CS260089B1

CS260089B1 - Piperazidy methoxyfenoxyoctových kyselin a jejich hydrochloridy

Info

Publication number: CS260089B1
Application number: CS873397A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Protiva; Vladimir Valenta; Ivan Krejci
Original assignee: Miroslav Protiva; Vladimir Valenta; Ivan Krejci
Priority date: 1987-05-12
Filing date: 1987-05-12
Publication date: 1988-11-15
Also published as: CS339787A1

Abstract

Řešení spadá do oboru syntézy léčiv. Jeho předmětem jsou piperazidy metoxyfe- noxyoctových kyselin obecného vzorce I R ch3o G och2con n-x-ch R ve kterém R značí atom vodíku nebo meth- oxyl a X je bu3 přímá vazba, skupina -CHj- nebo skupina -CH-, a jejich hydrochloridy. ch3 Látky obecného vzorce I a jejich hydrochloridy mají řadu centrálních i periferních neurotropních účinků, které je charakterizují jako potenciální antidepresiva, anorektika, nootropika a spasmolytika. Lze je připravit z 4-methoxyfenoxyacetyl- chloridu nebo kyseliny 3,4,5-trimethoxy- fenoxyoctové reakcemi s 1-benzylpiperazi- nem, 1-(2-fenylethyl)piperazinem a 1—(1— - -fenyl-2~propyl)piperazinem a neutralizací basí chlorovodíkem.

Description

Vynález se týká piperazidů methoxyfenoxyoctových kyselin obecného vzorce I

R

CH₃O

OCH₂CON~J4-X- CH₂R ve kterém R značí atom vodíku nebo methoxyl a X je bučí přímá vazba, skupina -CHj- nebo skupina -CH-, a jejich hydrochloridů.

ch₃

Látky podle vynálezu obecného vzorce I a jejich hydrochloridy ee vyznačují řadou centrálně i periferně neurotropních a cirkulačních farmakologických účinků. V testech na zvířatech a na isolovaných orgánech vykazují zejména tyto účinky: antireserpinový (odpovídající antidepresivnímu účinku u pacientů), ve vyšších dávkách centrálně stimulační a anorektický (vede k snížení příjmu potravy u obézních pacientů), nebo naopak centrálně tlumivý a diskoordinační, snižují amnesii vyvolanou halothanovou narkózou (možnost příznivého ovlivňování procesů učení a zapamatování si), mají účinek lokálně anestetický, spasmolytický a antiarytmlcký.

Pro jednotlivé sloučeniny podle vynálezu (vesměs hydrochloridy) lze uvést tyto konkrétní farmakologické vlastnosti:

l-benzyl-4-(4-methoxyfenoxyacetyl)piperazin: Akutní toxicita u myší, LDg_Q = 80 mg/kg i.v. V dávkách vyšších než 17 mg/kg i.v. působí mírně centrálně stimulačně u myší. V orální dávce 85 mg/kg působí u myší anorektický, tj. uvedená dávka vede ke snížení příjmu potravy o 50 ». V dávce 17 mg/kg i.p. u myší působí antireserpinově v testu hypothermie, vyvolané reserpinem.

1-(2-fenylethyl)-4-(4-methoxyfenoxyacetyl)pipreazin: Akutní toxicita u myší, LDg₀ = = 125 mg/kg i.v. V dávkách vyšších než 25 mg/kg vyvolává látka u myší mírnou excitaci následovanou útlumem.

1-(2-fenylethyl)-4-<3,4,5-trimethoxyfenoxyacetyl)piperazin: Akutní toxicita u myší,

LD₅₀ = 100 mg/kg i.v. V dávkách vyšších než 20 mg/kg i.v. tlumí látka aktivitu a reaktivitu myši a vyvolává ataxii. V orální dávce 100 mg/kg působí u myši anorektický, tj. snižuje příjem potravy přibližně na 50 % ve srovnání s kontrolou.

1-(l-fenyl-2-propyl)-4-(3,4;5-trimethoxyfenoxyacetyl)piperazin: Akutní toxicita u myší, LD₅₍₎ = 62,5 mg/kg i.v. V dávkách vyšších než 12 mg/kg i.v. vyvolává u myší útlum aktivity a reaktivity.

Látky podle vynálezu jsou synteticky přístupné metodami, které jsou popsány v příkladech. V případě derivátů kyseliny 4-methoxyfenoxyoctové lze jako výchozí látku použit 4-methoxyfenoxyacetylchlorid (Fridman S. G., 2. Obšč. Chim. 24, 642, 1954), který reaguje s mírným přebytkem 1-benzylpiperazinu (Craig J. C., Young R. J., Org. Synth., Coll. Vol. 5, 88,

1973), 1-(2-fenylethyl)piperazinu (Jílek J. 0. et al., Collect. Czech. Chem. Coramun. 48',

3386, 1975) nebo 1-(l-fenyl-2-propyl)piperazinu (Toldy L. et al., Acta Chim. Hung. 49,

265, 1966) ve vroucím chloroformu. V případě derivátů kyseliny 3,4,5-trimethoxyfenoxyoctové nelze použít chloridu kyseliny pro jeho nestálost. Příprava žádaných látek se provádí zahříváním příslušných piperazlnových soli kyseliny 3,4,5-trimethoxyfenoxyoctové (Ernest I. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 28, 1022, 1963) na 190 °C. Ve všech případech sě získané surové base převedou neutralizaci chlorovodíkem na krystalické hydrochloridy.

Další podrobnosti způsobu přípravy látek obecného vzorce I jsou uvedeny v příkladech, · které jsou jen ilustrací možností vynálezu; samozřejmě nemohou být uvedeny všechny tyto možnosti. Všechny látky v tomto vynálezu popsané jsou nové. Jejich identita byla zajištěna jednak analyticky, jednak obvyklými spektrálními metodami.

Přikladl l-benzyl-4-(4-methoxyfenoxyacety1)piperazin

K míchanému roztoku 3,9 g 4-methoxyfenoxyacetylchloridu v 10 ml chloroformu se během 5 min přikape 3,5 g l-benzylpiperazinu v 10 ml chloroformu. Teplota směsi spontánně roste, takže směs je bez zahřívání přivedena k varu pod zpětným chladičem. Míchá se 1,5 h a po ochlazení se protřepe se směsí 25 ml koncentrovaného vodného amoniaku a 50 ml vody. Chloroformová vrstva se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří. Surová olejovitá base (6,1 g) se rozpustí v 15 ml ethanolu a roztok se slabě okyselí roztokem chlorovodíku v etheru. Stáním se vyloučí 4,9 g (70 %) hydrochloridu žádané látky, který krystaluje z ethanolu a v čistém stavu taje při 203 áž 204 °C.

Příklad 2

1-(2-fenylethyl)-4-(4-methoxyfenoxyacetyl)piperazin

Podobnou reakcí 4,85 g 4-methoxyfenoxyacetylchloridu s 5,04 g 1-(2-fenylethyl)piperazinu v 35 ml chloroformu se získá 9,0 g surové base, která se převede na 9,1 g (93 %) hydrochloridii, t.t. 210 až 211,5 °C (ethanol) .

Příklad 3

1-(l-fenyl-2-propyl)-4-(4-methoxyfenoxyacetyl)piperazin

X míchanému roztoku 27,9 g l-(l-fenyl-2-propyl)piperazinu ve 100 ml chloroformu se během 50 min přikape roztok 29,7 g 4-methoxyfenoxyacetylchloridu v 60 ml chloroformu.

Teplota směsi vzroste spontánně na přibližně 50 °C. Směs se míchá při 50 až 55 °C po dobu 1,5 h, ochladí se na 20 °C a přidá se 200 ml etheru. Vyloučený hydrochlorid produktu se zfiltruje, promyje směsi ethanolu a etheru a vysuší se ve vakuu. Získá se 51,8 g (93 %) látky, která krystaluje z ethanolu a v čistém stavu taje při 201,5 až 202,5 °C.

Přikládá l-benzyl-4-(3,4,5-trimethoxyfenoxyacety1)piperazin

Směs 9,6 g kyseliny 3,4,5-trimethoxyfenoxyoctové a 3,6 g l-benzylpiperazinu se zvolna zahřívá v otevřené nádobě tak, aby během 30 min dosáhla teploty 185 až 190 °C. Při této teplotě se udržuje dalších 30 min, ochladí se, rozpustí v 60 ml chloroformu, roztok se promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje s aktivním uhlím a odpaří. Zbytek (8,3 g) se rozpustí ve 100 ml ethanolu a k roztoku se přidá slabý přebytek roztoku chlorovodíku v etheru. Přidání dalších 20 ml etheru vede ke krystali2aci 6,6 g (74 %) hydrochloridu žádané látky, který v čistém stavu taje při 159 až 161 °C (ethanol-ether). Rozkladem hydrochloridu vodným amoniakem a extrakcí etherem lze připravit krystalickou basi, t.t. 100 až 101,5 °C (2-propanol).

PříkladS

1- (2-fenylethyl)-4-(3,4,5-trimethoxyfenoxyacetyl)piperazin

Látka se připraví podobně jako předešlá sloučenina z 9,6 g 3,4,5-trimethoxyfenoxyoctové kyseliny a 3,8 g 1-(2-fenylethyl)piperazinu. Získá se 7,3 g (81 %) hydrochloridu, který krystaluje z ethanolu a taje při 176,5 až 177,5 °C.

Příklad 6

1-(l-fenyl-2-propyl)-4-(3,4,5-trimethoxyfenoxyacetyl)piperazin

Podobná reakce 6,75 g 3,4,5-trimethoxyfenoxyoctové kyseliny a 2,75 g 1-(l-fenyl-2· -propyl)piperazinu poskytne 5,3 g (85 %) hydrochloridu žádané látky, který krystaluje z ethanolu a taje při 161 až 163 °C. Z hydrochloridu uvolněná base krystaluje rovněž z nolu a má t.t. 96 až 97 °C.

Claims

předmEt vynálezu

Piperazidy methoxyfenoxyoctových kyselin obecného vzorce I

R ch₃o r~\

OCH₂CON_N-X- CH

R ve kterém R značí atom vodíku nebo methoxyl a X je bud přímá vazba, skupina -CHj- nebo skupina -CH-, a jejich hydrochloridy.