DE2712862A1 - Neue derivate des 9-fluorprednisolons - Google Patents

Neue derivate des 9-fluorprednisolons

Info

Publication number
DE2712862A1
DE2712862A1 DE19772712862 DE2712862A DE2712862A1 DE 2712862 A1 DE2712862 A1 DE 2712862A1 DE 19772712862 DE19772712862 DE 19772712862 DE 2712862 A DE2712862 A DE 2712862A DE 2712862 A1 DE2712862 A1 DE 2712862A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
fluoro
dione
pregnadiene
hydroxy
propionyloxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19772712862
Other languages
English (en)
Other versions
DE2712862C2 (de
Inventor
Klaus Dr Annen
Helmut Dr Hofmeister
Joachim Friedrich Dr Kapp
Henry Dr Laurent
Hans Dr Wendt
Rudolf Prof Wiechert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE2712862A priority Critical patent/DE2712862C2/de
Priority to NL7801901A priority patent/NL7801901A/xx
Priority to PT67776A priority patent/PT67776A/de
Priority to DD78204259A priority patent/DD134955A5/de
Priority to CH296278A priority patent/CH638226A5/de
Priority to RO93558A priority patent/RO81525B/ro
Priority to IE545/78A priority patent/IE46584B1/en
Priority to NO780984A priority patent/NO151043C/no
Priority to CA299,299A priority patent/CA1104124A/en
Priority to BG7840476A priority patent/BG28992A4/xx
Priority to LU79271A priority patent/LU79271A1/de
Priority to NZ186735A priority patent/NZ186735A/xx
Priority to GR55756A priority patent/GR70385B/el
Priority to SE7803168A priority patent/SE431656B/sv
Priority to JP3225378A priority patent/JPS53130651A/ja
Priority to HU78SCHE638A priority patent/HU181970B/hu
Priority to GB10925/78A priority patent/GB1603281A/en
Priority to BG7839090A priority patent/BG28990A3/xx
Priority to SU782590251A priority patent/SU862829A3/ru
Priority to IL54308A priority patent/IL54308A/xx
Priority to BG7840475A priority patent/BG28991A4/xx
Priority to AT0195978A priority patent/AT365203B/de
Priority to IT21364/78A priority patent/IT1095477B/it
Priority to ES468107A priority patent/ES468107A1/es
Priority to ZA00781643A priority patent/ZA781643B/xx
Priority to PL1978205463A priority patent/PL111277B1/pl
Priority to PL1978213961A priority patent/PL114012B1/pl
Priority to CS781785A priority patent/CS202591B2/cs
Priority to FI780884A priority patent/FI780884A/fi
Priority to BE186150A priority patent/BE865153A/xx
Priority to DK126378A priority patent/DK126378A/da
Priority to FR7808099A priority patent/FR2384792A1/fr
Priority to AU34346/78A priority patent/AU525614B2/en
Publication of DE2712862A1 publication Critical patent/DE2712862A1/de
Priority to SU782670998A priority patent/SU828969A3/ru
Priority to CS791501A priority patent/CS202593B2/cs
Priority to CS791500A priority patent/CS202592B2/cs
Priority to AT575380A priority patent/AT372966B/de
Publication of DE2712862C2 publication Critical patent/DE2712862C2/de
Application granted granted Critical
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Neue Derivate des 9-Fluorprednisolons
  • Die Erfindung betrifft neue Derivate des 9-Fluorprednisolons, ein Verfahren zu ihrer herstellung, und. pharmazeutische Präparate, die diese Wirkstoffe enthalten.
  • Das 9-Fluorprednisolon (=9α-Fluor-11ß,17α,21-trihydroxy-1,4-prednadien-3,20-dion) ist seit langem bekannt. (J. Amer. Chem.
  • Soc., 77, 1955, 4181). Dieses Kortikoid ist als Wirkstoff für pharmazeutische Präparate, die zur topischen Behandlung entzündlicher Erkrankungen dienen, ungeeignet, da es sehr starke systemische Wirkungen aufweist.
  • Es wurde gefunden, daß bisher unbekannte Derivate des 9-Fluorwirksam prednisolons systemisch nur schwach # sind,aber bei topischer Anwendung überraschenderweise eine starke antiinflamatorische Wirksamkeit besitzen, die meist diejenige der wirksansten handelt üblichen Kortikoide übertrifft.
  • Die neuen Derivate des 9-Fluorprednisolons sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I worin R1 eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgrupne bedeutet und X ein Chloratom oder eine Aklanoyloxygruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.
  • Unter einer 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanoylgruppe R1 und einer 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanoyloxygruppe X soll eine Gruppe verstanden werden, welche sich von einer geradkettigen oder verzweigten Fettsäure, wie zum Beispiel Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, tert.-Butylessigsäure oder Caprylsäure oder gegebenenfalls der Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure ableiten.
  • Besonders bevorzugte Alkanoylgruppen R1 und AlkanoyloxJrgruppen X sind solche, die sich von einer bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkancarbonsäure ableiten.
  • 9-Fluorprednisolon-Derivate der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung eines Chloratoms sind beispielsweise: Das 17a-Acetoxy-21-chlor-9a-fluor-llß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion, das 21-Chlor-9α-fluor-11ß-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das l?a-Butyryioxy-21-chlor-9a-fluor-llß-hydroxy-l ,4-pregnadien 3,20-dion, das 21-Chlor-9a-fluor-llß-hydroxy-17a-i sobutyryloxy-l , 4-pregnadien-3,20-dion.
  • das 21-Chlor-9α-fluor-11ß-hydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion und das 17α-Benzoyloxy-21-chlor-9α-fluor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • 9-ChlorprednisolonDerivate der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung einer Alkanoyloxygruppe sind vorzugsweise solche, in denen die Reste R1 und X zusammen 5 bä s 14 Kohlenstoffatome besitzen. Solche Chlorprednisolon-Derivate sind beispielsweise: Das 17α-Acetoxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • das 17α-Acetoxy-21-butyryloxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • das 17α-Acetoxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-21-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • das 17αAcetoxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 9α-Fluor-11ß-hydroxy-17α,21-dipropionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 17α-Butyryloxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 21-Butyryloxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 9α-Fluor-11ß-hydroxy-17α-isobutyryloxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 9α-Fluor-11ß-hydroxy-21-isobutyryloxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 9a-Fluorellß-hydroxy-17a-propionyloxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 9α-Fluor-11ß-hydroxy-21-propionyloxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion das 17α-Benzoyloxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 17a,21-Dibutyryloxy-9a-fluor-llß-hydroxyP pregnadien-3,20-dion, das 17α-Butyryloxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-21-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 21-Butyryloxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 17α-Butyryloxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 21-Butyryloxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadien-3, 20-dion, das 17α-Benzoyloxy-21-butyryloxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 9α-Fluor-11ß-hydroxy-17,21-diisobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion und das 9α-Fluor-11ß-hydroxy-17α,21-divaleryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • Die neuen 9-Fluorprednisolon-Derivate können nach h einem Verfahren hergestellt werden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise a) den Epoxydring einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit FLuorwasserstoff öfftiet, oder b) 9-Fluorderivat der allgemeinen Formel Ia worin R1 die obengenannte Bede0itung besitzt in der 21-Stellung chloriert oder verestert.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß den Verfahrensvarianten a und b kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, die in den US-Patentschriften 3,718,671 und 3,828,083 beschrieben sind. Die Ausgangsverbindungen fir diese Verfahren können unter den in dem US-Patent 3,152,154 und in den deutschen Offenlegungsschriften 23 40 591 und 20 55 221 beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.
  • Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren können somit in einfacher Weise und in hohen Ausbeuten aus Prednisolon hergestellt werden, welches seinerseits relativ einfach aus Diosgenin synthetisiert werden kann. Dies hat zur Folge, daß die erfindunesgemäßen Verbindungen mit relativ geringem Aufwand in einer Gesamtausbeute von ca. 15 % aus Diosgenin hergestellt werden können. Demgegenüber sind die Synthesen der bekannten hochwirksamen Kortikoide aus Diosgenin wesentlich aufwendiger und die erzielten Gesamtausbeuten signifikant geringer (ca. 0,5 bis 5 fo). Dies ist angesichts der wachsenden @@@w@erigteilen, geeigneten Ausgangsprodukte für die Kortikoidsynthesen in ausreichender Menge zu beschaffen und im Hinblick auf die hohen wirkstoffkosten, mit denen kortikoidhaltige Arzneimittelspezialitäten belastet, nicht ohne Bedeutung, Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen, wie bereits erwähnt wurde, bei topischer Applikation eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit, sind aber bei systenmischer Applikation nur schwach wirksam.
  • Die antiinflammatorische Wirksamkeit wurde wie folgt bestimmt: Auf der meuschlichen Haut wurde in folgender Weise eine Hyperämie erzeugt.
  • Auf dem stücken freiwilliger m-innlicher und weiblicher Versuchspersonen wurde 20 ml übereinander angelegte Abrisse mit einem ;' cm breiten Tesafilm das Stratum corneum zerlegt und somit eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt.
  • Auf gekennzeichnete 4 cm² große Felder innerhalb des gestrippten Bereiches wurden ca. 50 mg der Solbenzubereitungen aufgetragen.
  • Um vergleichbare Ausgangswerte zu erhalten, wurden Relativzahlen beniitzt, da die Farbe der unbehandelten Haut wie auch die Rötung des hyperämischen Bereiches individuell unterschiedlich ist.
  • Der Farbwert der unbehandelten ftau wirrde als 100, der der gestrippten Haut als O angesetzt.
  • Der Hautfarbewert der in Vasokonstriktion befindlichen Haut (100) wurde durch eine Verhältnisbildung ermittelt.
  • Geringere, mittlere und hochgradige Vasokonstri'<tion wurde entsprechend zwischen 0 und 100 bewertet.
  • In der nachfolgenden Tabelle werden die Mittelwerte, die aus Untersuchungen der verschiedenen Probanden und von verschiedenen Rückenregionen stammen, aufgeführt.
  • Die systemische Wirksamkeit der Verbindungen wrirde mithilfe des Adjuvans-Ödem-Tests wie folgt ermittelt: SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes 0,1 ml einer 0,5 %igen Mycobacterium butyricum Suspension (erhhltlich von der amerikanischen Firma Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion mißt man das Pfotenvolumen der Ratten. 24 Stunden nach der Injektion wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung des Ausmaßes des Ödems abermals gemessen. Anschließend appliziert man den Ratten oral unterschiedliche Mengen der Testsubstanz. Nach weiteren 24 Stunden wird das Pfotenvolumen erneut ermittelt.
  • Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in iiblicher Weise die Menge an Testsubstanz bestimmt, we ehe erforderlich ist, um eine 50 %ige Abheilung des Pfotenjdems zu erzielen.
  • Die in den genannten Tests erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle arifgeführt: Vasokonstriktionstest Nr. Substanz Konzentr. Ergebnisse nach Adjuvans-Ödem-Test % 4 Stunden 8 Stunden ED50
    I 6α, 9α-Difluor-11ß-hydroxy- 0,1 % 58 68
    21-valeryloxy-1,4-pregnadien-
    0,001 % 54 66 0,04 mg/kg
    3,20-dion (=Diflucortolon-
    0,00001 % 32 36
    valerianat)
    II 21-Acetoxy-9α-fluor-11ß- 0,1 % 55 66
    hydroxy-17α-valeryloxy-1,4- 0,001 % 52 63 3,8 mg/kg
    pregnadien-3,20-dion 0,00001 % 31 42
    (Dos 20 55 221)
    III 17α-Acetoxy-9α-fluor-11ß- 0,1 % 67 78
    hydroxy-21-hexanoyloxy-1,4- 0,001 % 60 74 7,7 mg/kg
    pregnadien-3,20-dion 0,00001 % 23 36
    IV 17α-Acetoxy-9α-fluor-11ß-
    0,1 % 57 74
    hidroxy-21-trimethylacetoxy-1,4-
    0,001 % 57 68 7,08 mg/kg
    pregnadien-3,20-dion
    0,00001 % 33 42
    Vasokonstriktionstest Konzentr. Ergebnisse nach Adjuvans-Ödem-Test Nr. Substanz % 4 Stunden 8 Stunden ED50
    V 9α-Fluor-11ß-hydroxy-17α,21- 0,1 % 65 83
    dipropionyloxy-1,4-pregnadien- 0,001 % 58 76 5,0 mg/kg
    3,20-dion 0,00001 % 39 47
    VI 21-Butyryloxy-9α-fluor-11ß-hy- 0,1 % 62 83
    droxy-17α-propionyloxy-1,4- 0,001 % 58 76 5,7 mg/kg
    pregnadien-3,20-dion 0,00001 % 43 47
    VII 9α-Fluor-11ß-hydroxy-17α- 0,1 % 60 75
    propionyloxy-21-valeryloxy- 0,001 % 57 76 6,0 mg/kg
    1,4-pregnadien-3,20-dion 0,00001 % 40 43
    VIII 17α-Benzoyloxy-9α-fluor-11ß- 0,1 % 62 78
    hydroxy-21-propionyloxy-1,4- 0,001 % 59 70 über 10 mg/kg
    pregnadien-3,20-dion 0,00001 % 40 43
    IX 17α-Benzoyloxy-21-butyryloxy- 0,1 % 68 82 über
    9α-fluor-11ß-hydroxy-1,4-pregna- 0,001 % 67 80
    10 mg/kg
    dien-3,20-dion 0,00001 % 51 58
    X 17α-Benzoyloxy-21-chlor-9α- 0,1 % 60 72 über
    fluor-11ß-hydroxy-1,4-pregna- 0,001 % 56 64 10 mg/kg
    dien-3,20-dion 0,00001 % 43 45
    Zu ähnlichen Ergebnissen gelangt man, wenn man die systemische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen 9-Fluorprednisolon-Derivate mit Hilfe des bekannten @ymolyse@sts oder des bekannten Natrium-Kaliumretentionstests ermittelt.
  • Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzomen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
  • Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit; geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstofflconzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001 % bis 1 % verwendet.
  • Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffe auch gut zur Ifersteilung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege, wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
  • I Synthesen Beispiel 1 a) 500 mg Pyridintosylat, zweimal mit Benzol um Vakuum zur Trockne eingeengt, werden in 500 ml Benzol und 40 ml N,N-Dimethylformamid mit 5 g 9α-Fluor-preduisolon versetzt.
  • Bei einer Badtemperatur von 180°C destillert man 50 ml Lösungsmittel ab und fügt 6 ml Orthoessigsäureteräthylester hinzu. Innerhalb von 2.5 Stunden wird das restliche Benzol abdestilliert und nach Zugabe von 2.4 ml Pyridin engt man im Vakuum ein. Man isoliert 17α,21-(1-Äthoxyäthylidendioxy).
  • 9α-fluor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion als gelbes, öliges Epimerengemisch.
  • b) Eine Lösung des so erhaltenen ols in 150 ml Methanol wird mit einem Gemisch aus 54 ml 0,1N Essigsäure und 6 ml 0,1N wässriger Natriumacetat-Lösung 1 Stunde bei 90°C refluxiert. Man engt bis zur frockne ein, gibt auf Wasser und extrahiert mit Essigester. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 9 g 17α-Acetoxy-9α-fluor-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion als Schaum.
  • c) Man rührt 3.0 g 17α-Acetoxy-9α-fluor-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion in 17 ml Paridin und 8 ml Propionsäureanhydrid 1.5 Stunden bei Raumtemperatur. Nach der Eiswasserfällung filtriert man ab, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und dampft nach dem Waschen und Trocknen über Natriumsulfat ein. Man isoliert 4.9 g, die au 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) chromatographiert werden.
  • Ausbeute: 2.96 g 17α-Acetoxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 219°C. [α]D25= +81° (Pyridin). UV:#239 15100 (Methanol).
  • Beispiel 2 4,5 g 17α-Acetoxy-9α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden in 50 ml Pyridin und 2, ml Butten säureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur geruht. Das Reaktionsprodukt wild mit Eiswassen ge@allt, ab@@@@@@@@@ und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wild mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und um Vakuum eingeenet. Der Rückstand wird an 700 @ K@@selvel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gresienten (0-15% Aceton) chromatographiert. Ausbeute: @.6 g 17α-Acetoxy-21 butyryloxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • Beispiel 3 1.0 g 17α-Acetoxy-9α-fluor-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion wird analog Beispiel 2 mit 6 ml Valeriansäureanhydrid anstelle von Buttersäureanhydrid in 10 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 680 mg 17α-Acetoxy-9α-fluor 11ß-hydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • Beispiel 4 Man läßt 3.0 g 17α-Acetoxy-9α-fluor-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion in 30 ml Pyridin mit 15 ml Capronsaureanhydrid 1.5 Stunden bei Raumtemperatur ruhren.
  • Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 2. Das Rohprodukt wird an 450 g Kieselget mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) gereinigt. Man isoliert 2.36 g 17α-Acetoxy-9α-fluor-21-hexanoyloxy-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. Schmel/punkt 222°C. [α]D25 + 82° (Pyridin). @V:@239-15500 (Methanol).
  • Beispiel 5 3.0 g 17α-Acetoxy-9α-fluor-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 15 ml Trimethylessigsäureanhydrid in 30 ml Pyridin 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wird, wie im Beispiel 2 beschrieben, isoliert und an 700 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% ASceton) chromatographiert.
  • Ausbeute: 2.06 g 17α-Acetoxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-21-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 227°C. [α]D25= 179° (Pyridin). UV:#239 15500 (Methanol).
  • Beispiel 6 5.0 g analog Beispiel 1a und 1b mit Orthopropionsäuretriäthylester anstelle von Orthoessiggsäuretriäthylester aus 9α-Fluor-prednisolon hergestelltes 9α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden in 50 ml Pyridin mit 25 ml Propionsäureanhydrid 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 2 beschrieben. 4.8 g Rohrprodukt werden an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15%) gereinigt. Ausbeute: 4.62 g 9α-Fluor-11ß-hydroxy-17α,21-dipropionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 191°C. [α]D25= +51° (Chloroform). UV:#239 15700 (Methanol).
  • Beispiel 7 5.0 g 9α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 2 mit Buttersäureanhydrid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Acxeton-Gradienten (0-12% Aceton) chromatographiert. Man isoliert 4.93 g 21-Butyryloxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 179°C. [α]D25= +51° (Chloroform).
  • UV:#239- 15700 (Methanol).
  • Beispiel 8 Man läßt 9α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion analog Beispiel 2 mit Valeriansäureanhydrid anstelle von Butters;aureanhydrid reagieren. Die Aufarbeitung erfolgt ebenfalls wie in Beispiel 2 beschrieben.
  • Das Rohprodukt wird aii 750 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) gereinigt.
  • Ausbeute: 5.03 g 9α-Fluor-11ß-hydroxy-17α-propionyloxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,2-dion. Schmelzpunkt 190°C. [α]D25= +54° (Chloroform). UV:#239=15800 (Methanol).
  • Beispiel 9 Matt setzt 5.0 g 9α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion analog Beispiel 2 mit Capronsäureanhydrid anstelle von Butterstiureanhydrid um. Das Rohprodukt von 5.8 g wird an 700 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) gereinigt. Man isoliert 4.32 g 9α-Fluor-21-hexanoyloxy-11ß-hydroxy-17α-propinoyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 208°C.
  • [α]D25= +52° (Chloroform). UV:#239=15900 (Methanol).
  • Beispiel 10 5.0 g 9α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 2 mit Trimethylessigsäureanhydrid anstelle von Buttersäureanhydrid umgesetzt und aufgearbeitet. 5.9 g Rohprodukt werden an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) chromatographiert. Ausbeute: 2.23 g 9a-Fluor-11ß-Itydroxy-17a-propionyloxy-21-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 2140C. [a]25= +53° (Chloroform). UV:#239=15700 (Methanol).
  • Beispiel 11 a) 25 g 9α-Fluor-prednisolon werden in 250 ml Pyridin und 125 ml Buttersäureanhydrid iiber Nacht bei Raumtemperatur gertihrt. Nach der Eiswasserfällung wird abfiLtriert und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird in Wasser gewaschen, über Natriumsuifat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 2.5 kg Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) chromatographiert. Ausbeute: 23.1 g 21-Butyryloxy-9α-fluor-11ß,17αdihydroxy-1,4-pregnadien-3120-dion.
  • b) Zu einer Suspension volt 24 g Kupfer(I)-jodid in 480 ml trockenem Tetrahydrofuran werden bei 0°C unter Argon 100 ml einer Sproz. Lösung von Methyllithium in Äther hinzugetropft. Die gelbe Mischung wird auf -300C abgekühlt und eine Lösung von 22.3 g 21-Hutyryloxy-9afluor-11ß,17α-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion in 400 ml trockitem Tetrahydrofuran zugesetzt. Man rührt 3 - 4 Stunden bei dieser Temperatur. Das überschiissige Reagenz wird mit einer wässrigen Ammoniumchloridlösunzerstört.
  • Nach der Extraktion mit Methylenchlorid wird die organische Phase gewaschen, liber Natriumsulfat ge trocknet und im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 20.3 g 17-Butyryloxy-9α-fluor-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • c) 2.0 g 17α-Butyryloxy-9α-fluor-11ß,21-dihydroxy-1,4 pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 1c mit Propionsäureanhydrid umgesetzt, aufgearbeitet tiltd gereinigt. Man isoliert 1.4 g 17a-Butyryloxy-9a-fluor-1 1ßhydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • Beispiel 12 1.5 g 17α-Butyryloxy-9α-fluor-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 2 mit Valeriansäureanhydrid anstelle von Buttersäureanhydrid zu 17α-Butyryloxy-9αfluor-11ß-hydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion umgesetzt.
  • Beispiel 13 1.4 g 17α-Butyryloxy-9α-fluor-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion worden in 1 ml Pyridin und 1 10 ml Önanthsäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
  • Anschließend wird in Eiswasser eingeriihrt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet uttti im Vakuum eingedampft.
  • lm Rückstand wird die überschüssige Önanthsäure durch Wasserdampfdestillation entfernt. I)as Rohprodukt wird all 2rOO g Kieselgel mit einem Methylellchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) chromatographiert. Man isoliert 790 mg 17α-Butyryloxy-9α-fluor-21-heptanoyloxy-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • Beispiel 14 4.5 g 17α-Butyryloxy-9α-fluor-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3.20-dion werden analog Beispiel 2 jedoch mit Isobuttersäureanhydrid anstelle von Buttersäureanhydrid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 700 g Kieselgel mit einem Mcthylenchloritl-Acet;on-Cradienterl (0-12% Aceton) gereinigt. Ausbeute: 2.1 g 17α-Butyryloxy-9α-fluor-11ßhydroxy-21-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • Beispiel 15 a) 3 g 9α-Fluorprednisolon werden in 30 ml Pyridin und 15 ml Valeriansäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird in Eiswasser eingerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand wird die über schüssige Valeriansäure durch Wa sserdampfde stillation entfernt. Das Rohprodukt wird an 300 g Kieselgel mit ei.iiem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) chromatographiert. Ausbeute: 2.87 g 9α-Fluor-11ß.17α-dihydroxy-21-valeryloxy-1.4-pregnadien-3.20-dion b) 2 g 9a-Fluor-lln,l 7a-dihydroxy-21 -valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 11b mit Lithiumdimethylcuprat zu 1.86 g 9α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion umgelagert.
  • c) 1.8 g 9α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion setzt man aiialog Beispiel 2, jedoch mit Propionsäureanhydrid anstelle von Buttersäureanhydrid zu 920 mg 9a-Fluor-11ß-hydroxy-21-propionyloxy-17avaleryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion um.
  • Beispiel 16 3.4 g 9α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion behandelt man analog Beispiel 2 mit Buttersäureanhydrid und arbeitet entsprechend auf. Man isoliert 1.96 g 21-Butyryloxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-17α-valeryloxy 1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • Beispiel 17 Die Lösung von 2.0 g 9α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion in 20 ml Pyridin wird mit 10 ml Capronsäureanhydrid 1 .5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird mit Eiswasser gefallt, abfiltriert und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösuiig wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ltiickstand, 1 .96 g Rohprodukt, wird an 200 g Kieselgel mit dem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) chromatographiert. Ausbeute: 1.58 g 9a-Fluor-21-hexanoyloxy-11ß-hydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • Beispiel 18 a) 12 g 9α-Fluorprednisolon werden analog Beispiel lla jedoch mit Isobuttersäureanhydrid anstelle von Buttersäureanhydrid zu 10.4 g 9α-Fluor-11ß,17α-dihydroxy-21-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion umgesetzt.
  • b) 10 g 9α-Fluor-11ß,17α-dihydroxy-21-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 1 lb mit Lithiumdimetliylcuprat zu 6.9 g 9α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion umgelagert.
  • c) 2.1 g 9α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-17α-isobutyryloxy 1,4-pregnadien-3,20-dion setzt man analog Beispiel lc mit Propionsäureanhydrid zu 1.3 g 9a-Fluol -1lß-hydroxy-17aisobutyryloxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion um.
  • Beispiel 19 1.2 g 9α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel {' mit Buttersäureanhydrid umgesetzt, aufgearbeitet und chromatographiert.
  • Man isoliert 670 mg 21-Butyryloxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • Beispiel 20 a) 5.0 g 9α-Fluor-11ß,17α-dihydroxy-21-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 11b mit Lithiumdimethylcuprat zu 3.4 g 9α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-17α-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion umgelagert.
  • b) 2.4 g 9a-Fluor-11ß,21-dihydroxy-17a-trimethyLacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 1c mit Propionsäureanhydrid zu 1,2 g 9a-Fluor-11ß-hydroxy-21-propionyloxy-17α-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion umgesetzt.
  • Beispiel 21 3.1 g analog Beispiel la und 1b mit Orthobenzoesäuretriäthylester anstelle von Orthocssigsäure tri:ithylos tcr aus 9α-Fluor-prednisolon hergestelltes 17α-Benzoyloxy-9α-fluor-1 1 ß 121 -dihydroxy- 11 4-pregnadiett- 31 20-dioit werden in 30 ml Pyridin und 15 ml Propionsäureanhydrid 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1c. Das Rohprodukt wird an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) gereinigt. Ausbeute: 1.34 g 17a-Uenzoyloxy-9afluor-11ß-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 2350C (Zers.). [α]n25=+22° (Pyridin).
  • UV:E 234=28800 (Methanol).
  • Beispiel 3.0 g 17α-Benzoyloxy-9α-fluor-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden in 30 ml Pyridin und 15 ml Buttersäureanhydrid analog Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Reinigung des Hohproduktes an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlor id-Aceton-Gradienten (0-12%) isoliert man 1.9 g 17α-Benzoyloxy-21-butyryloxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 218°C (Zers.). [α]D25=+21° (Pyridin). UV:#234=28900 (Methanol).
  • Beispiel 23 2.8 g 17α-Benzoyloxy-9α-fluor-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregtiatlien- 3, 90-dion werden anaLog Beispiel 21 jedoch mit Valeriansiiurcnnhydrid anstelle von Butter säureanhydrid, umgesetzt itlid aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-grandienten (0-12% Aceton) gereinigt. Man erhält 1.81 g 17α-Benzoyloxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 208°C. [α]D25= +22° (Pyridin). UV:#234= 29000 (Methanol).
  • Beispiel 24 2.1 g 17α-Benzoyloxy-9α-fluor-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 2 mit Isobuttersäureanhydrid anstelle von Buttersäureanhydrid umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 200 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) chromatographiert. Mati erhält 1.09 g 17cx-Benzoyloxy-9afluor-11ß-hydroxy-21-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • Beispiel 25 1.8 g 17α-Benzoyloxy-9α-fluor-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion setzt man analog Beispiel 2 mit Trimethylessi gsäureanhydrid anstelle von Buttersäureanhydrid um, arbeitet entsprechend auf und chromatogra phiert wie dort beschrieben. Man isoliert 720 mg 17a-Benzoyloxy-9a-fluor-1 1ß-hydroxy-21-trimethylacetoxy1 4-pregnadien-3,20-dion.
  • Beispiel 2G Man rührt 10 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid bei 0°C mit 1.3 ml Thionylchlorid 30 Minuten lang. Danach fügt man 800 mg 17α-Acetoxy-9α-fluor-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion hinzu und rührt 5.5 Stunden bei 0°C weiter. Man gibt auf Eiswasser, extrahiert mit Essigester und wäscht die Extrakte mit Natriumhydrogencarbonat und Wasser neutral. Man trocknet über Natriumsulfat und isoliert nach Einengen im Vakuum 1 g Rohprodukt, das an 65 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) gereinigt wird. Ausbeute 535 mg 17a-Acetoxy-21-chlor-9α-fluor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 2650C (Zers.). [α]n25= +1010 (Pyridin).
  • UV:c239=15800 (Methanol).
  • Beispiel 27 Man setzt 1.2 g 9α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-17α-propionyloxy-1 ,4-pregnadien-3,20-dion mit Thionylchlorid in Hexamethyl phosphorsäuretriamid analog Beispiel 26 um. Das Rohprodukt wird an 150 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) chromatographiert. Ausbeute: 860 mg 21-Chlor-9α-fluor-11ß-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 2290C (Zers.). [α]n25= +980 (Pyridin).UV:#239=15900 (Methanol).
  • Beispiel 28 950 mg 9α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion behandelt man analog Beispiel 26 mit Thionylchlorid in Hexamethylphosphorsäuretriamid. Die Aufreinigung des Rohproduktes erfolgt an 120 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton).
  • Ausbeute: 520 mg 21-Chlor-9α-fluor-11ß-hydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • Beispiel 29 2.5 g 17α-Benzoyloxy-9α-fluor-11ß,21-dihydroxy-1,4 pregnadien-3.20-dion setzt man analog Beispiel 26 um und reinigt das Rohprodukt an 250 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton). Ausbeute: 1.1 g 17a-Benzoyloxy-21-chlor-9a-fluor-llß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 2560C (Zers.).
  • [a]25= +150 (Pyridin). UV:E234=28600 (Methanol).
  • II Pharmazeut;ische Zubereitungen Beispiel 1 Zusammensetzung einer Salbe 0,03 % 9α-Fluor-11ß-hydroxy-17alpha;,21-dipropionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion 2,50 % Allercurhexachlorophenat, mikronisiert, Teilchengröße ca.
  • 8 p (Allercur = eingetragenes Warenzeichen für l-p-Chlorbenzyl-2-pyrrolidyl-methyl-benzimidazol) 6,00 % Hostaphat KW 340(R) (tert. Ester aus O-Phosphorsäure und Wachsalkoholtetra-glykoläther) 0,10 % Sorbinsäure 10,00 % Neutralöl (Migloyol S12(R)) 3,50 % Stearylalkohol 1,50 °r Wollfett, wasserfrei DAB 6 76,36 M0 entsalztes Wasser Beispiel 2 Herstellung eines Inhalationsmittels 1,000 g mikronisiertes 9α-Fluor-11ß-hydroxy-17alpha;,21-dipropionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (mittlere Korngröße kleiner als 7 lt und 39,000 g vermahlene Lactose werden gemischt.
  • Pro Inhalation wird eine Dosis von 20 mg Inhalationsmittel angewendet.

Claims (1)

1 <9 a t c n t a n s p r ii c h e 1. Derivat des 9-Fluorprednisolons der allgemeinen Formel I worin R1 eine Alkanoylgruppe mit L bis 8 KohLenstoffatomen oder eine Benzoylgruppe bedeutet und X ein Chloratom oder eine Alkanoyloxygruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.
2. 17α-Acetoxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
3. 17a-Acetoxy-21-butyryloxy-9a-fluor-llß-hydroxy-l 4-pregnadien-3,20-dion.
4. 17α-Acetoxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
5. 17«-Acetoxy-9«-fluor-2L-hexanoyloxy-llß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
6. 17α-Acetoxy-9α-fluop-11ß-hydroxy-21-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
7. 9α-Fluor-11ß-hydroxy-17α,21-dipropionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
8. 21-Butyryloxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
9. 9α-Fluor-11ß-hydroxy-17α-propionyloxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
10. 9α-Fluor-21-hexanoyloxy-11ß-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
11. 9α-Fluor-11ß-hydroxy-17α-propionyloxy-21-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
12. 17α-Butyryloxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
13. 17α-Butyryloxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
14. 17α-Butyryloxy-9α-fluor-21-heptanoyloxy-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
15. 17α-Butyryloxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-21-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
16. 9α-Fluor-11ß-hydroxy-21-propionyloxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
17. 21-Butyryloxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
18. 9α-Fluor-21-hexanoyloxy-11ß-hydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
19. 9α-Fluor-11ß-hydroxy-17α-isobutyryloxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
20. 21-Butyryloxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
21. 9α-Fluor-11ß-hydroxy-21-propionyloxy-17α-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
22. 17α-Benzoyloxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-21-propioynyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
23. 17α-Benzoyloxy-21-butyryloxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
24. 17α-Benzoyloxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
25. 17α-Benzoyloxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-21-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
26. 17α-Benzoyloxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-21-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
27. 17α-Acetoxy-21-chlor-9α-fluor-11ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
28. 21-Chlor-9α-fluor-11ß-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
29. 21-Chlor-9α-fluor-11ß-hydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
30. 17a-BenzoylOxy-21-chlor-9a-fluor-llß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
31. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein oder zwei Verbindungen gemaß Anspruch 1 bis 30 enthalten.
33. Verfahren zur Herstellung von 9-Fluorprednisolon-Derivate gemäß Anspruch 1, #dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) den Epoxydring einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit Fluorwasserstoff öffnet, oder b) ein 9-Fluorderivat der allgemeinen Formel Ia worin R1 die obengenannte Bedeutung besitzt in der 21-Stellung chloriert oder verestert.
DE2712862A 1977-03-21 1977-03-21 Derivate des 9-Fluorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2712862C2 (de)

Priority Applications (37)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2712862A DE2712862C2 (de) 1977-03-21 1977-03-21 Derivate des 9-Fluorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
NL7801901A NL7801901A (nl) 1977-03-21 1978-02-20 Derivaten van 9-fluorprednisolon, alsmede daarop gebaseerde geneesmiddelen met ont- stekingsremmende werking.
PT67776A PT67776A (de) 1977-03-21 1978-03-14 Neue derivate des 9-fluorprednisolons
DD78204259A DD134955A5 (de) 1977-03-21 1978-03-17 Verfahren zur herstellung neuer derivate des 9-fluorprednisolons
CH296278A CH638226A5 (en) 1977-03-21 1978-03-17 Derivatives of 9-fluoroprednisolone
RO93558A RO81525B (ro) 1977-03-21 1978-03-18 Procedeu pentru prepararea unor derivati de 9-fluorprednisolona
IL54308A IL54308A (en) 1977-03-21 1978-03-20 9-fluoroprednisolone derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA299,299A CA1104124A (en) 1977-03-21 1978-03-20 Derivatives of 9-fluoroprednisolone
BG7840476A BG28992A4 (en) 1977-03-21 1978-03-20 Method of obtaining of derivatives of 9- fluorpredizolon
LU79271A LU79271A1 (de) 1977-03-21 1978-03-20 Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des 9-fluorprednisolons
NZ186735A NZ186735A (en) 1977-03-21 1978-03-20 9-flouroprednisolone derivatives and pharmaceutical compositions
GR55756A GR70385B (de) 1977-03-21 1978-03-20
SE7803168A SE431656B (sv) 1977-03-21 1978-03-20 Sett att framstella nya 9-fluorprednisolonderivat
JP3225378A JPS53130651A (en) 1977-03-21 1978-03-20 99fluoropredonizolone derivative process for preparing same and antiphologistic agent
HU78SCHE638A HU181970B (en) 1977-03-21 1978-03-20 Process for preparing new derivatives of 9alpha-fluoro-prednisolone
GB10925/78A GB1603281A (en) 1977-03-21 1978-03-20 Derivatives of 9-fluoroprednisolone
BG7839090A BG28990A3 (en) 1977-03-21 1978-03-20 Method of obtaining of derivatives of 9- fluorprednizolon
SU782590251A SU862829A3 (ru) 1977-03-21 1978-03-20 Способ получени производных 9-фторпреднизолона
IE545/78A IE46584B1 (en) 1977-03-21 1978-03-20 Derivatives of 9-fluoroprednisolone
BG7840475A BG28991A4 (en) 1977-03-21 1978-03-20 Method of obtaining of derivatives of 9- fluorprednizolon
AT0195978A AT365203B (de) 1977-03-21 1978-03-20 Verfahren zur herstellung von neuen 9-fluorprednisolon-derivaten
IT21364/78A IT1095477B (it) 1977-03-21 1978-03-20 Nuovi derivati del 9-fluoroprednisolone
NO780984A NO151043C (no) 1977-03-21 1978-03-20 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-fluorprednisolonderivater
AU34346/78A AU525614B2 (en) 1977-03-21 1978-03-21 Derivatives of 9-fluoroprednisolone and pharmaceutical preparations containing them
ZA00781643A ZA781643B (en) 1977-03-21 1978-03-21 Derivatives of 9-fluoroprednisolone
FR7808099A FR2384792A1 (fr) 1977-03-21 1978-03-21 Derives de la fluoro-9 prednisolone utilisables comme substances actives de medicaments
CS781785A CS202591B2 (en) 1977-03-21 1978-03-21 Process for preparing derivatives of 9-fluorprednisolone
FI780884A FI780884A (fi) 1977-03-21 1978-03-21 Nya derivat av 9-fluorprednisolon
BE186150A BE865153A (fr) 1977-03-21 1978-03-21 Nouveaux derives de 9-fluoroprednisolone, leur preparation et leur utilisation
DK126378A DK126378A (da) 1977-03-21 1978-03-21 Derivater af 9-fluorprednisolon
ES468107A ES468107A1 (es) 1977-03-21 1978-03-21 Procedimiento para la preparacion de derivados de la 9-fluo-roprednisolona
PL1978205463A PL111277B1 (en) 1977-03-21 1978-03-21 Process for preparing novel derivatives of 9-fluoroprednisolone
PL1978213961A PL114012B1 (en) 1977-03-21 1978-03-21 Process for preparing novel derivatives of 9-fluoroprednisolone
SU782670998A SU828969A3 (ru) 1977-03-21 1978-10-10 Способ получени производных9-фТОРпРЕдНизОлОНА
CS791501A CS202593B2 (cs) 1977-03-21 1979-03-06 Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu
CS791500A CS202592B2 (cs) 1977-03-21 1979-03-06 Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu
AT575380A AT372966B (de) 1977-03-21 1980-11-25 Verfahren zur herstellung von neuen 9-fluorprednisolon-derivaten

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2712862A DE2712862C2 (de) 1977-03-21 1977-03-21 Derivate des 9-Fluorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2712862A1 true DE2712862A1 (de) 1978-09-28
DE2712862C2 DE2712862C2 (de) 1985-10-03

Family

ID=6004484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2712862A Expired DE2712862C2 (de) 1977-03-21 1977-03-21 Derivate des 9-Fluorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Country Status (10)

Country Link
BE (1) BE865153A (de)
BG (3) BG28992A4 (de)
DE (1) DE2712862C2 (de)
FI (1) FI780884A (de)
HU (1) HU181970B (de)
NL (1) NL7801901A (de)
PL (2) PL111277B1 (de)
PT (1) PT67776A (de)
SU (2) SU862829A3 (de)
ZA (1) ZA781643B (de)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT *

Also Published As

Publication number Publication date
HU181970B (en) 1983-11-28
DE2712862C2 (de) 1985-10-03
PL111277B1 (en) 1980-08-30
PL114012B1 (en) 1981-01-31
SU828969A3 (ru) 1981-05-07
SU862829A3 (ru) 1981-09-07
BG28990A3 (en) 1980-08-15
PL205463A1 (pl) 1979-04-09
BE865153A (fr) 1978-09-21
PT67776A (de) 1978-04-01
BG28991A4 (en) 1980-08-15
BG28992A4 (en) 1980-08-15
NL7801901A (nl) 1978-09-25
FI780884A (fi) 1978-09-22
ZA781643B (en) 1979-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0072547B1 (de) Neue 6-alpha-Methylprednisolon-Derivate ihre Herstellung und Verwendung
EP0110041B1 (de) Neue 6alpha-Methylkortikoide, ihre Herstellung und Verwendung
EP0072546B1 (de) Neue Hydrocortison-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
CH644614A5 (de) 17-alpha-acyloxy-5-beta- und 17-alpha-acyloxy-5-alpha-corticoide.
CH634084A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer kortikoide.
DE2617655C2 (de) Kortikoide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
CH631997A5 (en) Process for the preparation of novel derivatives of 9-chloro-prednisolone
DE2712862A1 (de) Neue derivate des 9-fluorprednisolons
EP0149222A2 (de) Neue 6alpha, 16alpha-Dimethylkortikoide
DE2852055C2 (de)
CH638226A5 (en) Derivatives of 9-fluoroprednisolone
DE2645105C2 (de) Derivate des 9-Chlorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat
DE2809732C2 (de) Derivate des 9-Fluorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate, die diese Wirkstoffe enthalten
DE2742982C2 (de) 9-Chlorprednisolon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat
AT373604B (de) Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des 9-chlorprednisolons
AT372966B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 9-fluorprednisolon-derivaten
EP0012271B1 (de) Neue Prednison-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate und deren Verwendung
DE2150268A1 (de) Neue pregnansaeure-derivate
AT370112B (de) Verfahren zur herstellung neuer kortikoide
AT370111B (de) Verfahren zur herstellung neuer kortikoide
AT369387B (de) Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des 9-chlorprednisolons
EP0049783B1 (de) D-Homo-kortikoide, ihre Herstellung und Verwendung
EP0112467A1 (de) Neue 6alpha-Methylprednisolon-Derivate ihre Herstellung und Verwendung
DE2204361A1 (de) Neue pregnansaefre-derivate
EP0078432A1 (de) Neue Kortikoide, ihre Herstellung und Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: SCHERING AG, 13353 BERLIN, DE