NO178967B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridazin-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridazin-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO178967B
NO178967B NO904984A NO904984A NO178967B NO 178967 B NO178967 B NO 178967B NO 904984 A NO904984 A NO 904984A NO 904984 A NO904984 A NO 904984A NO 178967 B NO178967 B NO 178967B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
formula
diethylamino
mixture
pyridazine
Prior art date
Application number
NO904984A
Other languages
English (en)
Other versions
NO904984D0 (no
NO904984L (no
NO178967C (no
Inventor
Robert Boigegrain
Roger Brodin
Jean-Paul Kan
Dominique Olliero
Camille Georges Wermuth
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8915137A external-priority patent/FR2654727B1/fr
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of NO904984D0 publication Critical patent/NO904984D0/no
Publication of NO904984L publication Critical patent/NO904984L/no
Publication of NO178967B publication Critical patent/NO178967B/no
Publication of NO178967C publication Critical patent/NO178967C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

I mange år er pyridazin-derivater blitt foreslått som medisiner, spesielt medisiner som er aktive når det gjelder det kardiovaskulære system eller sentralnervesystemet.
Spesielt beskriver fransk patent 2 510 998 og europeisk patent 72 726 pyridazin-derivater som er forskjellig substituert på pyridazinringen, og som alle i stilling 3 bærer en amin-
substituent av typen
hvor X og Y uavhengig av
hverandre representerer hydrogen eller alkyl, eller sammen med det nitrogenatom som de er bundet til, danner en heterocyklisk ring såsom morfolin.
Alle disse forbindelser oppviser en aktivitet når det gjelder sentralnervesystemet som antidepressive midler.
I henhold til den foreliggende oppfinnelse er det nå blitt oppdaget nye derivater av pyridazin som har mistet sin antidepressive aktivitet og erhvervet en nyttig aktivitet som ligander til cholinerge reseptorer, spesielt reseptorer av M^typen.
Det er formålet med den foreliggende oppfinnelse å fremstille nye derivater av pyridazin som svarer til formelen:
hvor
Ar representerer en fenylgruppe substituert med R, og R2;
R1 og R2 hver, uavhengig av hverandre, angir hydrogen,
halogen, hydroksyl eller C^-C^-alkoksy;
R3 representerer rettkjedet eller forgrenet C.,-CA-alkyl,
C3-C7-cykloalkyl eller fenyl;
R4 representerer gruppen
R5 representerer en rettkjedet C^-C^-alkylgruppe;
R6 representerer en rettkjedet C^-C^-alkylgruppe, eller
R5 og R6, sammen med det nitrogenatom som de er bundet til, utgjør en heterocyklisk ring valgt blant morfolin og piperidin;
såvel som deres salter med organiske eller mineralsyrer.
Fortrinnsvis representerer Ar fenyl som er usubstituert eller monosubstituert i stilling 2; mer spesielt representerer Ar en gruppe valgt blant fenyl, 2-halogenfenyl, spesielt 2-klorfenyl, 2-metoksyfenyl eller 2-hydroksyfenyl, R3 representerer fenyl eller n-propyl, og R5 og R6 representerer hver etyl.
Følgende forbindelser er spesielt foretrukket: 3-(2-dietylamino-2-metylpropyl)amino-6-fenyl-5-propyl-pyridazin og dets salter;
3-(2-dietylamino-2-metylpropyl)amino-5,6-difenylpyridazin og dets salter.
Saltene av forbindelsene med formel I som fremstilles ifølge oppfinnelsen innbefatter slike med både mineralsyrer og organiske syrer som muliggjør at forbindelsene med formel I kan separeres eller hensiktsmessig krystalliseres, såsom pikrinsyre eller oksal-syre, slike som danner farmasøytisk tilfredsstillende salter såsom hydroklorid, hydrobromid, sulfat, hydrogensulfat, dihydrogen-fosfat, metansulfonat, metylsulfat, maleat, fumarat og 2-naftalen-sulfonat.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse er fremgangsmåten karakterisert ved at et amin R4NH2 hvor R4 er som definert ovenfor, omsettes med et 6-klorpyridazin med formel:
hvor Ar og R3 har de betydninger som er angitt ovenfor for (I), og at eventuelt den således oppnådde forbindelse omdannes til et salt med en mineralsyre eller en organisk syre.
Substitusjonsreaksjonen for 6-klorpyridazinet (II) med aminet R4NH2 utføres ved mellom 100 og 150°C, eventuelt i nærvær av ammoniumklorid. Omsetningen utføres uten løsningsmiddel eller i nærvær av et inert løsningsmiddel såsom n-butanol. Produktet (I) isoleres ved ekstraksjon og renses, f.eks. ved kromatografi.
Produktet med formel I oppnådd på denne måte isoleres i form av den frie base eller et salt ifølge standard teknikker.
Når forbindelsen med formel I fås i form av den frie base, utføres saltdannelse ved behandling med den utvalgte syre i et organisk løsningsmiddel. Ved behandling av den frie base, oppløst f.eks. i en alkohol såsom isopropanol, med en oppløsning av den utvalgte syre i det samme løsningsmiddel, fås det tilsvarende salt, som isoleres ifølge standard-teknikker. På denne måte fremstilles hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, hydrogen-sulfatet, dihydrogenfosfatet, metansulfonatet, metylsulfatet, oksalatet, maleatet, fumaratet og 2-naftalensulfonatet.
Ved slutten av reaksjonen kan forbindelsen med formel I isoleres i form av ett av sine salter, f.eks. hydrokloridet; i dette tilfellet kan, hvis nødvendig, den frie base fremstilles ved nøytralisering av saltet med en mineralbase eller en organisk base såsom natriumhydroksyd eller trietylamin, eller et alkalimetall-karbonat eller -bikarbonat såsom natrium- eller kaliumkarbonat eller -bikarbonat.
Når R., og/eller R2 representerer en hydroksylgruppe, fås forbindelsen ved at man går ut fra forbindelse (I) hvor R, og/ eller R2 angir alkoksy, og alle de andre substituenter har ovennevnte definisjoner, ved dealkylering under anvendelse av kjente f remgangsmåter.
6-klorpyridazinene (II), anvendt som utgangsmaterialer, fremstilles ut fra de tilsvarende 2H-pyridazin-3-oner (III) ved omsetning med et overskudd av varmt fosforoksyklorid i fravær av et løsningsmiddel eller i nærvær av et inert løsningsmiddel såsom acetonitril, i henhold til følgende reaksjonsskjema:
2H-pyridazin-3-onene (III) er kjent eller fremstilles ved kj ente f remgangsmåter.
Når R3 representerer et alkyl- eller cykloalkylradikal, fremstilles forbindelsene (III) ut fra et keton Ar-CO-CH2R3 (1) :
Hydroksyketo-esteren (2) fås ut fra ketonet (1) ved oppvarming av det med etylglyoksylat ved en temperatur på mellom 80 og 140°C. Den ubearbeidete reaksjonsblanding opptas så i et inert løsningsmiddel såsom n-butanol, og hydrazinhydrat tilsettes. Ved oppvarming under tilbakeløp i 24 timer fås 4,5-dihydro-4-hydroksypyridazin-3-onet (3), som ved oppvarming i surt miljø ved dehydratisering fører til 2H-pyridazin-3-onet (III).
Aminene R4NH2 er kjent eller fremstilles ved kjente frem-gangsmåter. De kan således fremstilles ut fra et cyanoderivat med formel:
Ved omsetning med et amin HNR5R6 ved oppvarming ved en temperatur på mellom 40 og 8 0°C, eventuelt i nærvær av et salt av en sterk syre såsom natriumsulfat eller magnesiumsulfat, dannes det først en forbindelse med formel: og deretter hydratiseres denne forbindelse ved omsetting med en sterk syre såsom varm svovelsyre for dannelse av det tilsvarende amin:
Til slutt fører reduksjon ved oppvarming med et metallhydrid såsom borhydrid eller litiumaluminiumhydrid, til dannelse av aminet R4NH2.
Videre kan aminet R4NH2 også fremstilles ut fra et klornitroso-derivat (VII) i henhold til fremgangsmåten beskrevet i J. Prakt. Chem., 1978, 320 (3), 433-451.
Forbindelsene med formel (VII) kan anvendes i form av en dimer (Vila) som fås ved omsetning av nitrosylklorid med det hensiktsmessige olefin (IX) ifølge fremgangsmåten beskrevet i J. Prakt. Chem., 1965, 29 (4), 123.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Forbindelsene er karakterisert ved sitt smeltepunkt (smp.) uttrykt i grader celsius.
Eksempel 1
3-(2-dietylamino-2-metylpropyl)amino-6-fenyl-5-propylpyridazin-seskvifumarat: SR 46559 A.
A) 6-klor-3-fenyl-4-propyl-pyridazin.
1. Etyl-2-hydroksy-4-okso-4-fenyl-3-propylbutyrat.
En blanding av 48,67 g valerofenon og 45,94 g etylglyoksylat oppvarmes ved 120°C i 15 timer.
Det rå reaksjonsprodukt anvendes som det er i følgende trinn.
2. 6-fenyl-5-propyl-2H-pyridazin-3-on.
Råproduktet oppnådd ovenfor oppløses i 450 ml n-butanol, og deretter tilsettes 30 g hydrazinhydrat, og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 24 timer.
n-butanolen inndampes under vakuum. Residuet opptas i en blanding av 3 00 ml eddiksyre og 3 0 ml konsentrert saltsyre. Blandingen oppvarmes ved 100°C i 3 timer. Oppløsningen helles i kaldt vann, og produktet får utkrystalliseres.
Faststoffet filtreres fra og tørkes.
Vekt: 44 g. Smp.: 160°C.
Utbytte: 69%.
3. 6-klor-3-fenyl-4-propyl-pyridazin.
250 ml fosforoksyklorid tilsettes til 44 g pyridazinon oppnådd ovenfor, og blandingen oppvarmes ved 8 0°C i 4 timer. Etter at reaksjonsblandingen har fått stå over natten ved romtemperatur, konsentreres den til 3/4 og helles så langsomt på is. Blandingen ekstraheres to ganger med 3 00 ml diklormetan, og ekstraktene tørkes over natriumsulfat og konsentreres. Kromatografi på silika utføres så ved eluering med en etylacetat-metylenklorid-blanding (50/50 på volumbasis).
Etter omkrystallisering fra isopropyleter fås 43,7 g av det ventete produkt.
Smp.: 60 °C.
Utbytte: 92%.
B) Fremstilling av 2-dietylamino-2-metyl-propylamin.
1. 2-dietylamino-2-metyl-propionitril.
85,1 g av cyanohydrinet av destillert aceton og 73,1 g dietylamin blandes, 85,7 g magnesiumsulfat tilsettes, og blandingen oppvarmes under forsiktig tilbakeløp i 2 0 timer under omrøring. Sulfatmassen som dannes, filtreres fra og vaskes med' eter. Filtratet konsentreres og destilleres deretter.
86,6 g av det ventete produkt utvinnes.
Utbytte: 62%.
Kp. = 68-70°C ved 15 mm kvikksølv.
2. 2-dietylamino-2-metylpropionamid.
Til 95,9 g av nitrilet fremstilt i det foregående trinn tilsettes 450 ml svovelsyre og 70 ml vann under omrøring, og blandingen oppvarmes på oljebad ved 100-110°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen helles langsomt i løpet av 1 time i 1,4 1 av en 2 0% ammoniakkoppløsning og 4 00 ml vann avkjølt på et tørris/- aceton-bad. Blandingen ekstraheres tre ganger med 600 ml metylenklorid, og ekstraktene tørkes over natriumsulfat og konsentreres.
Det ventete produkt fås ved destillasjon.
Vekt: 102,5 g
Utbytte: 9 5%
Kp. = 134-139°C ved 15 mm kvikksølv.
3. 2-dietylamino-2-metylpropylamin.
En blanding som inneholder 52,4 g av amidet fremstilt i det foregående trinn og 60 ml tetrahydrofuran oppvarmes ved 45-50°C. 86 ml av boran-dimetylsulfid-komplekset tilsettes under en atmosfære av nitrogen i løpet av 1 time, og oppvarming fortsettes i 3 timer på oljebad ved 80-85°C.
Etter at blandingen har fått stå over natten ved romtemperatur, avkjøles den på isbad, deretter tilsettes 315 ml 6 N saltsyre langsomt i løpet av 3 timer, og blandingen oppvarmes igjen ved 135°C i 3 timer. Etter at reaksjonsblandingen har fått stå over natten ved romtemperatur, avkjøles den mens 2 00 ml 3 0% natriumhydroksyd tilsettes. Blandingen ekstraheres tre ganger med 250 ml eter, og ekstraktene tørkes over natriumsulfat og konsentreres.
Det ventete produkt fås ved destillasjon.
Vekt: 23 g
Utbytte: 48%
Kp. = 71-73°C ved 15 mm kvikksølv.
C) SR 46559 A
En blanding av 2,5 g av klorderivatet oppnådd ovenfor i trinn A og 4,6 g av diaminet oppnådd i trinn B oppvarmes ved 120°C over natten. 150 ml etylacetat tilsettes, og deretter ekstraheres blandingen to ganger med 50 ml saltsyre. Blandingen gjøres så alkalisk ved tilsetting av 50 ml 3 0% natriumhydroksyd og ekstraheres så med etylacetat. Ekstraktene vaskes med fortynnet saltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres. Kromatografi på aluminiumoksyd utføres ved eluering med en metylenklorid/etylacetat-blanding (70/30, på vektbasis).
3,2 g av en olje fås, som utkrystalliseres.
Smp. = 75-77°C
Utbytte: 87%
Seskvifumarat
3,1 g av basen oppnådd i det foregående trinn opptas i 50 ml aceton, og 1,6 g fumarsyre i 150 ml aceton tilsettes. Blandingen filtreres varm. Det totale utvunnete volum (17 5 ml) konsentreres
til 130 ml. Produktet får utkrystalliseres, krystallene filtreres fra og vaskes så med aceton.
4,1 g av det ventete produkt oppnås.
Totalt utbytte fra trinn C = 74%
Smp. = 151°C.
Eksempel 2
SR 46559 A
A) 6-klor-3-fenyl-4-propyl-pyridazin, beskrevet i eksempel 1.
B) 2-dietylamino-2-metyl-propylamin.
1. Fremstilling av forbindelsen med formel (Vila) med X1 = H.
47,14 g isobutylen oppløses i 150 ml n-heptan, blandingen avkjøles til en temperatur mellom -10 og -20°C, og 50 g nitrosylklorid tilsettes. Temperaturen får stige (+5°C) i løpet av 1,5 time, og deretter bringes temperaturen til mellom 10 og 2 0"C og blandingen omrøres i 1,5 time. Den dannete utfeining filtreres fra, vaskes med heptan og tørkes.
Smp. = 102-104°C
m = 64 g
2. Fremstilling av forbindelsen med formel VIII: X., = H;
<R>5<=><R>6<=C>2<H>5.
21,7 g av forbindelsen fremstilt i det foregående trinn suspenderes i 150 ml absolutt alkohol, 39,17 g dietylamin tilsettes, og blandingen oppvarmes ved 60°C i 6 timer. Det fås en olje som størkner.
m = 19,5 g
Smp. <50°C
3. 2-dietylamino-2-metyl-propylamin.
7,01 g litiumaluminiumhydrid tilsettes til 50 ml av en eterisk oppløsning av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn, i løpet av 1 time. Etter at blandingen er blitt omrørt i 1,5 time ved romtemperatur, kokes den under tilbakeløp i 4 timer. Mens blandingen holdes mellom 0 og -10°C, tilsettes 7,1 ml vann i løpet av 1 time, 7,1 ml natriumhydroksyd i løpet av 3 0 minutter og
21,3 ml vann i løpet av 3 0 minutter. Etter at oppløsningen er blitt omrørt i 2 timer ved romtemperatur, filtreres den, utfel-ningen vaskes med vannfri eter, filtratet tørkes over natrium-sulf at og løsningsmiddelet fjernes under vakuum. Produktet destilleres:
Kp. = 72-75°C ved 15 mm kvikksølv.
m = 4 , 2 g
C) SR 46559 A fremstilles så som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 3
3-(2-dietylamino-2-metylpropyl)amino-6-(2-klorfenyl)-5-propyl-pyridazin-seskvifumarat. SR 47863 A.
1,7 g 3-klor-6-(2-klorfenyl)-5-propyl-pyridazin og 6 ml 2-dietylamino-2-metyl-propylamin oppvarmes ved 110"C under nitrogen i 2 0 timer.
Etter inndamping under vakuum, opptas blandingen i diklormetan og vaskes med en oppløsning av natriumbikarbonat. Den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under vakuum. Residuet kromatograferes på silika-gel, elueringsmiddel: diklormetan/metanol 98/2.
Konsentrering av de rene fraksjoner gir en olje, som oppløses i 10 ml metanol. Fumarsyre tilsettes, metanolen inndampes under vakuum og seskvifumaratet utkrystalliseres fra eter.
m = 1,6 g
Smp. = 144°C
Eksempel 4
3-(2-dietylamino-2-metylpropyl)amino-6-(2-metoksyfenyl)-5-metyl-pyridazin.
1,6 g 3-klor-6-(2-metoksyfenyl)-5-metylpyridazin, 4 g 2-dietylamino-2-metylpropylamin og 0,3 6 g ammoniumklorid smeltes sammen ved 120°C, og reaksjonsblandingen får stå ved denne temperatur i 24 timer.
Blandingen avkjøles til romtemperatur, ekstraheres med etylacetat og vaskes med en mettet vandig oppløsning av natrium-klorid.
Den organiske fase fraskilles, tørkes over MgS04, filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum.
Residuet kromatograferes på aluminiumoksyd, elueringsmiddel: etylacetat +2% trietylamin.
Konsentreringen av de rene fraksjoner gir det ventete produkt. Strukturen bekreftes ved NMR-spektralanalyse.
Eksempel 5
3-(2-dietylamino-2-metylpropyl)amino-5-metyl-6-(2-hydroksyfenyl)-pyridazin. SR 96376. 1 g av produktet oppnådd tidligere i eksempel 4 oppløses i 50 ml 48% hydrobromsyre, og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 48 timer. Etter denne tid inndampes reaksjonsblandingen til tørrhet under vakuum, residuet gjøres alkalisk med en vandig oppløsning av kaliumkarbonat, og oppløsningen ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase dekanteres, tørkes over MgS04, filtreres og inndampes til tørrhet under vakuum.
Residuet kromatograferes på aluminiumoksyd, elueringsmiddel: etylacetat/metanol 9/1 + 2% trietylamin.
Konsentreringen av de rene fraksjoner gir et residuum, som krystalliseres fra isopropanol.
m = 2 00 mg
Smp. = 159,2°C.
Eksempler 6- 3 5 .
A) Ved anvendelse av fremgangsmåten angitt i eksempel IA, men ved variasjon av utgangs-ketonet, fås 6-klorpyridazinene som er samlet i tabellene 1 og 2. B) Ved å gå ut fra klorderivatene i tabell 1 og følge fremgangsmåten anvendt i eksempel 1 fås forbindelsene som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen oppført i tabell 3 nedenfor ved at man varierer de anvendte aminer NH2R4.
NMR-spektrum av SR 47673.
(DMSO d6; 200 MHz)
0,70 (t; 3H); 0,80 (t; 6H); 1,30 (q; 2H); 1,50 (m; 4H); 2,30 (s; 6H); 2,40 (m; 2H); 3,40 (m; 2H) ; 6,20 (m; 1H); 6,80 (s; 1H); 7,35 (s; 5H).
NMR-spektrum av SR 4808IA.
(DMSO d6; 200 MHz)
0,80 (t; 3H); 1,40 (m; 8H); 1,5 (s; 6H); 2,56 (q; 2H); 3,40 (b.s.; 4H); 3,80 (s; 3H); 4,00 (d; 2H) ; 7,02 (m; 3H); 7,40 (t; 1H); 7,83 (b.s.; 1H).
Følgende forkortelser er anvendt for analyse av et NMR-spektrum : s = singlett; b.s.: bred singlett;
d: dublett; t: triplett;
q: kvadruplett; m: multiplett.
C) Idet man går ut fra klorderivatene ifølge tabell 2 og følger . fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, fås forbindelsene som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen oppført i tabell 4 ved at man varierer de anvendte aminer NH2R4.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble undersøkt med hensyn til farmakologiske egenskaper og spesielt med hensyn til affinitet overfor de muskarine cholinerge reseptorer av typen M1 og M2.
In vitro ble forbindelsene (I) analysert ifølge teknikken beskrevet av J.D. Watson et al. (Life Sciences, 1982, 31, 2019-2029) når det gjelder deres affinitet overfor reseptorene av type M1, og ifølge teknikken beskrevet av R. Hammer et al. (Nature, 1980, 283, 90-92) og E.C. Hulme et al. (Molecylar Pharmacology, 1978, 14, 737-750) når det gjelder deres affinitet overfor reseptorene av M2-typen.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppviser god affinitet for reseptorene av type M1 og en markert spesifisitet for de sentrale reseptorer av type M1, i motsetning til reseptorer av type M2.
Som et eksempel viste forbindelsen SR 46559A en inhiberende konsentrasjon 50 uttrykt i mikromol av henholdsvis 0,11 og 2,2 på M,- og M2-reseptorene.
Likeledes viste forbindelsen SR 47047A inhiberende konsentra-sjoner 50 på henholdsvis 0,04 og 0,9, på M.,- og M2-reseptorene.
In vivo ble forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen analysert med hensyn til sin effekt på rotasjonene bevirket ved intrastripe- ("intrastriatal") pirenzepin ved forsøket beskrevet av P. Worms et al. (Psychopharmacology, 1987, 93, 489-493), modifisert på den måte at administreringen av forbindelsene oralt fant sted 4 timer før, istedenfor 30 minutter før, injeksjonen av pirenzepin.
Ved en dose på 3 mg pr. kg kroppsvekt inhiberer forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen sterkt antallet rotasjoner bevirket ved pirenzepin. Som et eksempel inhiberer således forbindelsen SR 46559A rotasjonene bevirket ved pirenzepin med 78%.
Videre ble det vist at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen var aktive ved de passive unngåelsestester i rotte beskrevet av M.E. Jarvik et al. i Psychol. Med., 1967, 21, 221-224 og P. Worms et al. i Psychopharmacol., 1989, 98, 286-288.
I henhold til resultatene av disse forsøk motvirker følgelig forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen hukommelsestap som bevirkes ved skopolamin administrert intraperitonealt med 0,5 mg/kg, og hukommelsestap bevirket ved pirenzepin administrert intraperitonealt med 75 mg/kg. F.eks. oppviser SR 46559A en oral effektiv dose 50 på henholdsvis 0,25 mg/kg og 0,027 mg/kg i hvert av disse forsøk.
Videre ble en del forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen undersøkt ved flere forutsigbare modeller av antidepressiv-aktivitet såsom den tvungne svømmetest beskrevet av Porsolt et al.
(Arch. Intern. Pharmacodyn., 1977, 229, 327-336) og testen angående antagonisme av reserpin-bevirket ptose beskrevet av
Gouret et al. (J. Pharmacol. (Paris), 1977, 8, 333-350). SR 46559A ble spesielt vist å være inaktivt ved disse tester i orale doser fra 0,1 til 10 mg/kg.
Endelig viste ikke forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen noe tegn til toksisitet ved de doser hvor de er aktive.
Følgelig kan forbindelsene (I) anvendes som medisiner.
De angitte resultater viser at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppviser god affinitet for muskarin-reseptorene og god aktivitet ved testene som gjelder hukommelsestap bevirket ved skopolamin eller pirenzepin. De gjør det mulig å anvende produktene fremstilt av forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen i alle slike tilfeller hvor en cholinerg-mangel er påvist og spesielt for behandling av kunnskaps- og hukommelsesforstyrrelser, og degenerative syndromer forbundet med alderdom og alderdoms-sløvsinn.
Det kan således fremstilles farmasøytiske blandinger som inneholder minst én av forbindelsene med formel (I) eller ett av deres salter som aktiv bestanddel.
I farmasøytiske blandinger for oral, sublingval, transdermal eller rektal administrering kan de aktive bestanddeler med formel I ovenfor administreres til mennesker i spesifikke administreringsformer, i kombinasjon med de farmasøytiske standard-bærerstoffer, særlig for behandling av kunnskaps- eller hukommelsesforstyrrelser eller degenerative syndromer. De hensiktsmessige spesifikke administreringsformer omfatter de former som anvendes for oral administrering såsom tabletter, kapsler, pulvere, granuler og oppløsninger eller oral-suspensjoner, de former som anvendes for administrering under tunge og i munnhulen, formene for subkutan, intramuskulær eller intravenøs administrering og formene for rektal administrering.
For oppnåelse av den ønskete effekt kan dosen av den aktive bestanddel variere mellom 0,5 og 500 mg pr. dag.
Hver enhetsdose kan inneholde fra 0,1 til 100 mg aktiv bestanddel i kombinasjon med et farmasøytisk bærerstoff. Denne enhetsdose kan administreres 1-5 ganger pr. dag.
Når en fast blanding fremstilles i form av tabletter, blandes den aktive hovedbestanddel med et farmasøytisk bærerstoff såsom gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talk, gummi arabicum eller liknende substanser. Tablettene kan belegges med sakkarose eller andre egnete materialer, eller de kan behandles slik at de har vedvarende eller forsinket aktivitet og således at de kontinuerlig frigjør en forutbestemt mengde aktiv bestanddel.
Et preparat av kapsler fås ved blanding av den aktive bestanddel med et fortynningsmiddel og ved at den oppnådde blanding helles i myke eller harde kapsler.
Pulverne eller granulene som er dispergerbare i vann, kan inneholde den aktive bestanddel blandet med dispergeringsmidler eller fuktemidler eller suspenderingsmidler såsom polyvinylpyrro-lidon, såvel som med søtningsstoffer eller smaksmodifiserings-midler.
Når det gjelder rektal administrering, anvendes det stikk-piller som fremstilles med bindemidler som smelter ved temperaturen i endetarmen, f.eks. kakaosmør eller polyetylenglykoler.
For parenteral administrering anvendes vandige suspensjoner, isotoniske saltoppløsninger eller sterile og injiserbare opp-løsninger som inneholder farmakologisk forlikelige fukte- og/eller dispergeringsmidler, f.eks. propylenglykol eller butylenglykol.
Den aktive bestanddel kan også utformes som mikrokapsler, med eller uten ett eller flere additiver eller bærerstoffer.
Som et eksempel på et galenisk preparat kan det fremstilles kapsler som inneholder:
ved intim blanding av ovennevnte bestanddeler og ved at blandingen helles i gelkuler av hard gelatin.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme pyridazin-derivater med følgende generelle formel: hvor Ar representerer en fenylgruppe substituert med R1 og R2; R1 og R2 hver, uavhengig av hverandre, angir hydrogen, halogen, hydroksyl, eller C^-C^-alkoksy; R3 representerer rettkjedet eller forgrenet C^-C^-alkyl, C3-C7-cykloalkyl eller fenyl; R4 representerer en gruppe R5 representerer en rettkjedet CpC^-alkylgruppe; R6 representerer en rettkjedet C^-C^-alkylgruppe, eller R5 og R6, sammen med det nitrogenatom som de er bundet til, utgjør en heterocyklisk ring valgt blant morfolin og piperidin; såvel som deres salter med mineral- eller organiske syrer, karakterisert ved at et amin med formel R4NH2 hvor R4 er som definert ovenfor, omsettes med et 6-klorpyridazin med formel: hvor Ar og R3 har samme betydninger som ovenfor, og forbindelsen oppnådd på denne måte eventuelt omdannes til et salt med en mineral- eller organisk syre.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at (i) et 6-klorpyridazin med formel (II) hvor: Ar representerer fenyl, usubstituert eller substituert i stilling 2 med klor, hydroksyl eller metoksy; - R3 representerer fenyl eller n-propyl, omsettes med (ii) et amin med formel R4NH2 hvor R4 er gruppen hvor R5 og R6 hver representerer etyl.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at det anvendes et 6-klorpyridazin med formel (II) hvor Ar er fenyl og R3 er propyl, som omsettes med 2-dietylamino-2-metylpropylamin for å danne 3-(2-dietylamino-2-metylpropyl)amino-6-fenyl-5-propyl-pyridazin eller ett av dets salter.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at 6-klorpyridazin med formel (II) hvor Ar og R3 hver er fenyl, omsettes med 2-dietylamino-2-metylpropylamin for å danne 3-(2-dietylamino-2-metylpropyl)amino-5,6-difenyl-pyridazin eller ett av dets salter.
NO904984A 1989-11-17 1990-11-16 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridazin-derivater NO178967C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8915137A FR2654727B1 (fr) 1989-11-17 1989-11-17 Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR909007533A FR2663326B2 (fr) 1989-11-17 1990-06-15 Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO904984D0 NO904984D0 (no) 1990-11-16
NO904984L NO904984L (no) 1991-05-21
NO178967B true NO178967B (no) 1996-04-01
NO178967C NO178967C (no) 1996-07-10

Family

ID=26227673

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO904984A NO178967C (no) 1989-11-17 1990-11-16 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridazin-derivater

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0429344B1 (no)
JP (1) JPH03170465A (no)
KR (1) KR0164599B1 (no)
AR (1) AR247557A1 (no)
AT (1) ATE143010T1 (no)
AU (1) AU639043B2 (no)
CA (1) CA2030133A1 (no)
DE (1) DE69028602T2 (no)
DK (1) DK0429344T3 (no)
ES (1) ES2094146T3 (no)
FI (1) FI101881B1 (no)
FR (1) FR2663326B2 (no)
GR (1) GR3021933T3 (no)
HK (1) HK1000597A1 (no)
HU (2) HU207852B (no)
IE (1) IE75697B1 (no)
IL (1) IL96384A (no)
LV (1) LV11972B (no)
NO (1) NO178967C (no)
NZ (1) NZ236107A (no)
PT (1) PT95902B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2665442B1 (fr) * 1990-07-31 1992-12-04 Sanofi Sa Derives d'alkyl-6 pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2676444B1 (fr) * 1991-05-16 1995-03-10 Sanofi Elf Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
NZ326354A (en) * 1996-01-15 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 3-(substituted-1-piperazinyl)-6-(substituted-1,2,4-thiadiazol-5 -yl)-pyridazine derivatives and medicaments
AU755421B2 (en) * 1997-12-19 2002-12-12 Amgen, Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and their pharmaceutical use
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
DE60227498D1 (de) 2001-03-23 2008-08-21 Advanced Bionutrition Corp Abgabe von mitteln zur krankheitskontrolle in aquakultur unter verwendung von bioaktive proteine enthaltender hefe
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP1958946B1 (en) 2005-12-07 2011-02-23 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyridazine compound and use thereof
FR2904314A1 (fr) * 2006-07-26 2008-02-01 Centre Nat Rech Scient Composes pyridaziniques et pyrroliques lineaires, procedes d'obtention et applications
AR081626A1 (es) * 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR119731A1 (es) 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
WO2021193897A1 (ja) * 2020-03-27 2021-09-30 アステラス製薬株式会社 置換ピリダジン化合物
WO2022166890A1 (zh) * 2021-02-08 2022-08-11 南京明德新药研发有限公司 取代的哒嗪苯酚类衍生物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2510998B1 (fr) * 1981-08-07 1986-01-10 Sanofi Sa Nouveaux derives amines de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, a action desinhibitrice, qui en comportent
FR2540113A1 (fr) * 1983-01-27 1984-08-03 Sanofi Sa Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central
DE3629929A1 (de) * 1986-09-03 1988-03-10 Thomae Gmbh Dr K Neue sulfonamido-aethylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
PT93060B (pt) * 1989-02-07 1995-12-29 Sanofi Sa Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem
FR2642648B1 (fr) * 1989-02-07 1991-06-21 Sanofi Sa Utilisation de derives d'alkyl-5 pyridazine comme medicaments actifs sur le systeme cholinergique

Also Published As

Publication number Publication date
DE69028602T2 (de) 1997-04-03
KR910009672A (ko) 1991-06-28
NO904984D0 (no) 1990-11-16
FI905663A (fi) 1991-05-18
EP0429344B1 (fr) 1996-09-18
DK0429344T3 (no) 1997-03-03
FR2663326A2 (fr) 1991-12-20
HU907178D0 (en) 1991-05-28
CA2030133A1 (en) 1991-05-18
JPH03170465A (ja) 1991-07-24
FR2663326B2 (fr) 1992-10-16
HU207852B (en) 1993-06-28
FI101881B (fi) 1998-09-15
IL96384A0 (en) 1991-08-16
CA2030133C (no) 1991-05-18
EP0429344A1 (fr) 1991-05-29
HU211351A9 (en) 1995-11-28
AU639043B2 (en) 1993-07-15
IL96384A (en) 1995-10-31
ATE143010T1 (de) 1996-10-15
DE69028602D1 (de) 1996-10-24
LV11972A (lv) 1998-02-20
ES2094146T3 (es) 1997-01-16
AR247557A1 (es) 1995-01-31
PT95902A (pt) 1991-09-13
NO904984L (no) 1991-05-21
AU6667290A (en) 1991-05-23
IE904145A1 (en) 1991-05-22
HUT56078A (en) 1991-07-29
IE75697B1 (en) 1997-09-10
GR3021933T3 (en) 1997-03-31
PT95902B (pt) 1998-01-30
HK1000597A1 (en) 1998-04-09
KR0164599B1 (ko) 1999-01-15
FI905663A0 (fi) 1990-11-15
FI101881B1 (fi) 1998-09-15
NO178967C (no) 1996-07-10
LV11972B (lv) 1998-04-20
NZ236107A (en) 1992-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2020063760A1 (en) Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
NO178967B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridazin-derivater
CA2599860C (en) 1, 2, 4-triazole derivatives and their use as oxytocin antagonists
CA2739527C (en) Compounds and their use
CA2667966C (en) Pyrazoline compounds as mineralocorticoid receptor antagonists
MX2007008757A (es) Derivados de triazol sustituidos como antagonistas de oxitocina.
CZ281763B6 (cs) Indolové deriváty představující 5-HT1 agonisty, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky obsahující tyto látky, jejich použití a meziprodukty postupu přípravy
CA2570046A1 (en) Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
NO173652B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt indazol-3-karboksylsyrederivat
SK279472B6 (sk) Fenoxy- a fenoxyalkylpiperidíny, farmaceutický pro
WO1994010162A1 (en) Dopamine receptor subtype ligands
CZ282002B6 (cs) Substituované 4-amino-3-pyridinoly, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv
DE69415391T2 (de) Chinazolinonderivate
HUT64759A (en) Method for producing tetrazolyl-(phenoxy-and phenoxy-alkyl-)-pyridinyl-pyridazines
JP2003509494A (ja) ムスカリン拮抗薬
JP2574348B2 (ja) 新規縮合ジアゼピノン、その製造法及びそれを含有する医薬組成物
DK162050B (da) Pyrazolderivater med ergolinskelet eller salte deraf, deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende disse og fremgangsmaade til fremstilling af de farmaceutiske praeparater
DE60319254T2 (de) Pyrazolamide zur behandlung von hiv-infektionen
US5656631A (en) Pyridazine derivatives
NO179905B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av 6-alkylpyridazinderivater og mellomprodukter for fremstilling av slike
SK175999A3 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives
EP3560927B1 (en) Azepine derivatives acting as 5-ht7 receptor modulators
RU2128178C1 (ru) Пиперидинилзамещенные метаноантрацены и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе и способы их получения
JP2913196B2 (ja) １，２−エタンジオール誘導体またはその塩
NZ710293B2 (en) Amides as modulators of sodium channels