HU211351A9 - Pyridazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Pyridazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU211351A9
HU211351A9 HU95P/P00450P HU9500450P HU211351A9 HU 211351 A9 HU211351 A9 HU 211351A9 HU 9500450 P HU9500450 P HU 9500450P HU 211351 A9 HU211351 A9 HU 211351A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
compound
formula
substituted
salts
Prior art date
Application number
HU95P/P00450P
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Boigegrain
Roger Brodin
Jean Paul Kan
Camille Georges Wermuth
Dominique Oliero
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8915137A external-priority patent/FR2654727B1/fr
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HU211351A9 publication Critical patent/HU211351A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Ajelen találmány szerint olyan új piridazin-származékokat állítottunk elő, melyek elvesztették anüdepresszáns hatásukat, viszont mint kolinergiás receptorok ligandumai hatnak, különösen Μ, típusu receptorok esetén.
Az első tárgya a találmánynak új (I) általános képletű piridazin-származékokat, valamint szerves vagy ásványi savakkal képezett sói, ahol
Ar jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálva van R,gyel és R2-vel, vagy adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport,
Rí és R2 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogéntatom, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénalomos alkilcsoport,
R? jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, benzil-, fenetilcsoport. vagy Ar’, ahol Ar’jelentése Rj-gyel és R2-vel szubsztituált fenilcsoport;
R4 jelentése
CH2Xl Rq
I /
- CH2 - c - (CH2)n CH2X! Rg általános képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1, ahol Χ, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R5 jelentése 1-6 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport,
R6 jelentése 1-6 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport vagy R5 és R6 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, heterociklust is képezhet, nevezetesen morfolin, pirrolidin vagy piperidin gyűrűt.
Ar előnyösen adott esetben a 2-helyzetben monoszubsztituált fenilcsoportot jelent, közelebbről Ar jelentése lehet fenil-, 2-halogén-fenil-, különösen 2-klórfenil-, 2-metoxi-fenil- vagy 2-hidroxi-fenil-csoport, R3 jelentése fenil- vagy n-propil-csoport, R5 és R^ etilcsoportot jelent, n = 0 és X, jelentése hidrogénalom.
Ar jelenthet még adott esetben szubsztituált heterociklust, pl. szubsztituálatlan piridilcsoportot vagy metil- vagy metoxi-szubsztituált piridilcsoportot vagy szubsztituálatlan vagy klóratommal, metil- vagy metoxicsoporttal szubsztituált tienilcsoportot. Előnyösen az adott esetben szubsztituált heterociklus 2-tienil-, 5klór-tienil-, 3-piridil-, 2-piridil- vagy 4-piridil-csoport.
Különösen előnyösek a következő vegyületek:
3-(2-dietil-amino-2-metil-propil)-amino-6-fenil5-propil-piridazin és sói,
3-(2-dietil-amino-2-metil-propil)-amino-5,6-difenil-piridazin és sói.
Az (I) általános képletű vegyületek sói közé tartoznak azok az ásványi és szerves savakkal képezett sók, melyek lehetővé teszik, hogy az (I) általános képletű vegyületeket elkülönítsük vagy megfelelően kristályosítsuk, például pikrinsav vagy oxálsav, valamint amelyek gyógyászatilag elfogadható sókat képeznek, például hidrokloridot, hidrobromidot, szulfátot, hidrogén-szulfátot, dihidrogén-foszfátot, metán-szulfonátot, metil-szulfátot, maleátot, fumarátot, 2-naftalin-szulfonátot.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy R4NH2 általános képletű amint egy (II) általános képletű 6-klór-piridazinnal reagáltatunk, ahol Ar és R3 jelentése a fenti, és kívánt esetben az így kapott vegyületet ásványi vagy szerves savval sóvá alakítjuk.
A (II) általános képletű 6-klór-piridazin R4NH2vel történő szubsztitúciós reakcióját 100 és 150 ’C közötti hőmérsékleten, adott esetben ammónium-klorid jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót oldószer nélkül vagy inért oldószerben, például n-butanolban is végrehajthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületet extrakcióval izoláljuk és például kromatografálással tisztítjuk.
Az így kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy só formájában nyerjük ki ismert módszerekkel.
Ha az (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában kapjuk, akkor a sóképzést a kiválasztott savval végezzük szerves oldószerben. A szabad bázist például alkoholban, például izopropanolban feloldjuk, és ugyanebben az oldószerben oldott savval kezeljük, a megfelelő sót kapjuk, melyet ismert módszerrel izolálunk. Ily módon hidrokloridot, hidrobromidot, szulfátot, hidrogén-szulfátot, dihidrogénfoszfátot, metán-szulfonátot, metil-szulfátot, oxalátot, maleátot, fumarátot és 2 naftalin-szulfonátot is állíthatunk elő.
A reakció végén az (I) általános képletű vegyületet egyik sója formájában, például hidroklorid formájában is izolálhatjuk, és ebben az esetben kívánt esetben a szabad bázist úgy kapjuk, hogy a sót ásványi vagy szerves bázissal, például nátrium-hidroxiddal, trietilaminnal vagy alkálifém-karbonáttal vagy hidrogénkarbonáttal, például nátrium- vagy kálium-karbonáttal vagy hidrogén-karbonáttal semlegesítjük.
Ha R, és/vagy R2 jelentése hidroxilcsoport, akkor a vegyületet a találmány szerint olyan (I) általános képletű vegyületből kiindulva állítjuk elő, amelyben Rj és/vagy R2 alkoxi-csoportot jelent, és a többi szubszti2
HU 211 351 A9 tuens jelentése a fenti, ezt a vegyületet dezalkilezzük ismert módon.
A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű 6-klór-piridazinokat a megfelelő (III) általános képletű 2H-piridazin-3-onokból állítjuk elő forró foszforoxi-klorid felesleggel, oldószer nélkül vagy inért oldószerben, például acetonitrilben az 1. reakcióvázlat szerint.
A (ΙΠ) általános képletű 2H-piridazin-3-on-ok ismertek vagy ismert módon állíthatók elő.
fgy, ha R3 jelentése Ar’, akkor a 2H-piridazin-3ono-kat P. SCHMIDT és társai által leírt módszerrel állíthatjuk elő (Helv. Chim. Acta, 1954. 15, 134-140) malonsav-dietil-észterből és hidrazon-származékból kiindulva a 2. reakcióvázlat szerint.
Ha R3 jelentése alkil- vagy cikloalkil-csoport, akkor a (III) általános képletű vegyületet egy (1) képletű Ar-CO-CH2R3 ketonból kiindulva állítjuk elő a 3. reakcióvázlat szerint.
A (2) hidroxi-keto-észtert az (1) ketonból úgy kapjuk. hogy etil-glioxiláttal melegítjük 80-140 °C között. A nyers reakcióelegyet ezután inért oldószerben, például n-butanolban feloldjuk és hozzáadunk hidrazinhidrátot.
Visszafolyató hűtő alatt 24 óra hosszat melegítjük és a (3) képletű 4,5-dihidro-4-hidroxi-piridazin-3-ont kapjuk, melyet savas közegben melegítünk és így dehidrál ássál (III) általános képletű 2H-piridazin-3-ont kapunk. Az R4NH2 képletű aminok ismertek vagy ismert módon állíthatók elő, így ha n=0, akkor előállíthatjuk ezeket a (IV) általános képletű ciano-származékokból, HNRjR^ általános képletű aminnal reagáltatva 40-80 ’C hőmérsékleten, adott esetben erős sav sója, például nátrium-szulfát vagy magnézium-szulfát jelenlétében (V) általános képletű vegyületet állítunk először elő, majd ezt erős savval, például forró kénsavval hidráivá megfelelő (VI) általános képletű amidot kapunk.
Végül fémhidriddel való melegítéssel redukálva, pldául bórhidriddel vagy lítium-alumínium-hidriddel R4NH2 képletű amint kapunk.
Ha n értéke 0, az R4NH2 általános képletű amint előállíthatjuk egy (VII) képletű klór-nitrozo származékból is J. Prakt. Chem., 320, (3) 433-451 (1978) szakirodalmi helyen leírtak szerint: 4. reakcióvázlat.
A (VII) általános képletű vegyületet (Vlla) képletű dimer formájában is használhatjuk, melyet nitrozil-klorid és a (IX) általános képletű olefin reagáltatásával kapunk, J. Prakt. Chem., 29. (4), 123 (1965) irodalmi helyen leírtak szerint: 5. reakcióvázlat.
Végül, ha n értéke 1, az R4NH2 általános képletű amint előállíthatjuk Beilstein szerint is (Beilstein 4. (3), 596)], azaz lítium-alumínium-hidridet (X) általános képletű oximmal reagáltatunk a 6. reakcióvázlat szerint.
Az NH2-CH2C(CH3)2-CH2-N(CH3)2 kereskedelmi forgalomban hozzáférhető.
Az alábbi példákkal a találmány további részleteit szemléltetjük a találmány bármilyen korlátozása nélkül. A vegyületek olvadáspontját ’C-ban fejezzük ki.
1. Példa
3-(2-Dietil-amino-2-metil-propil)-amino-6-fenil-5pmpil-piridazin-szeszkvifumarát előállítása SR 46559 A
A) 6-Klór-3-fenil-4-propil-piridazin előállítása
1. 2-hidroxi-4-oxo-4-fenil-3-propil-vajsav-etilészter előállítása
48,67 g valerofenon és 45,94 g etil-glioxilát elegyét 120 C hőmérsékleten 15 óra hosszat melegítjük.
A nyers terméket változtatás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
2. 6-Fenil-5-propil-2H-piridazin-3-on előállítása
A kapott nyersterméket feloldjuk 450 ml n-butanolban, majd hozzáadunk 30 g hidrazin-hidrátot, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 24 óra hosszat melegítjük.
Az n-butanolt vákuumban lepároljuk, a maradékot 300 ml ecetsav és 30 ml koncentrált sósav elegyében feloldjuk, az elegyet 100 ’C hőmérsékleten 3 óra hosszat melegítjük, az oldatot hideg vízbe öntjük és a terméket hagyjuk kristályosodni.
A szilárd anyagot leszűrjük, szárítjuk.
Tömeg: 44 g
Op.: 160 ’C.
Kitermelés: 69%.
3. 6-Klór-3-fenil-4-propil-piridazin előállítása 250 ml foszforoxi-kloridot hozzáadunk 44 g piridazinonhoz, melyet fent állítottunk elő, és az elegyet 80 ’C hőmérsékleten 4 óra hosszat melegítjük. Egész éjjel szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a reakcióelegyet háromnegyed részére koncentráljuk, majd lassan jégre öntjük. Az elegyet kétszer extraháljuk 300 ml diklór-metánnal, az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Szilícium-dioxidon kromatografáljuk, és etil-acetát/metilén-klorid (50:50 térfogatarányú) elegyével eluáljuk.
Izopropil-éterből átkristályosítva 43,7 g fenti terméket kapunk, amely 60 ’C hőmérsékleten olvad.
Kitermelés: 92%.
B) 2-dietil-amino-2-metil-propil-amin előállítása
1. 2-dietil-amino-2-metil-propionitril előállítása 85,1 g desztillált aceton ciano-hidrint és 73,1 g dietil-amint összekeverünk, 85,7 g magnézium-szulfátot adunk hozzá, és az elegyet enyhe visszafolyatás alatt melegítjük 20 óra hosszat keverés közben. A szulfátot, melyet kapunk, leszűrjük, és éterrel mossuk. A szűrletet bepároljuk, majd desztilláljuk.
86.6 g kívánt terméket nyerünk ki.
Kitermelés: 62%
Fp.: 15 Hgmm (19,95xlO2 Pa) nyomáson 68-70 ’C.
HU 211 351 A9
2. 2-Dietil-amino-2-metil-propionamid előállítása
95,9 g előző lépésben előállított nitrilhez 450 ml kénsavat és 70 ml vizet adunk keverés közben, és az elegyet olajfürdőn 100-110 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat melegítjük.
A reakcióelegyet lassan 1 óra alatt 1,4 liter 20%os ammónia oldatba és 400 ml vízbe öntjük, melyet szárazjég és aceton fürdőn hűtünk. Az elegyet háromszor extraháljuk 600 ml metilén-kloriddal, és az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
A kívánt terméket desztilláció útján kapjuk 102,5 g mennyiségben.
Hozam: 95%.
Fp.: 15 Hgmm (19,95xl02 Pa) nyomáson 134-139 ’C.
3. 2-Dietil-amino-2-metil-propil-amin előállítása
52.4 g előző lépésben kapott amidot és 60 ml tetrahidrofuránt összekeverve 45-50 °C hőmérsékleten melegítünk, 86 ml bór-dimetil-szulfid komplexet adunk nitrogén atmoszférában 1 óra leforgása alatt hozzá, és még 3 óra hosszat 80-85 °C hőmérsékleten olajfürdőn melegítjük.
Egész éjjel állni hagyjuk, az elegyet jeges fürdőn lehűtjük, majd 315 ml 6 n sósavat adunk 3 óra alatt lassan hozzá, és az elegyet ismét melegítjük 135 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat. Egész éjjel szobahőmérsékleten hagyjuk állni, a reakcióelegyet lehűtjük, miközben 200 ml 30%-os nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet 3x250 ml éterrel extraháljuk, az extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
A kívánt terméket desztillációval kapjuk.
Kitermelés: 23 g (48%).
Fp.: 15 Hgmm (19,95xl02 Pa) nyomáson 71-73 °C.
C) SR 46559 A
2,5 g A) lépésben kapott klór-származékot és 4,6 g B) lépésben kapott diamint 120 ’C hőmérsékleten melegítünk egész éjjel. Hozzáadunk 150 ml etil-acetátot, majd az elegyet kétszer extraháljuk 50 ml sósavval. Az elegyet 50 ml 30%-os nátrium-hidroxid hozzáadásával meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot híg sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Alumínium-oxidon kromatografáljuk, metilén-klorid és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyével eluáljuk.
3,2 g olajat kapunk, amely kristályosodik és 75-77 ’C hőmérsékleten olvad.
Kitermelés: 87%.
Szeszkvifumarát
3,1 g előző lépés szerint kapott bázist 50 ml acetonban oldunk és hozzáadunk 1,6 g fumársavat 150 ml acetonban.
Az elegyet forrón szűrjük. A kinyert össz-térfogatot, amely 175 ml 130 ml-re bepároljuk. A terméket hagyjuk kristályosodni, a kristályokat leszűrjük, majd acetonnal mossuk.
4,1 g kívánt terméket kapunk.
AC) lépés össz-termelése 74%.
Op.: 151 ’C.
2. Példa
SR 46559 A
A) 6-Klór-3-fenil-4-propil-piridazin, melyet az 1. példában írtunk le
B) 2-dietil-amino-2-metil-propil-amin
1. (Vlla) képletű vegyület előállítása, ahol X\= H
47,14 g izobutilént feloldunk 150 ml n-heptánban, az elegyet lehűtjük -10 és -20 ’C közé, hozzáadunk 50 g niuuzil-kloridot. A hőmérsékletet hagyjuk +5 ’C-ra emelkedni 1,5 óra alatt, majd a hőmérsékletet 10 és 20 ’C-ra emeljük, és az elegyet 1,5 óra hosszat keverjük. A kapott csapadékot leszűrjük és heptánnal mossuk, majd szárítjuk.
Op.: 102-104 ’C m = 64 g
2. (Vili) képletű vegyület előállítása, ahol X\ - H, rs = r6 = c2h5
21,7 g előző lépésben kapott vegyületet 150 ml vízmentes alkoholban szuszpendálunk, hozzáadunk 39,17 g dietil-amint és az elegyet 60 ’C hőmérsékleten 6 óra hosszat melegítjük. A kapott olaj megszilárdul.
m = 19,5 g
Op.: <50 ’C
3. 2-dietil-amino-2-metil-propil-amin előállítása 7.01 g lítium-alumínium-hidridet adunk 50 ml előző lépés szerinti vegyület éteres oldatához 1 óra alatt. 1,5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd az elegyet 4 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Mialatt az elegyet 0--10 ’C között tartjuk, 7,1 ml vizet adunk hozzá 1 óra hosszat, 7,1 ml nátrium-hidroxidot 30 percig és 21,3 ml vizet 30 percig. 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, az oldatot leszűrjük, a csapadékot vízmentes éterrel mossuk, a szűrlelet nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A terméket desztilláljuk.
Fp: 15 Hgmm nyomáson 72-75 ’C m = 4,2 g
C) AzSR 46559 A-t állítjuk elő az 1. példa szerint.
3. Példa
3-(2-dietil-amino-2-metil-propil)-amino-6-(2-klór3-fenil)-5-propil-piridazin-szeszkvifumarát előállítása előállítása
SR 47863 A
1,7 g 3-klór-6-(2-klór-fenil)-5-propil-piridazint és 6
HU 211 351 A9 ml 2-dietil-amin-2-metil-propilamint 110 ’C hőmérsékleten melegítünk nitrogénben 20 óra hosszat.
Vákuumban bepárolva az elegyet diklór-metánban felvesszük és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist dekantáljuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromotografáljuk. Eluálószerként diklór-metán és metanol 98:2 arányú elegyét használjuk.
A tiszta frakciókat bepárolva olajat kapunk, melyet 10 ml metanolban feloldunk. Hozzáadunk fumársavat, a metanolt vákuumban bepároljuk és a szeszkvifumarát éterből kristályosodik.
m = 1,6 g.
Op. 144 ’C
4. Példa
3-(2-dietil-amino-2-metil-propil)-amino-6-(2-metoxi-fenil)-5-metil-piridazin előállítása
1,6 g 3-klór-6-(2-metoxi-fenil)-5-metil-piridazint, 4 g 2-dietil-amino-2-metil-propil-amint és 0,36 g ammónium-kloridot 120 ’C hőmérsékleten együtt megolvasztunk és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 24 óra hosszat állni hagyjuk.
Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, etil-acetáttal extraháljuk és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk.
A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, vákuumban szárazra pároljuk.
A maradékot alumínium-oxidon kromatografáljuk és etilacetát + 2% trietil-amin eleggyel eluáljuk. A tiszta frakciókat bepárolva a kívánt terméket kapjuk, melyet NMR spektrum analízissel igazolunk.
5. Példa
3-(2-dietil-amino-2-metil-propil)-amino-5-metil-6(2-hidroxi-fenil)-piridazin előállítása
SR 96376 g a 4. példában kapott terméket feloldunk 50 ml 48%-os hidrogén-bromidban és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 48 óra hosszat melegítjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot vizes kálium-karbonát oldattal meglúgosítjuk, az oldatot diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist dekantáljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk.
A maradékot alumínium-oxidon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 9:1 arányú elegyét + 2% trietil-amint használunk.
A tiszta frakciók bepárlásával a kapott maradékot izopropanolból kristályosítjuk.
m = 200 mg.
Op.: 159,2 ’C.
6-35. Példa
A) Az 1 A. példában leírt módszerrel, de különböző kiindulási ketonokból az 1. és 2. táblázatban felsorolt 6-klór-piridazinokat kapjuk.
1. Táblázat (IIA) általános képletű vegyületek
Rí r2 R3 Fizikai állandók
H H -ch2ch2 ch3 Op.: 5253 ’C
Cl (4) H -ch3 Op.: 178180‘C
Cl (4) H -ch2ch2ch3 Op.: 95 ’C
-OCH3 (4) H -ch2ch2ch3 Op.: 6869 ’C
H H -ch3 Op.: 123124’C
H H fenil Op.: 115 ’C
H H ciklopropil Op.: 119 ’C
F(4) H izopropil Op.: 8990 ’C
Cl (2) H -ch2ch2ch3 olaj
-OCH, (2) H -CH, NMR’
H H benzil Op.: 92 ’C
Cl (4) H Cl-4 fenil Op.: 118119’C
H H Cl-4 fenil Op.: -130 ’C
Cl (4) H fenil Op.: 125 ’C
Cl (2) Cl (4) -ch2ch2ch3 Op.: 7172 ’C
Cl (3) H -ch2ch2ch3 Op.: 48 ’C
-CH3 (4) H 4-Cl-fenil Op.: 140 ’C
-OCH, (2) H -ch2ch2ch3 olaj
-OCH, (3) H -ch2ch2ch, olaj
F(4) H 4-Cl-fenil Op.: 139 ’C
* NMR: Az NMR spektrum analízissel igazoljuk a fenti vegyületek szerkezetét.
2. Táblázat (11) általános képletű vegyületek
Ar r3 Fizikai állandók
2-tienil fenil Op.: 148 ’C
2-Cl-5-tienil fenil NMR
3-piridil fenil Op.: 184’C
2-piridil fenil Op.: 138 ’C
4-piridil fenil Op.: 193 ’C
B) Az 1. táblázat szerinti klór-származékokból kiindulva és az 1. példa szerinti módszerrel a 3. táblázatban összefoglalt vegyületeket kapjuk különböző NH2R4 aminokból.
HU 211 351 A9
3. Táblázat (I) általános képletű vegyületek
SR szám Példa száma Rí r2 Ra r4 Só vagy bázis Op.
46 729A6 Cl(4) H CH, c4O ch3' dihidroklorid 240-242 ’C
46 732A 7 H H nC3H7 ΐ”3/ \ cií2íO ch3 szeszkvi fumarát 159-161 ’C
46 733A 8 Cl (4) H ch3 pb ^c2k5 ch2-c-n^ ch3 ^c2h5 fumurát 138140 C
47 020A 9 H H ch, pb .c2h5 ch2-c-n^ ch3 X'c2h5 szeszkvifumarát 161 ’C
47 047A 10 H H fenil pH3 >C2H5 ch2-c-i< 1 \ ch3 xc2h5 fumarát 193 C
47 054 11 Cl (4) H nC3H7 pb .c2h5 CH2-C-!< 1 \ ch3 xc2h5 szeszkvifumarát 152-154 ’C
47 068 12 OCH, (4) H nC3H7 pb >:2H5 ch2-c-n^ ch3 ^c2h5 65-66 ’C bázis
47 069A 13 OH(4) H nC,H7 pb ,xC2K5 CH2-C-n(5 1 \ ch3 xc2h5 hidrobromid 179-181 ’C
47 097A 14 H H ciklopropil ch3 a:2h5 ch2-c-n^ 1 \ ch3 xc2h5 szeszkvifumarát 158-160 ’C
47 098A 15 F4 H iPr <j7H3 .C2HS ch2-c-<^ C«3 ^C2H5 szeszkvifumarát hemihidrát 143145 ’C
47 138A 16 H H NC3H7 CH2-C-«^_f CH3 szeszkvifumarát 149-151 ’C
HU 211 351 A9
SR szám Példa száma Rí r2 r3 r4 Só vagy bázis Op.
47 153A17 H H fenil CH3 CHj 164 ’C szeszkvifumarát
47 227A 18 H H benzil C«3 ^c2h5 CH2-C-íJ ch3 X'c2h5 fumarát 163 ’C
47 297A 19 Cl (4) H Cl-4 fenil fn3 .,c2h5 ch2-c-n^ ch3 ^c2h5 dihidroklorid hidrát 138 ’C
47 608A 20 H H Cl-4 fenil ch3 >c2h5 ch2-c-i<^ CHj ^C2K5 dihidroklorid 147 ’C
47 609A 21 Cl (4) H fenil ?h3 /-c2H5 ch2-c-n^ ch3 ^CjHs dihidroklorid 147’C
47 655A 22 Cl (2) Cl- (4) nC3H7 pjj ^c2HS CHj-C-N^ ch3 ^c2h5 szeszkvi fumarát 165-166 ’C
47 673A 23 H H nC3H7 c2h5 ch3 CHj-C-H^ c2h5 xh3 bázis olaj NMR*
47 878A 24 Cl (3) H nC3H7 j:H3 ,c2h5 ch2-c-n^ ch3 x'c2h5 szeszkvi fumarát 146’C
47 890A 25 CHj (4) H Cl-4 fenil ^»3 /C2H5 ch2-c-<\ CH3 ^c2hs dihidroklorid 138 ’C
47 967 26 F(4J H Cl-4 fenil ^tj .c2h5 ch2-c-n^ ch3 X'c2h5 bázis 98 C
48 079A 27 OCHj (2) H nC3H7 CHj ^C2H5 Cli2’f N\ CH3 \:k5 szeszkvi fumarát 95 ’C
HU 211 351 A9
SR szám Példa száma Rí R2 r3 R4 Só vagy bázis Op.
48 080 28 OH (2) nC3H7 ch3 >:2hs ch2-c-n^ ch3 ^c2h5 159,5 ’C bázis
48 081A 29 OCH3 (3) H nC3H7 CH3 xC2H5 CH2-C-<^ ch3 ^ο2η5 dihidroklorid NMR
48 082 30 OH (3) H nC3H7 oí3 ^:2hs ch2-c-<^ ch3 166 ’C bázis
SR 47673 NMR spektruma: (DMSO d6; 200 MHz)
0.70 (, 3H), 0,80 (t, 6H), 1,30 (q, 2H). 1,50 (m, 4H), 2,30 (s. 6H), 2,40 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 6,20 (m, IH), 6,80 (s, IH), 7,35 (s, 5H)
SR 48081 A NMR spektruma (DMSO d6; 200 MHz)
0.80 (t, 3H), 1,40 (m, 8H), 1,5 (s, 6H), 2,56 (q, 2H), 3,40 (széles s, 4H), 3,80 (s, 3H), 4,00 (d. 2H). 2,02 (m, 3H), 7,40 (t, IH), 7,83 (széles s, IH).
Az alábbi rövidítéseket használjuk az NMR szín20 képelemzésnél:
s = szingulett, b.s. = széles szingulett, d = dublet, t = triplett, q = kvadruplett,, m = multiplett
C) A 2. táblázat szerinti klórszármazékokból kiin25 dúlva, és az 1. példa szerinti módszerrel a 4. táblázatban összefoglalt vegyületeket kapjuk különböző
NH2R4 aminokból.
4. Táblázat (I) általános képletű vegyületek
SR szám Példa száma Ar Rj r4 Só vagy bázis Op.
47 674 A 31 2-tienil fenil ch3 ,c2h5 ch2-c-n([ 1 \ ch3 ^c2h5 dihidroklorid 133 ’C
47 675 A 32 5-Cl-2-tienil fenil ch3 .c2h5 ch2-c-n/^ ch3 xc2h5 dihidroklorid (bomlás) 130 ’C
47 802 A 33 3-piridil fenil ch3 .c2hs ch2-c-n^ 1 \ ch3 xc2h5 trihidroklorid 225 ’C
47 803 A 34 2-piridil fenil ch3 ,-c2h5 ch2-c-n/^ 1 \ ch3 xc2h5 trihidroklorid 233 ’C
47 804 A 35 4-piridil fenil ch3 >c2h5 CH2-C-!< 1 \ CH3 XC2H5 trihidroklorid 239 ’C
HU 211 351 A9
A találmány szerint előállított vegyületek farmakológiai tulajdonságait tanulmányoztuk, különös tekintettel az M, és M2 típusú muszkarin kolinergiás receptorok iránti affinitásukra.
Az (I) általános képletű vegyületeket in vitro vizsgáltuk Watson J. D. és mtsai. szerint [Life Sciences, 31, 2019-2029 (1982)]. Ezt a vizsgálatot az M] típusú receptorokra vonatkozó affinitásra végeztük, ami az M2 típusú receptorok iránti affinitásra vonatkozik, a módszert Hammer és mtsai [Natúré, 283,90-92 (1980) és Hulme E. C. és mtsai. szerint választottuk [Molecular Pharmacology, 14, 737-750(1978)].
A találmány szerint előállított vegyületek igen jó affinitást mutatnak az M| típusú receptorokra és különös fajlagosságot mutatnak az Mj típusú központi receptorokra, ellentétben az M2 típusú receptorokkal.
így például az SR 46559 A vegyület 0,11 és 2,2 pmól-ban kifejezett 50%-os gátló koncentrációt mutat M, és M2 receptorokon.
Az SR 47 047A 0,04 és 0,9 pmól-ban kifejezett 50%-os gátló koncentrációt mutatott az M, és M2 receptorokon.
A találmány szerint előállított vegyületeket in vivő vizsgáltuk, hogy az intrastriatális pirenzepin által előidézett rotációkra milyen hatást gyakorolnak Worms P. és mtsai által leírt teszt során [Psychophanmacology, 93. 489-493 (1987)]. A módszert annyiban módosítottuk, hogy az adagolás orális úton történt 30 perc helyett 4 órával a pirenzepin befecskendezése előtt.
Dózisként 3 mg/testtömeg kg-ot alkalmaztunk, és ebben a dózisban a találmány szerint előállított vegyületek erősen gátolják a pirenzepin által előidézett rotációk számát. így például az SR 46 559 A 73%-ban gátolja a pirenzepinnel kiváltott rotációkat.
Továbbá a találmány szerint előállított vegyületek passzív elkerülési tesztben is hatékonynak mutatkoztak patkányon Jarvik Μ. E. és mtsai módszere szerint [Psychol. Med., 21. 221-224 (1967)] és Worms. P. és mtsai szerint [Pschopharmacol., 98. 286-288 (1989)].
Ezen tesztek eredménye szerint a találmány szerint előállított vegyületek a szkopolaminnal kiváltott amnézia ellen is hatnak, amely szkopolamint 0,5 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adagolnak és a 75 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adagolt pirenzepinnel kiváltott amnézia ellen is hatnak. így például az SR 46 559 A orálisan 0,25 mg/kg, illetve 0,027 mg/kg dózisnál mutat ED 50-et a fenti tesztekben.
A találmány szerint előállított néhány vegyületet antidepresszáns hatásra is megvizsgáltuk több előrejelző modellen, ilyenek a kényszerített úszóteszt, melyet Porsolt és mtsai írtak le [Arch. Intern. Pharmacodyn., 229, 327-336 (1977)] és a rezerpinnel indukált dózis antagonizmus teszt, melyet Gouret és mtsai írtak le. [J. Pharmacol. (Paris), 8, 333-350 (1977)]. Különösen az SR 46 559 A mutatkozott hatástalannak ezekben a tesztekben 0,1-10 mg/kg orális dózisnál.
Végül a találmány szerint előállított vegyületek nem mutattak toxicitást a hatásos dózisban.
Az (1) általános képletű vegyületeket tehát gyógyszerként alkalmazhatjuk.
Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított vegyületek igen jó affinitást mutatnak a muszkarin receptorokra, és a szkopolaminnal vagy pirenzepinnel kiváltott amnézia tesztekben. A találmány szerint előállított vegyületeket tehát minden olyan esetben alkalmazhatjuk, ahol kolinergiás hiány mutatkozik, és különösen a kognitív és memória rendellenességek kezelésére és az öregedéssel és a szenilis agylágyulással kapcsolatos degeneratív szindrómák kezelésére.
A találmány szerint tehát olyan gyógyászati készítményeket állítunk elő, melyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazzák.
A gyógyászati készítményeket alkalmazhatjuk orális, szublinguális, transzdermális vagy rektális adagolással, és az (I) általános képletű hatóanyagokat speciális formában adagolhatjuk, ismert gyógyászati hordozókkal összekeverve. A gyógyászati készítmények különösen humán alkalmazásra használatosak kognitív vagy memória rendellenességek vagy degeneratív szindrómák kezelésére. Az adagolási fonnák az orális adagolásnál lehetnek például tabletta, kapszula, por, granula, oldat vagy orális szuszpenzió, a szublinguális és bukkális adagolásnál szokásos formák, a szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás adagolásnál és rektális adagolásnál szokásos formák lehetnek.
A kívánt hatás elérésére a hatóanyag dózisa 0,5500 mg között változik naponta.
Az egyes egységdózisok 0,1-100 mg hatóanyagot tartalmaznak a gyógyászati hordozóval összekeverve, ezt az egységdózist naponta 1-5-ször adagolhatjuk.
Ha a szilárd készítményt tabletta formájában állítjuk elő, akkor a hatóanyagot gyógyászati hordozókkal keverjük össze, például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, gumiarábikummal vagy hasonló anyagokkal. A tablettákat bevonhatjuk szacharózzal vagy más megfelelő anyaggal, vagy kezelhetjük úgy, hogy nyújtott hatásuk vagy késleltetett hatásuk legyen, valamint úgy, hogy folyamatosan szabaduljanak fel a hatóanyag egy előre meghatározott mennyiségében.
A kapszulát úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot hígítóval keverjük össze, és az elegyet szilárd vagy lágy kapszulába töltjük.
A porok vagy granulátumok vízben diszpergálhatók lehetnek és tartalmazhatják a hatóanyagot, diszpergálószerekkel vagy nedvesítőszerekkel vagy szuszpendálószerekkel összekeverve, például polivinil-pirrolidonnal, valamint tartalmazhatnak édesítő vagy ízmódosító szereket.
Rektális adagolásnál a kúpokat kötőanyaggal együtt alkalmazzuk, amelyek a rektális hőmérsékleten megolvadnak, ilyenek például a kakaóvaj vagy polietilén-glikolok.
Parenterális adagolásnál vizes szuszpenziókat, izotóniás sóoldatokat vagy steril és injektálható oldatokat alkalmazunk, melyek farmakológiailag kompatibilis nedvesítő és/vagy diszpergálószert tartalmaznak, például propilén-glikolt vagy butilén-glikolt.
HU 211 351 A9
A hatóanyagot mikrokapszula formájában is előállíthatjuk egy vagy több adalékkal vagy hordozóval összekeverve.
A galenikus készítményre példa a következő kapszula:
SR 46559 A 0,010 g
Laktóz 0,050 g
Magnézium-sztearát 0,005 g
Ezeket a komponenseket alaposan összekeverjük és az elegyet zselatin kapszulába töltjük.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyület - ahol Ar jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálva lehet
    Rrgyel és R2-vel, vagy adott esetben szubsztituált heterociklus,
    R, és R2 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogéntatom, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy alkilcsoport,
    R3 jelentése 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, benzil-, fenetilcsoport. vagy Ar’, ahol Árjelentése R,-gyel és R2-vel szubsztituált fenilcsoport;
    R4 jelentése
    CHoXq Rc
    I /
    - CH2 - C - (CH2)n CH2Xí Rg általános képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1, ahol
    X! jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R5 jelentése 1-6 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport,
    R6 jelentése 1-6 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport vagy R5 és R6 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, heterociklust is képezhet, például morfolin, pirrolidin vagy piperidin gyűrűt és ásványi vagy szerves savakkal képzett sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek - ahol
    Ar jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy a 2-es helyzetben szubsztituálva lehet klóratommal, hidroxil vagy metoxicsoporttal,
    R3 jelentése fenil- vagy n-propil-csoport
    R5 és Ré jelentése etilcsoport n értéke 0,
    X) jelentése hidrogénatom és ásványi vagy szerves savakkal képzett sóik.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Árjelentése 2-tienil-, 5-klór-2-tienil-, 3-piridil-, 2-piridil- vagy 4-piridilcsoport.
  4. 4. 3-N-(2-dietil-amino-2-metil-propil)-6-fenil5 propil-piridazin-amin és sói.
  5. 5. 3-N-(2-dietil-amino-2-metil-propil)-5,6-difenilpiridazin-amin és sói.
  6. 6. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy R4NH2 képletű amint - ahol R4 jelentése a fenti (II) általános képletű 6-klór-piridazinnal reagáltatunk, ahol Ar és R3 jelentése az 1. igénypont szerinti - és adott esetben az így kapott vegyületet szerves vagy ásványi savval sóvá alakítjuk.
  7. 7. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozókkal öszszekeverünk.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy 0.5-100 mg hatóanyagot tartalmaz dózisegységenként.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyület, eljárás ennek előállítására vagy a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény, amely a példákban leírt vegyületet tartalmazza.
HU95P/P00450P 1989-11-17 1995-06-27 Pyridazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them HU211351A9 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8915137A FR2654727B1 (fr) 1989-11-17 1989-11-17 Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR909007533A FR2663326B2 (fr) 1989-11-17 1990-06-15 Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211351A9 true HU211351A9 (en) 1995-11-28

Family

ID=26227673

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU907178A HU207852B (en) 1989-11-17 1990-11-16 Process for producing pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU95P/P00450P HU211351A9 (en) 1989-11-17 1995-06-27 Pyridazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU907178A HU207852B (en) 1989-11-17 1990-11-16 Process for producing pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0429344B1 (hu)
JP (1) JPH03170465A (hu)
KR (1) KR0164599B1 (hu)
AR (1) AR247557A1 (hu)
AT (1) ATE143010T1 (hu)
AU (1) AU639043B2 (hu)
CA (1) CA2030133A1 (hu)
DE (1) DE69028602T2 (hu)
DK (1) DK0429344T3 (hu)
ES (1) ES2094146T3 (hu)
FI (1) FI101881B (hu)
FR (1) FR2663326B2 (hu)
GR (1) GR3021933T3 (hu)
HK (1) HK1000597A1 (hu)
HU (2) HU207852B (hu)
IE (1) IE75697B1 (hu)
IL (1) IL96384A (hu)
LV (1) LV11972B (hu)
NO (1) NO178967C (hu)
NZ (1) NZ236107A (hu)
PT (1) PT95902B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2665442B1 (fr) * 1990-07-31 1992-12-04 Sanofi Sa Derives d'alkyl-6 pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2676444B1 (fr) * 1991-05-16 1995-03-10 Sanofi Elf Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
ATE203534T1 (de) * 1996-01-15 2001-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Angiogenesis hemmende pyridazinamine
EP1042293B9 (en) * 1997-12-19 2008-09-03 Amgen Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and their pharmaceutical use
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
EP1381345B1 (en) 2001-03-23 2008-07-09 Advanced Bionutrition Corporation Delivery of disease control in aquaculture using yeasts containing bioactive proteins
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
DE602006020330D1 (de) * 2005-12-07 2011-04-07 Sumitomo Chemical Co Pyridazinverbindung und deren verwendung
FR2904314A1 (fr) * 2006-07-26 2008-02-01 Centre Nat Rech Scient Composes pyridaziniques et pyrroliques lineaires, procedes d'obtention et applications
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR081626A1 (es) * 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR119731A1 (es) 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
CN115279739A (zh) * 2020-03-27 2022-11-01 安斯泰来制药株式会社 取代哒嗪化合物
US20240166610A1 (en) * 2021-02-08 2024-05-23 Medshine Discovery Inc. Substituted pyridazine phenol derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2510998B1 (fr) * 1981-08-07 1986-01-10 Sanofi Sa Nouveaux derives amines de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, a action desinhibitrice, qui en comportent
FR2540113A1 (fr) * 1983-01-27 1984-08-03 Sanofi Sa Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central
DE3629929A1 (de) * 1986-09-03 1988-03-10 Thomae Gmbh Dr K Neue sulfonamido-aethylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
PT93060B (pt) * 1989-02-07 1995-12-29 Sanofi Sa Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem
FR2642648B1 (fr) * 1989-02-07 1991-06-21 Sanofi Sa Utilisation de derives d'alkyl-5 pyridazine comme medicaments actifs sur le systeme cholinergique

Also Published As

Publication number Publication date
LV11972A (lv) 1998-02-20
FI101881B1 (fi) 1998-09-15
IE904145A1 (en) 1991-05-22
IL96384A0 (en) 1991-08-16
NO904984L (no) 1991-05-21
FR2663326A2 (fr) 1991-12-20
KR0164599B1 (ko) 1999-01-15
DE69028602D1 (de) 1996-10-24
EP0429344B1 (fr) 1996-09-18
GR3021933T3 (en) 1997-03-31
DK0429344T3 (hu) 1997-03-03
LV11972B (lv) 1998-04-20
CA2030133C (hu) 1991-05-18
HUT56078A (en) 1991-07-29
ES2094146T3 (es) 1997-01-16
PT95902A (pt) 1991-09-13
NO178967C (no) 1996-07-10
IL96384A (en) 1995-10-31
FI905663A0 (fi) 1990-11-15
KR910009672A (ko) 1991-06-28
AR247557A1 (es) 1995-01-31
ATE143010T1 (de) 1996-10-15
FR2663326B2 (fr) 1992-10-16
HU907178D0 (en) 1991-05-28
DE69028602T2 (de) 1997-04-03
AU6667290A (en) 1991-05-23
NO904984D0 (no) 1990-11-16
NO178967B (no) 1996-04-01
IE75697B1 (en) 1997-09-10
EP0429344A1 (fr) 1991-05-29
JPH03170465A (ja) 1991-07-24
HK1000597A1 (en) 1998-04-09
CA2030133A1 (en) 1991-05-18
PT95902B (pt) 1998-01-30
FI101881B (fi) 1998-09-15
FI905663A (fi) 1991-05-18
NZ236107A (en) 1992-10-28
HU207852B (en) 1993-06-28
AU639043B2 (en) 1993-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211351A9 (en) Pyridazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4663325A (en) 1-(2,3,4-tri-methoxybenzyl)-4[bis(4-fluorophenyl)methyl] piperazines are useful for treating cerebrovascular disease
TWI242004B (en) 1-(1-substituted-4-piperidinyl)methyl-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
EP1481977A1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound
HU218945B (hu) Pirazolo-pirimidinon-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás a vegyületek és a készítmények előállítására
DK155327B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5h-2,3-benzodiazepinderivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf
RU1779251C (ru) Способ получени 1-(4-аминофенил)-4-метил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина или его кислотно-аддитивных солей
NZ205472A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
CS274405B2 (en) Method of 4-cyanopyridazines preparation
US6414157B1 (en) 3-Substituted tetrahydropyridopyrimidinone derivatives, method for producing the same, and their use
PL165842B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych heksahydroazepiny PL PL PL PL PL PL
HRP980555A2 (en) 2-substituted 1,2-benzoisothiazole derivatives, their preparation and use
HU195964B (en) Process for preparing octahydro-indolizine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients
HU200608B (en) Process for producing new dihydro-1,4.oxazino(2,3-a)quinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
EP0469992B1 (fr) Dérivés d&#39;alkyl-6 pyridazine, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
CS270579B2 (en) Method of new aminoalkanoyl-dibenzo (d,g) (1,3,6) dioxazocines production
EP1140863A1 (en) 1,4-diazacycloheptane derivatives useful in the treatment of neurological disorders
FR2654727A1 (fr) Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
JPH0474B2 (hu)
CS263982B1 (cs) 4-(aminoalkoxy)dibenzo(b,e)thiepin-ll(6H)-ony a jejich hydrochloridy
CS260089B1 (cs) Piperazidy methoxyfenoxyoctových kyselin a jejich hydrochloridy
HU184957B (en) Process for preparing 3h-2-benzazepine derivatives
CS245789B2 (cs) Způsob výroby derivátů pyridazinu substituovaných v poloze 3 substituovanou aminoskupinou