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Verfahren zur Herstellung von cyclischen ß-Ketosäureestern Die Herstellung
von cyclischen ß-Ketosäureestern ist erstmalig D i e c k m a n n (Ber. d. deutsch.
chem. Ges., Bd. 27, S. 103) gelungen. Er erhielt durch intramolekulare Kondensation
von Dicarbonsäureestern Ketosäureester, die bei der Ketonspaltung cyclische Ketone
bildeten. So entstand z. B. aus dem Adipinsäurediäthylester der Cyclopentanoncarbonsäureester
und aus dem Pimelinsäurediäthylester der Cyclohexanoncarbonsäureester. Auf höhere
Glieder dieser Reihe ließ sich das Verfahren jedoch nicht anwenden. Zudem gaben
substituierte Dicarbonsäureester Anlaß zur Bildung von schwer trennbaren Isomerengemischen
oder aber zeigten eine einseitige Bevorzugung eines Reaktionsproduktes.
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Es wurde nun gefunden, daß man zahlreiche cyclische ß-Ketosäureester
ohne Schwierigkeiten durch intramolekulare Acetessigestersynthese herstellen kann,
wenn man als Ausgangsmaterial die halogensubstituierten y-Homologen des Acetessigesters
bzw. deren Metallverbindungen anwendet. Die Reaktion spielt sich im einfachsten
Falle wie folgt ab
Man kann auch an Stelle der Halogenacylessigester in vielen Fällen ihre Substitutionsprodukte
verwenden, wobei nicht nur die Wasserstoffatome des
Acylrestes,
sondern aueh"eins der Wasserstoffatome der zwischen den beiden CO-Gruppen befindlichen
CH,-Gruppe durch Alkyl oder Acyl ersetzt werden kann. Auch ungesättigte und mehrfach
halogensubstituierte ß-Ketosäureester sind verwendbar. Die Herstellung der Halogenacylessigester
erfolgt durch Spaltung von Halogenacylacetessigestern, z. B. unter Verwendung von
Natriummethylat, Ammoniak od, dgl. Die Reaktion vollzieht sich in folgendem Sinne
| Hlg - (CH,)" - CO - CH - (COCH3) COOR |
| NaOCHg, CH30H |
| - Hlg - (CH,)" - CO - CH, - COOCH3 +
CH, - COOCH3. |
Als Nebenprodukt erhält man jedoch stets etwas Ester der Säure, die dem Acylrest
entspricht.
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Man hat bereits Ketosäuren der allgemeinen Formel R-CO-CHZ-CH2-CO-CHZ-CHZ-COOH,
in der R auch Halogen bedeuten kann, intramolekular kondensiert (britische Patentschrift
514 592)- Hierbei bilden sich jedoch ungesättigte y-Ketosäuren, ohne daB das Halogen
für den Ringschluß wesentlich ist.
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Die Cyclisation der Halogenacylessigester wird in der üblichen Weise
vorgenommen, wie aus den folgenden Beispielen ersichtlich ist.
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Beispiel i Aus dem Chlorid der 13-Bromtridecansäure und Natriumacetessigester
wurde -in ätherischer Lösung der i3-Bromtridecanoylacetessigester hergestellt. Hieraus
erhielt man nach Zugabe der äquivalenten Menge verdünnter. Natriummethylatlösung
den 13-Bromtridecanoylessigester. F. = 46 bis 47°. Die entsprechende Jodverbindung
schmilzt bei 56°.
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1o g 13-Jodtridecanoylessigester wurden innerhalb von 4 Tagen in ein
Gemisch von 31 siedendem, trockenem Methyläthylketon und 5o g Kaliumcarbonat stetig
eingetragen. Anschließend wurde das Kaliumcarbonat abfiltriert, das Keton abdestilliert
und der Rückstand destilliert. Ausbeute: 4 g Cyclotetradecanon-(i)-carbonsäuremethylester-(2)
- Kpg = 178°.
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Durch Ketonspaltung erhält man hieraus Cyclotetradecanon - F. = 52°.
Semicarbazon F. = 198°. Beispiel 2 Durch Elektrosynthese wurde aus dem ß-Methylglutarsäuremonomethylester
und der ii-Methoxyundecansäure- die 14-Methoxy- bzw. 14-Brom-3-methyltetradecansäure
hergestellt. Hieraus ließ sich, wie im Beispiel i beschrieben, der 16-Brom-5-methylhexadecanon-(3)-säure-(i)-methylester
bzw. der entsprechende Jodester herstellen. 4 g des Jodesters wurden innerhalb 72
Stunden in ein siedendes Gemisch von 4,2 1 trockenem Methyläthylketon und 5oo g
wasserfreiem Kaliumcarbonat eingetragen. Anschließend wurde noch 2 Tage gekocht
und dann, nach dem Filtrieren, das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde
mit wenig Benzin aufgenommen, das ausgeschiedene Kaliumjodid und eine geringe Menge
schwerlöslicher Polymerisate durch Filtrieren entfernt und nach dem Verdunsten des
Benzins der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhielt neben wenig Vorlauf 1,9
g (68 °/o der Theorie) einer konstant bei i62° (i mm) siedenden Fraktion, die aus
optisch inaktivem Musconcarbonsäuremethylester bestand. Nach der Ketonspaltung entstand
hieraus das racemische Muscon, Kpo,B = 132 bis 134°. Mit Semicarbazidlösung bildete
sich das in Methanol verhältnismäßig leichtlösliche Semicarbazon, das nach dem Umkristallisieren
bei 133 bis 135,5° schmolz.
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In vielen Fällen ist die Neigung zur Ringbildung außergewöhnlich groß.
So erhält man z. B. bei der Spaltung des co-Bromvalerylacetessigesters mit Natriummethylat
in methylalkoholischer Lösung sofort den Cyclohexanoncarbonsäureester, so daß man
in diesem Falle den 5-Bromvalerylessigester nicht abzutrennen braucht.
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An Stelle von Methyläthylketon und Methylalkohol lassen sich auch
andere Lösungsmittel, z. B. Aceton, Äthylalkohol, Äther, Dioxan, Benzol und ähnliche
Stoffe, verwenden. Auch das Kaliumcarbonat bzw. Natriummethylat kann durch andere
Metallverbindungen oder aber freie Metalle ersetzt werden, sofern diese mit ß-Ketosäureestern
unter Salzbildung reagieren. Beispiel 3 Aus Aleuritinsäure konnte durch Behandeln
mit Eisessigbromwasserstoff ein Gemisch zweier stereoisomerer 9, io, i6-Tribrompalmitinsäuren
gewonnen werden. Diese ergaben nach der Behandlung mit Zinkstaub und Alkohol zwei
16-Bromhexadecen-(9)-säuren.Diese beidenSäuren,die als cis-trans-Isomere anzusprechen
sind (F. der trans-Form = 42°), wurden über die Säurechloride in die cis- und trans-18-Bromoctadecen-(ii)-on-(3)-säure-(i)-methylester
bzw. in die entsprechenden Jodverbindungen umgewandelt. 2,8 g des trans-Jodketoesters
wurden innerhalb 6o Stunden zu einer siedenden Aufschlämmung von 500 g Kaliumcarbonat
in 4 1 Methyläthylketon, gegeben und anschließend noch 24 Stunden gekocht: Nach
dem Aufarbeiten wurden die Kondensationsprodukte des Lösungsmittels durch Schütteln
mit i5°/@ger Ameisensäure entfernt und der hierin unlösliche trans-Zibetoncarbonsäuremethylester
destilliert. KP", = 153°. Ausbeute 1,70 g (86 °/p der Theorie). Durch Ketonspaltung
entstand hievaus das trans-Zibeton vom F. = 37,5 bis 38,5°; d;" 0,9135. Semicarbazon:
F. = 19o bis icoC. .
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Der cis-Jodketoester, der hei Zimmertemperatur flüssig war, ergab
in gleicher Weise behandelt mit' fast derselben Ausbeute den cis-Zibetoncarbonsäuremethylester
als Flüssigkeit vom KI), = 16o° und durch
Verseifung das cis-Zibeton
vom F. = 30,5 bis 3i,5°. Semicarbazon : F. = 186 bis i87°.