: 워터스 엑스테라(Waters XTerra) C18 컬럼, 150 x 4.6 mm, 3.5 ㎛; 검출기: UV, 290 nm; 유속: 0.75 mL/분; 주입: 10 ㎕; 컬럼 온도: 50℃; 이동상: 0.1％ TFA를 함유하는 50％ 물/0.1％ TFA를 함유하는 50％ 아세토니트릴.
거울상이성질체 안정성은 극성 이온 분리 조건을 채용한 키랄 HPLC 검정을 이용하여 측정하였다. 그러한 조건은 컬럼: 키로바이오틱 티(Chirobiotic T), 150 x 4.6 mm; 검출기: UV, 290 nm; 유속: 0.225 - 0.35 mL/분을 포함하고, 키랄 분리가 최적화되도록 조정하였다; 주입: 2 μL - 10 μL; 컬럼 온도: 45℃; 이동상: 0.01％ TEA, 1.0％ HOAc, 1.0％ 물 (DIW) (메탄올 중). 광학선택성(Enantioselectivity)은 이동상 조성, 구체적으로는 산:염기 비율에 매우 민감하였다. 이 때문에, TEA 및 HOAc 첨가물은 정확하게 측정한 후, 피펫을 이용하여 교반중인 이동상으로 옮겼다.
10 mM 및 50 mM 타르트레이트 완충제 중에서, 40℃ 하의 pH 4.1, 3.1, 및 2.1에서는 96 시간 이상, 40℃ 하의 pH 3.9, 2.9, 및 2.0에서는 120 시간 이상 동안 화합물의 어떤 키랄 전환도 관찰되지 않았다. 또한, 10 mM 타르트레이트 완충제 중에서의 본 연구 동안, 40℃ 하의 pH 6.2에서는 화합물의 97.5％가 96 시간을 넘어서 잔류하였고, 40℃ 하의 pH 8.7에서는 화합물의 60.3％가 96 시간을 넘어서 잔류하였다.
10 mM 나트륨 포스페이트 완충제 중에서는, 40℃ 하의 pH 5.4, 3.4, 및 2.3에서 120 시간 이상, 및 25℃ 하의 pH 5.4, 3.4, 및 2.3에서 120 시간 이상 동안 화합물의 어떤 키랄 전환도 관찰되지 않았다. 50 mM 포스페이트 완충제 중에서는, 40℃ 하의 pH 5.0, 3.3, 및 2.2에서 96 시간 이상 동안 화합물의 어떤 키랄 전환도 관찰되지 않았다.
10 mM 시트레이트 완충제 중에서는, 40℃ 하의 pH 4.2, 3.3, 및 2.1에서 96 시간 이상, 및 25℃ 하에서는 120 시간 이상 동안 화합물의 어떤 키랄 전환도 관찰되지 않았다. pH 6.2의 시트레이트 완충제 중에서는, 40℃에서 화합물의 98.2％가 96 시간을 넘어서 잔류하였고, 25℃에서는 화합물의 99.9％가 120 시간을 넘어서 잔류하였다.
pH 8.4의 10 mM 시트레이트 완충제 중에서는, 25℃에서 화합물의 95.8 ％가 24 시간을 넘어서 잔류하였고, 5℃에서는 화합물의 99.3％가 120 시간을 넘어서 잔류하였다.
pH 3.0의 동결건조된 제형의 경우, 5℃, 25℃, 또는 40℃의 저장 조건에서 1, 3, 및 6 개월 시점에서 화합물의 어떤 키랄 전환도 관찰되지 않았다.
일반적으로, N-{4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-(5R)-5-[(2-에틸아미노-에탄술포닐아미노)-메틸]-5-페닐-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일}-2,2-디메틸-프로피온아미드는 덜 안정하여, 시험한 다른 용매에 비해 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 및 50％ 에탄올/50％ 물 중에서 S 거울상이성질체 형태로 보다 쉽게 전환되었다.

Claims (12)

  1. N-{4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-(5R)-5-[(2-에틸아미노-에탄술포닐아미노)-메틸]-5-페닐-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일}-2,2-디메틸-프로피온아미드, 타르트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메실레이트, 나트륨 포스페이트, 및 나트륨 술페이트로부터 선택된 완충제 또는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 수용액 형태로 포함하고, pH가 5.4 미만 2.0 초과이며, N-{4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-(5S)-5-[(2-에틸아미노-에탄술포닐아미노)-메틸]-5-페닐-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일}-2,2-디메틸-프로피온아미드는 2.0％ 이하로 함유하고, 키랄 전환에 대해 안정한 것인 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 완충제 또는 염이 타르트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 및 나트륨 포스페이트로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 완충제 또는 염이 타르트레이트 및 나트륨 포스페이트로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 완충제 또는 염이 타르트레이트인 제약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 4.2 미만 2.0 초과인 제약 조성물.
  6. N-{4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-(5R)-5-[(2-에틸아미노-에탄술포닐아미노)-메틸]-5-페닐-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일}-2,2-디메틸-프로피온아미드, 타르트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메실레이트, 나트륨 포스페이트, 및 나트륨 술페이트로부터 선택된 완충제 또는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하고, 수성 희석제로 희석한 경우 용액 제형의 pH는 5.4 미만 2.0 초과이며, N-{4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-(5S)-5-[(2-에틸아미노에탄술포닐아미노)-메틸]-5-페닐-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일}-2,2-디메틸-프로피온아미드는 2.0％ 이하로 함유하고, 키랄 전환에 대해 안정한 것인, 동결건조된 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 완충제 또는 염이 타르트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 및 나트륨 포스페이트로부터 선택된 것인 동결건조된 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 완충제 또는 염이 타르트레이트 및 나트륨 포스페이트로부터 선택된 것인 동결건조된 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 완충제 또는 염이 타르트레이트인 동결건조된 제약 조성물.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 용액 제형의 pH가 4.2 미만 2.0 초과인 동결건조된 제약 조성물.
  11. 삭제
  12. 삭제
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