Verfahren zur Herstellung eines Esters der Bis-[4-oxycumarinyl-(3)j-essigsäure. Der als blutgerinnungshemmendes Mittel wertvolle Äthy lester der Bis- [4-oxy-cuma.rinyl- (3) J -essigsäure wird durch Kondensation von -1-0x7-eumarin mit CTlyoxylsäure und ansehlie- ssende Veresterung,
oder direkt mit Gly oxyl- säureester oder dessen Alkoholat in wässriger Lösung hergestellt. Das letztere Verfahren be nötigt ein im Verhältnis zur angesetzten Menge der Ausgangsstoffe sehr grosses Vo lumen an Wasser; ein weiterer Nachteil besteht darin, dass unter diesen Bedingungen nicht unigesetztes 4-Oxy-cumarin dazu neigt, sich allmählich zu o-Oxy-acetophenon zu zersetzen.
Die beim erstgenannten Verfahren nötige Ver eiterung der Bis- [4-oxy-cumarinyl-(3) ]-essig- säure verläuft infolge innermolekularer Ver- ät.herung der beiden Oxygruppen der Cu- marinylreste ebenfalls nicht verlustfrei.
Es wurde nun gefunden, dass der Äthyl- ester und die andern Alkylester der Bis-[4- oxy-cumarinyl- (3) ] -essigsäure aus leicht zu- gängliehen Ausgangsprodukten in einfacher Weise und mit vorzüglicher Ausbeute erliglten werden können,
wenn man einen Dialkoxy- essigsäurealkylester und 4-Oxy-cumaxin in einer hochkonzentrierten niedrigen aliphati- schen Carbonsäure, wie Essigsäure oder Ameisensäure, gegebenenfalls in Gegenwart einer sehr geringen Menge Mineralsäure, wie konz. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff, er hitzt.
Überraschenderweise tritt dabei quanti tative Umsetzung zu Alkylestern der Bis- [4- oxy-cumarinyl-(3)]-essigsäure der Formel
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ein, während bei erhöhtem Zusatz von Schwe felsäure oder Chlorwasserstoff in Eisessig neben der gewünschten Kondensation noch innermolekulare Ätherbildung zu Estern der Säure
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erfolgt, und bei Verwendung von weni ger hochkonzentrierter Essigsäure oder Ameisensäure als Reaktionsprodukt haupt sächlich die freie Bis-[4-oxy-cumarinyl-(3)]- essigsäure erhalten wird.
Es war deshalb nicht vorauszusehen, dass sich Reaktionsbedingungen finden liessen, bei welchen zwar die Konden sation des 4-Oxy-cumarins mit der Acetal- gruppe, dagegen weder innermolekulare Äther bildung noch V erseifung der Carbalkoxy- gruppe eintritt.
Bei Durchführung der Kondensation in Ameisensäure ist ein Zusatz von Mineral- säure nicht unbedingt erforderlich, beschleu nigt. jedoch die Reaktion wesentlich. Bei Ver wendung von Eisessig als Lösungsmittel muss stets etwas Mineralsäure vorhanden sein.
Die zur Kondensation erforderliche Mi- neralsäuremenge ist jedoch so gering, dass je nach Herstellungsweise des 4-Oxy-cumarins unter Umständen die diesem in technischem oder auch noch im gereinigten Zustand an haftende Schwefelsäure bereits zur Herbei führung der Kondensation ausreicht und ein an sich geringer absichtlicher Zusatz von Schwefelsäure sich bereits in einer teilweisen innern Ätherbildung auswirken kann. Bei;
Ver wendung von nicht hoch gereinigtem 4-Oxy- cumarin, welchem von der Herstellung her minimale Mengen von Schwefelsäure anhaften können, ist es deshalb sowohl bei Verwendung von Eisessig, hochkonzentrierter Essigsäure, wie auch Ameisensäure als Lösungsmittel an gezeigt, die Kondensation zunächst. ohne be sonderen Sehwefelsäurezusatz zu versuchen und erst bei deren Nichteintreten Schwefel säure oder Chlorwasserstoff in minimaler Menge zumifügen.
Als Dialkoxyessigsäiireester eignen sieh ins besondere der Dimethoxyessigsäu;re-methyl- ester und der Diäthoxyessigsäure-äthylester. Dialkoxyessigsäiire-alkylester mit verschie denen Alkylresten in der Acetalgruppe und der Estergi2lppe können unter Umständen zu uneinheitlichen Endprodukten führen.
Die obengenannten Dialkoxyessigsäureester sind durch Umsetzung von Dichloressigsäure mit Natriummethylat bzw. -äthylat und anschlie ssende Veresterimg leicht zugänglich.
Gegenstand vorliegenden Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung von Bis- [4-oxy - cuunarinyl-(3)]-essigsäure-äthylester. Das Ver fahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Dialkoxyessigsäure-äthylester mit 4- Oxy-cumarin in einer hochkonzentrierten, niedrigen aliphatischen Carbonsäure, gege benenfalls in Gegenwart einer sehr geringen Menge Mineralsäure; umsetzt.
Der erhaltene bekannte Bis [4-oxy-cumari- nyl-(3)]-essigsätireäthylester schmilzt bei 149 bis 15l und kann durch Umkristallisation in Alkohol in die bei 176 schmelzende h@odü'i- kation umgewandelt werden.
Beispiel: 162 Teile 4-Oxy-cumarin (F.212 ) werden in 1000 Teilen Eisessig bei 100 gelöst und zu der Lösung in einem Guss<B>106</B> Teile Diäthoxy- essigsäureäthylester (Kp.<B>15</B> n@m 83-85 ) ge geben. Nach Zugabe von etwa 0,9 Teilen konz. Schwefelsäure oder 1 Teil einer 10%igen Lö sung von Chlorwasserstoff in Eisessig wird das Gemisch 3 Stunden am Rückfluss gekocht, dann auf 20 gekühlt und in 2000 Teile Wasser eingerührt.
Der ausgeschiedene Ester wird abgenutscht, mit Wasser neutral gewaschen und im Vakuum bei 90 getrocknet. Man er hält die bei 149-151 schmelzende Modifi kation des Bis-[4-oxy-cumarinyl-(3)]-essig- sä,iire-äthylesters in etwa 90% Ausbeute, be zogen auf 4-Ox@r-cumarin. Durch Umkristalli sation aus Alkohol erhält man die bei 176 schmelzende Modifikation des Esters als wei sses kristallines Pulver.
An Stelle von Eisessig kann man auch die gleiche Menge wasserfreier Ameisensäure oder, wenn schon mit weniger gutem Resultat, 90%ige Essigsäure oder 85%ige Ameisensäure verwenden.
An Stelle des kristallisierten 4-Oxy-cuma- rinskann man auch ein technisches oder weni ger gereinigtes Produkt verwenden, welchem von der Herstellung her geringe Mengen Schwefelsäure anhaften. Man unterlässt dann die Zugabe von konz. Schwefelsäure bzw. Chlorwasserstofflösung und arbeitet im übri gen unter Verwendung von mindestens 90%iger Essigsäure oder mindestens 85 ioigei- Ameisensäure als Lösungsmittel genau gleich wie oben angegeben.
Bei Verwendung von wasserfreier Ameisen säure als Lösungsmittel kann die Zugabe von konz. Schwefelsäure oder Chloi.wasserstoff- lösung auch dann unterbleiben, wenn als Aus gangsstoff reines kristallisiertes 4-Oxy-cuma- rin zur Anwendung kommt, indessen muss dann das Reaktionsgemisch länger gekocht werden.
Die Kondensation kann auch unterhalb der Siedetemperatur der als Lösungsmittel ver- wendeten Säuren durchgeführt werden, wenn die Reaktionsdauer entsprechend verlängert wird. Die untere Grenze der Reaktionstem peratur liegt bei etwa 50 , die Umsetzung be nötigt bei dieser Temperatur einen bis mehrere Tage.