DE69028602T2 - Pyridazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Pyridazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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Description

  • Seit vielen Jahren werden Pyridazin-Derivate als Medikamente vorgeschlagen, die insbesondere auf das kardiovaskuläre System oder das Zentralnervensystem wirken.
  • Mehr im einzelnen offenbaren die FR-2 510 998-A und EP- 72 726-A Pyridazin-Derivate, die am Pyridazin-Cyclus verschieden substituiert sind und alle in Stellung 3 einen Amin-Substituenten vom Typ worin X Wasserstoff oder eine Alkyl-Gruppe bedeutet, tragen.
  • Die EP-74 863-A beschreibt Pyridazin-Derivate, die am Pyridazin-Cyclus verschieden substituiert sind und alle in Stellung 3 des Cyclus einen Amin-Substituenten vom Typ
  • worin A ein C&sub2;-C&sub5;-Alkylen darstellt, tragen.
  • Alle diese Verbindungen haben eine Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem als Antidepressiva.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wurden nun neue Pyridazin- Derivate gefunden, die ihre antidepressive Wirksamkeit verloren und eine interessante Wirksamkeit als Liganden cholinerger Rezeptoren, insbesondere der Rezeptoren vom Typ M&sub1; erworben haben.
  • Gemäß einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung neue Pyridazin-Derivate, ausgewählt aus:
  • 3-(2-Diethylamino-2-methylpropyl)-amino-6-phenyl-5-propylpyridazin;
  • 3-(2-Diethylamino-2-methylpropyl)-amino-6-(2-chlorphenyl)- 5-propylpyridazin;
  • 3-(2-Diethylamino-2-methylpropyl)-amino-6-(2-methoxyphenyl)-5-methylpyridazin;
  • 3-(2-Diethylamino-2-methylpropyl)-amino-6-(2-hydroxyphenyl)-5-methylpyridazin;
  • 3-(2-Piperidino-2-methylpropyl)-amino-6-(4-chlorphenyl)-5- methylpyridazin;
  • 3-(2-Piperidino-2-methylpropyl)-amino-6-phenyl-5-propylpyridazin;
  • 3-(2-Diethylamino-2-methylpropyl)-amino-6-(4-chlorphenyl)- 5-methylpyridazin;
  • 3-(2-Diethylamino-2-methylpropyl)-amino-6-phenyl-5-methylpyridazin;
  • 3-(2-Diethylamino-2-methylpropyl)-amino-5,6-diphenylpyridazin;
  • 3-(2-Diethylamino-2-methylpropyl)-amino-6-(4-chlorphenyl)- 5-propylpyridazin;
  • 3-(2-Diethylamino-2-methylpropyl)-amino-6-(4-methoxyphenyl)-5-propylpyridazin;
  • 3-(2-Diethylamino-2-methylpropyl)-amino-6-(4-hydroxyphenyl)-5-propylpyridazin;
  • 3-(2-Diethylamino-2-methylpropyl)-amino-5-cyclopropyl-6- phenylpyridazin;
  • 3-(2-Diethylamino-2-methylpropyl)-amino-5-isopropyl-6-(4- fluorphenyl)-pyridazin;
  • 3-(2-(Morpholin-4-yl)-2-methylpropyl)-amino-6-phenyl-5- propylpyridazin;
  • und ihren Salzen mit Mineral- oder organischen Säuren.
  • Die folgenden Verbindungen werden besonders bevorzugt:
  • 3-(2-Diethylamino-2-methylpropyl)-amino-6-phenyl-5-propylpyridazin und seine Salze;
  • 3-(2-Diethylamino-2-methylpropyl)-amino-5,6-diphenylpyridazin und seine Salze.
  • Die Salze der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen auch jene mit Mineral- oder organischen Säuren, die eine Trennung oder eine zweckmäßige Kristallisation der Verbindungen ermöglichen, wie Pikrinsäure oder Oxalsäure, jene, die pharmazeutisch annehmbare Salze bilden, wie Chlorhydrat, Bromhydrat, Sulfat, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Methansulfonat, Methylsulfat, Maleat, Fumarat, Naphthalin-2-sulfonat.
  • Gemäß einem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen dadurch gekennzeichnet, daß ein Amin der Formel R&sub4;NH&sub2;, worin R&sub4; eine Gruppe 2-Diethylamino-2- methylpropyl oder gegebenenfalls 2-Piperidino-2-methylpropyl oder 2-(Morpholin-4-yl)-2-methylpropyl bedeutet, umgesetzt wird mit einem Chlor-6-pyridazin der Formel:
  • worin R&sub3; Propyl bedeutet, und Ar Phenyl oder gegebenenfalls 2-chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl oder 4-Hydroxyphenyl darstellt; oder R&sub3; Methyl bedeutet, und Ar 2-Methoxyphenyl oder gegebenenfalls 2-Hydroxyphenyl, 4-Chlorphenyl oder Phenyl darstellt; oder R&sub3; Phenyl bedeutet, und Ar Phenyl darstellt; oder R&sub3; Cyclopropyl und Ar Phenyl bedeutet; oder R&sub3; Isopropyl und Ar 4-Fluorphenyl darstellt; und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit einer Mineral- oder organischen Säure versalzt wird.
  • Die Substitutionsreaktion von Chlor-6-pyridazin (II) durch das Amin R&sub4;NH&sub2; wird bei zwischen 100 und 150ºC durchgeführt, gegebenenfalls in Anwesenheit von Ammoniumchlorid. Es wird ohne Lösungsmittel gearbeitet, oder in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie n-Butanol. Das erfindungsgemäße Pyridazin- Derivat wird durch Extraktion isoliert und beispielsweise durch Chromatographie gereinigt.
  • Das so erhaltene Produkt wird in freier Basen- oder Salzform gemäß herkömmlichen Techniken isoliert.
  • Wenn das Produkt in Form der freien Base erhalten wird, wird die Versalzung durch Behandlung mit der ausgewählten Säure in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Durch Behandlung der freien Base, die beispielsweise in einem Alkohol, wie Isopropanol, gelst wird, mit einer Lösung der ausgewählten Säure in demselben Lösungsmittel wird das entsprechende Salze erhalten, das gemäß herkömmlichen Techniken isoliert wird. So wird beispielsweise das Chlorhydrat, Bromhydrat, Sulfat, Hydrogensulfat, Dihydrogensulfat, Methansulfonat, Methylsulfat, Oxalat, Maleat, Fumarat, Naphthalin2-sulfonat hergestellt.
  • Am Ende der Reaktion kann die erfindungsgemäße Verbindung in Form eines ihrer Salze, beispielsweise als Chlorhydrat, isoliert werden; in dem Fall kann, wenn es notwendig ist, die freie Base durch Neutralisation des Salzes mit einer mineralischen oder organischen Base hergestellt werden, wie Natriumhydroxid oder Triethylamin, oder mit einem alkalischen Carbonat oder Bicarbonat, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat.
  • Wenn Ar Hydroxyphenyl bedeutet, wird die erfindungsgemäße Verbindung aus der Verbindung, worin Ar Alkoxyphenyl darstellt, und alle anderen Substituenten die obigen Definitionen aufweisen, durch Dealkylierung unter Verwendung bekannter Verfahren erhalten.
  • Die als Ausgangsprodukte verwendeten Chlor-6-pyridazine (II) werden aus entsprechenden 2H-Pyridazinonen-3 (III) durch die Einwirkung eines Phosphoroxychlorid-Überschusses heiß hergestellt, wobei ohne Lösungsmittel oder in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Acetonitril, gemäß dem folgenden Reaktionsschema vorgegangen wird:
  • Die 2H-Pyridazinone-3 (III) sind bekannt oder werden gemäß bekannten Verfahren hergestellt.
  • Wenn R&sub3; Phenyl-Ar' bedeutet, werden die 2H-Pyridazinone-3 so gemäß dem von P. SCHMIDT et al. in Helv. Chim. Acta, 1954, 15, 134-140, beschriebenen Verfahren aus Malonsäurediethylester und einem Hydrazon-Derivat gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
  • Wenn R&sub3; einen Methyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Cyclopropylrest darstellt, werden die Verbindungen (III) aus einem Keton Ar-CO-CH&sub2;-R&sub3; (1) hergestellt:
  • Aus dem Keton (1) wird durch Erhitzen mit Ethylglyoxylat auf eine Temperatur zwischen 80 und 140ºC der Hydroxyketoester (2) erhalten. Die rohe Reaktionsmischung wird dann in einem inerten Lösungsmittel, wie n-Butanol, wiederaufgenommen, und Hydrazinhydrat wird zugesetzt. Durch Erhitzen während 24 Stunden auf Rückfluß wird 4,5-Dihydro-4-hydroxy-3-pyridazinon (3) erhalten, das, erhitzt in saurem Medium, durch Dehydratisierung zum 2H-Pyridazinon-3 (III) führt.
  • Die Amine R&sub4;NH&sub2; sind bekannt oder werden gemäß bekannten Verfahren hergestellt. So können sie aus einem Cyan-Derivat der Formel:
  • hergestellt werden.
  • Durch Einwirkung eines Amins HNR&sub5;R&sub6; (Diethylamin, Piperidin oder Morpholin) unter Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 40 und 80ºC, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Salzes einer starken Säure, wie Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat, wird zuerst eine Verbindung der Formel:
  • hergestellt, dann wird diese Verbindung durch die Einwirkung einer starken Säure, wie Schwefelsäure, heiß hydratisiert, wobei das entsprechende Amid:
  • erhalten wird.
  • Schließlich ermöglicht die heiße Reduktion durch ein Metallhydrid, wie Borhydrid, oder Lithium- und Aluminiumhydrid, das Erhalten des Amins R&sub4;NH&sub2;.
  • Ein Amin R&sub4;NH&sub2; kann auch aus einem Chlornitroso-Derivat (VII) gemäß der in J. Prakt. Chem., 1978, 320 (3), 433-451, beschriebenen Vorgangsweise hergestellt werden.
  • Die Verbindung der Formel (VII) kann in Form eines Dimers (VII bis) verwendet werden, das durch die Einwirkung von Nitrosylchlorid auf das geeignete Olef in (IX) gemäß der in J. Prakt. Chem., 1965, 29 (4), 123, beschriebenen Vorgangsweise erhalten wird.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Verbindungen werden durch ihren Schmelzpunkt (F), ausgedrückt in ºC, charakterisiert.
    • Beispiel 1: 3-(2-Diethylamino-2-methylpropyl)-amino-6-phenyl-5- propylpyridazinsesquifumarat: SR 46559 A A) 6-Chlor-3-phenyl-4-propylpyridazin 1. 2-Hydroxy-4-oxo-4-phenyl-3-propylethylbutyrat
  • Eine Mischung von 48,67 g Valerophenon und 45,94 g Ethylglyoxylat wird 15 h lang auf 120ºC erhitzt.
  • Das rohe Reaktionsprodukt wird, wie es ist, für die folgende Vorgangsweise verwendet.
    • 2. 6-Phenyl-5-propyl-2H-pyridazinon-3
  • Das oben erhaltene Rohprodukt wird in 450 ml n-Butanol gelöst, dann werden 30 g Hydrazinhydrat zugesetzt und 24 h lang auf Rückfluß erhitzt.
  • Das n-Butanol wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in einer Mischung von 300 ml Essigsäure und 30 ml konzentrierter Salzsäure wiederaufgenommen. Die Mischung wird 3 h lang auf 100ºC erhitzt. Die Lösung wird in kaltes Wasser gegossen und kristallisieren gelassen.
  • Der Feststoff wird getrocknet.
  • Masse: 44 g.
  • F: 160ºC.
  • Ausbeute: 69 %.
    • 3. 6-Chlor-3-phenyl-4-propylpyridazin
  • Zu 44 g oben erhaltenem Pyridazinon werden 250 ml Phosphoroxychlond zugesetzt und 4 h lang auf 80ºC erhitzt. Nach einer Nacht bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsmedium auf 3/4 konzentriert, dann die Mischung langsam auf Eis gegossen. Sie wird 2 x mit je 300 ml Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Anschließend wird eine Chromatographie auf Kieselerde durchgeführt, wobei mit einer 50/50 (V/V) Mischung von Ethylacetat/Methylenchlorid eluiert wird.
  • Nach Umkristallisation in Isopropylether werden 43,7 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • F: 60 ºC.
  • Ausbeute: 92 %
    • B) Herstellung von 2-Diethylamino-2-methylpropylamin 1. 2-Diethylamino-2-methylpropionitril
  • 85,1 g destilliertes Acetoncyanhydrin und 73,1 g Diethylamin werden gemischt, dann 85,7 g Magnesiumsulfat zugesetzt und unter schwachem Rückfluß 20 h lang unter Rühren erhitzt. Der Sulfat-Block, der sich gebildet hat, wird filtriert, dann mit Ether gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert, dann destilliert.
  • Es werden 86,6 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • Ausbeute: 62 %.
  • K: 68-70ºC unter 1998 Pa (15 mm Quecksilber).
    • 2. 2-Diethylamino-2-methylpropionamid
  • Zu 95,9 g des im vorhergehenden Schritt hergestellten Nitrils werden unter Rühren 450 ml Schwefelsäure und 70 ml Wasser zugesetzt, und in einem Ölbad 2 h lang auf 100 bis 110ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wird langsam, während 1 h, in 1,4 l einer Lösung von 20 % Ammoniak und 400 ml Wasser gegossen, wobei durch ein Trockeneisbad in Aceton gekühlt wird. Sie wird 3 x mit je 600 ml Methylenchlorid extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert.
  • Das erwartete Produkt wird durch Destillation erhalten.
  • Masse: 102,5 g.
  • Ausbeute: 95 %.
  • K: 134-139ºC unter 1998 Pa (15 mm Quecksilber).
    • 3. 2-Diethylamino-2-methylpropylamin
  • Eine Mischung, die 52,4 g des im vorhergehenden Schritt hergestellten Amids und 60 ml Tetrahydrofuran enthält, wird auf 45 bis 50ºC erhitzt. Unter einer Stickstoffatmosphäre werden 86 ml Boran-Dimethylsulfid-Komplex während 1 h zugesetzt, und das Erhitzen wird in einem Ölbad 3 h lang auf 80 bis 85ºC fortgesetzt.
  • Nach einer Nacht bei Umgebungstemperatur wird sie in einem Eisbad gekühlt, dann werden sehr langsam, während 3 h, 315 ml 6n Salzsäure zugesetzt und erneut 3 h lang auf 135ºC erhitzt. Nach einer Nacht bei Umgebungstemperatur werden 200 ml 30 % Soda zugesetzt, wobei die Reaktionsmischung gekühlt wird. Sie wird 3 x mit je 250 ml Ether extrahiert, dann über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert.
  • Das erwartete Produkt wird durch Destillation erhalten.
  • Masse: 23 g.
  • Ausbeute 48 %.
  • K: 71-73ºC unter 1998 Pa (15 mm Quecksilber).
  • C) SR 46559 A
  • Eine Mischung von 2,5 g des oben in Schritt A erhaltenen Chlor-Derivats und 4,6 g des in Schritt B erhaltenen Diamins wird über Nacht auf 120ºC erhitzt. 150 ml Ethylacetat werden zugesetzt, dann 2 x mit je 50 ml Salzsäure extrahiert. Dann wird sie durch den Zusatz von 50 ml 30 % Soda alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Sie wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Eine Chromatographie auf Tonerde wird durchgeführt, wobei mit einer 70/30 (VIV) Mischung von Methylenchlorid/Ethylacetat eluiert wird.
  • Es werden 3,2 g eines Öls erhalten, das kristallisiert.
  • F: 75-77ºC.
  • Ausbeute: 87 %.
    • Sesquifumarat
  • 3,1 g der oben erhaltenen Base werden in 50 ml Aceton wiederaufgenommen, und 1,6 g Fumarsäure in 150 ml Aceton werden zugesetzt. Es wird heiß filtriert. Das gesamte erhaltene Volumen (175 ml) wird auf 130 ml konzentriert. Es wird kristallisieren gelassen, die Kristalle werden filtriert und dann mit Aceton gewaschen.
  • Es werden 4,1 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • Gesamtausbeute in Schritt C: 74 %.
  • F = 151ºC.
    • Beispiel 2: SR 46559 A
  • A) 6-Chlor-3-phenyl-4-propylpyridazin, in Beispiel 1 beschrieben.
  • B) 2-Diethylamino-2-methylpropylamin
    • 1. Herstellung der Verbindung der Formel (VII bis)
  • 47,14 g Isobutylen werden in 150 ml n-Heptan gelöst, die Mischung wird auf eine Temperatur zwischen -10 und -20ºC gekühlt, und 50 g Nitrosylchlorid werden zugesetzt. Sie wird 1,5 h lang auf eine Temperatur von +5ºC ansteigen gelassen, dann wird die Temperatur auf zwischen 10 und 20ºC gebracht und die Mischung 1,5 h lang rühren gelassen. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit Heptan gewaschen, dann getrocknet.
  • F = 102-104&sup4;C.
  • m = 64 g.
    • 2. Herstellung der Verbindung der Formel (VIII): R&sub5; = R6 = C&sub2;H&sub5;
  • 21,7 g der im vorhergehenden Schritt hergestellten Verbindung werden in 150 ml absolutem Alkohol suspendiert, 39,17 g Diethylamin werden zugesetzt und 6 h lang auf 60ºC erhitzt. Es wird ein Öl erhalten, das sich verfestigt.
  • m = 19,5 g.
  • F > 50ºC.
    • 3. 2-Diethylamin-2-methylpropylamin
  • Zu 50 ml einer Ether-Lösung der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung werden 7,01 g Lithium- und Aluminiumhydrid während 1 h zugesetzt. Nach 1,5 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird sie 4 h lang auf Rückfluß gebracht. Während die Mischung zwischen 0 und -10ºC gehalten wird, werden dann 7,1 ml Wasser während 1 h, 7,1 ml Soda während 30 min und 21,3 ml Wasser während 30 min zugesetzt. Nach 2 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird die Lösung filtriert, mit wasserfreiem Ether gewaschen, das Filtrat über Natriumsulfat getrocknet, dann werden die Lösungsmittel konzentriert. Das Produkt wird destilliert.
  • K = 72-75ºC unter 1998 Pa (15 mm Quecksilber).
  • m : 4,2 g.
  • C) Anschließend wird SR 46559 A wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 3: 3-(2-Diethylamino-2-methylpropyl)-amino-6-(2-chlorphenyl)-5-propylpyridazin, SR 47863 A
  • 1,7 g 3-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-5-propylpyridazin und 6 ml 2-Diethylamino-2-methylpropylamin werden unter Stickstoff 20 h lang auf 110ºC erhitzt.
  • Nach Eindampfen im Vakuum wird die Mischung in Dichlormethan wiederaufgenommen und mit einer Natriumcarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf Silikagel chromatographiert, wobei mit 98/2 Dichlormethan/Methanol eluiert wird.
  • Durch das Konzentrieren der reinen Fraktionen wird ein 1 erhalten, das in 10 ml Methanol gelöst wird. Fumarsäure wird zugesetzt, das Methanol im Vakuum konzentriert und das Sesquifumarat in Ether kristallisiert.
  • m = 1,6 g.
  • F = 144ºC.
    • Beispiel 4: 3-(2-Diethylamino-2-methylpropyl)-amino-6-(2- methoxyphenyl)-5-methylpyridazin
  • 1,6 g 3-Chlor-6-(2-methoxyphenyl)-5-methylpyridazin, 4 g 2-Diethylamino-2-methylpropylamin und 0,36 g Ammoniumchlorid werden gemeinsam bei 120ºC geschmolzen, und die Reaktionsmischung wird 24 h lang bei dieser Temperatur belassen.
  • Die Mischung wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat extrahiert und mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen.
  • Die organische Phase wird dekantiert, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert.
  • Der Rückstand wird auf Tonerde chromatographiert, wobei mit Ethylacetat + 2 % Triethylamin eluiert wird.
  • Durch das Konzentrieren der reinen Fraktionen wird das erwartete Produkt erhalten. Die Struktur wird durch NMR-Spektralanalyse verifiziert.
    • Beispiel 5: 3-(2-Diethylamino-2-methylpropyl)-amino-5-methyl-6- (2-hydroxyphenyl)-pyridazin, SR 96376
  • 1 g des oben in Beispiel 4 erhaltenen Produkts wird in 50 ml 48 % Bromwasserstoffsäure gelöst und die Mischung 48 h lang auf Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wird die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert, der Rückstand mit einer wässerigen Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gemaht und die Lösung mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird dekantiert, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert.
  • Der Rückstand wird auf Tonerde chromatographiert, wobei mit 9/1 Ethylacetat/Methanol + 2 % Triethylamin eluiert wird.
  • Durch das Konzentrieren der reinen Fraktionen wird ein Rückstand erhalten, der in Isopropanol umkristallisiert wird.
  • m = 200 mg.
  • F = 159,2ºC.
    • Beispiele 6 bis 16:
  • A) Wenn wie in Beispiel 1A beschrieben vorgegangen wird, jedoch das Ausgangsketon variiert wird, werden die in Tabelle 1 angegebenen 6-Chlorpyridazine erhalten. Tabelle 1
  • * NMR: Die NMR-Spektralanalyse ermöglicht die Bestätigung der obigen Verbindungen.
  • B) Aüs den Chlor-Derivaten von Tabelle 1 werden, wobei die verwendeten Amine NH&sub2;R&sub4; variiert werden, gemäß der Vorgangsweise von Beispiel 1 die erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten, die in nachstehender Tabelle 2 angegeben sind. Tabelle 2 Tabelle 2 (Fortsetzung)
  • Die erfindungsgemäßen Produkte wurden auf ihre pharmakologischen Eigenschaften und insbesondere ihre Affinität für cholinerge Muscarinrezeptoren vom Typ M&sub1; und M&sub2; untersucht.
  • In vitro wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der von Watson J.D. et al. (Life Science), 1982, 31, 2019-2029, beschriebenen Technik auf ihre Affinität für Rezeptoren vom Typ M&sub1; getestet, und gemäß der von Hammer R. et al. (Nature, 1980, 283, 90-92) und Hulme E.C. et al. (Molecular Pharmacology, 1978, 14, 737-750) beschriebenen Technik auf ihre Affinität für Rezeptoren vom Typ M&sub2;.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine gute Affinität für Rezeptoren vom Typ M&sub1; und eine deutliche Spezifität für die zentralen Rezeptoren vom Typ M&sub1; gegenüber den Rezeptoren vom Typ M&sub2; auf.
  • Als Beispiel zeigte die Verbindung SR 46559 A eine Inhibitor-Konzentration 50, ausgedrüdkt in µm, von 0,11 bzw. 2,2 an den Rezeptoren M&sub1; und M&sub2;.
  • Ebenso zeigte die Verbindung SR 47047 A Inhibitor-Konzentrationen 50 von 0,04 bzw. 0,9 an den Rezeptoren M&sub1; und M&sub2;.
  • In vivo wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß dem Test von durch intrastriäres Pirenzepin induzierten Rotationen getestet, der von Worms P. et al. (Psychopharmacology, 1987, 93, 489-493) beschrieben wird und dadurch modifiziert wurde, daß die Verabreichung der Produkte auf oralem Weg 4 h, anstelle von 30 min, vor der Injektionen von Pirenzepin erfolgte.
  • Bei der Dosis von 3 mg pro kg Körpergewicht inhibieren die erfindungsgemgßen Produkte die Anzahl von durch Pirenzepin induzierten Rotationen stark. So inhibierte als Beispiel die Verbindung SR 46559 A die durch Pirenzepin induzierten Rotationen um 78 %.
  • Außerdem haben sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in passiven Vermeidungstests bei Ratten als wirksam erwiesen, die von Jarvik M.E. et al. in Psychol. Med., 1967, 21, 221-224, und von Worms P. et al. in Psychopharmacol., 1989, 98, 286-288, beschrieben werden.
  • Gemäß diesen Testergebnissen wirken die erfindungsgemäßen Produkte so gegen eine Amnesie, die durch bei 0,5 mg/kg intraperitoneal verabreichtes Scopolamin induziert wird, und gegen eine Amnesie, die durch bei 0,75 mg/kg intraperitoneal verabreichtes Pirenzepin induziert wird. SR 46559 A zeigte beispielsweise eine wirksame Dosis 50 von 0,25 mg/kg per os bzw. 0,027 mg/kg per os in jedem dieser Tests.
  • Außerdem wurden bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen in mehreren für eine antidepressive Wirksamkeit prädiktiven Modellen untersucht, wie im von Porsolt et al. (Arch. Intern. Pharmacodyn., 1977, 229, 327-336) beschriebenen Zwangsschwimmtest, und im Test auf einen Antagonismus einer Reserpin-Ptose von Gouret et al. (J. Pharmacol. (Paris), 1977, 8, 333-350) beschrieben. Insbesondere SR 46559 A erwies sich in diesen Tests bei von 0,1 bis 10 mg/kg per os variierenden Dosen als ünwirksam.
  • Schließlich zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen keiner Anzeichen von Toxizität bei Dosen, bei denen sie wirksam sind.
  • Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Medikamente verwendet werden.
  • Die angeführten Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine gute Affinität für die Muscarinrezeptoren und eine gute Wirksamkeit in Tests einer durch Scopolamin oder Pirenzepin induzierten Amensie aufweisen. Dadurch können die erfindungsgemäßen Produkte in allen Fällen verwendet werden, in denen sich ein cholinerges Defizit manifestiert, und insbesondere zur Behandlung von kognitiven mnestischen Störungen sowie mit der Seneszenz und Altersdemenz verbundenen degenerativen Syndromen.
  • Gemäß einem ihrer Aspekte betrifft die vorliegende Anmeldung daher pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung oder eines ihrer Salze als aktiven Bestandteil enthalten.
  • In den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen, sublingualen, transdermalen oder rektalen Verabreichungen können die obigen aktiven Bestandteile in Einheitsverabreichungsform, in Mischung mit klassischen pharmazeutischen Trägern, an Menschen insbesondere zur Behandlung von kognitiven mnestischen Störungen oder degenerativen Syndromen verabreicht werden. Die geeigneten Einheitsverabreichungsformen umfassen die Formen auf oralem Weg, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate und orale Lösungen oder Suspensionen, die sublinguale und bukkale Verabreichungsform, die subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Verabreichungsformen und die rektalen Verabreichungs formen.
  • Um die gewünschte Wirkung zu erhalten, kann die Dosis des aktiven Bestandteils zwischen 0,5 und 500 mg pro Tag variieren.
  • Jede Einheitsdosis kann 0,1 bis 100 mg aktiven Bestandteil in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten. Diese Einheitsdosis kann ein- bis fünfmal täglich verabreicht werden.
  • Wenn eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten hergestellt wird, wird der aktive Hauptbestandteil mit einem pharmazeutischen Träger, wie Gelatine, Amidon, Lactose, Magnesiumstearat, Talkum, Akaziengummi oder Analoga, gemischt. Die Tabletten können mit Saccharose oder anderen geeigneten Materialien überzogen werden, oder sie können auch derart behandelt werden, daß sie eine verlängerte oder verzögerte Wirksamkeit aufweisen und kontinuierlich eine vorherbestimmte Menge an aktivem Bestandteil freisetzen.
  • Eine Kapsel-Zubereitung wird erhalten, indem der aktiven Bestandteil mit einem Verdünnungsmittel gemischt und die erhaltene Mischung in Weich- oder Hartgelatinekapseln gegossen wird.
  • Die in Wasser dispergierbaren Pulver oder Granulate können den aktiven Bestandteil in Mischung mit Dispergiermitteln oder Anfeuchtern, Suspendiermitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, oder auch mit Süßstoffen oder Geschmacksstoffen enthalten.
  • Zur rektalen Verabreichung werden Suppositorien verwendet, die mit bei Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykolen, hergestellt werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung werden wässerige Suspensionen, isotonische Kochsalzlösungen oder sterile und injizierbare Lösungen verwendet, die Dispergiermittel und/oder pharmakologisch kompatible Anfeuchter, beispielsweise Propylenglykol und Butylenglykol, enthalten.
  • Der aktive Bestandteil kann auch in Form von Mikrokapseln formuliert werden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägern oder Additiven.
  • Als galenische Zubereitung können Kapseln hergestellt werden, die enthalten:
  • SR 46559 A 0,010 g
  • Lactose 0,050 g
  • Magnesiumsteart 0,005 g,
  • indem die obigen Bestandteile innig gemischt werden, und die Mischung in Hartgelatinekapseln gegossen wird.

Claims (8)

1. Pyridazin-Derivat, ausgewählt aus:
3-(2-Diethylamino-2-methylpropyl)-amino-6-phenyl-5-propylpyridazin;
3-(2-Diethylamino-2-methylpropyl)-amino-6-(2-chlorphenyl)- 5-propylpyridazin;
3-(2-Diethylamino-2-methylpropyl)-amino-6-(2-methoxyphenyl)-5-methylpyridazin;
3-(2-Diethylamino-2-methylpropyl)-amino-6-(2-hydroxyphenyl)-5-methylpyridazin;
3-(2-Piperidino-2-methylpropyl)-amino-6-(4-chlorphenyl)-5- methylpyridazin;
3-(2-Piperidino-2-methylpropyl)-amino-6-phenyl-5-propylpyridazin;
3-(2-Diethylamino-2-methylpropyl)-amino-6-(4-chlorphenyl)- 5-methylpyridazin;
3-(2-Diethylamino-2-methylpropyl)-amino-6-phenyl-5-methylpyridazin;
3-(2-Diethylamino-2-methylpropyl)-amino-5,6-diphenylpyridazin;
3-(2-Diethylamino-2-methylpropyl)-amino-6-(4-chlorphenyl)- 5-propylpyridazin;
3-(2-Diethylamino-2-methylpropyl)-amino-6-(4-methoxyphenyl)-5-propylpyridazin;
3-( 2-Diethylamino-2-methylpropyl)-amino-6-(4-hydroxyphenyl)-5-propylpyridazin;
3-(2-Diethylamino-2-methylpropyl)-amino-5-cyclopropyl-6- phenylpyridazin;
3-(2-Diethylamino-2-methylpropyl)-amino-5-isopropyl-6-(4- fluorphenyl)-pyridazin;
3-(2-(Morpholin-4-yl)-2-methylpropyl)-amino-6-phenyl-5- propylpyridazin;
und ihren Salzen mit Mineral- oder organischen Säuren.
2. Derivat nach Anspruch 1, welches 3-(2-Diethylamino-2- methylpropyl)-amino-6-phenyl-5-propylpyridazin oder eines seiner Salze mit Mineral- oder organischen Säuren ist.
3. Derivat nach Anspruch 1, welches 3-(2-Diethylamino-2- methylpropyl)-amino-5,6-diphenylpyridazin oder eines seiner Salze mit Mineral oder organischen Säuren ist.
4. Verfahren zur Herstellung von Derivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Amin der Formel R&sub4;NH&sub2;, worin R&sub4; eine Gruppe 2-Diethylamino-2-methylpropyl oder gegebenenfalls 2-Piperidino-2-methylpropyl oder 2-(Morpholin-4-yl)-2-methylpropyl bedeutet, umgesetzt wird mit einem Chlor-6-pyridazin der Formel:
worin R&sub3; Propyl bedeutet, und Ar Phenyl oder gegebenenfalls 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl oder 4-Hydroxyphenyl darstellt; oder R&sub3; Methyl bedeutet, und Ar 2-Methoxyphenyl oder gegebenenfalls 2-Hydroxyphenyl, 4-Chlorphenyl oder Phenyl darstellt; oder R&sub3; Phenyl bedeutet, und Ar Phenyl darstellt; oder R&sub3; Cyclopropyl und Ar Phenyl bedeutet; oder R&sub3; Isopropyl und Ar 4-Fluorphenyl darstellt; und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit einer Mineral- oder organischen Säure versalzt wird.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil ein Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 3 enthält.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil ein Derivat nach Anspruch 2 enthält.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil ein Derivat nach Anspruch 3 enthält.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,1 bis 100 mg aktiven Bestandteil pro Dosierungseinheit umfaßt.
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