HU207852B - Process for producing pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU207852B
HU207852B HU907178A HU717890A HU207852B HU 207852 B HU207852 B HU 207852B HU 907178 A HU907178 A HU 907178A HU 717890 A HU717890 A HU 717890A HU 207852 B HU207852 B HU 207852B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
phenyl
preparation
priority
compound
Prior art date
Application number
HU907178A
Other languages
English (en)
Other versions
HU907178D0 (en
HUT56078A (en
Inventor
Robert Boigegrain
Roger Brodin
Jean Paul Kan
Dominique Olliero
Camille Georges Wermuth
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8915137A external-priority patent/FR2654727B1/fr
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HU907178D0 publication Critical patent/HU907178D0/hu
Publication of HUT56078A publication Critical patent/HUT56078A/hu
Publication of HU207852B publication Critical patent/HU207852B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Description

A találmány tárgya eljárás piridazin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Már régóta ajánlották a piridazin-származékokat, mint a szívér rendszerre és a központi idegrendszerre ható gyógyászati készítményeket.
A 2510998 számú francia és a 72726 számú európai szabadalmi leírásokban olyan piridazin-származékokat írnak le, melyek a piridazin gyt'írűn különböző módon vannak szubsztituálva, és valamennyien egy
X /
-NH-alkilén-N \
Y típusú amin szubsztituenst tartalmaznak a 3-helyzetben, ahol X és Y egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport vagy együtt a nitrogénatommal, melyhez kapcsolódnak, heterociklusos gyűrűt képeznek, például morfolingyűrűt. Ezek a vegyületek mindegyike antidepresszánsként hat a központi idegrendszerre,
A jelen találmány szerint olyan új piridazin-származékokat állítottunk elő, melyek nem rendelkeznek antidepresszáns hatással, viszont mint kolinergiás receptorok lígandumai hatnak, különösen M, típusú receptorok esetén.
A találmány szerinti (I) általános képletű új piridazin-származékokat, valamint szerves vagy ásványi savakkal képzett sóit állítjuk elő, ahol
Ar jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálva van R,gyel és R2-vel, vagy piridil-csoport vagy tienilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet egy halogénatommal,
R, és R2 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil-, hidroxil-, í-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, benzil-csoport, vagy adott esetben egy klóratommal szubsztituált fenilcsoport,
R4 jelentése
CH2X, R5 I /
-CH2-C-(CH2)n-N 1 \
CH2X, r6 általános képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1, ahol X, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R5 jelentése 1-6 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport,
R6 jelentése 1-6 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport vagy R5 és R6 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, heterociklust is képezhet, nevezetesen morfolin, pirrolidin vagy piperidin gyűrűt.
Ar előnyösen adott esetben a 2-helyzetben monoszubsztituált fenilcsoportot jelent, közelebbről Ar jelentése lehet fenil-, 2-halogén-fenil-, különösen 2-klórfenil-, 2-metoxi-fenil- vagy 2-hidroxi-fenil-csoport, R3 jelentése fenil- vagy n-propil-csoport, R5 és R6 etilcsoportot jelent, N=0 és X! jelentése hidrogénatom.
Különösen a következő vegyületek:
3-(2-dietil-amino-2-metil-propil-amino)-6-fenil-5propil-piridazin és sói, valamint
3-(2-dietil-amino-2-metil-propil-amino)-5,6-difenil-piridazin és sói.
Az (I) általános képletű vegyületek sói közé tartoznak azok az ásványi és szerves savakkal képzett sók, melyek lehetővé teszik, hogy az (I) általános képletű vegyületeket elkülönítsük vagy megfelelően kristályosítsuk, például pikrinsav vagy oxálsav, valamint amelyek gyógyászatilag elfogadható sókat képeznek, például hidrokloridot, hidrobromidot, szulfátot, hidrogén-szulfátot, dihidrogénfoszfátot, metán-szulfonátot, metil-szulfátot, maleátot, fumarátot, 2-naftalin-szulfonátot.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy R4NH2 általános képletű amint egy (II) általános képletű 6-klór-piridazinnal reagáltatunk, ahol Ar és R3 jelentése a fenti, és kívánt esetben az így kapott vegyületet ásványi vagy szerves savval sóvá alakítjuk.
A (II) általános képletű 6-klór-piridazin R4NH2-vel történő szubsztitúciós reakcióját általában 100 és 150 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben ammónium-kloríd jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót oldószer nélkül vagy inért oldószerben, például n-butanolban is végrehajthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületet extrakcióval izoláljuk és például kromatografálással tisztítjuk.
Az így kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy só formájában nyerjük ki ismert módszerekkel.
Ha az (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában kapjuk, akkor a sóképzést a kiválasztott savval végezzük szerves oldószerben. A szabad bázist például alkoholban, például izopropanolban feloldjuk, és ugyanebben az oldószerben oldott savval kezeljük, a megfelelő sót kapjuk, melyet egy ismert módszerrel izolálunk. Ily módon hidrokloridot, hidrobromidot, szulfátot, hidrogén-szulfátot, dihidrogén-foszfátot, metán-szulfonátot, metil-szulfátot, oxalátot, maleátot, fumarátot és 2-naftalin-szulfonátot is állíthatunk elő.
A reakció végén az (I) általános képletű vegyületet egyik sója formájában, például hidroklorid formájában is izolálhatjuk, és ebben kívánt esetben a szabad bázist úgy kapjuk, hogy a sót ásványi vagy szerves bázissal, például nátrium-hidroxiddal, trietil-aminnal vagy alkálifém-karbonáttal vagy hidrogén-karbonáttal, például nátrium- vagy kálium-karbonáttal vagy hidrogén-karbonáttal semlegesítjük.
Ha R, és/vagy R2 jelentése hidroxilcsoport, akkor a vegyületet a találmány szerint olyan (I) általános képletű vegyületből kiindulva állítjuk elő, amelyben R, és/vagy R2 alkoxi-csoportot jelent, és a többi szubsztituens jelentése a fenti, ezt a vegyületet dezalkilezzük ismert módon.
A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű 6-klór-piridazinokat a megfelelő (III) általános képletű 2H-piridazin-3-onokból állítjuk elő forró foszforoxi-klorid felesleggel, oldószer nélkül vagy inért oldószerben, például acetonitrilben az 1. reakcióvázlat szerint.
HU 207 852 Β
A (ΠΙ) általános képletű 2H-piridazin-3-onok ismertek vagy ismert módon állíthatók elő.
így, ha R3 jelentése Ar’, akkor a 2H-piridazin-3-ont P. SCHMIDT és társai által leírt módszerrel állíthatjuk elő (Helv. Chim. Acta, 1954. 75, 134-140) malonsavdietil-észterből és hidrazin-származékból kiindulva a 2. reakcióvázlat szerint.
Ha R3 jelentése alkil- vagy cikloalkil-csoport, akkor a (III) általános képletű vegyületet egy (1) képletű Ar-CO-CH2CH2R3 ketonból kiindulva állítjuk elő a 3. reakcióvázlat szerint.
A (2) hidroxi-keto-észtert az (1) ketonból úgy kapjuk, hogy etil-glioxiláttal melegítjük 80-140 ’C között. A nyers reakcióelegyet ezután inért oldószerben, például n-butanolban feloldjuk és hozzáadunk hidrazin-hidrátot. Visszafolyató hűtő alatt 24 óra hosszat melegítjük és a (3) képletű 4,5-dihdiro-4-hidroxi-piridazin-3ont kapjuk, melyet savas közegben melegítünk és dehidrálással (ΙΠ) általános képletű 2H-piridazin-3-ont kapunk.
Az R4NH2 képletű aminok ismertek vagy ismert módon állíthatók elő, így ha n=0, akkor előállíthatjuk ezeket a (IV) általános képletű ciano-származékokból; először HNR5R6 általános képletű aminnal reagáltatva 40-80 ’C hőmérsékleten, kívánt esetben erős sav sója, például nátrium-szulfát vagy magnézium-szulfát jelenlétében (V) általános képletű vegyületet állítunk elő, majd ezt erős savval, például forró kénsavval hidráivá (VI) általános képletű amidot kapunk.
Végül fémhidriddel redukálva, például bórhidriddel vagy lítium-alumínium-hidriddel R4NH2 képletű amint kapunk.
Ha n értéke 0, az R4NH2 általános képletű amint előállíthatjuk egy (VII) képletű klór-nitrozo származékból is J. Prakt. Chem., 320 (3), 433-451 (1978) szakirodalmi helyen leírtak szerint: 4. reakcióvázlat.
A (VII) általános képletű vegyületet (Vlla) képletű dimer formájában is használhatjuk, melyet nitrozil-klorid és a (IX) általános képletű olefin reagáltatásával kapunk, J. Prakt. Chem., 29, (4), 123 (1965) irodalmi helyen leírtak szerint: 5. reakcióvázlat.
Végül, ha n értéke 1, az R4NH2 általános képletű amint előállíthatjuk Beilstein szerint is [Beilstein 4, (3), 596], azaz lítium-alumínium-hidridet (X) általános képletű oximmal reagáltatunk a 6. reakcióvázlat szerint.
Az NH2-CH2C(CH3)2-CH2-N(CH3)2 kereskedelmi forgalomban hozzáférhető.
Az alábbi példákkal a találmány további részleteit szemléltetjük. A vegyületek olvadáspontját °C-ban fejezzük ki.
7. példa
3-(2-Dietil-amino-2-metil-propil-amino)-6-fenil-5 propil-piridazin-szeszkvifumarát előállítása SR 46559 A
A) 6-Klór-3-fenil-4-propil-piridazin előállítása
1. 2-hidroxi-4-oxo-4-fenil-3-propil-vajsav-etilészter előállítása
48,67 g valerofenon és 45,94 g etil-glioxilát elegyét 120 °C hőmérsékleten 15 óra hosszat melegítjük.
A nyers terméket változtatás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
2. 6-Fenil-5-propil-2H-pirídazifi-3-on előállítása
A kapott nyersterméket feloldjuk 450 ml n-butanolban, majd hozzáadunk 30 g hidrazin-hidrátot, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 24 óra hosszat melegítjük.
Az n-butanolt vákuumban lepároljuk, a maradékot 300 ml ecetsav és 30 ml koncentrált sósav elegyében feloldjuk, az elegyet 100 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat melegítjük, az oldatot hideg vízbe öntjük, és a terméket hagyjuk kristályosodni.
A szilárd anyagot leszűrjük szárítjuk.
Tömeg: 44 g Op.: 160 ’C.
Kitermelés: 69%
3. 6-Klór-3-fetiil-4-propil-pirldaZin előállítása
250 ml foszforoxi-kloridot hozzáadunk 44 g piridazinonhoz, melyet fent állítottunk elő, és az elegyet 80 ’C hőmérsékleten 4 óra hosszat melegítjük. Egész éjjel szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a reakcióelegyet háromnegyed részére koncentráljuk, majd lassan jégre öntjük. Az elegyet kétszer extraháljuk 300 ml diklór-metánnal, az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Szilícium-dioxidon kromatografáljuk, és etil-acetát/metilén-klorid (50:50 térfogatarányú) eluáljuk.
Diizopropil-éterből átkristályosítva 43,7 g fenti terméket kapunk, amely 60 ’C hőmérsékleten olvad. Kitermelés: 92%.
B) 2-dietil-amÍno-2-metil-propil-amin előállítása
1.2- dietil-amino-2-metil-propionitrll előállítása
85,1 g desztillált aceton-ciano-hidrint és 73,1 g dietil-amint Összekeverünk, 85,7 g magnézium-szulfátot adunk hozzá, és az elegyet enyhe visszafolyatás alatt melegítjük 20 óra hosszat keverés közben. A szulfátot, melyet kapunk, leszűrjük, és dietil-éterrel mossuk. A szűrletet bepároljuk, majd desztilláljuk.
86,6 g kívánt terméket nyerünk ki.
Kitermelés: 62%
Fp.: 19,95x1ο2 Pa nyomáson 68—70 ’C.
2.2- Dietil-amino-2-metil-propionatnid előállítása
95,9 g előző lépésben előállított nitrilhez 450 ml kénsavat és 70 ml vizet adunk keverés közben, és az elegyet olajfürdőn 100-110 ’C hőmérsékleten 2 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet lassan 1 óra alatt 1,4 liter 20%-os ammónia oldatba és 400 ml vízbe öntjük, melyet szárazjég és aceton fürdőn hűtünk. Az elegyet háromszor extraháljuk 600 ml metilén-kloriddal, és az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
A kívánt terméket desztilláció útján kapjuk 102,5 g mennyiségben.
Hozam: 95%.
Fp.: 19,95x1ο2 Pa nyomáson 134-139 ’C.
3.2- Dietil-amino-2-metil-propil-amin előállítása
52,4 g előző lépésben kapott amidot és 60 ml tetrahidrofuránt összekeverve 45-50 ’C hőmérsékleten melegítünk, 86 ml bór-dímetil-szulfid komplexet adunk nitrogén atmoszférában 1 óra leforgása alatt hozzá, és
HU 207 852 Β még 3 óra hosszat 80-85 °C hőmérsékleten olajfürdőn melegítjük.
Egész éjjel állni hagyjuk, az elegyet jeges fürdőn lehűtjük, majd 315 ml 6 n sósavat adunk 3 óra alatt lassan hozzá, és az elegyet ismét melegítjük 135 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat. Egész éjjel szobahőmérsékleten hagyjuk állni, a reakcióelegyet lehűtjük, miközben 200 ml 30%-os nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet 3x250 ml dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
A kívánt terméket desztillációval kapjuk. Kitermelés: 23 g (48%).
Fp: 19,95xl02 Pa nyomáson 71-73 ’C.
C) SR 46559 A
2,5 g A) lépésben kapott klór-származékot és 4,6 g B) lépésben kapott diamint 120 ’C hőmérsékleten melegítünk egész éjjel. Hozzáadunk 150 ml etil-acetátot, majd az elegyet kétszer extraháljuk 50 ml sósavval. Az elegyet 50 ml 30%-os nátrium-hidroxid hozzáadásával meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot híg NaCl-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Alumínium-oxidon kromatografáljuk, metilén-klorid és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyével eluáljuk.
3,2 g olajat kapunk, amely kristályosodik és 75-77 ’C hőmérsékleten olvad.
Kitermelés: 87%.
Szeszkvifumarát
3.1 g előző lépés szerint kapott bázist 50 ml acetonban oldunk és hozzáadunk 1,6 g fumársavat 150 ml acetonban. Az elegyet forrón szűrjük. Az össz-térfogatot, amely 175 ml, 130 ml-re bepároljuk. A terméket hagyjuk kristályosodni, a kristályokat leszűrjük, majd a acetonnal mossuk.
4.1 g kívánt terméket kapunk.
A C) lépés össztermelése 74%.
Op.: 151 ’C.
2. példa
SR 46559 A
A) 6-klór-3-fenil-4-propil-piridazin, melyet az. 1. példában írtunk le
B) 2-dietil-amino-2-metil-propil-amin
1. (Vlla) képletű vegyidet előállítása, aholXy=Y{
47,14 g izobutilént feloldunk 15 ml n-heptánban, az elegyet lehűtjük -10 és -20 ’C közé, hozzáadunk 50 g nitrozil-kloridot. A hőmérsékletet hagyjuk +5 ’C-ra emelkedni 1,5 óra alatt, majd a hőmérsékletet 10 és 20 ’C-ra emeljük, és az elegyet 1,5 óra hosszat keverjük. A csapadékot leszűrjük és heptánnal mossuk, majd szárítjuk.
Op.: 102-104’C m=64 g
2. (VIII) képletű vegyület előállítása, aholX^H,
RS=R6=C2HS21,7 g előző lépésben kapott vegyületet 140 ml vízmentes alkoholban szuszpendálunk, hozzáadunk 39,17 g diettl-amint és az elegyet 60 ’C hőmérsékleten 6 óra hosszat melegítjük. A kapott olaj megszilárdul. m=19,5g
Op.: <50 ’C
3. 2-dietil-amino-2-metil-propil-amin előállítása
7,01 g lítium-alumínium-hidridet adunk 50 ml előző lépés szerinti vegyület dietil-éteres oldatához 1 óra alatt. 1,5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd az elegyet 4 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Mialatt az elegyet 0-(-10) °C között tartjuk,
7,1 ml vizet adunk hozzá 1 óra hosszat, 7,1 ml nátriumhidroxidot 30 percig és 21,3 ml vizet 30 percig. 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, az oldatot leszűrjük, a csapadékot vízmentes dietil-éterrel mossuk, a szűrletet nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A terméket desztilláljuk. Fp.: 19,95xl02 Pa nyomáson 72-75 ’C m=4,2 g.
C)Az. SR 46559 A-t állítjuk elő az. 1. példa szerint.
3. példa
3-(2-dietil-amino-2-metil-propil-amino)-6-(2-klórfenil)-5 -propil-piridazin-szeszkvifumarát előállítása
SR 47 863 A
1,7 g 3-klór-6-(2-klór-fenil)-5-propil-piridazint és 6 ml 2-dietil-amino-2-metil-propilamint 110 ’C hőmérsékleten melegítünk nitrogénben 20 óra hosszat.
Vákuumban bepárolva az elegyet diklór-metánban felvesszük és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist dekantáljuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük, vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metán és metanol 98:2 arányú elegyét használjuk.
A tiszta frakciókat bepárolva olajat kapunk, melyet 10 ml metanolban feloldunk. Hozzáadunk fumársavat, a metanolt vákuumban lepároljuk és a szeszkvifumarát dietil-éterből kristályosodik.
m=l,6 g.
Op.: 144 ’C.
4. példa
3-(2-dietil-amino-2-metil-propil-amino)-6-(2-metoxi-fenil)-5-metil~piridazin előállítása
1,6 g 3-klór-6-(2-metoxi-fenil)-5-metil-piridazint, g 2-dietil-amino-2-metil-propil-amint és 0,36 g ammónium-kloridot 120 ’C hőmérsékleten együtt megolvasztunk és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 24 óra hosszat állni hagyjuk.
Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, etil-acetáttal extraháljuk és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, vákuumban szárazra pároljuk.
A maradékot alumínium-oxidon kromatografáljuk és etil-acetát + 2% trietil-amin eleggyel eluáljuk. A tiszta frakciókat bepárolva a kívánt terméket kapjuk, melyet NMR spektrum analízissel igazolunk.
5. példa
3-(2-dietil-aniino-2-m.etil-propil-amino)-5-metil-6(2-hidroxi-fenil)-piridazin előállítása
SR 96376 g fent kapott terméket feloldunk 50 ml 48%-os
HU 207 852 Β hidrogén-bromidban és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 48 óra hosszat melegítjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot vizes kálium-karbonát oldattal meglúgosítjuk, az oldatot diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist dekantáljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk.
A maradékot alumínium-oxidot kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 9:1 arányú elegyét + 2% trietil-amint használunk.
A tiszta frakciók bepárlásával a kapott maradékot izopropanolból kristályosítjuk. m=200 mg.
Op.: 159,2 'C.
6-35. példa
A) Az 1A példában leírt módszerrel, de különböző kiindulási ketonokból az 1. és 2. táblázatban felsorolt 6-klór-piridazinokat kapjuk.
1. táblázat (HA) általános képletű vegyületek
Rt r2 r3 Fizikai állandók
H H -ch2ch2ch3 Op.: 52-53 ’C
Cl (4) H -ch3 Op.: 178-180 ’C
Cl (4) H -ch2ch2ch3 Op.: 95 ’C
-OCH3 (4) H -ch2ch2ch3 Op.: 68-69 ’C
H H -ch3 Op.: 123-124’C
H H fenil Op.: 115’C
H H ciklopropil Op.: 119’C
F(4) H izopropil Op.: 89-90 ’C
Cl (2) H -CH2CH2CH3 olaj, NMR*
-OCH3 (2) H -ch3 NMR*
H H benzil Op.: 92 ’C
Cl (4) H 4-Cl-fenil Op.: 118-119 ’C
H H 4-Cl-fenil Op.: 130 ’C
Cl (4) H fenil Op.: 125 ’C
Cl (2) Cl (4) -CH2CH2CH3 Op.: 71-72 ’C
Cl (3) H -ch2ch2ch3 Op.: 48 ’C
-CH3 (4) H 4-Cl-fenil Op.: 140 ’C
-OCH3(2) H -ch2ch2ch3 olaj, NMR*
-OCH3 (3) H -ch2ch2ch3 olaj, NMR*
F(4) H 4-Cl-fenil Op.: 139 ’C
*NMR: Az NMR spektrum analízissel igazoljuk a fenti vegyületek szerkezetét.
2. táblázat (II) általános képletű vegyületek
Ar r3 Fizikai állandók
2-tienil fenil Op.: 148 ’C
2-CI-5-tienll fenil NMR
3-piridil fenil Op.: 184’C
2-piridil fenil Op.: 138 ’C
4-piridil fenil Op.: 193 ’C
B) Az 1. táblázat szerinti klór-származékokból kiin- összefoglalt vegyületeket kapjuk különböző NH2R4 dúlva és az 1. példa szerinti módszerrel a 3. táblázatban 60 aminokból.
HU 207 852 Β
3. táblázat (I) általános képletű vegyületek
SR szám Példa száma R. r2 Rj Ra Sú vagy bázis Op.
46729A 6 Cl (4) H -ch3 _CH2c-N > ch3 dihidroklorid 240-242’C
46732A 7 H H -nc3h7 CH3 -ch2c-n \ ch3 szeszkvifumarát 159-161 ’C
46733A 8 Cl (4) H -ch3 ch3 c2h3 1 ' / -ch2-c-n 1 \ ch3 c2h5 fumarát 138-140 ’C
47020A 9 H H -ch3 ch3 C2Hs 1 / -ch2-c-n 1 \ ch3 c2h5 szckszkvifumarát 161 ’C
47047A 10 H H fenil ch3 c2h5 1 / -CH2-C-N 1 \ ch3 c2h5 fumarát 193 ’C
47054A 11 Cl(4) H -nc3h7 ch3 c2h5 r / -CH2-C-N 1 \ ch3 c2h5 szcszkvifumarát 152-154 ’C
47068 12 -OCH3 (4) H -nC3H7 ch3 c2h5 1 / -ch2-c-n 1 \ ch3 c2h5 65-66 °C bázis
47069A 13 -OH (4) H -nC3H7 ch3 c2hs 1 / -ch2-c-n 1 \ ch3 c2h5 hidrobromid 179-181 ’C
47097A 14 H H ciklopropil ch3 c2h, 1 / -ch2-c-n 1 \ ch3 c2h5 szeszkvifumarát 158-160 ’C
47098A 15 F(4) H ÍPr ch3 c2h5 1 / -ch2-c-n 1 \ ch3 c2h5 szcszkvifumarát hemihidrát 143-145 ’C
HU 207 852 Β
SR szám Példa száma R, r2 r3 r4 Só vagy bázis Op.
47138A 16 H H —nC3H7 ch3 /_ -ch2-c-n 0 ch3 szeszkvifumarát 149-151’C
47153A 17 H H fenil ch3 ch3 1 / -ch2-c-n 1 \ CH3 ch3 szeszkvifumarát 164 °C
47227A 18 H H benzil ch3 c2h5 1 i -ch2-c-n 1 \ CH3 c2h5 fumarát 163 ’C
47297A 19 Cl (4) H 4-Cl-fenil ch3 c2h5 1 / -CH2-C-N 1 \ CH3 c2h5 dihidroklorid-hidrát 138 ’C
47608A 20 H H 4-Cl-fenil ch3 c2h5 1 / -CH2-C-N 1 \ CH3 c2h5 dihidro-klorid 147’C
47609A 21 Cl (4) H fenil ch3 c2h5 1 / -CH2-C-N 1 \ ch3 c2h5 dihidro-klorid 147’C
47655A 22 Cl (2) Cl (4) -nC3H7 ch3 c2h5 1 / -ch2-c-n 1 \ CH3 c2h5 szeszkvifumarát 156-166 ’C
47673A 23 H H -nC3H7 ch3 ch3 1 / -CH2-C-N 1 \ ch3 ch3 bázis olaj NMR*
47878A 24 Cl (3) H -nC3H7 ch3 c2h5 1 / -ch2-c-n 1 \ ch3 c2h5 szeszkvifumarát 146 ’C
47890A 25 -CH3 (4) H 4-Cl-fenil ch3 c2h5 1 / -ch2-c-n 1 \ ch3 c2h5 dihidroklorid 138 ’C
47967 26 F(4) H 4-Cl-fenil ch3 c2h5 1 / -ch2-c-n 1 \ ch3 c2h5 bázis 98 ’C
HU 207 852 Β ο
SR szám Példa száma 8, r2 ifi r4 Só vagy bázis Op.
480779A 27 -OCH3 (2) H —nC^Hy ch3 c2h5 1 / -CH2-C-N 1 \ ch3 c2h5 szeszkvifumarát 95 ’C
48080 28 -OH (2) H -nC3H7 ch3 c2h5 1 / -ch2-c-n 1 \ ch3 c2h5 159,5 ’C bázis
48081A 29 -OCH3 (3) H -nC3H7 ch3 c2h5 1 / -CH2-C-N 1 \ ch3 c2h5 dihidroklorid NMR
48082 30 -OH (3) H -nC3H7 ch3 c2h5 1 / -ch2-c-n 1 \ ch3 c2h5 166 ’C bázis
SR 47673Α NMR spektruma:
(DMSO d6; 200 MHz)
0,70 (3H), 0,80 (t, 6H), 1,30 (q, 2H), 1,50 (m, 4H), 2,30 (s, 6H), 2,40 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 6,20 (m, IH), 6,80 (s, IH), 7,35 (s, 5H).
SR 48081 A NMR spektruma:
(DMSO d6; 200 MHz)
0,80 (t, 3H), 1,40 (m, 8H), 1,5 (s, 6H), 2,56 (q, 2H), 3,40 (széles s, 4H), 3,80 (s, 3H), 4,00 (d, 2H), 7,02 (m, 3H), 7,40 (t, IH), 7,83 (széles s, IH).
Az alábbi rövidítéseket használjuk az NMR szín25 képelemzésnél:
s= szingulett, b.s.=széles szingulett, d=dublett, t=triplett, q=kvadruplett, m=multiplett.
C) A 2. táblázat szerinti klórszármazékokból kiindulva, és az 1. példa szerinti módszerrel a 4. táblázat30 bán összefoglalt vegyületeket kapjuk különböző NH2R4 aminokból.
4. táblázat (I) általános képletű vegyületek
SR szám Példa száma Ar 8.1 r4 Só vagy bázis Op.
47674 A 31 2-tienil fenil ch3 c2h5 1 / -ch2-c-n 1 \ CH3 c2h5 dihidroklorid 133 C
47675 A 32 5-Cl-2-tienil fenil ch3 cnh, 1 ‘ / -CH,-C-N ‘ 1 \ ch3 c2h5 dihidroklorid 130 ’C (bomlás)
47802A 33 3-piridil fenil CH3 C,H, 1 / ‘ -CH2-C-N I \ ch3 c2h5 trihidroklorid 225 ’C
47803A 34 2-piridil feni! ch3 c,h< 1 / -ch2-c-n 1 \ ch3 c2h5 trihidroklorid 233 ’C
47804A 35 4-piridil fenil ch3 c,h3 1 / -CH2-C-N 1 \ CH3 C2I15 trihidroklorid 239 ’C
HU 207 852 Β
5. táblázat (I) általános képletű vegyületek NMR spektrum adatai
Példaszám SR szám Kémiai eltolódás: 200 MHz δ (ppm)
1 és 2 46559A só 3H, 0,75 (TJ-7 CH3CH2CH2); 6H, 1,15 (TJ=7 CH3CH2 N) 6H, 1,25 (S(CH3)2C); 2H, 1,40 (M CH2CH2CH3); 2H; 2,45 (TJ- 7 CH2CH2CH3); 4H; 2,95 (M CH2N); 2H; 3,55 (SECH2NH); 3H; 6,55 (s H H-C-); IH, 6,75 (SE NHCH2); IH, 6,91 (sH4piridazin); 5H, 7,40 (MHar);
bázis 3H, 0,79 (TJ=7 CH3CH2CH2); 6H, 1,00 (TJ-7 CH3CH2N); 6H, 1,05 (S(CH3)2C); 2H; 1,40 (M CH2CH2CH3); 2H; 2,40 (TJ=7 CH2CH2CH3); 4H 2,57 (QJ-7 CH2N); 2H; 3,36 (DJ=7 CH2NH); IH, 6,10 (TJ-6 HNCH2), 6,91 IH, 6,91, (S H4piridazin); 5H, 7,46 (M Har);
3 47863A 3H, 0,62 (TJ=7 CH3CH2CH2); 6H, 1,10 (TJ=7 CH3CH2N); 6H, 1,20 (S(CH3)2C); 2H, 1,30 (M CH3CH2CH2); 2H, 2,10 (M CH2CH2CH3); 4H, 3,90 (QJ-7 CH2N); 2H, 3,50 (DJ-6 CH2NH); 3H, 6,44 (s H H-C=); IH, 6,80 (S H4piridazin); IH 7,0 (SÉ NHCH2); 4H, 7,40 (M Har).
4 6H-1.10 (TJ-7 CH3CH2N); 6H, 1,20 (S(CH3)2C); 3H; 2,45 (S CH3); 4H 2,60 (M CH2N); 2H 3,27 (DJ-6 CH2NH); 3H, 3,80 (S; OMe); IH 5,62 (SE NHCH2); 5H, 6,8 és 7,5 között (M Har és H4píridazin).
5 96376 6H, 1,10 (TJ-7 CH3CH2N); 6H, 1,20 (S(CH3)2C); 3H, 2,45 (S CH3); 4H, 2,62 (M CH2N); 2H, 3,28 (DJ-6 CH2NH);1H a 5,60 (SE NH); IH a 6,60 (SE OH); 5H, 6,8 és 7,5 között (M Har és H4piridazin).
6 46729A 6H, 1,45 (S(CH3)2C); 6H, 1,5 és 2,3 között (M H3 és H4 piperidin); 3H, 2,30 (S CH3piridazin); 2H, 3,0 (MH2piperidin); 2H, 3,5 (M H2piperidin); 2H 3,9 (DJ-6 CH2NH); 5H, 7,60 (M Har és H4piridazin); IH 10 (SE NHCH2); IH, 10,9 (SE(2)NH piridazin proton).
7 46732A 3H 0,78 (TJ-7 CH3CH2CH2); 6H, 1,30 (S(CH3)2C); 2H, 1,40 (M CH2CH2CH3); 2H a 1,50 (M CH2, r 4 piperidin); 4H, 1,80 (M CH2 3 piperidin); 2H, 2,50 (TJ=7 CH2CH2CH3); 4H, . 3,05 (M CH2piperidin); 2H, 3,65 (DJ-6 CH2NH); 4H, 6,55 (S H H-C=); IH, 6,9 (S H4piridazin); IH,7,30 (SENHCH2); 5H, 7,47 (MHar).
8 46733A 6H, 1,20 (TJ-6 CH3CH2N); 6H 1,25 (S(CH3)2C); 3H, 2,20 (S CH3-piridazin); 4H, 3,05 (M CH2N); 2H, 3,57 (DJ-6 CH2NH); 3H, 6,55 (s Η H C=); IH, 6,91 (S H4piridazin); IH, 7,20 (SE NHCH2); 4H, 7,50 (M Har).
9 47020A 3H, 1,08 (TJ-7 CH3CH2N); 6H, 1,20 (S(CH3)C); 3H, 2,09 (S CH3-Ar); 4H, 3,00 (QJ-7 CH2N); 2H, 3,6 (DJ=6 CH2NH); 4H 6,45 (S H H-C=); IH 6,80 (S^; IH, 7,08 (SE NH); 5H, 7,40 (M Har).
10 47047A 6H, 1,20 (TJ-7 CH3CH2N); 6H, 1,35 (S(CH3)2C); 4H, 2,98 (M CH2N); 2H, 3,65 (SE CH2NH); 3H, 6,60 (S HH-C-); 2H, 7,00 (SE H4piridazin + NH); 10H, 7,26 (M Har).
11 47054A 3H, 0,81 (TJ-7 CH3CH2CH2); 6H, 1,20 (TJ=7 CH3CH2N);6H, 1,28 (S(CH3)2C); 2H, 1,40 (M CH2CH2CH3); 2H, 2,43 (TJ-7 CH2CH2CH3); 4H, 2,98 (QJ-7 CH2N); 2H, 3,60 (DJ-6 CH2NH); 3H, 6,60 (s H H-C=) 2H, 6,97 (SE NH H4 piridazin); 4H, 7,50 (M Har).
12 47068 3H, 0,82 (TJ-7 CH3CH2CH2); 6H, 1,01 (TJ-7 CH3CH2N); 6H, 1,08 (S(CH3)2C); 2H, 1,44 (M CH2CH2CH3); 2H, 2,51 (TJ-7 CH2CH2CH3); 4H, 2,6 (M CH2N); 2H, a 3,30 (DJ=6 CH2NH); 3H, 3,80 (S CH3O); IH, 6,15 (M HNCH2); IH, a 6,98 (S H4piridazin); 2H a 7,0 (DJ-8 Har 0 OMe); 2H, a 7,40 DJ=8 Har m OMe).
13 47069A 3Η, 0,82 (TJ-7 CH3CH2CH2); 14H, 1,40 (M(CH3)2C, CH3CH2N, CH3CH2CH2); 2H, 3,60 (TJ-7 CH2CH2CH3); 4H, 3,40 (M CH2N); 2Η, 3,80 (SE CH2NH); 2H, 6,96 (DJ-8 Har 0 OH); IH, 7,00 (S H4); 2H, 7,25 (DJ-8 Har m OH); IH, 10,00 (S OH).,
14 47097A 2H, (M CH2ciklopropan); 2H, 1,00 (M CH2ciklopropan); 6H, 1,20 (TJ-7 CH3CH2N); 6H, 1,22 (S(CH3)2C); IH, 1,70 (M CHciklopropan); 4H, 3,00 (QJ-7 CH2N); 2H, 3,60 (DJ=6 CH2NH); 3H, 6,60 (S H H-C=); 6,80 (S NHCH2); 5H 7,50 (M Har).
15 47098A 6H 1,06 (DJ=7 (CH3)2)CH); 6H, 1,20 (TJ=7 CH3CH2N); 6H, 1,32 (S(CH3)2C); 5H, 3,00 (M CH2N és CH(CH3)2; 2H, 3,60 (DJ-6 CH2NH); 3H, 6,60 (s H H-C=); IH, 6,92 (SE NHCH2); IH, 7,00 (S H4piridazin); 2H, 735 (TJ-8 Har 0 F); 2H, 7,50 (D de D J,-8 J2=6 Har m F).
16 47138A 3H, 0,70 (TJ-7 CH3CH2CH2); 6H, 1,02 (S(CH3)2C); 2H, 1,40 (M CH2CH2CH3); 2H, 2,40 (TJ-7 CH2CH2CH3); 4H, 2,60 (M HaNmorfolin); 2H, 3,40 (dJ=6 CH2NH); 4H, 3,60 (M HaOmorfolin); IH, 6,30 (6 NHCH2); 3H, 6,60 (S, H H-C=) IH, 6,90 (S H4piridazin); 5H, 7,40 (S Har).
i
HU 207 852 B
Példaszám SR szám Kémiai eltolódás: 200 MHz δ (ppm)
17 47153A 6H, 1,00 (S(CH3)2C); 6H, 2,40 (S(CH3)2N); 2H; 2,42 (S CH2-N-(CH3)2); 2H, 3,40 (S CH2Nar); 3H, 6?8 (S H H-C=); IH, 6,95 (SE H4piridazin); 1 OH, 7,20 (M Har).
18 47227A 6H, 1,00 (TJ=7 CH3CH2N); 6H, 1,06 (S(CH3)2C); 4H, 2,80 (M CH2N); 2H 3,40 (DJ=6 CH2NH); 2H, 3,80 (S CH2 fenil); 2H 6,46 (S H H-C=); IH, 6,60 (S H4); IH 6,69 (SE NHCH2); 5H a 7,00 (M Har fenil 6); 5H 7,28 (S Har benzil).
19 47297A 6H, 1,40 (TJ=7 CH3CH2N); 6H, 1,56 (S(CH3)2C); 2H, 3,20 (SE CH2N); 2H, 3,50 (SE CH2N); 2H, 4,0 (DJ=6 CH2NH); 8H 7 és 7,5 között (M Har); 7,80 (S H4).
20 47608A 6H, 1,40 (TJ=7 CH3CH2N); 6H, 1,55 (S(CH3)2C); 4H, 3,30 (SE CH2N); 2H; 4,00 (DJ=6 CH2NH); 9H, 7,40 (M Har); IH, 7,80 (S H4piridazin).
21 47609A 6H, 1,30 ÍTJ-7 CH3CH2N); 6H, 1,40 (S(CH3)2C); 4H, 3,25 (SECH2N); 2H, 3,90 (DJ=6 CH2NH); 9H, 7,20 (M Har); IH 7,60 (S H4piridazin).
22 47655A 3H, 0,66 (TJ=7 CH3CH2CH2); 14H 1,20 (M(CH3)2C, CH3CH2N, CH3CH2CH2); 2H, 2,10 (M CH2CH2CH3); 4H 2,96(QJ = 7 NCH2CH3); 2H, 3,50 (DJ = 6 CH2NH); 3H, 6,45 (SHH-C=); IH, 6,80 (S H4 piridazin); IH, 7,06 (SE NH); IH, 7,18 (DJ = 8 Har6); IH, 7,40 (D de DJ, =8 J2 = 3 Har5; IH, 7,64 (DJ =3 Har3).
23 47673A a spektrum a bejelentésben szerepel
24 47878A 3H, 0;80 (TJ=7 CH3CH2CH2); ÓH. 1.12 (T.J=7 CH3CH2N); 6H, 1,30 (S(CH3)2C); 2H, 1,41 (M CH2CH2CH3); 2H, 2,50 (TJ=7 CH2CH2CH3); 4H, 3,0 (QJ=7 CH2N); 2H, 3,62 (DJ=6 CH3NH); 3H, 6,80 (S H H-C=) IH, 6,92 (S H4piridazin); IH, 7,16 (SE NHCH2); 4H, 7,50 (M Har).
25 47890A 6H, 1,36 (TJ=7 CH3CH2N): 6H, 1,50 (S(CH3)2C); 3H, 2,28 (S CH2N); 4H, 3,40 (SE CH2N); 2H, 4,00 (DJ=6 CH2NH); 9H 7,20 (M Har és NH); IH 7,80 (S H4piridazin)
26 47967 6H, 1,05 (TJ=7 CH3CH2N); 6H, 1,16 (S(CH3)2C); 4H, 2,80 (M CH2N); 2H, 3,40 (S CH2N); 2H, 3,45 (DJ=6 CH2NH); IH, 6,40 (SE NHCH2) 9H, 7 és 7,6 között (M Har és H4piridazin)
27 48079A 3H, 0,6 (TJ=7 CH3CH2CH2); 14H, 1,10 (M(CH3)2 C,CH3CH2N, (CH2CH2CH3); 2HO 2,10 (M CH2CH2CH3); 4H, 3,00 (M CH2N); 2H, 3,50 (SE CH2NH); 3H, 3,60 (S CH3O); 3H, 6,42 S H H-C=); IH, 6,78 (S H4piridazin); 4H, 7,0 (M Har és NH); IH, 7,38 (TJ=8 H4ar).
28 48080 3H, 0,65 (TJ=6 CHjCHjCH^; 6H, 0,95 (TJ= 7CH3CH2N); 6HO 1,0 (S(CH3)2C); 2H. 1,36 (M CH2CH2CH3); 2H, 2,20 (TJ=7 CH2CH2CH3); 4H, 2,50 (M CH2N); 2H, 3,20 (DJ=6 CH2NH); 1H, 5,90 (SE NHCH2); 3H. 6,80 (M Har H4piridazin); 2H 7,10 (M Har)
29 48081A a spektrum a bejelentésben szerepel
30 48082 3H, 0,80 (TJ=8 CH3CH2CH2); 12H, 1,06 (M(CH3)2C CH3CH2N); 2H 1,40 (M CH2CH2CH3); 2H 2,22 (TJ=7 CH2CH2CH3); 4H 2,60 (SE CH2N); 2H, 3,40 (SE CH2NH); IH, 6,20 (SE NHCHff; 3H. 6,80 (M H?, H3, H6 ar); IH, 6,95 (S H4piridazin); IH, 7,22 (TJ=8 H4ar); ÍH, 9,60 (S HO).
31 47674A 6H, 1,40 (TJ=7 CH3CH2N); 6H, 1,50 (S(CH3)2C); 2H, 3,20 és 2H, 3,40 (S CH2N); 2H, 4,0 ((DJ=6 CH2NH); IH, 6,40 (DJ=5 H3tiofenil); IH, 6,95 (D de D J,=6 J2=5 H4tiofen); 8H 7,30 és 7.70 között (M Har Hs tiofen H4piridazin, NH);
32 47675A 6H, 1,40 (TJ=7 CH3CH2N); 6H, 1,50 (S(CH3)2C); 2H, 3,20 és 2H, 3,40 (SE CH2N); 2H, 4,00 (DJ=6 CH2NH); 1H, 6,20 (DJ=5 H4tiofcn); ÍH, 7,0 (DJ=5 H3tiofen; 7H, 7,40 (M Har H4piridazin, N);
33 47802A 6H, 1,32 (TJ=7 CH3CH2N); 6H, 1,46 (S(CH3)2C); 2H, 3,20 és 2H, 3,40 (SE CH2N); 2H, 4,00 (DJ=6 CH2NH); 5H, 7,26 (M Har); 2H, 7,63 (M H4piridazin, H5piridin); IH, 8,0 (DE .1=8 H4piridin); IH, 8,80 (DJ=3 H2piridin); IH, 8,7 (8 Hgpiridin).
34 47803A 6H, 1,40 (TJ=6 CH3CH2N); 6H 1,6 (S(CH3)2C); 2H, 3,20 2H 3,40 (SE CH2N); 2H 4,20 ((DJ=6 CH2NH); 8H 7,20 és 7,80 között (M Har H3 H5piridin, NH); IH 8,0 (S H4piridazin); IH. 8,08 T de D J]=8 J2=3 H4piridin); IH, 8,6 (M H6piridin).
35 47804A 6H, 1,40 (TJ=7 CH3CH2N); 6H, 1,50 (S(CH3)2C); 2H, 3,20 2H a 3,40 (SE CH2N); 2H, 4,05 (DJ=6 CH2NH); 6H 7,1 és 7,6 között (M Har H4piridazin); 2H, 7,80 (DJ=8 H piridin); 2H 8,80 (DJ=8 H2piridin); IH, 9,30 (SE NHCH2); IH, 10,00 (SE NH+ piridazin).
HU 207 852 Β
Biokémiai és gyógyászati eredmények
A találmány szerint előállított vegyületek farmakológiai tulajdonságait tanulmányoztuk, különös tekintettel az Mj és M2 típusú muszkarin kolinerg receptorok iránti affinitásukra. Az (I) általános képletű vegyületeket in vitro vizsgálatuk Watson J. D. és mtsai szerint [Life Sciences, 31,2019-2029 (1982)]. Ezt a vizsgálatot az Mj típusú receptorokra vonatkozó affinitásra végeztük, ami az M2 típusú receptorok iránti affinitásra vonatkozik, a módszert Hammer és mtsai [Natúré, 283, 90-92 (1980) és Hulme E. C. és mtsai szerint választottuk [Molecular Pharmacology, 14,737-750 (1978)].
A találmány szerint előállított vegyületek igen jó affinitást mutatnak az Mj típusú receptorokra (8 vegyület affinitása 0,1-0,2 μΜ közötti) és különös fajlagosságot mutatnak az Ml típusú központi receptorokra, ellentétben az M2 típusú receptorokkal (6 vegyület affinitása kb. hússzor nagyobb az Ml típusú receptorokkal szemben lásd az alábbi táblázatot, ahol a zárójelben lévő szám az Ml szelektivitását mutatja az M2 szelektivitásával szemben (azaz IC50M2/IC50Ml)).
így például az SR 46559A számú vegyület 0,11 és 2,2 pmól-ban kifejezet 50%-os gátló koncentrációt mutat M! és M2 receptorokon (szelektivitás=20).
Az SR 47047A vegyület 0,041 és 1,050 gmól-ban kifejezett 50%-os gátló koncentrációt mutatott az Mj és M2 receptorokon (szelektivitás=26).
6. táblázat
Mj és M2 típusú muszkarin kolinerg receptorok iránti affinitás
SR IC50(gM)
Mj m2
46559A 0,11 2,20 (20)
47863A 0,12 0,30 (2,5)
96376A 0,25 0,75 (3)
456729A 0,95 -
46732A 0,25 2,00 (8)
46733A 0,12 -
47020A 2,3 13,0(6)
47047A 0,041 1,050 (26)
47054A 0,88 -
47068 2,20 -
47069A 1,10 -
47097A 0,40 1,50 (4)
47098A 0,40 1,10 (3)
47138A 0,60 -
47153A 0,15 2,8 (19)
47227A 0,15 0,9 (7,5)
47297A 2,80 -
47608A 0,04 0,85 (21)
47609A 0,95 -
47655A 0,55 -
SR IC3o©M)
M, m2
47673A 0,065 0,25 (4)
47878A 0,20 1,10 (5,5)
47890A 1,10 -
47967A 0,30 5,00(17)
48079A 0,06 0,21 (3,5)
48080 0,13 0,35 (3)
48081A 0,32 0,90 (3)
48082 0,20 0,75(4)
47674A 0,35 0,55 (2)
47675A 0,35 -
47802A 0,24 1,5(6)
47803A 0,32 1,1 (3)
47804A 0,30 6,5 (22)
A találmány szerint előállított vegyületeket in vivő vizsgáltuk, hogy az intrastriatális pirenzepin által előidézett rotációkra milyen hatást gyakorolnak Worms P. és társai által leírt teszt során (Psychopharmacology, 1987, 93, 489-493). A módszert annyiban módosítottuk, hogy az adagolás orális úton történt 30 perc helyett 4 órával a pirenzepin befecskendezése előtt.
Dózisként 3 mg/testtömeg kg-ot alkalmaztunk, és ebben a dózisban a találmány szerint előállított vegyületek erősen gátolják a pirenzepin által előidézett rotációk számát. így például az SR 46559A 73%-ban gátolja a pirenzepinnel kiváltott rotációkat. 30 perccel a corpus striatumon belüli pirenzepin-injekció előtt a találmány szerint előállított vegyületek igen aktívnak bizonyultak, 0,12 mg/kg és 0,015 mg/kg per os ED50 értékkel.
Továbbá a találmány szerint előállított vegyületek elkerülés! tesztben is hatékonynak mutatkoznak patkányon Jarvik Μ. E. és társai módszere szerint (Psychol. Med., 1967, 27, 221-224 és Worms P. és társai Psychopharmacol., 1989,98,286-288.)
Ezen tesztek eredménye szerint a találmány szerint előállított vegyületek a szkopolaminnal kiváltott amnézia ellen is hatnak, amely szkopolamint 0,5 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adagolnak, és a 75 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adagolt pirenzepinnel kiváltott amnézia ellen is hatnak.
így például az SR 46559A orálisan 0,25 mg/kg, illetve 0,027 mg/kg dózisnál mutat ED 50-et a fenti tesztekben.
Az SR 47047A vegyület orális ED50 értéke 0,0027 mg/kg. Ezenkívül az SR 46559 vegyület teljesen gátolja a (-) szkopolaminnal és pirenzepinnel kiváltott amnéziát 1 mg/kg per os és 0,1 mg/kg per os dózis esetén.
Összehasonlításképpen az SR 47047A teljesen gátolja a pirenzepinnel előidézett amnéziát 0,01 mg/kg dózisnál.
A találmány szerint előállított néhány vegyületet antidepresszáns hatásra is megvizsgáltuk több előrejel11
HU 207 852 Β ző modellen, ilyenek a kényszerített úszóteszt, melyet Porsolt és mtsai írtak le [Arch. Intem. Pharmacodyn., 229, 327-336 (1977)] és a rezerpinnel indukált dózis antagonizmus teszt, melyet Gouret és mtsai írtak le [J. Pharmacol, (Paris), 8, 333-350 (1977)]. Különösen az SR 46559A mutatkozott hatástalannak ezekben a tesztekben 0,1-10 mg/kg orális dózisnál.
Végül a találmány szerint előállított vegyületek nem mutattak toxicitási a hatásos dózisban.
Az (I) általános képletű vegyületeket tehát gyógyszerként alkalmazhatjuk.
Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított vegyületek igen jó affinitást mutatnak a muszkarin receptorokra, és a szkopolaminnal vagy pirenzepinnel kiváltott amnézia tesztekben. A találmány szerint előállított vegyületeket tehát minden olyan esetben alkalmazhatjuk, ahol kolinergiás hiány mutatkozik, és különösen a kognitív és memória rendellenességek kezelésére és az öregedéssel és a szenilis agylágyulással kapcsolatos degeneratív szindrómák kezelésére.
A találmány szerint tehát olyan gyógyászati készítményeket állítunk elő, melyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazzák.
A gyógyászati készítményeket alkalmazhatjuk orális, szublinguális, transzdermális vagy rektális adagolással, és az (I) általános képletű hatóanyagokat speciális formában adagolhatjuk, ismert gyógyászati hordozókkal összekeverve. A gyógyászati készítmények különösen humán alkalmazásra használatosak kognitív vagy memória rendellenességek vagy degeneratív szindrómák kezelésére. Az adagolási formák az orális adagolásnál lehetnek például tabletta, kapszula, por, granula, oldat vagy orális szuszpenzió, a szublinguális és bukkális adagolásnál szokásos formák, a szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás adagolásnál és rektális adagolásnál szokásos formák lehetnek.
A kívánt hatás elérésére a hatóanyag dózisa 0,5500 mg között változik naponta.
Az egyes egységdózisok 0,1-100 mg hatóanyagot tartalmaznak a gyógyászati hordozóval összekeverve, ezt az egységdózist naponta 1-5-ször adagolhatjuk.
Ha a szilárd készítményt tabletta formájában állítjuk elő, akkor a hatóanyagot gyógyászati hordozókkal keverjük össze, például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, gumiarábikummal vagy hasonló anyagokkal. A tablettákat bevonhatjuk szacharózzal vagy más megfelelő' anyaggal, vagy kezelhetjük úgy, hogy nyújtott hatásuk vagy késleltetett hatásuk legyen, valamint úgy, hogy folyamatosan szabaduljanak fel a hatóanyag egy előre meghatározott mennyiségében.
A kapszulát úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot hígítóval keverjük össze, és az elegyet szilárd vagy lágy kapszulába töltjük.
Aporok vagy granulátumok vízben diszpergálhatók lehetnek és tartalmazhatják a hatóanyagot, diszpergálószerekkel vagy nedvesítőszerekkel vagy szuszpendálószerekkel összekeverve, például polivinil-pirrolidonnal, valamint tartalmazhatnak édesítő vagy ízmódosító szereket.
Rektális adagolásnál a kúpokat kötőanyaggal együtt alkalmazzuk, amelyek a rektális hőmérsékleten megolvadnak, ilyenek például a kakaóvaj vagy polietilén-glikolok.
Parenterális adagolásnál vizes szuszpenziókat, izotóniás sóoldatokat vagy steril és injektálható oldatokat alkalmazunk, melyek farmakológiailag kompatíbilis nedvesítő és/vagy diszpergálószert tartalmaznak, például propilén-glikolt vagy butilén-glikolt.
A hatóanyagot mikrokapszula formájában is előállíthatjuk egy vagy több adalékkal vagy hordozóval összekeverve.
A galenikus készítményre példa a következő kapszula:
SR 46559A 0,10 g
Laktóz 0,50 g
Magnézium-sztearát 0,005 g
Ezeket a komponenseket alaposan összekeverjük és az elegyet kemény zselatin kapszulába töltjük.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol
    Ar jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálva van R,gyel és R2-vel, vagy piridil- vagy tienilcsoport.,
    R, és R2 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport. vagy adott esetben egy klóratommal szubsztituált fenilcsoport;
    R4 jelentése
    CH2X, R,
    I /
    -CH2-C-(CH2)n-N I \ ch2x, r6 általános képletű csoport, ahol n értéke 0,
    X, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R5 jelentése 1-6 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport,
    R6 jelentése 1-6 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport vagy R5 és R6 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, morfolin, pirrolidin vagy piperidin gyűrűt képezhet és ásványi vagy szerves savakkal képzett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy R4NH2 képletű amint - ahol R4 jelentése a fenti - egy (II) általános képletű 6-klór-piridazinnal reagáltatunk, ahol Ar és R3 jelentése a fenti, és kívánt esetben az Rt és/vagy R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az Rí és/vagy R2 helyén 1-4 szénatomos alkoxi-csoportot tartalmazó vegyületet
    HU 207 852 Β hidrolizáljuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet ásványi vagy szerves savval sóvá alakítjuk. (Elsőbbség: 1989.11.17.)
  2. 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol
    Ar jelentése feniícsoport, amely a 2. helyzetben szubsztituálva lehet R2-vel vagy tienil- vagy piridilcsoport,
    R2 jelentése halogénatom, trifluor-metil-, hidroxíl-, 14 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 3-7 szénatom cikloalkil-csoport vagy adott esetben egy klóratommal szubsztituálva fenilcsoport;
    R4 jelentése ch2x, r5
    I /
    -CH2-C-(CH2)n-N I \ ch2x, r6 általános képletű csoport, ahol n értéke 0,
    X! jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R5 jelentése 1-6 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport,
    Rg jelentése 1-6 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport vagy R5 és R6 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, morfolin, pirrolidin vagy piperidin gyűrűt képezhet, és ásványi vagy szerves savakkal képzett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy R4NH2 képletű amint - ahol R4 jelentése a fenti - egy (II) általános képletű 6-klór-piridazinnal reagáltatunk, ahol Ar és R3 jelentése a fenti, és kívánt esetben az R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R2 helyén 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó vegyületet hidrolizáljuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet ásványi vagy szerves savval sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990. 06. 15.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és ásványi savval vagy szerves savakkal képzett sói előállítására, ahol
    R2 jelentése klóratom, hidroxíl- vagy metoxicsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1990.06.15.)
  4. 4. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol Ar jelentése feniícsoport, amely szubsztituálva van Rr gyel és R2-vel, vagy adott esetben egy halogénatommal szubsztituált tienil-csoport vagy piridilcsoport,
    Rt és R2 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil-, hidroxíl-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport vagy adott esetben egy klóratommal szubsztituált feniícsoport vagy benzilcsoport,
    R4 jelentése
    CH2X, Rj I /
    -CH2-C-(CH2)„-N I \ ch2x, r6 általános képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1, X] jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    Rj jelentése 1-6 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport
    R6 jelentése 1-6 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport vagy Rj és R6 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, morfolin, pirrolidin vagy piperidin gyűrűt képezhet és ásványi vagy szerves savakkal képzett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy R4NH2 képletű amint - ahol R4 jelentése a fenti - egy (II) általános képletű 6-klór-piridazinnal reagáltatunk, ahol Ar és R3 jelentése a fenti, és kívánt esetben az R, és/vagy R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az
    Rj és/vagy R2 helyén 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó vegyületet hidrolizáljuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet ásványi vagy szerves savval sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990.11.16.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű 6-klór-piridazint reagáltatunk -ahol
    Ar jelentése adott esetben 2-helyzetben klóratommal, hidroxíl- vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és
    R3 jelentése fenil- vagy n-propilcsoportegy R4NH2 képletű aminnal, ahol R4 jelentése
    CH2X, Rj / /
    -CH2-C-(CH2)n-N \ \
    CH2X, R6
    - ahol Rj és R6 jelentése etilcsoport, n=0 és
    X| jelentése hidrogénatom. (Elsőbbsége: 1989.11.17.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(2-dietil-amino-2-metil-propil-amino)-6-fenil-5-propil-piridazin és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1989. 11.17.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(2-dietil-amino-2-metil-propil-amino)-5,6-difenil-piridazin és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1989. 11.17.)
  8. 8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több a 4. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy sóját - ahol Ar, R3 és R4 jelentése a 4. igénypontban megadott - gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk, és gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1990.11.16.)
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmazó egységdózisokat állítunk elő. (Elsőbbsége: 1990. 11.16.)
HU907178A 1989-11-17 1990-11-16 Process for producing pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU207852B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8915137A FR2654727B1 (fr) 1989-11-17 1989-11-17 Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR909007533A FR2663326B2 (fr) 1989-11-17 1990-06-15 Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU907178D0 HU907178D0 (en) 1991-05-28
HUT56078A HUT56078A (en) 1991-07-29
HU207852B true HU207852B (en) 1993-06-28

Family

ID=26227673

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU907178A HU207852B (en) 1989-11-17 1990-11-16 Process for producing pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU95P/P00450P HU211351A9 (en) 1989-11-17 1995-06-27 Pyridazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00450P HU211351A9 (en) 1989-11-17 1995-06-27 Pyridazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0429344B1 (hu)
JP (1) JPH03170465A (hu)
KR (1) KR0164599B1 (hu)
AR (1) AR247557A1 (hu)
AT (1) ATE143010T1 (hu)
AU (1) AU639043B2 (hu)
CA (1) CA2030133A1 (hu)
DE (1) DE69028602T2 (hu)
DK (1) DK0429344T3 (hu)
ES (1) ES2094146T3 (hu)
FI (1) FI101881B (hu)
FR (1) FR2663326B2 (hu)
GR (1) GR3021933T3 (hu)
HK (1) HK1000597A1 (hu)
HU (2) HU207852B (hu)
IE (1) IE75697B1 (hu)
IL (1) IL96384A (hu)
LV (1) LV11972B (hu)
NO (1) NO178967C (hu)
NZ (1) NZ236107A (hu)
PT (1) PT95902B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2665442B1 (fr) * 1990-07-31 1992-12-04 Sanofi Sa Derives d'alkyl-6 pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2676444B1 (fr) * 1991-05-16 1995-03-10 Sanofi Elf Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
AU717744B2 (en) * 1996-01-15 2000-03-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Angiogenesis inhibiting pyridazinamines
AU755421B2 (en) * 1997-12-19 2002-12-12 Amgen, Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and their pharmaceutical use
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
EP1381345B1 (en) 2001-03-23 2008-07-09 Advanced Bionutrition Corporation Delivery of disease control in aquaculture using yeasts containing bioactive proteins
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
WO2007066601A1 (ja) * 2005-12-07 2007-06-14 Sumitomo Chemical Company, Limited ピリダジン化合物及びその用途
FR2904314A1 (fr) * 2006-07-26 2008-02-01 Centre Nat Rech Scient Composes pyridaziniques et pyrroliques lineaires, procedes d'obtention et applications
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) * 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR119731A1 (es) 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
EP4289823A1 (en) * 2021-02-08 2023-12-13 Medshine Discovery Inc. Substituted pyridazine phenol derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2510998B1 (fr) * 1981-08-07 1986-01-10 Sanofi Sa Nouveaux derives amines de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, a action desinhibitrice, qui en comportent
FR2540113A1 (fr) * 1983-01-27 1984-08-03 Sanofi Sa Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central
DE3629929A1 (de) * 1986-09-03 1988-03-10 Thomae Gmbh Dr K Neue sulfonamido-aethylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
PT93060B (pt) * 1989-02-07 1995-12-29 Sanofi Sa Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem
FR2642648B1 (fr) * 1989-02-07 1991-06-21 Sanofi Sa Utilisation de derives d'alkyl-5 pyridazine comme medicaments actifs sur le systeme cholinergique

Also Published As

Publication number Publication date
HU907178D0 (en) 1991-05-28
DE69028602D1 (de) 1996-10-24
DE69028602T2 (de) 1997-04-03
AR247557A1 (es) 1995-01-31
FI905663A (fi) 1991-05-18
KR0164599B1 (ko) 1999-01-15
HUT56078A (en) 1991-07-29
FI101881B1 (fi) 1998-09-15
FR2663326B2 (fr) 1992-10-16
NO178967C (no) 1996-07-10
HU211351A9 (en) 1995-11-28
EP0429344A1 (fr) 1991-05-29
LV11972B (lv) 1998-04-20
GR3021933T3 (en) 1997-03-31
PT95902A (pt) 1991-09-13
IE904145A1 (en) 1991-05-22
LV11972A (lv) 1998-02-20
PT95902B (pt) 1998-01-30
ATE143010T1 (de) 1996-10-15
ES2094146T3 (es) 1997-01-16
IL96384A (en) 1995-10-31
CA2030133C (hu) 1991-05-18
NO178967B (no) 1996-04-01
NO904984D0 (no) 1990-11-16
DK0429344T3 (hu) 1997-03-03
EP0429344B1 (fr) 1996-09-18
CA2030133A1 (en) 1991-05-18
IL96384A0 (en) 1991-08-16
FI905663A0 (fi) 1990-11-15
AU6667290A (en) 1991-05-23
FR2663326A2 (fr) 1991-12-20
AU639043B2 (en) 1993-07-15
KR910009672A (ko) 1991-06-28
IE75697B1 (en) 1997-09-10
FI101881B (fi) 1998-09-15
JPH03170465A (ja) 1991-07-24
NO904984L (no) 1991-05-21
NZ236107A (en) 1992-10-28
HK1000597A1 (en) 1998-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU207852B (en) Process for producing pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP3100573B2 (ja) ５Ｈ−チアゾロ（３，２−ａ）ピリミジン誘導体
WO2007129111A1 (en) Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists
US4613603A (en) Compounds with a nitrogen-containing heterocyclic nucleus, and drugs in which they are present
US3933832A (en) N-(1-(ω-phenyl-alkyl)-piperidyl-4)-N-(α-pyridyl)-carboxylic acid amides and salts thereof
IE921557A1 (en) Novel 3-aminopyridazine derivatives active on the central nervous system, method of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US5852019A (en) Pyrimidinylpyrazole derivatives
JPH02250871A (ja) 新規ピリダジン誘導体、その製造方法およびそれらを含有する医薬組成物
US6414157B1 (en) 3-Substituted tetrahydropyridopyrimidinone derivatives, method for producing the same, and their use
JP2002020386A (ja) ピラゾロピリジン誘導体
CA2304879A1 (en) New tetracycles, process for their production and pharmaceutical preparations containing these compounds
DK162050B (da) Pyrazolderivater med ergolinskelet eller salte deraf, deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende disse og fremgangsmaade til fremstilling af de farmaceutiske praeparater
US5081119A (en) Use of 5-alkylpyridazine derivatives as drugs active on the cholinergic system
HU195964B (en) Process for preparing octahydro-indolizine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients
US5656631A (en) Pyridazine derivatives
JPH04234369A (ja) ６−アルキルピリダジン誘導体、調製方法およびそれらを含有する医薬組成物
US4983603A (en) Tricyclic cholinergic receptor agonists
US3993762A (en) Pharmaceutical compositions containing an N-[1-(ω-phenyl-alkyl) -piperidyl-4]-N- (α-pyridyl)-carboxylic acid amide and method of use
WO2022171126A1 (zh) 作为Wee-1抑制剂的稠环化合物
US6110943A (en) N-substituted (thiophen-2-yl)-piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents
FR2654727A1 (fr) Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
CZ176895A3 (cs) Substituované N-oxidované deriváty l-(7-chlorchinolein-4-yl)-pyrazoI-3-karboxamidů, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky sjejich obsahem

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee