DE1143514B

DE1143514B - Verfahren zur Herstellung von OEstriol-16, 17-dihemisuccinat bzw. von dessen wasserloeslichen Salzen

Info

Publication number: DE1143514B
Application number: DEN18429A
Authority: DE
Inventors: Dr Carel Christof Bolt
Original assignee: Organon NV
Current assignee: Organon NV
Priority date: 1959-05-29
Filing date: 1960-05-30
Publication date: 1963-02-14

Description

Verfahren zur Herstellung von Östriol-16,17-dihemisuccinat bzw. von dessen wasserlöslichen Salzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen 16,17-Dihalbesters des Östriols mit Bernsteinsäure und von dessen wasserlöslichen Salzen.
Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß wasserlösliche Derivate des Östriols blutungsstillend wirken und infolgedessen von großer Bedeutung bei der Behandlung aller Arten von Blutungen sind. Versuche ergaben, daß der erfindungsgemäß erhaltene Halbester bzw. dessen Salze insbesondere die Widerstandsfähigkeit der Kapillarwand erhöhen. Ein großer Vorzug der neuen Verbindungen der Erfindung ist darin zu sehen, daß sie, ohne unerwünschte Nebenwirkungen zu verursachen, in Form wäßrigerLösungen verwendet werden können.
Die wasserlöslichen Salze des Östriol-16,17-dihemisuccinats werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man Östriol mit Bernsteinsäure im Überschuß oder mit einem funktionellen Derivat dieser Dicarbonsäure in an sich bekannter Weise verestert und anschließend den erhaltenen Ester in ein wasserlösliches Salz umwandelt. Unter einem funktionellen Derivat der Bernsteinsäure wird das Anhydrid oder das Halogenid verstanden. Im allgemeinen wird die Veresterung mit Bernsteinsäureanhydrid durchgeführt.
Zur Herstellung des neuen Dicarbonsäurehalbesters des Östriols wird vorzugsweise ein ÜberSChuß an Säureanhydrid verwendet, berechnet auf die zwei zu veresternden Hydroxylgruppen. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, durchgeführt, gegebenenfalls in Mischung mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äther, Dioxan oder Benzol.
Die Herstellung der Salze des Östriol-16,17-dihemisuccinats kann durch Auflösen des Esters in einem wäßrigen Medium zusammen mit einer äquivalenten Menge einer Base vorgenommen werden, z. B. mit Natriumhydroxyd oder Kaliumbicarbonat. Man erhält das gewünschte Salz. Gegebenenfalls kann man das Salz aus der Lösung durch Gefriertrocknung bzw. Lyophilisieren in fester Form gewinnen.
Als wasserlösliche Salze kommen insbesondere die Alkali-, Ammonium- oder substituierten Ammoniumsalze in Betracht. Die letztgenannten Verbindungen sind Salze, bei denen eines oder mehrere der Wasserstoffatome des Stickstoffatoms durch eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe ausgetauscht sind. Als Beispiele für derartige zur Herstellung der Salze zu verwendende Verbindungen sind Dimethylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Diäthanolamin, Dimethyläthanolamin, Dimethylbenzylamin und N,N'-Tetramethylhexamethylendiamin. Wegen ihrer guten Löslichkeit sind die Salze besonders geeignet zur intravenösen Verabreichung.
Das nachstehende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 8 g Östriol werden mit 20 g Bernsteinsäureanhydrid und 60 ml Pyridin 4 Stunden auf 90°C erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, die wäßrige Lösung mit Äther extrahiert, die Ätherschicht abgetrennt mit verdünnter Schwefelsäure und anschließend mit Wasser neutral gewaschen und zur Trockene eingedampft. Man erhält 14 g einer amorphen Substanz vom Fp. 82 bis 86°C.
Dieser Rückstand ist ein Gemisch von Östrioldibernsteinsäurehalbester und etwas Östriolmonobernsteinsäureester, das durch Umkristallisation aufgetrennt werden kann.
1 g des Östrioldibernsteinsäurehalbesters werden in 20 ml Wasser suspendiert und anschließend mit 0,42 g Kaliumbicarbonat versetzt. Hierauf wird die Lösung lyophilisiert und man erhält das Kaliumsalz des Östrioldibernsteinsäurehalbesters in fester Form. Durch Verwendung einer äquivalenten Menge an Natriumbicarbonat oder Diäthylamin an Stelle des Kaliumbicarbonats erhält man die entsprechenden Natrium-und Diäthylaminsalze des Östrioldibernsteinsäurehalbesters.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Östriol-16,17-dihemisuccinat bzw. von dessen wasserlöslichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Östriol in an sich bekannter Weise mit einem Überschuß an Bernsteinsäure oder mit deren funktionellen Derivaten, vorzugsweise mit Bernsteinsäureanhydrid, verestert und den so erhaltenen 16,17-Dihalbester in ein wasserlösliches Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den erhaltenen Diearbonsäureester in seine wasserlöslichen Alkali-, Ammonium-und substituierten Ammoniumsalze, insbesondere in sein Natriumsalz, überführt.