CN101730525A - 噻二唑衍生物的稳定配制剂 - Google Patents
噻二唑衍生物的稳定配制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101730525A CN101730525A CN200880023900A CN200880023900A CN101730525A CN 101730525 A CN101730525 A CN 101730525A CN 200880023900 A CN200880023900 A CN 200880023900A CN 200880023900 A CN200880023900 A CN 200880023900A CN 101730525 A CN101730525 A CN 101730525A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dimethyl
- compositions
- ethylamino
- dihydro
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明提供包含N-{4-(2,2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4,5-二氢-[1,3,4]噻二唑-2-基}-2,2-二甲基-丙酰胺的稳定药物组合物的配方参数和制造条件,可以最大程度减少了不希望有的手性转化成较低活性S对映异构体形式的发生。
Description
本发明提供包括噻二唑衍生物的稳定药物组合物的配方参数和制造条件。尤其,本发明提供包括N-{4-(2,2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4,5-二氢-[1,3,4]噻二唑-2-基}-2,2-二甲基-丙酰胺的手性稳定药物组合物。还提供这一化合物和中间体的稳定的制造条件。
本发明的背景
化合物N-{4-(2,2-二甲基-丙酰基)-5-[(2-乙氨基乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4,5-二氢-[1,3,4]噻二唑-2-基}-2,2-二甲基-丙酰胺首先被描述在PCT国际公布号WO 03/051854中。含有化合物N-{4-(2,2-二甲基-丙酰基)-5-[(2-乙氨基乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4,5-二氢-[1,3,4]噻二唑-2-基}-2,2-二甲基-丙酰胺的配制剂已描述在PCT国际公布号WO2004/092147中。含有化合物N-{4-(2,2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4,5-二氢-[1,3,4]噻二唑-2-基}-2,2-二甲基-丙酰胺的配制剂已描述在PCT国际公布号WO 2006/101102中。这一化合物可用于例如人恶性肿瘤的治疗。
最大程度减少手性转化成较低活性S对映异构体形式的化合物N-{4-(2,2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4,5-二氢-[1,3,4]噻二唑-2-基}-2,2-二甲基-丙酰胺的稳定配制剂对于可再现的和高效的制造和工业规模制备,冻干形式的长期贮存,以及当冻干形式被重新构成和供给患者时的稳定性来说是所需要的。令人吃惊地,已发现了提供包括N-{4-(2,2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4,5-二氢-[1,3,4]噻二唑-2-基}-2,2-二甲基-丙酰胺且可以最大程度减少不希望有的手性转化成较低活性S对映异构体形式的稳定的药物组合物的配方参数和制造条件。
本发明的概述
本发明提供包括N-{4-(2,2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4,5-二氢-[1,3,4]噻二唑-2-基}-2,2-二甲基-丙酰胺,以及药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的溶液形式的药物组合物,其中所述组合物的pH低于6.4和大于2.0,低于6.2和大于2.0,低于5.4和大于2.0,或低于4.2和大于2.0。
本发明进一步提供包括N-(4-(2,2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4,5-二氢-[1,3,4]噻二唑-2-基}-2,2-二甲基-丙酰胺,和药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的冻干药物组合物,其中所述组合物的pH,当用含水稀释剂稀释时,低于6.4和大于2.0时,低于6.2和大于2.0,低于5.4和大于2.0,或低于4.2和大于2.0。
本发明还提供包括N-{4-(2,2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4,5-二氢-[1,3,4]噻二唑-2-基}-2,2-二甲基-丙酰胺,以及药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的冻干药物组合物,其中所述组合物的pH低于6.4和大于2.0,低于6.2和大于2.0,低于5.4和大于2.0,或低于4.2和大于2.0。
本发明提供包括N-{4-(2,2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4,5-二氢-[1,3,4]噻二唑-2-基}-2,2-二甲基-丙酰胺,以及药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的溶液形式的药物组合物,其中所述组合物的pH低于6.2和大于2.0,低于5.4和大于2.0,或低于4.2和大于2.0,且所述组合物的温度低于40℃和大于25℃。
本发明还提供包括N-(4-(2,2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4,5-二氢-[1,3,4]噻二唑-2-基}-2,2-二甲基-丙酰胺,以及药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的溶液形式的药物组合物,其中所述组合物的pH低于8.4和大于2.0,组合物的温度低于25℃和大于5℃或等于5℃。
本发明进一步提供包括N-{4-(2,2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4,5-二氢-[1,3,4]噻二唑-2-基}-2,2-二甲基-丙酰胺,以及药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的冻干药物组合物,其中所述组合物的pH,当用含水稀释剂稀释时,低于6.2和大于2.0时,低于5.4和大于2.0,或低于4.2和大于2.0,组合物的温度低于40℃和大于25℃。
本发明的详细说明
本发明提供包括N-{4-(2,2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4,5-二氢-[1,3,4]噻二唑-2-基}-2,2-二甲基-丙酰胺,和药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的手性稳定药物组合物,它减少了转化成S对映异构体形式或不转化成该形式。本发明的药物组合物同时包括冻干形式和溶液形式。溶液形式的例子包括已准备用于冷冻干燥的溶液形式以及在冷冻干燥之后重新构成的并且准备给药于患者的溶液形式。
在这里使用的“药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”是现有技术中普遍接受的用于将生物活性剂输送给患者的介质。此类载体、稀释剂或赋形剂一般根据在本领域中的普通技术人员所充分确定的范围之内的多个因素来配制。制备配制剂的本领域中技术人员能够容易地选择用于制备在本发明中提供的药物组合物的合适方法。参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy(A.Gennaro等人编著,19th ed.,Mack Publishing Co.,1995)。
在这里使用的术语“患者”指为了例如受恶性肿瘤折磨的哺乳动物。最优选的患者是人。
在这里使用的术语“稳定的”指含有N-{4-(2,2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4,5-二氢-[1,3,4]噻二唑-2-基}-2,2-二甲基-丙酰胺的药物配制剂,它减少了转化成S-对映异构体形式或不转化成该形式并且满足对于作为市售产品的这一化合物的所确定的、法规要求的储存期限参数。
本发明的化合物可以系统地给药,如静脉内给药。
为了改进N-{4-(2,2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4,5-二氢-[1,3,4]噻二唑-2-基}-2,2-二甲基-丙酰胺的手性稳定性,优选的药物组合物包括特定的配制参数,其中包括特定的pH和/或温度条件。优选地,本发明的一个实施方案包括低于约6.4到大于约2.0的pH。更优选,该pH范围是低于约6.2到大于约2.0。甚至更优选,该pH范围是低于约5.4到大于约2.0。再更优选,pH范围是低于约4.2到大于约2.0。各种缓冲剂和/或盐可用于维持或控制该pH范围。此类缓冲剂和/或盐优选是酒石酸盐,磷酸盐,柠檬酸盐,甲磺酸盐,硫酸钠,氯化钠,等等。一种此类优选的缓冲剂和/或盐是磷酸盐。更优选,该缓冲剂和/或盐是钠的磷酸盐,酒石酸盐和柠檬酸盐。甚至更优选,该缓冲剂和/或盐是磷酸钠。再更优选,该缓冲剂和/或盐是酒石酸盐。当使用这些pH范围、缓冲剂和/或盐时,温度优选是低于40℃和大于25℃。
优选,当本发明的药物组合物的pH范围是低于约8.4到大于约2.0,温度是低于约25℃到大于约5℃。更优选地,具有低于约8.4到大于约2.0的pH范围的药物组合物的温度是大约5℃。
含有N-{4-(2,2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4,5-二氢-[1,3,4]噻二唑-2-基}-2,2-二甲基-丙酰胺的在冻干之前呈现溶液形式、冻干和/或在冻干之后用含水稀释剂稀释的药物组合物优选含有不大于2.0%的较低活性的S对映异构体。更优选,该药物组合物包含不大于1.5%的S对映异构体。甚至更优选,该药物组合物含有不大于1.0%的S对映异构体。再更优选,该药物组合物含有不大于0.5%的S对映异构体。甚至再更优选,药物组合物含有不大于0.3%的S对映异构体。最优选,药物组合物含有不大于0.2%的S对映异构体。
配制剂实施例
下列配制剂实施例是举例说明性的并且不意在限制本发明的范围。
在一个管形瓶中,掺混10mg N-{4-(2,2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4,5-二氢-[1,3,4]噻二唑-2-基}-2,2-二甲基-丙酰胺,6.0mg酒石酸,和30mg甘露糖醇。使用注射用水,相对于5.0mL的余量。冻干该配制剂。当准备使用时,用5.0mL注射用水重新构成管形瓶的内容物。对于这一配制剂,N-{4-(2,2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4,5-二氢-[1,3,4]噻二唑-2-基}-2,2-二甲基-丙酰胺的浓度是2mg/mL。配制剂的pH在冻干之前是约3.0,在重新组成之后是约3.1-3.2。
药物组合物和制造研究
N-{4-(2,2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4,5-二氢-[1,3,4]噻二唑-2-基}-2,2-二甲基-丙酰胺例如按照在PCT国际公布号WO 2006/101102中提供的方法或采用下面指出的手性HPLC分析法来分离。
N-{4-(2,2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4,5-二氢-[1,3,4]噻二唑-2-基}-2,2-二甲基-丙酰胺(化合物)的稳定性是在用各种pH调节剂(例如0.1和1N HCl;0.1,1,和5N NaOH)调节到pH 2至pH 8的各种缓冲剂中的0.1mg/mL的浓度下和在不同的贮存条件下(例如5℃,25℃和40℃,在75%相对湿度下)进行分析的。以下,在75%相对湿度贮存条件下的40℃将称作40℃。这些缓冲剂包括10mM和50mM酒石酸盐(40℃),10mM磷酸盐(25和40℃),50mM磷酸盐(40℃),和10mM柠檬酸盐(25℃和40℃)。附加的溶液稳定性研究包括10mM柠檬酸盐(pH 8;5℃,25℃和40℃)和10mM NaCl,10mM硫酸钠,10mM甲磺酸盐,10mM酒石酸盐,10mM磷酸盐,和10mM柠檬酸盐(pH 8,40℃)。N-{4-(2,2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4,5-二氢-[1,3,4]噻二唑-2-基}-2,2-二甲基-丙酰胺的冻干稳定性研究涉及到处于pH 3下的含有10mM酒石酸盐缓冲剂的溶液,该溶液被冻干和在5℃,25℃和40℃下贮存1个,3个和6个月。最终,N-{4-(2,2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4,5-二氢-[1,3,4]噻二唑-2-基}-2,2-二甲基-丙酰胺的对映异构体稳定性是在当溶于各种有机溶剂和水性/溶剂混合物,其中包括甲醇,乙醇,乙腈,丙酮,乙酸乙酯,和50%乙醇/50%水(全部在25℃和40℃)和当溶于1-辛醇(25℃)中时进行分析的。
所述化合物的非手性稳定性是通过使用标准反相HPLC分析法来测量的。非手性稳定性分析的分析操作条件如下:柱:Waters XTerra C18柱,150×4.6mm,3.5微米;检测器:UV,290nm;流速:0.75mL/min;注射量:10μL;柱温:50℃;移动相:50%水(含0.1%TFA)/50%乙腈(含0.1%TFA)。
对映异构体稳定性是用采用极性离子分离条件的手性HPLC分析法来测量的。这些条件包括:柱:Chirobiotic T,150×4.6mm;检测器:UV,290nm;流速:0.225-0.35mL/min,调节以优化手性分离;注射量:2μL-10μL;柱温:45℃;移动相:在甲醇中0.01%TEA,1.0%HOAc,1.0%水(DIW)。对映选择性对于移动相组成,具体地说对于酸∶碱比,是非常敏感的。因此之故,该TEA和HOAc添加剂被精确地测量和然后在搅拌的同时由移液管输送到移动相中。
在10mM和50mM酒石酸盐缓冲剂中,分别在40℃下在pH 4.1、3.1和2.1下经过至少96小时和在40℃下在pH 3.9、2.9和2.0下经过至少120小时没有观察到化合物的手性转化。此外,对于在10mM酒石酸盐缓冲剂中的这一研究,在40℃下在pH 6.2下经过96小时之后97.5%的化合物保留以及在40℃下在pH 8.7下经过96小时之后60.3%的化合物保留。
在10mM磷酸钠缓冲剂中,在40℃下在pH 5.4、3.4和2.3下经过至少120小时和在25℃下在pH 5.4、3.4和2.3下经过至少120小时没有观察到化合物的手性转化。在50mM磷酸盐缓冲液中,在40℃下在pH 5.0、3.3和2.2下经过至少96小时没有观察到化合物的手性转化。
在10mM柠檬酸盐缓冲剂中,在pH 4.2、3.3和2.1下在40℃下经过至少96小时和在25℃下经过至少120小时没有观察到化合物的手性转化。在pH 6.2的柠檬酸盐缓冲剂中,在40℃下96小时之后98.2%的化合物保留和在25℃下120小时之后99.9%的化合物保留。
在pH 8.4的10mM柠檬酸盐缓冲剂中,在25℃下24小时之后95.8%的化合物保留和在5℃下120小时之后99.3%的化合物保留。
对于pH 3.0的冻干配制剂,在5℃、25℃或40℃贮存条件下经过1、3和6个月之后没有观察到化合物的手性转化。
一般,N-{4-(2,2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4,5-二氢-[1,3,4]噻二唑-2-基}-2,2-二甲基-丙酰胺是不太稳定的,因此,与在所试验的其它溶剂中相比,在乙腈、乙酸乙酯和50%乙醇/50%水中更容易转化成S对映异构体形式。
Claims (12)
1.溶液状态的药物组合物,它包含N-{4-(2,2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4,5-二氢-[1,3,4]噻二唑-2-基}-2,2-二甲基-丙酰胺和药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂,其中所述组合物的pH低于6.4和大于2.0。
2.权利要求1的药物组合物,其中所述组合物的pH低于6.2和大于2.0。
3.权利要求2的药物组合物,其中所述组合物的pH低于5.4和大于2.0。
4.权利要求3的药物组合物,其中所述组合物的pH低于4.2和大于2.0。
5.冻干药物组合物,它包含N-{4-(2,2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4,5-二氢-[1,3,4]噻二唑-2-基}-2,2-二甲基-丙酰胺和药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂,其中当用含水稀释剂稀释时所述组合物的pH低于6.4和大于2.0。
6.权利要求5的冻干药物组合物,其中当用含水稀释剂稀释时所述组合物的pH低于6.2和大于2.0。
7.权利要求6的冻干药物组合物,其中当用含水稀释剂稀释时所述组合物的pH低于5.4和大于2.0。
8.权利要求6的冻干药物组合物,其中当用含水稀释剂稀释时所述组合物的pH低于4.2和大于2.0。
9.冻干药物组合物,它包含N-{4-(2,2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4,5-二氢-[1,3,4]噻二唑-2-基}-2,2-二甲基-丙酰胺和药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂,其中所述组合物的pH低于6.4和大于2.0。
10.权利要求9的冻干药物组合物,其中所述组合物的pH低于6.2和大于2.0。
11.权利要求10的冻干药物组合物,其中所述组合物的pH是低于5.4和大于2.0。
12.权利要求11的冻干药物组合物,其中所述组合物的pH低于4.2和大于2.0。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US94926807P | 2007-07-12 | 2007-07-12 | |
US60/949,268 | 2007-07-12 | ||
PCT/US2008/069301 WO2009009470A1 (en) | 2007-07-12 | 2008-07-07 | Stable formulations of thiadiazole derivatiive |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101730525A true CN101730525A (zh) | 2010-06-09 |
Family
ID=39735000
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200880023900A Pending CN101730525A (zh) | 2007-07-12 | 2008-07-07 | 噻二唑衍生物的稳定配制剂 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8222284B2 (zh) |
EP (1) | EP2178508B1 (zh) |
JP (1) | JP4875205B2 (zh) |
KR (1) | KR101188036B1 (zh) |
CN (1) | CN101730525A (zh) |
AR (1) | AR067472A1 (zh) |
AU (1) | AU2008275258A1 (zh) |
BR (1) | BRPI0814039A2 (zh) |
CA (1) | CA2694277C (zh) |
CL (1) | CL2008001996A1 (zh) |
CO (1) | CO6270304A2 (zh) |
CR (1) | CR11210A (zh) |
DO (1) | DOP2010000004A (zh) |
EA (1) | EA016861B1 (zh) |
EC (1) | ECSP109864A (zh) |
ES (1) | ES2401477T3 (zh) |
GT (1) | GT201000003A (zh) |
HK (1) | HK1141238A1 (zh) |
IL (1) | IL202382A0 (zh) |
MA (1) | MA31880B1 (zh) |
MX (1) | MX2010000468A (zh) |
NZ (1) | NZ581791A (zh) |
PE (1) | PE20090438A1 (zh) |
SV (1) | SV2010003449A (zh) |
TN (1) | TN2010000015A1 (zh) |
TW (1) | TW200918050A (zh) |
UA (1) | UA97672C2 (zh) |
WO (1) | WO2009009470A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2447536B1 (en) | 2009-06-26 | 2017-12-27 | Mitsubishi Electric Corporation | Refrigerant compressor |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1847534B9 (en) | 2001-12-11 | 2012-03-21 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Thiadiazoline derivatives for treating cancer |
EP1616866B1 (en) * | 2003-04-18 | 2011-12-14 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | M-stage kinesin inhibitor |
JP2008150291A (ja) * | 2005-03-22 | 2008-07-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 乾癬治療剤 |
JPWO2006101103A1 (ja) * | 2005-03-22 | 2008-09-04 | 協和醗酵工業株式会社 | 造血器腫瘍治療剤 |
KR20070113300A (ko) | 2005-03-22 | 2007-11-28 | 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 | 고형종양 치료제 |
JP2008137893A (ja) * | 2005-03-22 | 2008-06-19 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 関節炎治療剤 |
JP2006265107A (ja) * | 2005-03-22 | 2006-10-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 緑内障治療剤 |
WO2006137490A1 (ja) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 再狭窄治療剤 |
-
2008
- 2008-07-07 EA EA201070136A patent/EA016861B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-07-07 WO PCT/US2008/069301 patent/WO2009009470A1/en active Application Filing
- 2008-07-07 PE PE2008001141A patent/PE20090438A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-07-07 NZ NZ581791A patent/NZ581791A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-07-07 AU AU2008275258A patent/AU2008275258A1/en not_active Abandoned
- 2008-07-07 US US12/665,740 patent/US8222284B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-07 ES ES08781425T patent/ES2401477T3/es active Active
- 2008-07-07 CL CL2008001996A patent/CL2008001996A1/es unknown
- 2008-07-07 BR BRPI0814039A patent/BRPI0814039A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-07-07 UA UAA201000209A patent/UA97672C2/ru unknown
- 2008-07-07 CN CN200880023900A patent/CN101730525A/zh active Pending
- 2008-07-07 AR ARP080102933A patent/AR067472A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-07-07 CA CA2694277A patent/CA2694277C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-07 EP EP08781425A patent/EP2178508B1/en active Active
- 2008-07-07 JP JP2010516173A patent/JP4875205B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-07 KR KR1020107000452A patent/KR101188036B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2008-07-07 TW TW097125572A patent/TW200918050A/zh unknown
- 2008-07-07 MX MX2010000468A patent/MX2010000468A/es active IP Right Grant
-
2009
- 2009-11-26 IL IL202382A patent/IL202382A0/en unknown
-
2010
- 2010-01-07 DO DO2010000004A patent/DOP2010000004A/es unknown
- 2010-01-07 GT GT201000003A patent/GT201000003A/es unknown
- 2010-01-08 SV SV2010003449A patent/SV2010003449A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-01-08 EC EC2010009864A patent/ECSP109864A/es unknown
- 2010-01-08 TN TNP2010000015A patent/TN2010000015A1/fr unknown
- 2010-01-08 CO CO10001885A patent/CO6270304A2/es active IP Right Grant
- 2010-01-12 CR CR11210A patent/CR11210A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-02-11 MA MA32616A patent/MA31880B1/fr unknown
- 2010-08-13 HK HK10107726.4A patent/HK1141238A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20110009458A1 (en) | 2011-01-13 |
MX2010000468A (es) | 2010-04-09 |
EP2178508A1 (en) | 2010-04-28 |
TW200918050A (en) | 2009-05-01 |
IL202382A0 (en) | 2010-06-30 |
PE20090438A1 (es) | 2009-04-18 |
CO6270304A2 (es) | 2011-04-20 |
AU2008275258A1 (en) | 2009-01-15 |
ES2401477T3 (es) | 2013-04-19 |
KR101188036B1 (ko) | 2012-10-05 |
EP2178508B1 (en) | 2013-02-06 |
TN2010000015A1 (en) | 2011-09-26 |
HK1141238A1 (en) | 2010-11-05 |
DOP2010000004A (es) | 2010-03-15 |
UA97672C2 (ru) | 2012-03-12 |
EA016861B1 (ru) | 2012-08-30 |
CA2694277C (en) | 2013-04-09 |
AR067472A1 (es) | 2009-10-14 |
NZ581791A (en) | 2012-03-30 |
US8222284B2 (en) | 2012-07-17 |
KR20100029827A (ko) | 2010-03-17 |
CL2008001996A1 (es) | 2009-05-22 |
CA2694277A1 (en) | 2009-01-15 |
CR11210A (es) | 2010-06-23 |
MA31880B1 (fr) | 2010-12-01 |
JP4875205B2 (ja) | 2012-02-15 |
BRPI0814039A2 (pt) | 2017-10-03 |
EA201070136A1 (ru) | 2010-06-30 |
WO2009009470A1 (en) | 2009-01-15 |
GT201000003A (es) | 2012-03-13 |
JP2010533190A (ja) | 2010-10-21 |
ECSP109864A (es) | 2010-03-31 |
SV2010003449A (es) | 2010-08-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2618814B1 (en) | Caspofungin composition | |
CN103315969B (zh) | 一种低杂质含量的卡泊芬净制剂及其制备方法和用途 | |
US20090325978A1 (en) | Stable lyophilized preparation | |
JP2022107687A (ja) | ペメトレキセドまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含有する安定化された薬学組成物 | |
CN109152763B (zh) | 含有青蒿琥酯的组合物 | |
US20140221274A1 (en) | Low impurity content caspofungin preparation, method for preparing same, and use thereof | |
EP2922530B1 (en) | Caspofungin acetate formulations | |
JP2014504615A (ja) | エキノカンジン系抗真菌剤であるミカファンギンを含む液体薬用組成物 | |
EP4014965A1 (en) | Aqueous solution | |
CN101730525A (zh) | 噻二唑衍生物的稳定配制剂 | |
CN100376251C (zh) | 含有甲基维生素b12的冻干制剂及其制备方法 | |
KR20180104115A (ko) | 액상 의약 제제 | |
CN105596302A (zh) | 一种乌司他丁冻干粉制剂及其制备方法 | |
US20100010214A1 (en) | Lyophilized preparation of 1-methylcarbapenem | |
CN107837237B (zh) | 一种培美曲塞二钠药物组合物及其制备方法 | |
CN110711174A (zh) | 一种泊沙康唑注射液中间体溶液配制方法 | |
CN116785236A (zh) | 一种稳定的酯肽类药物水溶液 | |
CN102526042A (zh) | 稳定的液体药物组合物 | |
WO2012109732A1 (en) | Compositions comprising self-assembling peptide and amino acid vehicles and active agents pp1 or pp2 and uses thereof | |
TW201302755A (zh) | 含胺基酸穩定劑的替莫唑胺醫藥組成物及其製備方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
AD01 | Patent right deemed abandoned |
Effective date of abandoning: 20100609 |
|
C20 | Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned |