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Verfahren zur Herstellung von Penicillansäurederivaten Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Penicillansäurederivate, die eine wertvolle
chemotherapeutische Aktivität besitzen und insbesondere wichtige antimikrobielle
Eigenschaften zeigen.
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Die verfahrensgemäß erhältlichen Penicillansäurederivate können durch
die folgende allgemeine Strukturformel wiedergegeben werden:
Hierin bedeutet M ein Wasserstoffatom oder pharmazeutisch verträgliche Salze bildende
Kationen; Z ist ein vizinal gebundener Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder ein Phenylalkylen-, Phenylen- oder Nitrophenylenrest.
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Verfahrensprodukte, worin M ein Wasserstoffatom ist, können in ihre
pharmazeutisch verträglichen Salze übergeführt werden. Die in diesen Salzen enthaltenen
und durch M erfaßten Kationen sind z. B. die Alkaliionen, wie das Natrium- oder
Kaliumion, das Calciumion sowie das Kation eines organischen Amins, z. B. eine niedere
Alkylammoniumgruppe, wie die Triäthylammoniumgruppe.
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Das Symbol Z dient zur Wiedergabe der obengenannten Reste, welche
die beiden Carbonylgruppen des Dicarbonsäureimidoesters durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung
verknüpfen, wie folgendes Formelschema zeigt:
Der Valenzbedarf der vier verbleibenden Bindungen an den benachbarten Kohlenstoffatomen
kann abgesättigt sein durch vier Wasserstoffatome, z. B. im Succinimidorest, durch
Wasserstoffatome und bzw. oder niedermolekulare Alkylreste, z. B. im Äthylsuccinimido-
oder a,B-Dimethylsuccinimido-
rest, oder durch Bildung von Phenylalkylen-, Phenylen-
oder Nitrophenylenresten, z. B. im Phthalimido- oder ß-Diphenylsuccinimidorest.
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Vor allem haben die Verbindungen nach der Erfindung nicht nur eine
hochwertige antimikrobielle Aktivität gegen solche Mikroorganismen, die eine Anfalligkeit
für die bekannten Antibiotica der Penicillinreihe zeigen, sondern sie besitzen außerdem
andere Eigenschaften, die ihren Wert als chemotherapeutische Mittel erhöhen. Besonders
zeigen diese Verbindungen eine hohe Widerstandsfähigkeit gegen Penicillinase und
behalten daher ihre antimikrobielle Aktivität über einen größeren Zeitraum, als
dies bisher bei vielen bekannten Antibiotika beobachtet wurde. Diese Eigenschaft
der Penicillinasewiderstandsfähigkeit wird ferner sowohl durch eine verbesserte
Stabilität gegen ein gereinigtes Präparat dieses Enzyms als auch, was noch wichtiger
ist, durch antimikrobielle Aktivität gegen gewisse Mikroorganismen bestätigt, die
gegenüber den bekannten Penicillinen vermutlich wegen ihrer Fähigkeit resistent
sind, Penicillinase zu erzeugen, z. B.
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Bacillus cereus und die penicillinresistente Abart von Staphylococcus
aureus (SKF Nr. 24390).
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Bei diesen Versuchen wurden die zu untersuchenden Verbindungen subkutan
Gruppen von 18 bis 20 g schweren Mäusen verabreicht, die vorher intravenös
mit
einem benzylpenicillinresistenten Stamm von Staphylococcus aureus (hinterlegt unter
der Nummer 24 390) infiziert worden waren. Die Verbindungen wurden einmal am Tage
in einer Salzlösung in Dosen von 20, 40, 80 und 100 mg/kg an 2 Tagen verabreicht.
Die Ergebnisse dieser Versuche wurden 7 Tage lang nach der Infizierung wie folgt
aufgezeichnet:
| Zahl Zahl der Überebenden in % |
| Verbindung der Dosis |
| Tiere mg/kg 1. Tag 2. Tag 3. Tag 4. Tag 5. Tag 6. Tag 7. Tag |
| 10 20 100 100 90 90 90 70 50 |
| 10 40 100 100 80 70 60 60 60 |
| 6-Phthalimdopenicillansäure .. # |
| 10 100 100 100 100 90 90 90 90 |
| 10 20 100 100 90 70 60 50 50 |
| 10 40 100 100 70 70 50 40 30 |
| α-Phenoxyäthylpenicillin ......... # |
| 10 80 100 100 90 90 90 60 40 40 |
| 10 100 100 100 100 90 90 80 80 |
| 10 20 100 100 80 40 20 20 20 |
| α-Aminobenzylpenicillin ........ # 10 40 100 100 70 20
10 10 10 |
| 10 80 100 100 60 30 0 0 0 |
| 10 100 100 80 70 40 10 10 10 |
Wie aus diesen Ergebnissen ersehen werden kann, zeigt die verfahrensgemäß hergestellte
Verbindung einen therapeutischen Effekt bei allen verabreichten Dosen, der den von
a-Phenoxyäthylpenicillin und von a-Aminobenzylpenicillin übertrifft.
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Die nach der Erfindung herzustellenden Verbindungen sind demgemäß
wertvoll für die Behandlung mikrobieller Infektionen, die den bisher bekannten Penicillinen
widerstanden haben. Die Verabreichung dieser Verbindungen an den infizierten Wirt
kann in jeder üblichen Form, z. B. als Lösung, Suspension, Creme, Salbe, Tablette,
Kapsel u. dgl., erfolgen.
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Die Verfahrensprodukte sind je nach der Natur der betreffenden Infektion
zur oralen Verabreichung, Injektion oder örtlichen Aufbringung geeignet.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 werden in an sich bekannter
Weise durch Um-
setzung von 6-Aminopenicillansäure oder einem ihrer Metallsalze mit
einer geeigneten Carbalkoxyimidoverbindung der allgemeinen Formel
in alkalischem wäßrigem Medium hergestellt.
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Als Alkylreste kommen z.B. der Äthyl- oder Methylrest in Frage. Diese
Umsetung kann bei Verwendung eines Carboäthoxyimidoderivats wie folgt formuliert
werden:
Die als Ausgangsstoffe erforderlichen Verbindungen der allgemeinen Formel III können
z. B. im Falle der bevorzugten Äthoxyverbindung gemäß folgender Methode hergestellt
werden. Eine ge-
eignete a,ß-Dicarbonsäure wird in das Säureanhydrid gemäß bekannten
Methoden, z. B. durch Behandlung mit Acetylchlorid, umgewandelt. Behandlung dieses
Säureanhydrides mit Ammoniak ergibt dann das
Imid, das durch Umsetzung
mit Chlorameisensäureäthylester in das Carbäthoxyimidoderivat umgewandelt wird.
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Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
(Für die Arbeitsweisen zur Herstellung der Ausgangsverbindung wird ein Schutz nicht
begehrt.) Beispiel 1 A. Zu 204 g (2 Mol) Essigsäureanhydrid werden 166 g (1 Mol)
Phthalsäure gegeben. Die Mischung wird erhitzt, bis der feste Stoff sich auflöst,
und dann weitere 15 Minuten erhitzt. Nach Ablauf dieser Zeit läßt man die Reaktionsmischung
sich abkühlen; dann wird der feste Stoff mit einer kleinen Menge wasserfreiem Äther
gewaschen, der frei von Äthanol ist, und der gewaschene feste Stoff wird dann getrocknet,
um Phthalsäureanhydrid zu ergeben.
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B. Zu 130 ml (1,9 Mol) 280/oiger Ammoniaklösung gibt man insgesamt
148 g (1,0 Mol) Phthalsäureanhydrid. Ein Kondensator mit großer lichter Weite wird
angeschlossen und die Mischung über einer offenen Flamme 11/2 bis 2 Stunden oder
bis zur völligen Verdampfung des Wassers erhitzt, was im allgemeinen eine Temperatur
im Bereich von etwa 300"C erfordert. Die im wesentlichen aus Phthalimid bestehende
Mischung wird dann gewonnen und abkühlen gelassen und in der nächsten Stufe ohne
weitere Reinigung verwendet.
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C. Zu einer gerührten Lösung von 73,5 g (0,5 Mol) Phthalimid und
69 ml (0,5 Mol) destilliertem Triäthylamin in 11 destilliertem Dimethylformamid
werden langsam bei -5"C 47,6 ml (0,5 Mol) destillierter Chlorameisensäureäthylester
zugegeben. Die Zugabegeschwindigkeit wird so eingestellt, daß die Temperatur zwischen
3 und -5"C gehalten wird.
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Nach beendigter Zugabe wird die Reaktionsmischung 30 Minuten bei 0°C
gerührt und dann filtriert. Das so erhaltene Filtrat wird darauf in 3 1 Eiswasser
unter Rühren eingegossen, und der sich bildende feste Stoff wird durch Filtration
gesammelt, mit Äther gewaschen, getrocknet und zweimal aus Benzol-Hexan umkristallisiert,
um N-Carboäthoxyphthalimid zu ergeben.
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D. Zu 30 ml Wasser von Zimmertemperatur gibt man 4,32 g (0,02 Mol)
6-Aminopenicillansäure, 5,75 g Natriumcarbonat und 4,38 g (0,02 Mol) N-Carboäthoxyphthalimid.
Die Mischung wird 20 Minuten gerührt und dann filtriert. Bei Ansäuerung des Filtrats
bildet sich ein festes Material, das durch Filtration gesammelt, getrocknet und
aus Dimethylformamid umkristallisiert wird, um 6-Phthalimido-penicillansäure zu
ergeben; F. = 140 bis 142"C (Zersetzung).
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Ausbeute 50 bis 700/0 der Theorie.
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Beispiel 2 N-Carboäthoxy-4-nitrophthalimid, welches entsprechend
den Abschnitten A, B und C von Beispiel 1 aus 211 g 4-NitrophtWalsäure erhalten
wurde, wird dem Verfahrensgang des Beispiels 1, Teil D, unterzogen, wobei man 6-(4'-Nitrophthalimido)-penicillansäure
erhält; F. = 222 - bis 225"C (Zersetzung).
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Ausbeute 50 bis 70°/o der Theorie.
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Beispiel 3 In ähnlicher Weise wird 3-Nitrophthalsäure in äquivalenten
Mengen den gesamten Verfahrensmaßnahmen des Beispiels 1 unterzogen. Man gelangt
so zur 6-(3'-Nitrophthalimido)-penicillansäure ; F. = 135 bis 140"C (Zersetzung).
Ausbeute 50 bis 700/0 der Theorie.
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Beispiel 4 174 g Phenylbernsteinsäure wird an Stelle der Phthalsäure
beim Verfahren des Beispiels 1 angewendet, um nacheinander die Verbindungen Phenylbernsteinsäureanhydrid,
Phenylsuccinimid, N-Carboäthoxyphenylsuccinimid und 6-Phenylsuccinimidopenicillansäure
zu ergeben. Ausbeute 50 bis 700/0 der Theorie.