PT95902B - Processo para a preparacao de derivados de piridazina uteis como ligandos dos receptores colinergicos - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de piridazina uteis como ligandos dos receptores colinergicos Download PDF

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE PIRIDAZINA LITE IS COMO LIGANDOS DOS RECEPTORES COLINÉRSICOS
MEMÓRIA DESCRITIVA
RESUMO
O presente invento diz respeito a um processo para preparação ds derivados de piridazina de fórmula
R3 \_
NH-R4 ns qual
Ar representa heteroc ic1ico por metilo ou ienilo substituído por R-; tal como piridilo insubsti metoxi.: ou tienilo insubst e R-7 ou um radical tuído ou substituído ituido ou substituída por cloro.·
i.to ou metoxi;
R| ε R.-j desigam cada uni independentemente hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo trifluorometilo, hidroxilo, um grupo Cj~C^ alcoxi ou um grupo C^-C^ alquilo?
R\ representa uns grupo C^-C^ alquilo linear ou ramificado, C^-C-, cicloalquilo, benzilo, fenetilo, ou um radical ftr' , sendo Ar' fenilo substituído por R^ e R.-,?
R^ representa cn2x t um grupo -CH^-C ~ <CH.-:>n - N i-i-X
UOli n= O ou 1 na qual representa hidrogénio ou metilo?
Rc- representa um R& representa um grupo C1~CA alquila grupo C.j-C^ alquila 1 mear, linear ou ainda R^ e Ró
constituem com -a átomo de azoto ao qual estão ligados um
heterocícl ico ea colhi do d e entre mor foiina, pirrolidina ou
piperidina?
assim como os seus sais om ácidos minerais ou orgânicos, carac— terizado por se fazer reagir uma amina d fórmula R^NH.-> na qual é tal como anteriormente definido sobre uma ó-cloro-piridazina de fórmulas *3
Cl > ί
na qual Ar e R-r tem os significados dados anteriormente e tualmente se salificar o composto asssim obtido com um mineral ou. orgânico.
even ~ ácido
Há muitos anos que os derivados tíé' propostos como medicamentos nomeadamente sciivos cardiovascular ou sobre o sistema nervoso central:
piridazina são sobre o sistema
Em particular europeia 72 726 divulgsubstituídos sobre o substituinte na posição , a patente francesa 2 51© 998 e a patente am derivados de piridazina diversamente ciclo píridazínico e contendo todos um 3 assinado do tipo
-NH-A1 qui1eno-N hidrogénio, um grupo alquilo ou formam com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados um heterociclo tal como a morfolina,
Todos estes compostos apresentam uma actividade sobre o sistema nervoso central enquanto antidepressivos»
De acordo com o invento, descobriram—se agora novos derivados da piridazina que perderam a sua actividade antidepressiva e tendo adquirido uma actividade interessante enquanto ligandos dos receptores colinergéfcicos, em particular os receptores do tipo iij » presente invento tem como objectivo a obtenção de novos derivadas de piridazina correspondendo à fórmulas > t na qual
R3
Ar_Z \_NH-R4
W
Ar representa um fenilo radical heterocíclico tal substituído por um metilo substituída ou substituído
(I) substituído oor R„ e R,_, ou ι 2..
como o piridilo insubstituído ou um metoxi» ou o tienilo por um cloro, metilo ou metoxi
Rí e Ff.., designam cada um átomo de nalogenxo, um hidroxilo, um grupo alcox radical Ar, sendo
R^ represen te. s um
O· l xnindependentemente hidrogénio, um grupo trifluorometilo, um grupo i em benzilo, fenetilo ou •H’um fenilo substituído por R, e
X di»
I um qrupo ~CHO-C - CCH»,).
— j — 1
CH^Ki
COM n= 0 ou í c?
! *: f O no qual Xj representa hidrogénio ou metilo:;
ϊ
R^ representa um grupa C.--C, alquila linear?
R^ representa um grupo C^-C^ alquila linear, ou ainda R^ e constituem com o atosfio de azoto ao* quai eles estâa ligados um heterociclo escolhido entre a morfolina, a pirrolidina ou s. piperidina?
assim como os seus sais com ácidos minerais ou orgânicos.
De uma· maneira preferida, Ar representa fenilo insubs™ tituído ou monossubstituído na posição 2, mais particularmente Ar representa um grupo escolhido entre fenilo, 2-halo fenilo, nomeadamente 2--cloro fenilo 2-metoxi fenilo ou 2-hidroxi fenilo, R-j. representa um fenilo ou n-propilo, R_. e RA representam cada um um etilo, n=© e X1=H.
Ds compostos seguintes são particularmente preferidos;
- N- í 2~d ietilamino-2-meti1-propi1)-é-fen i1-5-propi1-3—pirida zinamina e seus sais?
- N-C2-dietilamino amina e seus sais?
:~me t i 1 -propi 15 -o, ó-d i fen i 1 -3-pir idaz inOs sais dos compostos de fórmula 1 de acordo com o presente invento compreendem tanto aqueles com ácidos minerais ou orgânicos que permitem uma separação ou uma cristalização conveniente dos compostos de fórmula Σ, tais como o ácido pícrico ou ácido oxálico, como aqueles que formam sais farmacêuticamente aceitáveis tais como hidrocloreto, hidrobrometo, hidrogenossulfato, dihidrogenofosfato, metanossulfonato, metiIssulfato, maleato, fumarato, 2-naftaleno sulfonato» t
De acordo com ura segundo aspecto, o presente diz respeito a ura processo de preparação dos compostos de Cl) .
invento fórmula
De acordo com ração dos compostos de reagir uma amina RJMH *F Z.
d presente invento? o processo fórmula ÍI) é caracterizado po sobre uma ó-cloro-piridazina ds de· prepar se fazer fórmulas
Ar
R3
Cl (II)
N_N na qual Ar e R fórmula Cl), t'e'm significados indicados anteriorments para a eventualmente, se salificar o composto assim obtido com um ácido mineral ou orgânico.
A reacção de substituição de ó-cloro-piridazina CU) pela amina R^híH.-, ê efectuada entre Í0©*C e Í50*C, eventualmente na presença de cloreto de amónio. Opera-se sem solvente, ou na presença de um solvente inerte como o n—butanol. O produto (I) é isolado por extracção e purificado, por exemplo, por cromatograf is»
D produto de fórmula I assim obtido ê isolado, sob a forma de base livre ou de sal, de acordo com as técnicas convencionais.
I <
Quando o composto da fórmula I é obtido sob a forma de base livre, a salificação é efectuada por tratamento com o acido escolhido num solvente orgânico. Pelo tratamento da base livre, dissolvida por exemplo num álcool tal como o isopropanol, com uma solução do ácido escolhido no mesmo solvente, obtém—se o sal correspondente que é isolado de acordo com técnicas convencionais, Assim, prepara-se por exempla hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, hidrogenossulfato, tíihidrogenofosfato, metanossulfonato, metilsulfato, oxalato, maleato, fumarato, 2~naftaleno-sulfanato»
No fim da reacção, o composto de fórmula 1 pode ser isolado sob a forma de um dos seus sais, por exemplo hidrocloreto? neste caso, se for necessário, a base livre pode ser preparada por neutralização do referido sal com uma base mineral ou orgânica tal como hidróxido de sódio ou trietilamina ou com um carbonato ou bicarbonato alcalino, tal como o carbonato ou bicarbonato de sódio ou de potássio»
Quando e/ou R.-, representam um grupo hidroxilo, o composto de acordo com o invento é obtido a partir do composta (I) no qual e/ou R._j representam alcoxi e todos os outros substituintes têm as definições que se seguem, por desalquilação u.ti 1 i zando métodos conhecidos =
As ó-cloro-piridazinas CII), utilizadas como produtos de partida, são preparadas a partir ds ΞΗ-3—piritíazinonas CHI) correspondentes por acção de um excesso de oxicloreto de fósforo a quente, operando sem solvente ou na oresença de um solvente inerte tal como o acetonitrilo, de acordo com o esquema reaccional seauirites » t
AS 2H-3-pirida2inonas ίIII> das por métodos conhecidos» ão conhecidas ou. preparaAssims quando S-t-j. é uhi radical Ar' , as 2H-3—piridasinonas são obtidas de acordo com o método descrito por SCHMIDT et al« em Helv» Chim» Acta» 1954s 15, 134-140, a partir do éster dietxlico do ácido malónico e de um derivado de hidrazona de acordo com o esquema reaccional seguintes
Ar -CO-C-Ar ll
N-NH2
CH2-CO2C2H5
CO2C2H5
(III)
Quando E— represota um radical alquilo ou cicloalquilo os compostos CHI) sSo preparados a partir de urna cetona Ar-CO -ChUFu, í i > s
Ar-C-CH2-R3
CHO
I
COOC2H5
--> Ar
R3 OH \ Z CH—CH
Z \ ç c = 0 ί /
H5C2O
NH2NH2 .....> Ar Κ3χ OH R3 H ζοΗ-αίχ W ; C = O --> Ar - % \ = O
N—N N-í/
Í !t (III)
A partir da cetona 1, por aquecimento com glioxilato de etilo a uma temperatura compreendida entre 80 e 14®° C, obtém-se hidroxi ceto éster 2« A mistura reaccional bruta é então recuperada num solvente inerte tal como n-butanol e ê adicionado hidrato de hidrazina. Por aquecimento ao refluxo durante 24 horas, obtém-se 4,5-dihidro-4—hidroxi-3-piridazinona 3 que, aquecida em meio ácido, conduz por desidratação à 2H-3-piridazi·nona CI ϊI)»
As aminas R^iMH.-, são conhecidas ou preparadas por métodos conhecidos. Assim quando rr-O, elas podem ser preparadas a pjarbir de um derivado cianado de fórmula s χχί-ς
X u£
OH
X^H,
UiM
(IV)
Par acção ds uma amina NHR,_R& aquecendo a uma temperatura compreendida entre 40 e 8®’:sCs eventual men te na presença de um sal de ácido forte tal como o sulfato de sódio ou o sulfato de magnésio, prepara-se primeiro um composto de fórmula:
X1CH2
NR^R, , O ò cv>
CM depois este composto é hidratado por acção de um ácido forte tal como o ácido sulfurico a quente para se obter a amida correspondente:
X |CH.—, (VI)
X,CH^
X £.
10NH,
Por fim a redução como hidreto de boro, ou permite obter a amina a quente por um hidreto metálico tal um hidreto de lítio e de alumínio
R.NI-L modo
Quando n=0, pode-se igualraente prepar a partir de um derivado cloronitroso (VII) de operatório decsrito em Prakt„ Chem., 1978, 520 ar uma amina acorda com o (3), 433-451
Cl
X» CH,
CHONQ *· R-.R, NH,,
CH = NHO
X»CH.-,
XjCH.-»
CVIII)
Li Al H, x^ch2
R,FUN - C a 5 .
CH.-, 0 composto de fórmula (VII) pode ser utilizado sofa a forma de um dimero (VII bis), que é obtido por acç'Mo do cloreto de nitrosilo sobre a ofelina apropriada (IX), de acordo com o modo operatório descrito em -J.Prakt. Chem., 1965, 29 (4), 123
CH,
CH.,X í_.
/ \ + NOC1
-> Cl - C CH-, - Η = N - CH-,
XjO-12 CH-.Xj (XI) (VII bis)
CH-X* , λ i 1
C - Cl í
CH-.X, de acordo com o método descrito em Beilstein 4 (3),
Por fim, quando n=í, pode-se preparar uma amina RJMH-, t“í9ó.
quer dizer per acção do hidreto da lítio e de alumínio sobre uma oxima
CH„X.
LiAlH ch2 x t
HO - W = OH - C ~ CH_ - iMFLR, j 2 3 £
CH^Xj
H_M - - u - CH„ -NFÇ.R, ch
A amina NH„-CH„C(CH_)„-CH„-ÍM<CH^)^ á comercial, 2 2 ·> 2 z c> z
Os exemplos seguintes ilustram o invento sem todavia o limitar» Os compostos são caracterizadas pelo seu ponto de fusão CF) exprimido em graus Celsius.
EXEMPLO 1
Sesquifumarato de í2-dietilamino-2-metil-propil)-3-amino-6-fenilo5—propil—piridazinaí SR 46559 A,
Aí butirato de 6-cloro-4-Qxo-4-fenil—3-propilo de etilo.
1. butirato de 2-hidroxi—4-oxo-4—feni1—3—propilo de etilo.
Aquece-se a Í2@C’C durante 15 horas-, a mistura de 48,67 g de valerofsnona e 45?94 g de glioxilato de etilo.
produto bruto de reacçao é utilizado tal qual para a operação seguinte.
2. é-fenil-5-propil—2H-3-piridasinona.
Dissolve-se o produto bruto obtido anteriormente em .450 ml de n-butanol, depois adiciona-se 30 g de hidrato de hidrazina e aquece-se ao refluxo durante 24 horas»
Concentra-se resíduo numa mistura de clorídrico concen trado.
o n—butanol no vácuo» Recupera-se o 300 ml de ácido acético e 36 ml de ácido
Aquece-se a mistura a 100°C durante 3 horas» Deita~se <a solução em áqua fria e deixa-se cristalizar
Enxuga—se o sóixdo e seca—se» Pesos44g Fsl60°C,
Rendimen to s6?λ »
3. ó-cloro—3-feni1-4—propilo piridazina.
A 44 g de piridazinona obtida anteriormente adiciona-se 25@ ml de oxicloreto de fósforo e aquece-se a 80°C durante 4 horas» Depois de uma noite à temperatura ambiente concentra—se o meio reaccional a 3/4 depois deita-se lentamente a mistura sobre gelo» Extrai-se 2 vezes com 300 ml de diclorometano, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Efectua-se seguidamente uma cromatográfia sobre silica eluindo com uma mistura de acetato de etilo-cloreto de metileno (50/50 v/v)»
Depois da recristalização em éter isopropílico, obtém-se 43,7 g do produto desejado.
Fsó0’:’C
Rend i men to s 92%»
B) Preparação de 2-dietilamino-2-metilo propilamina»
1. 2-dietilamino-2-metilo propionítrilo.
Mistura-se 85,1 g ds cianidrina ds acetona destilada e 73,1 g de dietilamina depois adiciona-se 85,7 g de sulfato de magnésio e aquece-se sob ligeiro refluxo durante 2® horas sob agitação. Filtra—se o bloco de sulfato que sa formou depois e lava-se com éter» 0 filtrado é concentrada e depois destilado.
Recolhe-se 86,6 g do produto desejado
Rendi men to s 62/Ϊ»
Eb=óS-70°C sob Í5 mm ds mercúrio.
2-dietilamino-2-metilo propionamida.
A 95,9 g do nitri lo preparado na etapa precedente» adiciona-se sob agitação 45® ml de ácido sulfúrico e 7® ml de água e aquece-se num banho de óleo a í®®-íí®°C durante 2 horas» Deita—se a mistura reaccional lentamente, durante uma hora, em 1,4 1 de uma solução de amoníaco a 2®% e 4®® ml de água arrefecendo por meio de um banho de neve carbónica em acetona» extrai-se 3 vezes com 6®® ml de cloreto de metileno, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se» produto esperado è obtido por distilação» Pes;i®2,5 g Rend i men tos 957
Eh;134-139*0 sob 15 mm de mercúrio»
3» 2-dietilamino-2—metilo propilamina
Auqsce-se a 45-5©*C uma mistura contendo 52,4 g de amida preparada na etapa precedente e 6© ml de tetrahidrofurano. Adiciona-se sob atmosfera de azoto durante í hora 86 ml do complexo borano-dimetilsulfureto e continua-se a aquecer durante horas num banho ds óleo a oer op ,í. 5 ? .
Λ- u/--J
E>epois de uma noite à temperatura ambiente, arrefece—se num banho gelado depois adiciona-se muito iantame-nts, em 3 horas, 315 ml de ácido clorídrico 6ÍM e aquece—se de novo a 135*C durante 3 horas. Depois de uma noite à temperatura ambiente, adiciona-se 20© ml de soda a 3©%, arrefecendo completamente a mistura reaccional« Extrai-se 3 vezes com 25© ml de éter depois seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se, produto desejado é obtido por distilação.
Peso:23 g
Rendimen tos 48%
Eh=7Í~73*C sob 15 mm de mercúrio..
C) SR 46559 A
Aquece—se a 12©°C durante Lima noite a mistura de 2,5 g do derivado clorado obtido anteriormente na etapa A e 4,6 g da diamina obtida na etapa B, Adiciona—se 15© ml de acetato de etilo depois extrai—se 2 vezes com 5© ml de ácido clorídrico, Alcalini— za-se em seguida por adição de 5© ml de soda a 3©% depois extrai-se com acetato de etilo. Lava-se com água salgada, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Efectu-a-se uma cromatograf ia sobre alumínio eluindo com uma mistura
-acetato de etilo (7©/3©, v/v).
de cloreto de metileno-18-
Obtém-se 3,2 g de um óleo que cristaliza.
/ í l—r
Rend imen to 5 87 a
Sesquifuffiarato
Recupera-se 3,1 g da base obtida anteriormente em 5© ml de acetona e adiciona-se 1,6 g de ácido fumárico em 15© ml de acetona. Filtra-se a quente. 0 volume total recolhido (173 ml) é concentrado até 13© ml» Deixa-se cristalizar, filtram-se os cristais depois lava-se com acetona.
Obtém-se 4,1 g do produto desejado
Rendimento global da etapa Cs 74%
F-151*C.
EXEMPLO 2
SR 4Ó559 A
A) ó-cloro-3-fenílo-4-propilo piridazina, descrito no exemplo í.
B) 2-dietilaffiinã-2-metilo propilamina.
1. Preparação do composto de fórmula CVII bis) com Xj=H.
47,14 g de isobutileno são dissolvidos em 15© ml de n-heptano, arrefece-se a mistura até uma temperatura compreendida entre -í©° e ---2©°C e adiciona—ss 5© g de cloreto de nitrosilo» Deixa-se subir a temperatura (+5°C) durante 1 hora e meia depois a temperatura ê levada até entre 1©°C e 2©°C e a mistura é
-r-y-
deixada sob agitação durante 1 hora & meia» u -precipitado formado é filtrado? lavado com heptano depois seco» pf=102—Í04°C m·—&4 g
2. Preparação do composto de fórmula VIII X =H; R =R =C„H=
2i?z g oo uomposto preparado n-s etapa preueQwnte são postos em suspensão- em 150 ml de álcool absoluto? adiciona—se 39?17 g de dietilamina e aquece-se até 60 °C durante 6 horas»
Obtém-se um óleo que solidifica» m=19?5 g
F<50*C
3. 2-díetilamíno-2-metilo propilamina.
A 5© ml de uma solução etérea do composto obtido na etapa precedente? adiciona-se 7?0Í g de hidreto de lítio e de alumínio durante 1 hora» Depois da í hora a meia de -agitação à temperatura ambiente? leva-se ao refluxo durante 4 heras» Sendo a.
seguida 7?í ml minutos e 21?3 sob agitação &
temperatura ambiente? filtra-se a solução? lava-se com éteranidro? seca—se o filtrado sobre sulfato de sódio depois concentra-se os solventes» □ produto é destilado:
a iBdiicioa entre v-u e -xv-u? aaiciona-se em de água durante 1 hora? 7?1 ml de soda durante 30 ml de ãqua durante 3© minutos» Deocfis de 2 horas
Eb=72-75°C sob 15 mm de mercúrio. m=4,2 g
C) Prepara-se em seguida o SR 46559 A como descrito no Exemplo 1.
EXEMPLO 3
Sesquifumarato de í.2-dietilamino—2-metil-propil )-3—amino—6-í 2— -cloro-fenil)-5-propilo piridazina :SR 47863 A.
1,7 g de 3-cloro-6-C2-cloro fenil)-5-propilo piridazina e 6 ml de 2-dietilamino-2-metilo propilamina são aquecidos a 100OC, sob azoto, durante 20 horas.
Depois da evaporação no vácuo, a mistura é recuperada em diclorometano e lavada com uma solução de carbonato de sódio. A fase orgânica é decantada, seca sobre sulfata de magnésio, filtrada e concentrada no vácuo. 0 resíduo é cromatografado sobre gel de silica, eluindos diclorametano/metanol 9872»
A concentração das fracções puras fornecem um óleo que é dissolvido em 10 ml de metanol» Adiciona-se o ácido fumárico, o metanol é concentrada no vácuo e o sesquifumarato cristaliza em éter» m~ 1,6 g F=144*C
Zl-
EXEMPLO 4
M-<2-dietilamino-2-meti1-propi1>-3-amino-6-< 2-metoxi—f eni1J-5-metilo piridazina»
1,6 g da 3-cloro-6- (2-metoxi fenil >-5-met.ilo piridazina, 4 g de 2-distilamino-2-metilo propilamina e ©,36 g ds cloreto ds amónio são fundidos em conjunto e a mistura reaccional ã deixada a esta temperatura durante 24 horas»
A misturai arrefeceu á temperatura ambiente, com acetato de etilo e lava-se com uma solução aquosa, s. cloreto de sódio» extraída turada de
A fase orgânica, decantada, seca sobre ifgSO^, filtrada e concentrada no vácuo» resíduo é cromatografado sobre alumínio, eluindos acetato de etilo + 2% de trietilamina»
A concentração das fracçSes puras fornece o produto desejado» A estrutura à verificada, pela análise do espectro RMM»
EXEMPLO 5
N-(2-dietilaminQ-2-metil-propil)-3-amino-5-metilo-6-C2-hidroxi—f— enil) piridazína SR 96376« i g do produto obtido anteriormente no Exemplo 4 é dissolvido em 5© ml ds ácido bromídrico a 48% s a mistura ê aquecida ao refluxo durante 48 horas-» Depois deste tempo, a
mistura reaccional è concentrado no vácuo, o resíduo é alcalinisado com uma soluçSo aquosa de carbonato ds potássio e a soluçSo é extraída com dic1arometano, A fase orgânica é decantada, seca sobre flgSO^, filtrada e concentrada no vácuo =
U resíduo é cromatografado sobre alumínio, acetato de etilo/metanol 9/1 + 2X de trietilamina.
eluindo:
a concentração das fracçSes puras fornece um resíduo que é recristalizado do isopropanol.
m~200 mg
F=159,2*C
EXEMPLO h A 35
A) Operando como indicado no Exemplo IA, mas fazendo variar a cetona de partida, obtém-se as 6-cloro-piridazinas reunidas quadros 1 e 2.
nos
QUADRO I
Κι : K2 : R3 Constantes Físicas
H : H : -CH2CH2CH3 F : 52-53°C
Cl (A) : H : -CH3 F : 178-180°C
Cl (4) : H : -CH2CH2CH3 F : 95°C
OCH3 (4): H : -CH2CH2CH3 F 68-69°C
H . : H : CH3 F : 123-124°C
H H : fenilo F : 115°C
H : H . cíclopropilo F : 119°C
F (4) : H : isopropilo F : 89-90°C
Cl (2) : H : CH2CH2CH3 K* óleo RMN
OCH3(2) : H : CH3 -X- RMN
H : H ; -benzilo F : 92°C
—24 íi>
Cl (4) H Cl-4 f énil o F : 118-119°C
H H Cl-4 f énilo F: 130 °C
Cl (4) H f én ilio F : 125°C
Cl (2) Cl (4) CH2CH2CH3 F : 71-72°C
Cl (3) H CH2CH2CH3 F: 48°C
CH3 (4) H Cl-4 f .éiti. lo F: 140°C
0CH3(2) H CH2CH2CH3 óleo , RMN*
OCH3(3) H CH2CH2CH3 óleo , RMN*
F (4) H Cl-4 f énil0 F: 139°C
íl) íft análise do espectro de ressonância permite confirmai a estrutura dos comp magnética s nuclear ;tos acima referidos
QUADRO 2
R3
Ar.
\\ ά
N-N
Cl
Ar K-- Const-sn tes fisicas
2-tienilo τ sn XX o F s 148°C
Cl-2-5—tienilo fenilo RiiN
3-pirídilo t en i1o F g 184 *C
2-piridilo fenilo F s í 38 *C
4-piridilo fenilo F 5 193*C
Β) A partir dos derivados clorados do quadro 1, fasendo-se variar as aminas !MH,?R^ utilizadas, obtém-se seguindo o modo operatório do exemplo í, os compostos de acordo com o invento reunidos no seguinte quadra 3»
R3
NH-R4
TABELA III
N° SR : N° Ex : Rl : R2 : R3 R4 : Sal ou base : F
: ÇH3 : dihidroclo-.
4Ó729A : Cl(4) : H : CH3 : CH2C-N \ . reto
6 : : én3\y : 240-242°C
: · : sesqui-
46732A : H : H : nC3H7 • 11 tt : fumarato
7 : : 159-161°C
46733A : Cl(4) : H : CH3 : ÇH3/C2H5 : CH2-Ç-N : CH3\2H5 : Fumarato : 138-140°C
8
47020A : H : H : CH3 . n ” : sesquifuma-
9 : : rato 161°C
47047A : H : H : f éni1c tt II : fumarato
10 : : 193°C
47054A : Cl(4) : H : nC3H7 . 11 H : sesqui-
11 : : fumarato : 152-L54°C
47068 : 12 : OCH3(4) H : nC3H7 : ii n 65-66°C base
47069Α : 0H(4) H : nC3H7 : 11 II hidroorometo
13 179-181°C
47097Α : H H : ciclo- : 11 II sesqui-
14 : : propilo: fumarato
158-16O°C
sesqui-
47098Α : F(4) H : iPr : II 11 furaarato
15 : hémihidrato
143-145°C
ç„3^ : sesqui-
47138Α : H H : nC3H7 : •CH2-C-N 0 : fumarato
16 : CH3\/ : 149-151°C
CH3 CH3 : 164°C
47153Α : H H : _ f éni lo : CH2-C-CH2-N : sesqui-
17 : CH3 CH3 : fumarate
ÇH3/C2H5 : fumarate
47227Α : H H : benzi, lo : CH2-C-N\ : 163°C
18 : Òh3 C2H5 :
47297Α : Cl (4) H : Cl-4 II II dihidroclo-
19 : f 'énilo: reto 138°C
47608Α : H H . II 11 II dihidroclo
20 : reto 147°C
47609Α
Cl (4) f én il; o
47655A : Cl (2) :Cl-(4): nC3H7
22
47673 nC3H7
dihidrocloreto 147°C sesquifumarato
165-166°C
C2Hsch3 ch2-ç-n^ c2h5 xch3 base óleo
RMN*
47878A : 24 : Cl (3) : H : nC3H7 ; CH3 C2H5 : sesquifuma- rato 146°C
CH2-C-N 1 \ ch3 C2H5 :
47890A : 25 : CH3 (4) : H : Cl-4 : : f énilo·. II II dihidrocle- reto 138°C
47967 : 26 : F (4) : H : Cl-4 : : f énilo’. 11 II 98°C base
48079A : 27 ; 0CH3 (2) : H : nC3H7 : II 11 sesquifuma- rato 95°C
48080
48081A
48082
OH (2)
OCH3 (3)
OH (3) nC3H7 nC3H7 nC3H7
159,5°C base dihidroclt)reto RMN
166°C base
-29Espectro do RMN do SR 47673
(DMSO d, 3 200 MHz?
£3 ’
0,70(t?3H)? 0,S0ít§6H); í,30(q?2H>? í,50ím?4H>? 2,30ís?6H);
2540<fli?2H>? 3,40íms2H); 6,20ímslH)? 6,80 Cs?íH5? 7,35 <s?5H),
Espectro RMN do SR 48081 A
ÍDMSQ d,5 200 MHz)
O*
0,80(t?3H>? ί,4©ím?SH>? l,5ís?6H>? 2,5à<q?2H>? 3,40ís,e» ?4H> $
3,80ís;3H); 4,00íd32H)? 7,02Cm;3H); 7,40 (tjlH)? 7,83 <s.e.?lH).
Para a análise de um espectro de RMN sâo utilizadas as abreviaturas seguintes s singuleto? s«ees singuleto alargado? ds quadrupleto? ms multipleto ou mássico.
tíuoiero?
tripleto?
C> A partir dos derivados de clorados do quadro 2, fazendo-se variar as aminas NH^Rá utilizadas, obtém-se, seguindo o modo operai tório descrito no Exemplo 1, os compostos de acorda com o invento, reunidos seguinte no quadro 4..
TABELA IV
R3
Ar-7 VNH R4 \wr
N° SR N° Ex
Ar
R3
R4
Sal ou base F
47674 A 31
47675 A 32
47802 A 33
47803 A 34
47804 A 35 tienilo-2
Cl-5 . tienilo-2 piridilo3 piridilo 2 piridilcr4
Fenilo fenilo f énilo fénilo f éii lo
CH3 C2H5 1' /
CH2-C-N ι \
CH3 C2H5 diclorohidxato 133°C diclorohi · drato 130°C decomposição triclorohidrato 225°C tricLorohidrat.o 233°C triclorohidrato
239°C
□s produtos de acordo co® o invento foram estudados- no que diz respeito às suas propriedades farmacológicas e em particular no que diz respeito è. sua afinidade para com os receptores coliensrgéticos do tipo e M-,.
In vitro, os compostos Cl) foram experimentados seguindo a técnica descrita por Watson J.D. et al. (Life Science, 1982, 31, 2019-2029) no que diz respeito à sua afinidade para com os receptores de tipo Mi e de acorda com a técnica descrita por Hammer R. et al. CNature, 198©, 283, 90-92) et Hulme E»C« et. al. (Molecular Pharmacology, 1978, 14, 737-750), no que diz respeito a sua afinidade para com os receptores do tipo M2„
Os compostos de acordo com o invento apresentam uma boa afinidade para com os receptores do tipo e uma especifidade marcada para os receptores centrais do tipo face aos receptores do tipo M,-,.
A título de exemplo, o composto SR 46559 A mostrou uma concentração inibidora 50 exprimida em raicraiBoles de ©,11 e 2,2 respectivamente sobre os receptores M e M.-,.
£
Da mesma maneira, o composto SR 46559 mostrou concentrações inibidoras 50 de 0,04 e ©,9 respectivamente sobre receptores e M7.
In vivo, os experimentados sobre pina intraestriatale maço1ogy, 1987, 93, compostos de acordo com o invento foram o teste das rotações induzidas pela pirenzedescrita popr Worms P. et al. CPsychophar489-493) modificado na administração dos produtos por via oral que ocorreu 4 horas antes, em vez de 30 minutos antes, a injecção de pirenzepina»
Na dose de 3 mg por Kg de peso corporal, os produtos de acordo com o invento inibem fortemente o número de rotações induzidas pela pirenzepina. Assim a título de exemplo, o composto SR 46559 A inibe 78% as rotações induzidas pela piperizina» os compostos de acordo com o invento mostráramos testes de eyitaçSo passivos no rato, descriet al. em Psycol. Med., 1967, 21, 221-224 e » em Psychopharmacol», 1989, 98, 286-288.
E ainda -se activos sobre to por Jarvik M»E« por Worms P» et al
Assim, segundo os resultados destes testes, os produtos de acordo com o invento opõem-se à amnésia induzida pela escopolamina administrada pela via intraperitoneal a 0,5 mg/Kg e à amnésia induzida pela pirenzepina administrada por via intraperitoneal a 75 mg/Kg» Por exemplo o SR 46559A apresenta respectivamente uma dose eficaz 50 ds 0,25 mg/Kg per os e ds 0,@27 mg/Kg per os em cada um destes testes»
Por outro lado, certos compostos de acordo com o invento foram estudados em vários modelos preditivos de uma actividade antidspressiva como o teste de natação forçada descrito por Porsolt et al. ÍArch» Intern. Pharmacodyn., 1977, 229, 327-336) e o teste de antagonismo da ptose com reserpina descrito por Souret et al. CJ» Pharmacol. (Paris), 1977, 8, 333-350). 0 SR 46559 A nomeadamente mostrou-se inactivo nestes testes com doses que variam de 0,1 a 10 mg/Kg per os.
Por fim os compostos de acordo com o inventa não puseram em evidencia nenhum sinal de toxidade ás doses onde eles são activos.
Consequentemente os compostos CI) podem ser utilizados como med icamsn tos»
Os resultados indicadas mostram que os compostos de acordo com o invento apresentam uma boa afinidade para com os receptores muscarínicos e uma boa actividade nos testes de amnésia induzida pela escοροίamina ou s pirensepina» Eles permitem prever a utilização dos produtos de acordo com o invento em todos os casos onde se manifeste um défice colinérgico e nomeadamente para o tratamento de perturbações mnésicas, cognitivas? síndromas degenerativos ligados à senescência e aos dementes ‘Ξ5·ίΞ?η is a
De acordo com um outro destes- aspectos o presente pedido de patente dis respeito a composições faramcêuticas que contém pelo menos um dos compostos de fórmula ÍI) ou um dos seus sais enquanto ingrediente activo»
Mas composições farmacêuticas do presente invento para a administração oral? sublingual? transdérmica ou rectal? os ingredientes activos de fórmula 1 anterior podem ser administradas sab forma unitária de administração? em mistura com suportes farmacêuticos clássicos? aos seres humanos nomeadamente para o tratamento das perturbações mnésicas cognitivas ou síndromas degenerativos» As formas unitárias de administração apropriadas campreemdeffl as formas por via oral? tais coma as comprimidas? as gélulas? os pós? os granulados e as soluções ou suspensões orais? as formas de administração sublingual ou bucal? as formas ds administração sub-cutãnea? intramuscular ou intravenosa e asformas de administração rectal»
A fim de se obter o efeito desejado? a dose de princípio activo pode variar entre 0?5 e 50© mg por dia»
Cada dose unitária pode conter de G,í a 1GG mg de ingrediente activo em combinação com um suporte farmacêutico. Esta dose unitária pode ser administrada í a 5 vezes por dia.
Quando se prepara uma composição sólida sob a forma de comprimidos, mistura-se o ingrediente activo principal com um veículo farmacêutico tal como a gelatina, amido, lactose, estereato de magnésio, talco, goma arábica ou análogos» Pode-se revestir os comprimidos com sacarose ou com outras matérias apropriadas ou ainda pode-se tratar-los de tal maneira que eles tenham uma aetividade prolongada ou retardada e que libertem de uma maneira contínua uma quantidade predeterminada de principio activo,
Obtém-se uma preparação de gélulas misturamdo o ingrediente activo com um tíiluente e deitando a mistura obtida em gélulas moles ou duras»
Os pós ou os granulados dispersíveis em água podem conter ingrediente activa em mistura com agentes de dispersão ou agentes humectantes, ou agentes de suspensão como a poiivinilpiγγο lidona, da mesma maneira que com os adoçantes ou correctores de gosto.
Para uma admmistraçoa rectal, recorre-se a supositórios que são preparados com ligantes que fundem A. temperatura rectal, por exemplo manteiga de
Para uma administração soes aquosas, soluções salinas i injectâveis que contém agentes farmac o1óg i c amen ts compatíveis, butilenoqlicol.
acau ou polietilenoglicóis» parenteral, utilizam-se suspenotónicas ou soluções estéreis e de dispersão e/ou humectantes por exemplo propilenoglicol e
princípio activo pode ssr formulado igualmente sob < forma de microcápsulas, eventualmente com um ou mais suportes 01 aditivos»
A título de preparação gélulas contendo§ galénica pode-se prepara?
SR 46559 A
Lactose
Estereato de magnésio
0,10 g ©,05© g 0,005 g misturando infimamente os ingredientes anteriores e deitando mistura em gélulas de gelatina dura»

Claims (5)

  1. REIVINDICAC8ES íã - Processo para a preparação de derivados de piridazinaque correspondem à fórmula geral r3 na qu =, ?
    Ar-/^>-NH-R4
    N-N (I)
    Ar representa fenilo substituído por R. e Ro ou um· radical heterocíclicotal como piridilo insubstituído ou substituído por metilo ou metoxi, ou tienilo insubstituído ou substituído por cloro, metilo ou metoxi5
    R’ e R,_ designa cada um independen temen te hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo trifluorometilo, hidroxilo, um grupo C.-C/. alcoxi ou um grupo C.-C^, alquilo?
    R-j representa um grupo Cj-C^ alquilo linear ou ramificado, Cj-C-^ cicloalquilo, benzilo, fenetilo, ou un? radical Ar', sendo Ar' fenilo substituído por R^ e R.-,?
    R^ representa
    CH^X um qrupo -CH-.-C - - N
    Com n= Θ ou í
    CH~X,
    J-. X
    Ra na qual X« representa hidrogénio ou metilo;
    <
    constituem com a átomo de azoto ao qual estio ligados um heterocíclico escolhido de entre morfolina, pirrolidina ou piperidina?
    assim como os seus sais com ácidos minerais ou orgânicos, caracterizado por se fazer reagir uma amina de fórmula R^NHO na qual é tal como anteriormente definido sobre uma ó-cloro-piridazina de fórmulas na qual ftr ε R3 tem os significados dados anteriormente e eventualmente se salificar o composto asssim obtido com um ácido mineral ou orgânico.
  2. 2â - Processo de acordo com a reivindicação anterior caracterizado por se utilizar 15 uma ó-cloro-piridazina de fórmula CII> na quais
    - Ar representa fenilo insubstituído ou substituído na posição 2 por um átomo de cloro, um hidroxi ou metoxi?
    - R-,. representa fenilo ou π-propilo? .
    e 2) uma amina de fórmula. FtgNH-, na qual R^ é
    CH.-IX í Z um qrupo -CH^-C - (CHO)„ ~ N · j n \
    CH.?y
    Ró : /·* ρ,
    B-
    -»ςν ,y.2 í ο λ ,,.·.· na quãl R,_ e representam cada um um grupa eti la, n=@ e Xj=H»
  3. 3ã - Processa de acorda com uma das reivindicações anteriores caracterizado por se utilizar uma ó-cloro-piridazina de fórmula (II) na qual Ar é um grupo fenilo e R_ é um grupo propilo, que se faz reagir com 2-di-etilamina-2-metil-propilamina para formar a í2-dietilamino-2~ffletil~propil >-3-amíno-6-fenil-5propil-piridazina e seus sais.
  4. 4ã — Processo de acordo com as reivindicações í ou 2 caracterizado por se utilizar uma ó-cloro-piridazina ds fórmula <11) na qual ftr e R_, são cada um o grupo fenilo, que se faz •Zf *“ reagir com a 2-dietilamina—2-metil-propilamina para formar a (dietilamina-2-me ti1-2-propi1)-3-amino-5,ó-d í fen i1-pi ridaz ina ou um dos seus sais»
  5. 5â - Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado por se misturar um derivado de piridazina tal como preparado de acordo com as reivindicações anteriores com um excipiente farmaceuticamente aceitável» óã - Processo ds acordo com a reivindicação 5 caracterizada par se prepararem composições farmacêuticas sob a forma de unidade tíe dosagem contendo 0,1 a ISO mg de derivado de piridazina como ingrediente activo,
    Lisboa, 15 de Novembro de 1990
PT95902A 1989-11-17 1990-11-15 Processo para a preparacao de derivados de piridazina uteis como ligandos dos receptores colinergicos PT95902B (pt)

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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2665442B1 (fr) * 1990-07-31 1992-12-04 Sanofi Sa Derives d'alkyl-6 pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2676444B1 (fr) * 1991-05-16 1995-03-10 Sanofi Elf Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
CA2237273C (en) * 1996-01-15 2009-01-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Angiogenesis inhibiting pyridazinamines
EP1042293B9 (en) * 1997-12-19 2008-09-03 Amgen Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and their pharmaceutical use
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
DE60227498D1 (de) 2001-03-23 2008-08-21 Advanced Bionutrition Corp Abgabe von mitteln zur krankheitskontrolle in aquakultur unter verwendung von bioaktive proteine enthaltender hefe
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
AU2006322707B2 (en) 2005-12-07 2011-09-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyridazine compound and use thereof
FR2904314A1 (fr) * 2006-07-26 2008-02-01 Centre Nat Rech Scient Composes pyridaziniques et pyrroliques lineaires, procedes d'obtention et applications
AR081626A1 (es) * 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
WO2011133920A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
UY38687A (es) 2019-05-17 2023-05-15 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3, composiciones, combinaciones de los mismos y métodos para su uso
AR121669A1 (es) * 2020-03-27 2022-06-29 Astellas Pharma Inc Compuesto de piridazina sustituida
EP4289823A4 (en) * 2021-02-08 2025-02-26 Medshine Discovery Inc. SUBSTITUTED PYRIDAZINE PHENOL DERIVATIVES
UY40374A (es) 2022-08-03 2024-02-15 Novartis Ag Inhibidores de inflamasoma nlrp3

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2510998B1 (fr) * 1981-08-07 1986-01-10 Sanofi Sa Nouveaux derives amines de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, a action desinhibitrice, qui en comportent
FR2540113A1 (fr) * 1983-01-27 1984-08-03 Sanofi Sa Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central
DE3629929A1 (de) * 1986-09-03 1988-03-10 Thomae Gmbh Dr K Neue sulfonamido-aethylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
FR2642648B1 (fr) * 1989-02-07 1991-06-21 Sanofi Sa Utilisation de derives d'alkyl-5 pyridazine comme medicaments actifs sur le systeme cholinergique
PT93060B (pt) * 1989-02-07 1995-12-29 Sanofi Sa Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem

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