Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-fluoroprednisolonu. 9-fluoroprednisolon (to jest 9a-fluoro-lli|3,17a,21- -trójhydroksypregnadieno-l,4-dion-3,20) stanowi zwiazek znany od dawna (J. Amer. Chem. Soc., 77, 1955, 4181). Kortykoid ten jako substancja czynna do preparatów farmaceutycznych, przeznaczonych do miejscowego leczenia chorób zapalnych, nie jest odpowiedni, poniewaz wykazuje on bardzo silne dzialanie ukladowe.Stwierdzono1, ze nieznane dotychczas pochodne 9-fluoroprednisolonu tylko slabo dzialaja ukladom wo, lecz przy stosowaniu miejscowym wykazuja nie¬ oczekiwanie silne dzialanie przeciwzapalne, prze¬ wyzszajace dzialanie wiekszosci z najskuteczniej¬ szych kortykoidów, dostepnych w handlu.Te nowe pochodne 9-fluoroprednisolonu sa obje¬ te wzorem 1, w którym Rt oznacza grupe alkanoilo- wa o 1—8 atomach wegla lub girupe benzoilowa a X oznacza atom fluoru, atom chloru lub grupe alka- noiloksylowa o 3—8 atomach wegla. Pod okresleniem zawierajacym 1—8 atomów wegla grupy alkano- ilowej Rj i zawierajacej 3—8 atomów wegla grupy alkanoiloksylowej X nalezy rozumiec taka grupe, która wywodzi sie z otwartolancuchowych lub cy¬ klicznych, prostolancuchowych lub rozgalezionych kwasów karboksylowych, takich jak kwas maslo¬ wy, izomaslowy, walerianowy, izowalerianowy, trój- metylooctowy, kapronowy, III-rz.-butylowy, cyklo- pentylokarboksylowy, cykloheksylokarboksylOwy lub 10 15 20 25 kaprylowy, lub ewentualnie z kwasu mrówkowego, octowego czy propionowego Szczególnie korzystnymi grupami alkanoilowymi Ri i grupami alkanoiloksylowymi X sa takie, które wywodza sie z kwasu alkanokarboksyllowego, zawie¬ rajacego co najwyzej 6 atomów wegla.Do pochodnych 9-fluoroprednisolonu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, zali¬ czaja sie np.: 17a-acetoksy-21-chloro-9ia-fluoro-lip-hydroksy- pregnadieno-l,4-dion-3,20, 21-chloro-9a-fluoro-lliP-hydroksy-17 ksypregnadieno-l,4-dion-3,20, 17a-butyryloksy-21-chloro-9a-fluoro-lip-hydro- ksypregnadienoi-l,4-dion-3,20, 21-chloro-9a-fluoro-11(3-hydroksy-17«x-izobutyry- lopregnadiemio-l,4-dion-3,20, 21-chloro-9a-fluoro-lip-hydroksy-17a-walerylo- ksypregnadieno-l,4-dion-3,20 oraz 17a-benzoiloksy-21-chloroH9ia-fluoro-lip-hydro^ ksypregnadieno-1,4-dion-3,20.Pochodnymi 9,21-dwufluoroprednisolonu o ogól¬ nym wzorze 1 sa np.: 17«-acetoksy-9ia,21-dwufluoro-lliP-hydroksypre- gnadieno-l,4-dion-3,20, 9a,21-dwufluoro-1l(3-hydroksy-17 ksypregnadieno^l,4-dion-3,20, 17a-butyryloksy-9tot,21-dwufluoro-lip-hydroksy- pregnadieno-l,4-dion-3,20 lub 111 277111 277 9a,21-dwufluoro-ll|3-hydroksy-17a-izobutyrylo- ksypregnadieno-l,4-dion-3,20.Korzystnymi pochodnymi 9-fluoroprednisolonu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupe alkanoiloksylowa, sa takie, w których rodniki R± i X razem zawieraja 5—14 atomów wegla. Takimi pochodnymi fluoroprednisolonu sa np.: 17a-acetoksy-9a-fluoro-l li|3-hydroksy-21-prtopio- nyloksypregnadieno-l,4-dion-3,20, 17a-aoetoksy-21-butyryloksy-9a-fluoro-110-hy- droksypregnadieno-l,4-dion-3,20, 17a-acetoksy-9ta-fluaro-ll|3-hydroksy-21-izobuty- ryloksypregnadieno-l,4-dion^3,20, 17a-acetoksy-9a-fluoro-1ip-hydiroksy-21-walery- loksypregnadieno'-l,4-diion-3,20, 21-butyryloksy-9a-fluoro^ll!p-hydroksy-17a-wa- leryloksypregnadieno-ll,4-dion-3,20, 17a-benzoiloksy-21-butyryl)oksy-9a-fluoro-lip-hy- droksypregnadieno-l,4-dion-3,20, 9a-fluoro-lip-hydroksy-17,21-dwuizobutyryloksy- pregnadieno-l,4-dion-3,20 i aa-fluoro-lip-hydinoksy-17a,21-dwuwaleryloksy- pregnadieno-l,4-dion-3,20.Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-flu¬ oroprednisolonu o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, polega wedlug wynalazku na tym, ze w znany sposób pierscien epoksydowy zwiazku o ogól¬ nym wzorze 2, w którym X i R± maja znaczenie po¬ dane przy omawianiu wzoru 1, otwiera sie fluoro¬ wodorem.Sposób wedlug wynalazku mozna przeprowadzic w warunkach omówionych w opisach patentowych St Zjedn. Am. nr nr 3678034, 371886711 3828083. Sub- straty dla tego sposobu mozna wytworzyc w wa¬ runkach podanych w opasie patentowym St. Zjedn.Am. nr 3152154 i w opisach patentowych Republiki Federalnej Niemiec DOS nr rur 2340591 i 2055221.Sposób wedlug wynalazku mozna przeprowadzic równiez w okreslonych waonunkach, korzystnie wte¬ dy, gdy zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji w obojetnym rozpuszczalniku, zawierajacym fluorowo¬ dór. Odpowiednimi obojetnymi rozpuszczalnikami sa np. etery (eter dwuetylowy, eter dwuizopropylo- wy, czterowodbrofuran, pirydyna itd.) lub fluoro¬ wane weglowodory (chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek wegla, czterochloroetan itd.).Substraty dla sposobu wedlug wynalazku mozna zatem wytwarzac latwo droga i z wysoka wydajnos¬ cia z prednisolonu, który ze swej strony mozna la¬ two otrzymac z diosgeniny. Tego nastepstwem jest fakt, ze zwiazki wedlug wynalazku mozna przy sto¬ sunkowo niskich nakladach wytwarzac z diosgeniny z calkowita wydajnoscia rzedu 15% wydajnosci te¬ oretycznej. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 <65 W przeciwienstwie do tego syntezy znanych silnie skutecznych kortykoidów z diosgeniny sa znacznie kosztowniejsze a uzyskiwane wydajnosci calkowite sa wyraznie nizsze (okolo 0,5—5% wydajnosci te¬ oretycznej). Omówione korzysci nie sa bez znacze¬ nia w obliczu rosnacych trudnosci przy uzyskiwaniu wystarczajacej ilosci odpowiednich substytutów dla syntezy kortykoidów i w obliczu wysokich kosztów substancji czynnej, którymi obciazone sa lekarstwa zawierajace kortykoid.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuja co juz wspomniano, silne dzialanie przeciwzapalne w przypadku stosowania miejsco¬ wego, lecz w przypadku stosowania ukladowego sa tylko slabo skuteczne.Czynnosc przeciwzapalna okreslono w sposób omówiony nizej. Na ludzkiej skórze wywoluje sie w znany sposób przekrwienie. Z pleców ochotni¬ czych meskich i zenskich osobników doswiadczal¬ nych przez 20-krotne jedno za drugim nastepujace odrywanie samoprzylepnej blony Tesa o szerokosci 2 cm zdziera sie warstwe zrogowaciala a tym sa¬ mym osiaga sie wyrazne przekrwienie.Na wyznaczona powierzchnie 4 cm2 wewnatrz przedzialu ze zdarta warstwa nanosi sie okolo 50 mg sporzadzonej masci.Dla otrzymania porównywalnej wartosci wyjscio- wej stosuje sie liczby relatywne, gdyz zarówno za¬ barwienie nietraktowanej skóry jak i zaczerwienie¬ nie przekrwionego przedzialu sa rózne dla indywi¬ dualnych osobników.Wartosc zabarwienia skóry (100) znajdujacej sie w próbie zwezania naczyn okresla sie tworzac ilo¬ raz. Nisko-, srednio- i wysokostopniowe zwezenie naczyn ocenia sie odpowiednio jako wartosc 0—100.W podanej tabeli przytoczono srednie wartosci, pochodzace z badan róznych probandów i z róznych miejsc pleców.Dzialanie ukladowe zwiazków, wytworzonych spo¬ sobem wedlug wynalazku, okreslonoi za pomoca testu adjuwant-obrzek w sposób omówiony nizej.Szczurom SPF o ciezarze 130—150 g kazdy, dla uzyskania ogniska zapalnego, wstrzykuje sie w pra¬ wa tylna lape 0,1 ml 0,5% zawiesiny Mycobacterium butyricum (otrzymanej od amerykanskiej firmy Difko). Przed wstrzyknieciem mierzy sie objetosc lap szczurów. Po uplywie 24 godzin od wstrzyknie¬ cia jeszcze raz mierzy sie objetosc lap w celu okre¬ slenia stopnia obrzeku. Nastepnie aplikuje sie szczu¬ rom doustnie rózne ilosci substancji badanej. Po uplywie dalszych 24 godzin ponownie mierzy sie ob¬ jetosc lap szczurów.Z otrzymanych objetosci lap okresla sie w znany sposób ilosci badanej substancji, która jest nieod¬ zowna dO' uzyskania 50% zaleczenia obrzeku lap.Wyniki otrzymane w omówionym tescie zestawio¬ no nizej w podanej tabeli.111 277 Tabela Nr 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Substancja 1 6 -21-waleryloksypregnadieno-l,4- -dion-3,20 (walerianian dwuflu- orokortolonu) 21-acetoksy-9a-fluoro-ll|3-hy- droksy-17a-waleryloksypregna- dieno-l,4-dion-3,20 (wedlug DOS nr 2055221) 17a-acetoksy-9a-fluoro-ll|3-hy- droksy-21-kaproiloksy-pregna- dieno-l,4-dioai-3,20 17a-acetoksy-9a-fluoro-ll|3-hy- droksy-21-trójmetyloacetoksy- pregnadieno-l,4-dion-3,20 9a-fluoro-ll|3-hydroksy-17a- -21-dwupropionyloksypregna- dieno-l,4-dion-3,20 21-butyryloksy-9a-iluoro-ll|3- -hydroksy-17a-propionyloksy- pregnadieno-l,4-dion-3,20 9ia-fluoro-1ip-hydroksy-17a- -propionyloksy-21-waleryloksy- pregnadieno-l,4-dion-3,20 17a-benzoilQksy-9a-fluoro-1lp- -hydroksy-21-propionyloksypreg- nadieno-l,4-dion-3,20 17a-benzoiloksy-21-butyryloksy- -9a-fluoro-1l|3-hydroksypregna- dieno-l,4-dion-3,20 .17a-benzoiloksy-21-chloro-9a- -fluoro-llj3-hydroksypregnadie- no-l,4-dion-3,20 | Test zwezania naczyn Stezenie % 0,1 0,001 0,00001 0,1 0,001 0,00001 0,1 0,001 0,00001 0,1 0,001 0,00001 0,1 0,001 0,00001 0,1 ¦ 0,001 0,00001 0,1 0,001 0,00001 0,1 0,001 0,00001 | 0,1 0,001 ' 0,00001 0,1 0,001 0,00001 | Wyniki po: 4 godzi¬ nach 58 54 32 55 52 31 67 60 23 57 57 33 65 58 39 62 58 43' 60 57 40 62 59 40 68 67 51 | 60 56 43 | 8 godzi¬ nach 68 66 36 66 63 42 , 78 74 36 74 68 42 83 76 47 83 76 47 75 . 76 43 .. ¦78 70 43 82 80 58 72 64 45 | Testadjiuwent- obrzek ED50 0,04 mg/kg 3,8 mg/kg 7,7 mg/kg 7,0 mg/kg 5,0 mg/kg 5,7 mg/kg 6,0 mg/kg ponad 10 mg/kg ponad 10 mg/kg ponad 10 mg/kg Podobne wyniki uzyskuje sie, jesli dzialanie ukla¬ dowe nowych pochodnych 9-fluoro'prednisolonu okresla sie za pomoca znanego testu tymolizy lub znanego testu retencji sód—potas.Nowe zwiazki w polaczeniu z nosnikami prakty¬ kowanymi w farmaceutyce galenowej nadaja sie do miejscowego leczenia kontaktowych zapalen skóry, róznych rodzajów egzem, neurodermatoz, erytro- dermii, oparzen, Pruritis vulvae et ani, tradzika ró¬ zowatego, erythemetodes cutaneiis, luszczycy, lisza¬ ju czerwonego i podobnych schorzen skóry.Sporzadzanie lekarstw nastepuje w znany sposób, polegajacy na tym, ze substancje czynne razem z od¬ powiednimi dodatkami przeprowadza sie w zadana postac preparatu, taka jak roztwór, plukanka, masc, krem lub plaster. W tak sporzadzonych lekarstwach stezenie substancji czynnej zalezy od postaci prepa¬ ratu. W przypadku plukanek i masci stosuje sie korzystnie 0,001—1% stezenie substancji czynnej. 50 55 Nowe zwiazki ewentualnie w polaczeniu ize zna¬ nymi nosnikami i substancjami pomocniczymi na¬ daja sie równiez do sporzadzania srodków do inha¬ lacji, które mozna stosowac do leczenia alergicznych schorzen dróg oddechowych, takich jak dychawica oskrzelowa i niezyt nosa.Przyklad I. a) Zawiesine 8,7 g 27-fluoro-17a-hydaroksypregna- trieno-l,4,9(ll)-dionu-3,20 w 100 ml dwumetylowego eteru glikolu dwuetylenowego miesza sie z 12 g N,N—dwumetyloaminopirydyny i 8,8 ml bezwodnika octowego w ciagu 6,5 godziny w temperaturze 80°C.Mieszanine reakcyjna rozciencza sie chlorkiem me¬ tylenu i przemywa 2n kwasem solnym. Po destylacja z para wodna ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, suszy nad siarczanem sodowym a po odparowaniu wyodrebnia sie 7,9 g 17a-acetoksy-21-fluoropregna- trieno-l,4,9 b) 7,6 g 17a-acetoksy-21-fluoropregnatrieno-l,4,9- (ll)-dionu-3,20 rozpuszcza sie w 76 ml dioksanu i za¬ daje 7,2 g N-bromósukcynimidu. Po dodaniu kro¬ plami 38 ml 10% wodnego roztworu kwasu nad¬ chlorowego miesza sie nadal w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej a roztwór reakcyjny do¬ daje sie do roztworu 3,5 g wodorosiarczynu sodo^ wego w 350 ml wody. Osad odsacza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem a po osuszeniu otrzymuje sie 10 g 17a-acetoksy-9a-bromo-21-fluoro-lip-hydroksy- pregnadieno-l,4-dionu-3,20. c) 10 g powyzszego produktu surowego ogrzewa sie w 600 ml etanolu z 14,0 g octanu potasowego w cia¬ gu 2 godzin w temperaturze 110°C pod chlodnica zwrotna. Roztwór reakcyjny zateza sie pod próznia i wlewa do wody z lodem. Osad odsacza sie a su¬ rowy produkt oczyszcza sie na 700 g zelu krzemion¬ kowego stopniowanym (0—6% acetonu) ukladem chlorek metylenu-aceton. Otrzymuje sie 3,4 g 17a- -acetoksy-9,ll|3-epoksy-21-fluoropregnadieno-l,4- -dionu-3,20. d) 31 ml 70% roztworu (HF)n-pirydyna chlodzi sie do temperatury —60°C i zadaje roztworem 3 g 17a- -acetoksy-9,1 ip-epoksy-21-fluoropregnadieno-1,4- -dionu-3,20 w 3 ml pirydyny. Roztwór reakcyjny miesza sie w ciagu 10 godzin w temperaturze —5°C a nastepnie w ciagu 3 dni przechowuje w lodówce.Calosc wlewa sie do amoniakalnej wody z lodem a osad odsacza sie. Surowy produkt oczyszcza sie na 350 g zelu krzemionkowego stopniowanym (0—15% acetonu) ukladem chlorek metylenu-aceton. Otrzy¬ muje sie 2,15 g 17 -hydroksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 o temperatu¬ rze topnienia 276°C (z rozkladem) o skrecalnosci 25 [a]5"= + 16 (z chloroformu) i o e239=15800 (metanol) w nadfiolecie Przyklad II. a) Analogicznie jak w przykladzie la z 7,9 g 21- -fluoro-17a-hydroksypregmadieno-1,4,9(11)-dionu- -3,20 i bezwodnika propionowego wytwarza sie 5 g 21-fluoro-17a-propionyloksypregnatrieno-l,4,9( 11)- -dipnu-3,20, który w warunkach podanych w przy¬ kladzie Ib poddaje sie reakcji z N-bromosukcyni- midem. Otrzymuje sie 8,5 g 9a-bromo-21-fluoro^llip- -hydroksy-17a-propionyloksypregnadieno-l,4-dio^ nu-3,20. b) 8,5 g powyzszego produktu surowego poddaje sie reakcji z octanem potasowym w warunkach opisanych w przykladzie Ic. Surowy produkt oczysz¬ cza sie na 700 g zelu krzemionkowego stopniowanym (0—6% acetonu) ukladem chlorek metylenu—aceton.Otrzymuje sie 5,3 g 9,lip-epoksy-21-iluoro-17a-pro- pionyloksypreginadienoH1,4-dionu-3,20. c) Analogicznie jak w przykladzie Id na 5,0 g 9,lip-epoksy-21-fluoro-17a-propionyloksypregna- dieno-l,4-dionu-3,20 dziala sie 70% roztworern (HF)n-pirydyna. Produkt reakcyjny oczyszcza sie na 700 g zelu krzemionkowego stopniowanym (0—15% acetonu) ukladem chlorek metylenu-aceton. Otrzy¬ muje sie 3,98 g 9a,21-dwufluoro-lip-hydroksy-17a- -propionyloksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 o tempe¬ raturze topnienia 215°C, o skrecalnosci i[a]j}= + 15° (z chloroformu) i o e*39=15800 (metanol) w nadfio^ lecie.L277 8 Przyklad III. a) Na 20,0 g 17a-butyryloksy-21-fluoropregnatirie- no-l,4,9(ll)-dionu-3,20, wytworzonego analogicznie jak w przykladzie la z 21-fluioro-17a-hydroksypre- 5 gnatrieno-l,4-9(ll)-dionu-3,20 i bezwodnika maslo¬ wego, dziala sie N-bromosukcynimidem analogicz¬ nie jak w przykladzie Ib. Otrzymuje sie 24,9 g 9a- -bsromo-17a-butyryloksy-21-fluoro-ll,p-hydiroksy'- pregnadieno-l,4-dionu-3,20. 10 b) W warunkach omówionych w przykladzie Ic dziala sie na powyzszy produkt octanem potasowym.Wyodrebnia sie 16,1 g 17a-butyryloksy-9,llfl-epoksy- -21-fluoropregnadieno-l,4-dionu-3,20. c) Analogicznie jak w przykladzie Id na 15,1 g 15 17a-butyryloksy-9,lip-epoksy-21-fluoropregnadie- no-l,4-dionu-3,20 dziala sie 70% roztworem. (HF)n- -pirydyna. Surowy produkt oczyszcza sie na 1,5 kg zelu krzemionkowego stopniowanym (0—15% aceto¬ nu) ukladem chlorek metylenu—aceton. Otrzymuje 20 sie 13,4 g 17 droksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 o temperaturze 25 topnienia 126°C, o skrecalnosci [a]p=+ ll° (z chlo¬ roformu) i o 828g= 15300 (metanol) w nadfiolecie. 25 PrzykladIV. ~ a) Analogicznie jak w przykladzie la z 9,0 g 21- -fluoro-17a-hydroksypregnatrieno-1,4—9(ll)-dionu- -3,20 i bezwodnika walerianowego wytwarza sie 7,1 g 21-fluoro-17a-waleryloksypregnaitrieno-l,4,9(ll)- ^ -dionu-3,20, który zadaje sie N-bromosukcynimidem analogicznie jak w przykladzie Ib. Otrzymuje sie 8,7 g 9ia-bromo-21-fluoro-lip-hydroksy-17a-walery- loksypregnadieno-l,4-dionu-3,20. b) 6,0 g powyzszego produktu surowego poddaje 35 sie reakcji z octanem potasowym analogicznie jak w przykladzie Ic. Po oczyszczeniu produktu reak¬ cyjnego na 700 g zelu krzemionkowego stopniowa¬ nym (0—5% acetonu) ukladem chlorek metylenu— —^aceton otrzymuje sie 4,2 g 9,110-epoksy-21-fluoH ^ ro-17a-waleryloksypregnadieno-l,4-dionu-3,20. c) Analogicznie jak w przykladzie Id na drodze reakcji 3,8 g 9,lip-epoksy-21-fluoro-17a-walerylo- ksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 z 70% roztworem (HF)n-pirydyna wytwaorza sie 3,1 g 9a,21-dwufluoro- 45 -11'0-hydroksy-17a-waleryloksypregnadieno-l,4- -dionu-3,20, otrzymanego po oczyszczeniu go na 450 g zelu krzemionkowego stopniowanym (0—15% acetonu) ukladem chlorek metylenu-aceton. Produkt ten wykazuje temperature topnienia 139°C, o skre- 25 50 calnosci [a] ^6+10° (z chloroformu) a w nadfiolecie €2ag=15800 (metanol).Przyklad V. a) W warunkach omówionych w przykladzie la z 8,9 g 21-fluoro-17a-hydroksypregnatrieno-l,4,9(ll)- 55 -dionu-3,20 i bezwodnika kaprowego wytwarza sie 7,3 g 21-fluoro-17a-kaproiloksypregnatrieno^l,4,9(ll)- -dionu-3,20, który poddaje sie reakcji z N-bromosu¬ kcynimidem analogicznie jak w przykladzie Ib.Otrzymuje sie 8,2 g 9a-bromo-21-fluoro-17a-kapro- 60 iloksy-lip-hydroksypregnadieno-l,4-dionu-3,20. b) Analogicznie jak w przykladzie Ic na 8,0 g po¬ wyzszego produktu surowego dziala sie octanem potasowym a produkt surowy oczyszcza sie za po- moca stopniowanego (0—5% acetonu) uklad chlorek 65 metylenu—aceton). Wyodrebnia sie 5,8 g 9,llj3-epo-111 277 9 10 ksy-21-fluoro-l7a-kaproiloksypregnadieno-1,4-dio- nu-3,20. c) 3,2 g 9,lip-epoksy-21-fluaro-17a-kapiroiloksy- pregmadieno-l,4-dionu-3,20 zadaje sie 70% roztwo¬ rem (HF)n-pirydyna analogicznie jak w przykladzie Id. Produkt reakcyjny oczyszcza sie na 350 g zelu krzemionkowego stopniowanym (0—15% acetonu) ukladem chlorek metylenu—aceton. Otrzymuje sie 2,6 g 9a,21-dwufluoro-17a-kaproiloksy-llj3-hydro- ksypregmadieno-l,4-dionu-3,20.Przyklad VI. a) Analogicznie jak w przykladzie la z 8,1 g 21- -fluoro-17a-hydroksypregnatrieno-1,4,9{11)-dionu- -3,20 i bezwodnika izomaslowego wytwarza sie 6,2 g 21-fluoro-17a-izobutyryloksypregnatrieno-l,4,9- (ll)-dionu-3,20, który zadaje sie N-bromosukcynimi- dem analogicznie jak w przykladzie Ib. Otrzymuje sie 6,9 g 9a-bromo-21-fluioro-lliP-hydroksy-17a-izo- butyryloksypreginadieno-1,4-dionu-3,20. b) 6,0 g powyzszego produktu surowego poddaje sie reakcji z octanem potasowym analogicznie jak w/przykladzie Ic a produkt reakcyjny oczyszcza sie na 600 g zelu krzemionkowego stopniowanym (0— *^5% acetonu) ukladem chlorek metylenu—aceton.Otrzymuje sie 4,1 g 9,lip-epoksy-21-fluoro-17 butyryloksypregnadieno-1,4-dionu-3,20. c) 3,5 g 9,ll(3-epoksy-21-fluoro-17a-izobutyryloksy- pregnadieno-l,4-dionu-3,20 wprowadza sie w reak¬ cje z 70% roztworem (HF)n-pirydyna analogicznie jak w przykladzie Id. Produkt surowy oczyszcza sie na 400 g zelu krzemionkowego stopniowanym (0— —15% acetonu) ukladem chlorek metylenu—ace¬ ton. Otrzymuje sie 2,9 g 9a,21-dwufluoro-lip-hydro^ ksy-17a-izobutyryloksypregnadieno-l,4-dionu-3,20.Przyklad VII. a) 8,0 g 21-fluoro-17a-hydroksypregnatrieno-l,4,- 9(ll)-dionu-3,20 dodaje sie do mieszaniny 80 ml kwasu izowalerianowego i 32 ml bezwodnika trój- fluorooctowego, po czym miesza sie w ciagu 2,5 go¬ dzin w temperaturze 80°C. Calosc wlewa sie do cie¬ plej wody w celu rozlozenia nadmiaru bezwodnika, po czym ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. PO' zo¬ bojetnieniu za pomoca 1% roztworu pirydyny w wo¬ dzie i po osuszeniu nad siarczanem sodowym, calosc odparowuje sie pod próznia. Substancje rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci pirydyny, wlewa do wody z lodetn a pirydyne zobojetnia sie rozcienczonym kwasem solnym. Po zwyklej obróbce wyodrebnia sie 5,8 g 21-fluoro-il7a-izowaleryloksypregnatrie- no-l,4,9(ll)-dionu-3,20. b) Analogicznie jak w przykladzie Ib 5,3 g 21-flu- oTo-17a-izowalerylokBypregnatrieno-l,4,9(ll)-dionu- -3,20 zadaje sie N-bromosukcynimidem. Otrzymuje sie 6,2 g 9a-bromo-21-fluoro-llp-hydroksy-17 waleryloksypregnadieno-1,4-dionu-3,20. c) 6,0 g powyzszego produktu surowego poddaje sie reakcji z octanem potasowym analogicznie jak w przykladzie Ic. Produkt reakcji oczyszcza sie na 600 g zelu krzemionkowego stopniowanym (0—5% acetonu) ukladem chlorek metylenu—aceton. Otrzy¬ muje sie 3,7 g 9,lip-epoksy-21-fluoro-17a-izowalery- loksypregnadieno-l,4-dionu-3,20. d) W warunkach przykladu Id poddaje sie reakcji 3 g 9,lip-epoksy-21-fluoro-17a-izowaleryloksypre- gnadieno-l,4-dionu-3,20 z 70% roztworem (HF)n-pi- rydyna. Surowy produkt oczyszcza sie na 390 g ze¬ lu krzemionkowego stopniowanym (0—15% aceto¬ nu) ukladem chlorek metylenu-aceton. Otrzymuje sie 2,1 g 9a,21-dwufluoro-lip-hydiroksy-17a-izowale- 5 ryloksypregnadieno-l,4-dionu-3,20.Przyklad VIII. a) Analogicznie jak w przykladzie la poddaje sie reakcji 8,7 g 21-fluoro-17a-hydroksypregnatrieno- -1,4,9(1l)-dionu-3,20 z bezwodnikiem trójmetylooc- 10 towym, otrzymujac 6,3 g 21-fluoro-17a-trójmetylo- acetoksypregnatrieno-1,4,9(1l)-dionu-3,20, który ana¬ logicznie jak w przykladzie Ib zadaje sie N-bromo- siukcynimidem. Po zwyklej obróbce wyodrebnia sie 6,5 g 9a-biromo-21-fluoro-lip-hydroksy-17a-tró'jme- 15 tyloacetoksypregnadieno-l,4-dionu-3,20. b) 6.0 g powyzszego produktu surowego poddaje sie reakcji' analogicznie jak w przykladzie Ic z oc¬ tanem potasowym a surowy produkt reakcji oczysz¬ cza sie na 600 g zelu krzemionkowego stopniowa- 20 nym (0—5% afcetonu) ukladem chlorek metylenu— —aceton. Otrzymuje sie 3,1 g 9,lip-epoksy^21-fluoro- -17a-tr6jmetyloacetjoksypregnadieno-l,4-dionu-3,20. c) Analogicznie jak w przykladzie Id z 3,0 g 9,lip- -epoksy-21-fluoro-17a-tr6jmetyloacetoksyxregna- 25 dieno-l,4-dionu-3,20 na drodze reakcji z 70% roztwo¬ rem (HF)n-pirydyna wytwarza sie 1,9 g 9a,21-dwu- fluoro-llj3-hydroksy-17d-trójmetyloacetoksyi)re- gnadieno-l,4-dionu-3,20, oczyszczonego na 300 g zelu krzemionkowego za pomoca stopniowanego (0—15% 30 acetonu) ukladu chlorek metylenu-aceton.Przyklad IX. a) Analogicznie jak w przykladzie la z 15,4 g 21- -fluoro-17a-hydroksypregnatrieno-1,4,9(11)-dionu- -3,20 i chlorku kwasu 2-fenylopropionowego wytwa- 35 rza sie 7,0 g 21-fluoro-17a-(2-fenylopropionyloksy)- -pregmatrieno-l,4,9(ll)-dionu-3,20, który analogicz¬ nie jak w przykladzie Ib poddaje sie reakcji z N- -bromosukcynimidem. Otrzymuje sie 6,9 g 9a-bro- mo-21-fluoro-110-hydroksy-17a-hydroksy-17a-(2- 40 -fenylopropionyloksy)-pregnadieno-1,4-dionu-3,20. b) 6,5 g powyzszego produktu surowego poddaje sie reakcji z octanem potasowym w warunkach przykladu Ic. Produkt surowy oczyszcza sie na 65Ó g zelu krzemionkowego stopniowanym (0—5% acetonu) 45 ukladem chlorek metylenu-aceton. Otrzymuje sie 3,8 g 9,lip-epoksy-21-fluoro-17a-(2-fenylopiropionylo- ksy)-pregnadieno-l,4-dionu-3,20. c) Analogicznie jak w przykladzie Id zadaje sie 3,5 g 9,lip-epoksy-21-fluoro-17a-(2-fenylopropionylo- 50 ksy)-pregnadieno-l,4-dionu-3,20 70% roztworem (HF)n-pirydyna a otrzymany produkt surowy oczysz¬ cza sie 400 g zelu krzemionkowego stopniowanym (0—15% acetonu) ukladem chlorek metylenu—ace¬ ton. Otrzymuje sie 2,1 g 9a,21-dwufluoro-110-hydro- 55 ksy-17a-(2-fenylopropionyloksy)-pregnadieno-l,4- -dionu-3,20.Przyklad X. a) Analogicznie jak w przykladzie VII z 9,1 g 21- -fluoro-17 60 -3,20, 91 ml kwasu cyklopentanokarboksylowego i 44 ml bezwodnika trójfluorooctowego wytwarza sie 5,8 g 17a-cyklopentanokarbonyloksy-21-fluoropre- gnatrieno-l,4,9(ll)-dionu-3,20, który zadaje sie N- -bromosukcynimidem analogicznie jak w przykla- 65 dzie Ib. Po zwyklej obróbce wyodrebnia sie 6,1 gUl 277 11 12 9a-bromo-17a-cyklopentanokarbO(nyloksy-21-flu- oro-llj3-hydroksypregnadieno-l,4-dionu-3,20. b) 6,0 g powyzszego produktu surowego poddaje sie reakcji analogicznie jak w przykladzie Ic z oc¬ tanem potasowym a surowy produkt oczyszcza sie na 600 g zelu krzemionkowego stopniowanym (0— —5% acetonu) ukladem chlorek metylenu—aceton.Otrzymuje sie 4,5 g 17a-cyklopen/tanokarbonyloksy- -9,llip-epoksy-21-fluoropregnadieno-l,4-dionu-3,20. c) 4,0 g 17a-cyklopentanokarbonyloksy-9,lip-epo- ksy-21-fluoropregnadieno-l,4-dionu-3,20 poddaje sie reakcji analogicznie jak w przykladzie Id z 70% roztworem (HF)n-Pirydyna. Surowy produkt oczysz¬ cza sie na 400 g zelu krzemionkowego stopniowanym (0—15% acetonu) ukladem chlorek metylenu—ace¬ ton. Otrzymuje sie 2,8 g 17a-cyklopentanokarbonylo- ksy-9 -dionu-3,20.Przyklad XI. a) W warunkach przykladu VII z 9,2 g 21-fluoro- -17a-hydroksypregnatrieno-l,4,9(ll)-diOnu-3,2Q, 92 ml kwasu cykloheksanokarboksylowego i 40 ml bezwodnika trójfluorooctowego wytwarza sie 5,8 g 17a-cykloheksakarbonyloksy-21-fluoriopregnatrieno- -l,4,9 kladzie Ib poddaje sie reakcji z N-bromosukcynimi- dem. Otrzymuje sie 6,1 g 9a-bromo-17a-cykloheksa- ookarbonyloksy-21-fluoro-lip-hydiroksypregnadie- no-l,4-dionu-3,20. b) 6,0 g powyzszego produktu surowego poddaje sie reakcji analogicznie jak w przykladzie Ic z oc¬ tanem potasowym a otrzymany produkt reakcji su¬ rowy oczyszcza sie na 600 g zelu krzemionkowego stopniowanym (0—5% acetonu) ukladem chlorek me¬ tylenu—aceton. Otrzymuje sie 3,4 g 17a-cyklohe- ksanokarbonyloksy-9,110-epokisy-21-fluoropregiia- dieno-l,4-dionu-3,20. 5 c) Analogicznie jak w przykladzie Id z 3,1 g 17 -fluoropregnadieno-l,4-dionu-3,20 na drodze reak¬ cji z 70% roztworem (HF)n-pirydyna wytwarza sie 2,4 g 17a-cykloheksanokarbO'nyloksy-9a-21-fluono- 10 -ll(3-hydroksypregnadieno-l,4-dionu-3,20, oczyszczo¬ nego na 300 g zelu krzemionkowego za pomoca sto¬ pniowanego (0—15% acetonu) ukladu chlorek mety¬ lenu—aceton. 15 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9- -fluoroprednisoilonu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe alkanoilowa o 1—8 atomach we- 20 gla lub grupe bemzoilowa a X oznacza atom chlo¬ ru lub grupe alkanoiloksylowa o 3—8 atomach we¬ gla, znamienny tym, ze pierscien epoksydowy zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym A i Rj ma¬ ja wyzej podane znaczenie otwiera sie dzialajac 25 fluorowodorem w znany sposób. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9- -fluoroprednisolonu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe alkanoilowa o 1—8 atomach we¬ gla lub grupe benzoilowa a X oznacza atom fluoru, 30 znamienny tym, ze pierscien epoksydowy zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym X i Rt maja wyzej podane znaczenie, otwiera sie dzialajac fluorowo^ dorem w znany sposób.-ORi wzór 1 wzór 2 CHzOH C-0 WZÓF 4 LDA. Zakl. 2. Zam. 843/81. Nakl. 95 egz.Cena zl 45 PL PL PL