HU181970B - Process for preparing new derivatives of 9alpha-fluoro-prednisolone - Google Patents

Process for preparing new derivatives of 9alpha-fluoro-prednisolone Download PDF

Info

Publication number
HU181970B
HU181970B HU78SCHE638A HUSC000638A HU181970B HU 181970 B HU181970 B HU 181970B HU 78SCHE638 A HU78SCHE638 A HU 78SCHE638A HU SC000638 A HUSC000638 A HU SC000638A HU 181970 B HU181970 B HU 181970B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
fluoro
dione
pregnadiene
hydroxy
dihydroxy
Prior art date
Application number
HU78SCHE638A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Annen
Henry Laurent
Helmut Hofmeister
Rudolf Wiechert
Hans Wendt
Joachim-Friedrich Kapp
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HU181970B publication Critical patent/HU181970B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Szövetségi Köztársaságban (54) Eljárás új 9-a-fluor-prednizolon-származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás új 9a-fluor-prednizolonszármazékok és ezt a hatóanyagot tartalmazó farmakológiái készítmények előállítására.
A 9a-fluor-prednizolon (=9a-fluor-l 1 p,!7a,21-trihidroxi-l,4-pregnadién-3,20-dion) már régóta ismert [lásd J. Amer. Chem. Soc., 77, 4181 (1955)]. Ez a kortikoid gyulladásos megbetegedések helyi kezeléséle alkalmazott farmakológiai készítmények hatóanyagaként alkalmatlan, mivel igen erős az egész szervezetre kiterjedő hatása.
Vizsgálataink szerint bizonyos, eddig még ismeretlen 9a-fluor-prednizolon-származékoknak az egész szervezetre kiterjedő hatásossága gyenge, helyi kezeléseknél azonban olyan meglepően erős gyulladásgátló hatást mutatnak, hogy legtöbb esetben a leghatásosabb, kereskedelemben használatos kortikoidok hatását is felülmúlják.
Ezek az új 9a-fluor-prednizolon-származékok az I általános képlettel jellemezhetők, melyeknél R( 2—5 szénatomos alkanoilcsoport, és X 3 vagy 4 szénatomos alkanoiloxicsoport.
Előnyösek az alábbi I általános képletü 9-fluor-prednizolon-származékok:
a 17a-acetoxi-9a-fluor-ll P-hidroxi-21-propioniloxi-l,4-pregnadién-3,20-dion, a 17a-acetoxi-21-butiriloxi-9a-fluor-ll [3-hidroxi-l,4-pregnadién-3,20-dion, a 17a-acetoxi-9a-fluor-l ip-hidroxi-21-izobutiriloxi-l,4-pregnadién-3,20-dion, a 21-butiriloxi-9a-fluor-ll P-hidroxi-17a-valeriloxi-l,4-piegnadién-3,20-dion, és a 9a-fluor-11 P-hidroxi-17,21-diizobutiriloxi-l,4-pregnadicn-3,20-dion.
Az új 9a-fluor-prednizolon-származékokat a találmány értelmében olyan eljárással állíthatjuk elő, amelynél egy III általános képletü 9-fluor-származékot (ahol Rí a fent megadott) a 21-helyen észterezünk.
A találmány szerinti eljárást olyan körülmények között kell megvalósítani, mint ahogyan azt a 3 678 034, 3 718 671 és 3 828 083 s-zámú amerikai szabadalmi leírások ismertetik. Ezeknél az eljárásoknál a kiindulási vegyületeket a 3 152 154 számú amerikai szabadalmi le15 írás, és a 2 340 591 és 2 055 221 számú német nyilvánosságrahozatali iratban leírt körülmények között állítjuk elő.
A találmány szerinti eljárást magában ismert körűimén} ek között valósítjuk meg.
így például a hidroxiszteroidok észterezhetők acilkloridokkal vagy acilanhidridekkel savak jelenlétében, mint például hidrogénklorid-p-toluolszulfonsav, trifluorecetsav, vagy bázisok jelenlétében, mint kalciumkarbonát, piridin, kollidin vagy p-dimetilaminopiridin.
A találmány szerinti eljáráshoz a kiindulási vegyületeket egyszerű módon és igen jó kitermeléssel prednizolonbol állíthatjuk elő, amely viszonylag egyszerűen dioszgeninből szintetizálható. Ebből az következik, hogy 30 a találmány szerinti vegyületeket dioszgcninből, vi szonylag kis ráfordítással, körülbelül 15%-os összkitermeléssel állíthatjuk elő. Ezzel szemben az ismert, nagyon hatásos kortikoidok dioszgeninből történő szintézise jóval költségesebb és az összkitermelés lényegesen kevesebb (körülbelül 0,5—5%). Ez elég jelentős, ha figyelembe vesszük a kortikoid-szintézishez szükséges alkalmas kiindulási anyagokból elegendő mennyiség beszerzésének nehézségeit, és azt a megterhelést, amelyet a kortikoidtartalmú gyógyszerek hatóanyagának magas költsége okoz.
A találmány szerinti vegyületeknek — mint már említettük — erős gyulladásgátló hatásuk van helyi alkalmazásnál, az egész szervezetre kiterjedően azonban csak gyengén hatásosak.
A gyulladásgátló hatást a következőképpen határozzuk meg: emberi bőrön hiperémiát (vérbőséget) idéztünk elő a következő módon:
Önként vállalkozó férfiak és nők (kísérleti személyek) hátán 2 cm széles teszafilm hússzor egymás után történő letépésével a Stratum corneum-ot megbontottuk, és így jellegzetes hiperémiát hoztunk létre. Ezen a területen belül egy megjelölt 4 cm2 területre körülbelül 50 mg kenőcsöt felvittünk.
Hogy összehasonlítható kiindulási értékeket kapjunk, relatív számokat használtunk, mivel a kezeletlen bőr színe és a hiperémiás terület színe is egyénenként különböző (változó).
A kezeletlen bőr színértékét 100-nak, a megbontott bőr színértékét 0-nak szabtuk meg.
A vazokonstrikciós bőr színét (100) aráriyképzésscl állapítottuk meg.
Kismértékű, közepes és nagymértékű vazokonstrikciók értéke ennek megfelelően 0 és 100 között van.
A következő táblázatban azoknak az eredményeknek a középértékeit közöljük, melyeket különböző vizsgálati személyeknél és különböző hát-régiókból származó vizsgálatoknál kaptunk.
A vegyületek egész testre kiterjedő hatásosságát az adjuváns-ödéma-tesztek segítségével a következőképpen állapítottuk meg: 130—150 g súlyú patkányokon gyulladásos gócokat hoztunk létre úgy, hogy 0,5%-os Myco15 bacterium butyricum szuszpenzió 0,1 ml-ét (az amerikai Difco cégtől beszerezhető) az állatok jobb hátsó mancsába injekcióztuk. Az injekció előtt megmértük a patkányok mancsának térfogatát. 24 órával az injekció beadása után újból megmértük a mancs-térfogatot az ödé20 ma méretének meghatározása céljából. Ezután a tesztanyag különböző mennyiségeit orálisan alkalmaztuk a patkányoknál. További 24 óra múlva újból meghatároztuk a mancs-térfogatot.
A kapott mancs-térfogatok értékéből szokásos módon 25 annak a tesztanyagnak a mennyiségét határoztuk meg, amely ahhoz szükséges, hogy a láb-ödéma 50%-os gyógyulását elérjük. Ezekből a kísérletekből kapott eredményeket a következő táblázatban közöljük:
Vazokonstrikciós teszt
Szám Anyag Koncentráció 7. Eredmények Adjuváns ödéma teszt ED50
4 óra 8 óra
múlva
A 21-acetoxi-9a-fluor-ll β-hidroxi- - 17a-valeriloxi-1,4-pregnadién-3,20-dion (20 55 221. sz. német nyilvánosságrahozatali irat) 0,1% 0,001% 0,000 01% 55 52 31 66 53 42 3,8 mg/kg
I. 9a-fluor-l 1 p-hidroxi-17a,21-dipropioniloxi-1,4-pregnadién-3,20-dion 0,1% 0,001% 0,000 01% 65 58 39 83 76 47 5,0 mg/kg
II. 21-butiriloxi-9a-fluor-l 1 β-hidroxi- 17a-propioniloxi-1,4-pregnadién-3,20-dion 0,1% 0,001% 0,000 01% 62 58 43 83 76 47 5,7 mg/kg
Hasonló eredményeket kapunk, ha a találmány szerinti 9-fluor-prednizolon származékok az egész szervezetre kiterjedő hatásosságát az ismert Timol-teszt vagy az ismert nátrium-kálium retenció-teszíek segítségével 55 állapítjuk meg.
Az új vegyületek alkalmasak a galenuszi gyógyszerészetben használatos hordozóanyagokkal kombinálva lokális kezelésre a következő betegségeknél: kontaktdermatitis, különböző fajta ekcémák, dermatoneurózis, erythrodermia, égések, pruritis vulvae et ani, acne rosacea, erythemás bőr-betegségek, pikkelysömör, lichen ruber planus et vernicosus és hasonló bőrbetegségek.
A gyógyszer előállítása szokásos módon úgy történik, hogy a hatóanyagot hozzáadjuk a felhasználni kívánt oldathoz, öblítő-vízhez, kenőcshöz, krémhez vagy tapaszhoz. Az ily módon előállított gyógyszerben a hatóanyag koncentrációja a készítmény alkalmazási módjától függ. Öblítő-víznél és kenőcsnél előnyös a hatóanyago. 0,001%—1%-os koncentrációban alkalmazni.
Ezenkívül az új vegyületeket adott esetben alkalmas hordozó- és segédanyagokkal kombinálva olyan inha60 lálószerek előállítására is alkalmazhatjuk, amelyek légutak allergiás megbetegedésének gyógyítására alkalmasak, például tüdőasztmánál vagy Rhinitis-nél alkalmazhatók.
A következő példák a találmány részleteinek ismerte65 tésére szolgálnak.
-2181970
I. Szintetikus előállítási módok
1. példa
a) 500 mg piridintozilátot, melyet kétszer benzollal kezelünk és vákuumban beszárítjuk, 500 ml benzolban és 40 ml N,N-dimetilformamidban 5 g 9a-fluor-prednizolonnal vegyítünk. Melegítőfürdövel 130 C°-on 50 ml oldószert ledesztillálunk, és hozzáadunk 6 ml ortoecetsavtrietilésztert. 2,5 órán a megmaradt benzolt ledesztilláljuk, és 2,4 ml piridin hozzáadása után vákuumban beszárítjuk. Az ily módon izolált sárga, olajos epimerkeverék 17a,21-(l-etoxi-etilidéndioxi)-9a-fluor-ll β-hidroxi-1,4-pregnadién-3,20-dion.
b) Az így nyert olaj egy oldatát 150 ml metanolban 54 ml 0,1 n ecetsav és 6 ml 0,1 n vizes nátriumacetátoldat keverékével egy órán át 90 C°-on refluxáljuk. Beszárítjuk, vizet adunk hozzá, és ecetészterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban beszárítjuk. A termék (hab): 9 g 17a-acetoxi-9a-fluor-l 1 p,21-dihidroxi-l,4-pregnadién-3,20-dion.
c) 3,0 g 17a-acetoxi-9a-fluor-ll B,21-dihidroxi-l,4-pregnadién-3,20-diont 17 ml piridinben és 8 ml propionsavanhidridben 1,5 órán át szobahőmérsékleten kevertetünk. Jeges vízben történő csapadék képződés után szűrjük, metilénkloridban felvesszük, és mosás és nátriumszulfáton való szárítás után bepároljuk. A nyert anyag 4,9 g, melyet 450 g Kieselgélen kromatografálunk metilénklorid-aceton-gradiens (0—15% aceton)sel.
A termék: 2,96 g 17a-acetoxi-9a-fluor-ll β-hidroxi-21-propioniloxi-l,4-pregnadién-3,20-dion. Olvadáspontja: 219 C°.
[αϊ>5=+8Γ (piridin).
UV: ε239=15 100 (metanol).
2. példa
4,5 g 17a-acetoxi-9a-fluor-lip,21-dihidroxi-l,4-pregnadién-3,20-diont 50 ml piridinben és 25 ml vajsavanhidridben szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetünk. A reakcióterméket jeges vízbe öntjük, majd szűrjük, és metilénkloridban feloldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban beszáritjuk. A visszamaradó anyagot 700 g Kieselgélen metilénklorid-aceton-gradiens (0—15% aceton)-sel kromatografáljuk. A termék: 3,6 g 17a-acetoxi-21-butiriloxi-9oc-fluor-ll p-hidroxi-l,4-pregnadién-3,20-dion. Olvadáspont: 218 C°.
3. példa
Az la) és lb) példában leírt módszerhez hasonlóan 9a-fluor-prednizolonból előállított (ha ortoecetsavtrietilészter helyett ortopropionsavtrietilésztert alkalmazunk) 9a-fluor-l 1 [3,21-dihidroxi-17a-propioniloxi-l,4-pregnadién-3,20-dion 5,0 g-ját 50 ml piridinben 25 ml propionsavanhidriddel 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A feldolgozás a 2. példában leírtak szerint történik. 4,8 g nyers terméket 450 g Kieselgélen metilénklorid-aceton-gradiens (0—15%) alkalmazásával tisztítunk. A nyert termék 462 g 9a-fluor-llp-hidioxi-17a, 21-dipropioniloxi-l,4-pregnadién-3,20-dion. Olvadáspont: 191 C°.
[aJo = + 51° (kloroform).
UV: ε239=15 700 (metanol).
4. példa
5,0 g 9a-fluor-lip,21-dihidroxi-17oc-propioniloxi-l,4-pregnadién-3,20-diont a 2. példa szerint vajsavanhidriddel átalakítunk. A nyers terméket 450 g Kieselgélen kromatografáljuk metilénklorid-aceton-gradiens (0— 15 12% aceton) alkalmazásával. Az így izolált termék 4,93 g
21-butiriloxi-9a-fluor-l 1 P-hidioxi-17a-propioniloxi-l,4-piegnadién-3,20-dion. Olvadáspont: 179 C°.
[<x]d = t51° (kloroform).
UV: ε239~-15 7 00 (metanol).
5. példa
a) 25 g 9a-fluor-prednizolont 250 ml piridinben és 25 125 ml vajsavanhidridben szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetünk. Jeges vízbe történő csapadékképződés után szűrjük, és a maradékot metilénkloridban feloldjuk. Az oldatot vízben mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk,és vákuumban bepótoljuk. A visszamaradó anyagot 2,5 g Kieselgélen kromatografáljuk metilénklorid-aceton-gradiens (0—15% aceton) segítségével. A termék 23,1 g (21-butiriloxi-9a-fluor-ll 3,l7a-dihidroxi-1,4-pregnadién-3,20-dion.
b) 100 ml 5%-os metillítium-oldatot (éterben) 0 C°35 on, argon-gáz nyomás alatt hozzácsepegtetünk 480 ml szárított tetrahidrofuránban szuszpendált 24 g réz(I)-jodicihoz. A sárga keveréket —30 C°-ra lehűtjük, és 400 ml szárított tetrahidrofuránban oldott 21-butiriloxi-9a-fluor-l 1 p,17a-dihidroxi-l,4-pregnadién-3,20-dion40 hoz hozzáadjuk. Ezen a hőmérsékleten kevertetjük 3—4 órán keresztül. A reagens feleslegét vizes ammóníumklorid-oldattal elbontjuk. A metilénkloriddal történő extralció után a szerves fázist mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban beszárítjuk. A nyert termék 45 20,3 g 17a-butiriloxi-9a-fluor-ll 3,21-dihídroxi-l,4-pregnadiéi-3,20-dion.
c) 2,0 g 17«-butiriloxi-9a-fluor-llp,21-dihidroxi-l,4-pregnadién-3,20-diont az lej példához hasonló módon propionsavanhidriddel átalakítunk, feldolgozzuk és tisztítjuk. A nyert termék 1,4 g 17a-butiriloxi-9a-fluor-llp-hidrcxi-21-propioniloxi-l,4-pregnadién-3,20-dion. Olvadáspont : 146 C°.
6. példa
4,5 g 17a-butiriloxi-9a-f!uor-llp,2l-dihidroxi-l,4-pregradién-3,20-diont a 2. példában leírt módon átala60 kítunl, azonban vajsavanhidrid helyett izo-vajsavanhidridet alkalmazunk. A nyersterméket 700 g Kieselgélen metilénklorid-aceton-gradiens (0—12% aceton) alkalmazásával tisztítjuk. A nyert termék 2,1 g 17a-butiriloxi-9a-fluor-l 1 P-hidroxi-21-izobutiriloxi-1,4-preg65 nadién-3,20-dion.
-3181970
7. példa
a) 3 g 9a-fluor-prednizolont 30 ml piridinben és 15 ml valeriánsavanhidridben szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetünk. Ezután jeges vízben elkeverjük, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagban levő valeríánsavfelesleget vízgőzdesztillációval távolítjuk el. A nyersterméket 300 g Kieselgélen metilénklorid-aceton-gradiens (0—15% aceton) segítségével kromatografáljuk. A termék 2,87 g 9a-fluor-llft,17a-dihidroxi-21-valeriloxi-l,4-prégnadién-3,20-dion.
b) 2 g 9a-fluor-ll [B,17a-dihidroxi-21-valeriloxi-l,4-pregnadién-3,20-diont az 5b) példa szerint lítiumdimetilkupráttal átalakítunk 1,86 g 9a-fluor-l 1 β,21 -dihidroxi-17a-valeriloxi-l,4-pregnadién 3,20 dionná.
c) 1,8 g 9a-fluor-ll β,21 dihidroxi 17a valeriloxi 1,4 pregnadién-3,20 diont, a 2. példában leírtakhoz hasonlóan, azonban vajsavanhidrid helyett propionsavanhidriddel átalakítunk 920 mg 9a fluor 11 β hidroxi 21-propioniloxi-17a-valeriloxi -1,4-pregnad ién- 3,20-dionná. Olvadáspont: 206 C°.
8. példa
3,4 g 9a-fluor-l 1β,21 dihidroxi 17a valeriloxi-1,4-pregnadién-3,20-diont a 2. példában leírtakhoz hasonló módon 2 ml vajsavanhidriddel kezelünk, és alkalmas módon feldolgozzuk. Az így nyert termék 1,96 g 21-butiriloxi-9a-fluor-l 1 β-hidroxi-17α-valeriIoxί-l,4-pregnadién-3,20-dion. Olvadáspont: 234 C°.
9. példa
а) 12 g 9a-fluor-prednizolont az 5a) példában leírt módszer szerint (azonban vajsavanhidrid helyett izovajsavanhidridet használva) átalakítunk 10,4 g 9a-fluor-lip,17a-dihidroxi-21-izobutiriloxi-l,4-pregnadién-3,20-dionná.
б) 10 g 9a-fluor-ll p,17a-dihidroxi-21-izobutiriloxi-l,4-pregnadién-3,20-diont lítiumdimetilkupráttal az 5b) példához hasonlóan átalakítunk 6,9 g 9α-ϋηοΓ-11β,21-dihidroxi-17a-izobutiriloxi-l ,4-pregnadién-3,20-dionná.
c) 2,1 g 9a-fluor-ll p,21-dihidroxi-17a-izobutiriloxi-l,4-pregnadién-3,20-diont propionsavanhidriddel átalakítunk az le) példa szerint 1,3 g 9a-fluor-l 1 β-hidroxi-17a-izobutiriloxi-21 -propioniloxi-1,4-pregnadién-3,20-dionná.
10. példa
1,2 g 9a-fluor-llp,21-dihidroxi-17a-izobutiriloxi-l,4-pregnadién-3,20-diont a 2. példában leírtak szerint vajsavanhidriddel átalakítunk, feldolgozzuk és kromatografáljuk. Az így nyert termék 670 mg 21-butiriloxi-9a-11 β-hidΓoxi-17α-izobutiriloxi-l,4-pregnadién-3,20-dion.
11. példa
а) 5,0 g 9a-fluor-ll p»,17>z_-cliiaidroxi-21-t rinaetilacctoxi-1,4-pregnadién-3,20-diont az 5b) példa szerint átalakítunk 3,4 g 9a-fluor-ll p,21-dihidroxi-17a-trimetil-acetoxi-l,4-pregnadién-3,20-dionná.
б) 2,4 g 9a-fluor-ll P,21-dihidroxi-17a-trimetilacetoxi-1,4-pregnadién-3,20-diont az le) példában leírtakhoz hasonlóan propionsavanhidriddel 1,2 g 9a-fluor-l^-hidroxi-21-propioniloxi-17a-trimetilacetoxi-l,4-pregnadién- 3,20-dionná alak ítunk.
TI. Gyógyszerészeti elkészítési módok
1. példa
Egy krém összetétele:
0,03% 9a-fluor-ll β-Ιιί0Γοχί-17α,21-άίρΓορίοηί1οχί-1,4-pregnadién-3,20-dion,
2,50% allerkurhexaklórfenol, mikronizált részecskenagyság körülbelül 8 μ (allerkur=lajstromozott védjegye az l-(p-klórbenzil)-2-pirrolidilmetil-benzimidazolnak),
6,00% Hostaphat KW 340 <R> (az O-foszforsavbóI és viaszalkoholtetra-glikoléterből képzett tercier észter),
0,10% szorbinsav,
10,00% semleges olaj (Migloid 812(R)),
3,50% sztearilalkohol,
1,50% lanolin, vízmentes DAB 6,
76,36% sótalanított víz.
2. példa
Egy inhalációs készítmény előállítása:
1,000 g mikronizált 9a-fluor-ll [3-hidroxi-17a,21-dipropioniloxi-l,4-pregnadién-3,20-diont (átlagos szemcsenagyság kisebb mint 7 μ) és 39,000 g megőrölt laktózt összekeverünk. Minden inhalációkor 20 mg inhalációs készítményt alkalmazunk.

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás I általános képletü 9a-fluor-prednizolonszármazékok előállítására, ahol
    Rj 2—5 szénatomos alkanoilcsoport és X 3 vagy 4 szénatomos alkanoiloxicsoport, azzal jellemezve, hogy egy III általános képletü 9-fluor-származékot — ahol Rt a fenti jelentésű — a 21-helyzetben észterezünk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 17a-acetoxi-9a-fluor-l 1 β-1ιϊ0Γοχί-21-ρΓορίοηϊ1οχί-l,4-pregnadién-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 17a-acetoxi-9a-fluor-11 β,21-dihidroxi-l,4-pregnadién-3,20-diont használunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 17a-acetoxi-21-butiriloxi-9a-fluor-ll β-hidroxi-1,4-pregnadién-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 17a-acetoxi-9a-fluor-11 β,21-dihidroxi-l,4-pregnadién-3,20-diont használunk.
    -4181970
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 9a-fluor-l 1 P-hidroxi-17a,21-dipropioniloxi-l,4-pregnadién-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 9z-fluor-l 1 P,21-dihidioxi-17a-propioniloxi-l,4-pregnadién-3,20-diont használunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 21-butiriloxi-9a-fluor-l 1 p-hidroxi-17a-propioniloxi-1,4-pregnadién-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 9a-fluor-ll[3,21-dihidroxi-17a-propioniloxi-l,4-pregnadién-3,20-diont használunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 17a-butiriloxi-9a-fluor-11 [3-hidroxi-21-propioniloxi-1,4-pregnadién-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 17a-butiriloxi-9a-fluor-ll β, 21-dihidroxi-l,4-pregnadién-3,20-diont használunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 9a-fluor-l1 8-hidroxi-21-propioniloxi-17z-vaieriloxi
    -l,4-pregnadién-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 9a-fluor-ll 3,21-dihidroxi-17»-valeriloxi-1,4-pregnadién-3,20-diont használunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód-
    5 ja 21-butiriloxi-
  9. 9a-fluor-ll P-hidroxi-17a-valeriIoxi-l,4-pregnadién-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 9a-fluor-l^,21-dihidroxi-17o-valeriloxi-l,4-pregnadién-3,20-diont használunk.
  10. 10 9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1—8. igénypontok bármelyike szerint előállított I általános képletű vegyületet, mely képletben R( és X az 1. igénypontban megadod, gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott ada15 lék-, segédanyagokkal, kötő-, nedvesítő-, szélesért elősegítő-, felületaktív anyagokkal keverve szokásos dózisforrta, előnyösen tabletta, pirula, drazsé, kapszula, kúp, emulzió, szuszpenzió alakra dolgozunk fel.
    Egy lap képletekkel
    A kiadásért felel· a Közgazdasági és Jog Könyvkiadó igazgatója
HU78SCHE638A 1977-03-21 1978-03-20 Process for preparing new derivatives of 9alpha-fluoro-prednisolone HU181970B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2712862A DE2712862C2 (de) 1977-03-21 1977-03-21 Derivate des 9-Fluorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU181970B true HU181970B (en) 1983-11-28

Family

ID=6004484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78SCHE638A HU181970B (en) 1977-03-21 1978-03-20 Process for preparing new derivatives of 9alpha-fluoro-prednisolone

Country Status (10)

Country Link
BE (1) BE865153A (hu)
BG (3) BG28991A4 (hu)
DE (1) DE2712862C2 (hu)
FI (1) FI780884A (hu)
HU (1) HU181970B (hu)
NL (1) NL7801901A (hu)
PL (2) PL114012B1 (hu)
PT (1) PT67776A (hu)
SU (2) SU862829A3 (hu)
ZA (1) ZA781643B (hu)

Also Published As

Publication number Publication date
PT67776A (de) 1978-04-01
BE865153A (fr) 1978-09-21
DE2712862C2 (de) 1985-10-03
DE2712862A1 (de) 1978-09-28
BG28992A4 (en) 1980-08-15
FI780884A (fi) 1978-09-22
PL111277B1 (en) 1980-08-30
NL7801901A (nl) 1978-09-25
SU828969A3 (ru) 1981-05-07
SU862829A3 (ru) 1981-09-07
BG28990A3 (en) 1980-08-15
PL114012B1 (en) 1981-01-31
ZA781643B (en) 1979-02-28
PL205463A1 (pl) 1979-04-09
BG28991A4 (en) 1980-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6040439B2 (ja) ヒドロコルチゾン誘導体
DD227966A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer carbonsaeureester
HU190746B (en) Process for producing 6-alpha-methyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them
US4243664A (en) Novel corticoids
US4777165A (en) 6α, 16β-dimethyl corticoids and their anti-inflammatory use
JPH033679B2 (hu)
JPH0412279B2 (hu)
HU181970B (en) Process for preparing new derivatives of 9alpha-fluoro-prednisolone
JPH0419238B2 (hu)
US4232013A (en) 16,17-Pyrazolino- and 16,17-isopyrazolino-1,4-pregnadiene derivatives
CH631997A5 (en) Process for the preparation of novel derivatives of 9-chloro-prednisolone
GB1603281A (en) Derivatives of 9-fluoroprednisolone
SU902668A3 (ru) Способ получени производных 9-хлорпреднизолона
US4330541A (en) Novel corticoid 17-thioacetals, their preparation and use
DE2809732C2 (de) Derivate des 9-Fluorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate, die diese Wirkstoffe enthalten
CS202593B2 (cs) Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu
DK156401B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogenderivater af 16 alpha-methyl-pregnanraekken
DE2742982C2 (de) 9-Chlorprednisolon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat
CS244663B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu
CS244662B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu
JPH0125759B2 (hu)
CS199512B2 (cs) Způsob výroby kortikoidfi
JPH0415800B2 (hu)
CS207756B2 (cs) Způsob výroby v poloze 17 substituovaných 11β-bydroxysteroidů pregnanové řady
JPS5857440B2 (ja) プレグナン酸誘導体の製法