DE1670525B - 2-^101110^611^1-4 triazinyl-(6)-aminoalkyl-dicarbonsäurehalbester - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft 2-Trichlormethyl-4-morpholino-s-triazinyl-(6i-aminoalkyl-dicarbonsäurehalbester der allgemeinen Formel I

CCl₃
C

_ N N H

O N-C C-N O O

N AIk-O-C-(CH^_n-COH

in der Alk ein gerader oder verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und η die Zahl 1 ©der 2 bedeutet, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Die Verbindungen zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften aus. Sie sind insbesondere als Analgetika und Antiphlogistika zu verwenden.

Die neuen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindunc der allgemeinen Formel Il

CCl₃
C

N N H

O N--C C-N

N AIk-OH

mit einem Dicarbonsäureanhydrid der alicemeinen Formel III

CO

ICH,),, O

CO

Hill

kristallin abscheidet, empfiehlt es sich, dieses zu isolieren und zu waschen. Danach kann es in W a>ser gelöst und mit einer Säure neutralisiert werden, wobei die Triazinverbindung ausfallt. Wenn es sich jedoch um ein Trialkylammoniumsalz handelt, welches nicht ausfällt, kann man die Lösung mit Wasser ausschütteln und durch Neutralisation mit einer Säure die neue Verbindung isolieren.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach dem Verfahren gemäß dem deutschen Patent 1 545 730 durch Umsetzung von Bis-trichlormethyltria/inen mit den entsprechenden Alkylolaminen bzw. mil Morph.■';:,. hergestellt werden.

B e i s ρ i e 1 1

34.2 g (0.01 Mol) 2-Trichlonnethyl-4-morphoi:ii< (S-äthanolamino-s-tria/.in werden in 150ml getrocknetem Essigestcr mit 10.5 glO.105 Mol) Bernsteinsäure anhydrid und 10.6 g (0.105 Mol) Triethylamin linie; Rühre i auf 50 C erwärmt, wobei Lösung erfolj: Nach 30 Minuten laßt man abkühlen und >ehütui: die Lösung mit Wasser aus. wobei das gebildet Triäthylammoniiimsalzin die wäßrige Phase übergeh; Durch Einstellen des pH-Werts auf 4 erhält man d., * 2 - Trichlormethy 1 - 4 - morpholino - 6 -12 - succiin lo\ ■. älh\lamino)-s-tria/in der Formel

NHCIL CIL O C-(ClL),

umsetzt.

Die Umsetzung wird in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, insbesondere Fssigesler oder Methylenchlorid, durchgeführt. Danehen können noch Aceton oder Halogenkohlenwasserstoffe eingesetzt werden.

Als tertiäre organische Stickstoffbasen, die hei tier Umsetzung anwesend sein müssen, können aromatische, aliphatische oder gemischte Verbindungen, z, B. Pyriclin oder Collidin und Trialkylaminc. vorzugsweise Tfiäthylamin. verwendet werden.

Bei der Durchführung des Verfahrens kann man beispielsweise so vorgehen, daß man nach dem Erhitzen unter Rückfluß die Lösung abkühlen läßt, mit schwach alkalischem Wasser ausschüttelt und die wäßrige Phase mit einer Siiure schwach ansäuert, worauf die Triazinverbindung ausfällt.

Man kann aber auch so vergehen, daß man die Umsetzung bei Temperaturen, die zwischen Raumtemperatur und etwa 60 C liegen, vornimmt. Sofern eii-h das zunächst bildende Trialkylammoniumsalz

C1,C C

C N

in reiner Form. Nach dem Waschen und Trocknen erhält man 38 g Ausbeute, das ist 86% der Theorie (Fp. 176 bis 178 C).

Beispiel 2

35.7 g (0,1 Mol) 2-Trichlormcthyl-4-inorpholino-6-(2-hydroxypropyl)-amino-s-lriazin werden in 150ml F.ssigester mil 10.5 g (0.105 Mol) Bemsteinsäurean-⁽ⁱ5 hydrid und 10.6 g (0.105 Mol) Triäthylamin unter Rühren I Stunde unter Rückfluß erwärmt, wobei Lösung erfolgt. Nach dem Abkühlen extrahiert man das Salz mit Wasser und fälll mit HCl die Säure aus.

Man erhalt 34 g 2-Tnchlormethyi-4-morphiilino-6-(2-succiny!o\y-propyl)-amino-s-triazin der Formt!

NHCH₂-CH —CO —ICH,),--COOH
C O

ν' ν _

ji
Cl₃C-C C-N H O

vom Schmelzpunkt 160 his 161 C. das ist 74.5% der Theorie.

Yergleichsbeispiel
Die Verbindungen

CCl.,

_. N N O O

O N-C C-NH-CH₂-CH₂-O-C-CH₂-CH₂-COh ^(UI

CCI.,

N N O O

O N C C- NH CH₂-CH O-C--CH₂ CH₂-COiI (Vl

N CIl,

wurden mit dem Miiuscschwanztesi nach II a ff η e r im Haffnertest als FiD₅₁₁ in mg kg. die LD₅₀ an der auf analgetische und mit dem Rattenpfotentest am a; Maus in mg kgiinddietherapeutischeBrcileTh IDj₁, Carrageeninödem auf anlipMogistische Wirkung Maus IiD₅₁, Haffnertcsl eingetragen. Außerdem zeigt untersucht. Außerdem wurde nach Miller und die Tabelle die antiphlogislisehe Wirkung am Carrage-Ia inter die akute Toxizität an tier Maus als cninödem als t Jdemhemmimg in Prozent (%) bei einer 1.D₅,, in mg kg ermittelt. Alle Verabreichungen waren Dosis von 30 mg kg. Für die analgetiselie Wirksamoral. >o keil ist als Vergleichspraparat das Phenaeetin. für die Die nachfolgende Tabelle zeigt die Frgehnisse dieser antiphlogislische Wirkung das Phenylbutazon auf-Versuche. In der Tabelle ist die analytische Wirkunu nefiihrt.

	J	Ll),	l.iifncrk-l	lh	1725 ! 928 j 200 i 2040	II),. in- kg p.«.	< ,!ΓΓ.ιμΛΊΐιη-Ι ίιίαΐ " η I lcninuitu1 U - - - '- -
Verbindung IV . .		385 ± 270 ±	59	4.4 3.5 2.9	± 266 (Maus) L 61 (Maus) iRatte) t 261 (Maus)	23.2
Verbindung V Phenylbutazon		700			40.2 etwa 60
Phenaeetin		55	t 0

Wie aus der Tabelle hervorgeht, sind die Verbindungen im Vergleich zu Phenaeetin deutlich stärker analgclisch wirksam. Der besondere Wert der Verbindungen liegt darüber hinaus in der Phenaeetin stark überlegenen therapeutischen Breite, welche sie gegenüber dem VVrglcichspniparat Phenaeetin als deutlich besser verträglich kennzeichnet.

Die Tabelle zeigt weiter, daß die Verbindungen auch eine antiphlogistische Wirkung aufweisen, die stärker ι-.. Us die des Phenacclins. welches in der angewendeten Dosis keine Hemmung des Carrageeninödems bewirkt.

Claims (2)

I 670 525 Patentansprüche: i

1. 2-Trichlormethyl-4-mnrpholino-s-iriazin\l-|iVi-aminoalkyl-dicarbons;iurehalhesier der .ti!gemeinen Formel I /

CCl, j

C i!

_ N N H j

^! III j

O N-C C-N O O ' ' *

~~ N AIk-O-C-(CHO_n-COH j

in der Alk ein gerader oder verzweigter Alkylenrest mil I bis 4 Kohlenstoffatomen ist und η die Zahl i oder 2 *

bedeutet. J

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man in 1 an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II ■ |

CCl.,
C

NNH

O N-C C-N

N Alk — OH

mit einem Dicarbonsüureanhydrid der allgemeinen Formel III

CO

(CH₂I_n O

CO
umsetzt.