DE1795509B2

DE1795509B2 - Verfahren zur herstellung von 3-hydroxy-7-chlor-1,2-dihydro-3h-1,4-benzo- diazepin-2-on-derivaten

Info

Publication number: DE1795509B2
Application number: DE19621795509
Authority: DE
Inventors: Stanley Charles Philadelphia Pa. Bell (V.StA.)
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1961-08-29
Filing date: 1962-08-17
Publication date: 1973-09-06
Also published as: DK114514B; IL23813A; FI46072C; DE1795556A1; DE1795556C3; DK127600B; GB1078788A; FI46072B; DE1645903C3; CA963004A; DE1795509C3; GB1022642A; SE368575B; CY498A; GB1022645A; MY7000021A; SE337033B; DE1445412A1; CY386A; FI46848C

Description

Cl

N - C

C-N

(11)

in der X ein Wasserstoff- oder ein Chloratom und R ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

35

in der X und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, und R' einen organischen Acyloxyrest oder ein Halogenatom bedeutet, in an sich bekannter Weise hydrolysiert durch

a) Behandlung mit Alkali, wenn R' einen Acyloxyrest bedeutet, oder

b) Umsetzung mit Wasser, falls R' ein Halogenatom bedeutet,

und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Methylierungsmittel in Gegenwart von Alkali behandelt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von S-Hydroxy-T-chlor-l^-dihydroOH-M-benzodiazepin-2-on-derivaten der allgemeinen Formel I

I A

N-C

Cl

CHOH

(D

C=N

in der X und R die oben angegebene Bedeutung besitzen und R einen organischen Acyloxyrest oder ein Halogenatom bedeutet, in an sich bekannter Weise hydrolysiert durch a) Behandlung mit Alkali, wie Natriumhydroxyd, wenn R' einen Acyloxyrest bedeutet oder b) Umsetzung mit Wasser, falls R' ein Halogenatom bedeutet, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I. in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Methylierungsmittel wie Dimethylsulfat oder Meihyljodid. in Gegenwart von Alkali, wie Natrium- odei Kaliumhydroxyd, behandelt.

Als geeignete Acyloxyreste können genannt werden: Acetoxy, Propionyloxy, Capronyloxy, Benzoyloxy. Toluyloxy, Phenylacetoxy, _t>-Phenylpropionyloxy und Cinnamoyloxy und Haiogenacyloxyreste wie Chlor acetoxy, Chlorbenzoyloxy und Brombenzoyloxy.

Bei der oben beschriebenen Hydrolyse von 3-Acyloxyderivaten der allgemeinen Formel II und bei der M:thylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, wird vorteilhafterweise ein wesentlicher Überschuß an Alkali oder die Anwendung von Temperaturen weit über Zimmertemperatur vermieden, da die erfindungsgemäß hergestellten S-Hydroxy-S-aryl-T-chlor-l^-dihydro - 3 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on - derivate dazu neigen, unter alkalischen Bedingungen Umlagerungsund Zersetzungsreaktionen einzugehen. Derartige Nebenreaktionen können weitgehend dadurch vermieden werden, daß man nicht mtnr als etwa einen 100%igen Überschuß an Alkali und Zimmertemperatur für die Hydrolyse von 3-Acyloxyverbindungen und äquimolekulare Mengen an Alkali und Methylhalogenid oder Methylsulfat für die Methylierung in !-Stellung anwendet.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können aus bekannten 5-Aryl-l,2-dihydro-3H-1.4-benzodiazepin-2-on-4-oxydderivaten der allgemeinen Formel HI

60

I A

N-C

CH,

(III)

in der X ein Wasserstoff- oder ein Chloratom und R in der X und R die oben angegebene Bedeutung

I 795

haben, hergestellt werden, indem man sie mit einem (arbon-^tureanhydrid oder (arbonsäurehalogenid behandelt, nach dem Verfahren gemaü deutschem Patent I 445 412. wobei eine entsprechende 3-AcyloxyterhinJung oder. IaIIs cm ( arbonsaurehalogenid utw endet wird, ein Gemisch aus einer 3-Acyloxyuiul einer 3-Haiogenvei bindung erhalten wird, oder indcii: man sie mit einem Halogenameiscnsa'urealkylestci /u einer entsprechenden 3-1 !alogenverbindung iiimct/i. wie es in der deutschen Patentanmeldung P 1645 903.3, offengelegt am 2. Januar 1970. vorgeschlagen ist.

In Vergleichst ersuchen wurde die therapeutische Überlegenheit der in der Tabelle aufgeführten Verfahrensprodukte gegenüber dem bekannten 2-Methylaminu - 5 - phenyl - 7 - chlor - 3 H - 1,4 - ben/odia/.epin-4-oxyd. das auch unier dem Trivialnumen »C'hlordiazepoxyd« bekannt ist. dargelegt.

Die Untersuchungen erstreckten sich auf die Bestimmungen folgender Aktivitäten:

Maximale klek;roschockanlaHe (MHS)

w i η \ a r d. Ii r ο w n. ij ο ο d m a η. J. l'hariiiaci.I. 1 xper. Therap.. 106. 319 [ 1952]) wurden durch Vi.r.ihrcichung uin graduellen Dosierungen an I.¹HtCrsuchungssubstanz an Gruppen von *T Mausen oestimint. Eine Stunde nach der Applikation wurden die Versuchstiere durch C'ornealelektroden (25 mA, 0.2 Sek.) supramaximalen Hlektroschocks ausgesetzt. Das Auftreten oder Ausbleiben von tonischen L.xiensor-Anfallen wurde ebenso wie die Zahl der Todesfälle registriert und die prozentuelle Schutzwirkung gegen die Anfalle berechnet.

2. Anti-Pentamethylentetrazol-Wirkung

Die vJntersuchungssubstanztn wurden in verschiedenen Dosierungen oral an Gruppen von je 6 Mäusen (3 männlichen und 3 weiblichen) verabreicht. Eine Stunde später wurden die Versuchstiere mit 125 mglcg Pentamethylentetrazol, das intraperitoneal gegeben wurde, erregt. Das Auftreten von klonischen und tonischen Konvulsionen und von Tod wurde' , Stunde beobachtet. Die Schutzwirkung gegen Konvulsionen und Tod wurde durch Vergleich mit gleichzeitig durchgeführten Kontrollversuchen bestimmt. Die effektive Dosis ED_5n gegen Konvulsionen und/oder Tod wurde aus den Probit-log-Dosierungskurven berechnet.

3. Ataxie (Muskelrelaxation)

i»gl. Dunham und M i y a, J. Am. Pharm. Assoc. berechnet Scientific, ed. 46, 208 [1957]): Die Untersuchungssubstanzen wurden an Gruppen von je 6 Mäusen (3 männlichen und 3 weiblichen) in jeweils verschiede- 35 in der T₀ und T die Durchschnittszeit in Minuten für nen Dosierungen oral verabreicht. Nach der Behandlung wurde in Abständen vo.i^: ₂,1 und 2 Stunden jedes

T₀ - TT₀ ■ 100

Versuchstier auf einem rotierenden Stab 1 Minute geästet. Die prozentuale Ataxie wird aus der Formel die Kontroll- bzw. Testmäuse bedeutet, die die Versuchstiere auf dem Stab verbleiben. Zur Berechnung der effektiven Dosis ED₅₀ wird Probit-log-Papier verwendet.

4. Anti-Morphin-Wirkung

(Vgl. Holten, Acta pharmacol. et toxicol., 13, 113 [1957]): Die Untersuchungssubstanzen werden in mit Morphinsulfat in Konzentrationen von 100 mgTcg, das intraperitoneal gegeben wird, erregt. Das Auf

verschiedenen Dosierungen oral an Gruppen von je 45 treten von »Straub-Schwanz« und Kreisbewegungen

6 Mäusen (3 männlichen und 3 weiblichen) verabreicht. Eine Stunde später werden die Versuchstiere wird registriert und mit Kontrollversuchen verglichen.

5. Anti-l,4-Dipyrrolidino-2-butin-Wirkung

(Vgl. E ν e r e 11 u. Mitarb., Science, 1.23, 79 [1956]): Die Untersuchungssubstanzen wurden in verschiedenen Dosierungen oral an Gruppen von 6 Mäusen (3 männlichen und 3 weiblichen) verabreicht. Eine Stunde später wurden die Versuchstiere mit 1,4-Dipyrrolidino - 2 - butin in einer Konzentration von 30 mg/kg, das intraperitoneal gegeben wurde, erregt. Die Tiere wurden V₂, 1 und 2 Stunden später auf Tremor, Salivation, Tränenfluß und Diarrhoea untersucht. Der prozentuale Antagonismus wird wie folgt berechnet:

% Antagonismus =

Durchschnittskontrollwert — Durchschnittstestwert Durchschnittskontrollwert

100

6. Die letale Dosis LD₅₀ wurde oral und intraperitoneal sowohl an Mäusen als auch an Ratten bestimmt.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben. Zwei verschiedene Werte bedeuten Resultate aus Doppelbestimmungen.

Die Ergebnisse lassen die eindeutige therapeutische Überlegenheit der Verfahrensprodukte gegenüber dem bekannten Chlordiazepoxid erkennen, da sie bei wesentlich niedrigeren Effektivdosen und eindeutig höheren letalen Dosen einen höheren therapeutischen Index aufweisen.

Tabelle

<*■

X

LD₅₀

Raue

oral

tp.

mg/kg

Ma»s

oral

LP-

Aniagonis-

ED_1-,m

g, ky 1 Mau

s oral)

AiHagusus-

H

>5000

nrj i gegen

Antagonis

Antagonis

mus gegen

H

>3000

—

1750

900

maximalen

mus gegen

mus gegen

Morphin

Cl

>5000

1730

3170

986

Elektro

Penta-

A" \ie

1.4-Dipyrro-

Verbindungen

Cl

>1500

—

schock

riethylen

lidino-

4,2; 2,2

Chlordiazepoxid

501

260

800

300

4,0; 3,1

tetra/ol

2-butin

1,5

2,6

0,58; 0,6

6,0

0,38

0,14; 0,25

R

2$; 2,1

0,7

5,0

—

0,25

H

2,4

0,06; 0,07

7,2

2,5

13,0; 13,5

CHj

17,0

0,09

3,3

—

H

3,6; 3,7

26,0

3,6

CHj

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Einer leicht angewärmten Suspension von 3,0 g 3-Acetoxy-5-phenyl-7-chlor-l^-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on in 150 ml Äthanol wurden unter Rühren 4 ml 4 n-Natriumhydroxydlösung zugegeben. Aller Feststoff löste sich auf und bald danach fiel ein dicker, weißer Feststoff aus, der abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert wut de. So ergaben sich 1,1 g 3-Hydroxy-5-phenyl-7 - chlor -1,2 - dihydro - 3 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on, Schmp.203°C.

Analyse: C₁₅H_nClN₂O₂.
Berechnet:

C 62,81, H 3,84, N 9,27, Cl 12,37%;
gefunden:
C 62,37, H 3,93, N 9,59, Cl 12,30%.

Beispiel 2

zödiazepin-2-on wurde in 20 ecm 50%igem wäßrigem Aceton gelöst und auf dem Wasserbad erwärmt, bis nach einigen Minuten ein fester Niederschlag ausfiel. Dieses Material wurde aus Alkohol umkristallisiert und ergab 3-Hydroxy-5-phenyl-7-chlorl,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on, das mit dem Produkt aus Beispiel 1 identisch war.

B e i s ρ i e 1 3

1,3 g l-Methyl-S-hydroxy-S-phenyl^-chlor-l.l-dihvdro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on, Schmp. 119 bis 121°C, wurden nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 aus 3,4 g l-MethylO-acetoxy-S-phenyl-^-chlor-l^-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on und einem Äquivalent Natriumhydroxyd hergestellt.

Analyse: C₁₆H₁₂ClN₂O₂.

Berechnet ... C 63,92, H 4,36, N 9,32%;
gefunden ... C 63,78, H 4,64, N 9,26%.

Beispiel 4

Eine Mischung aus 3,4 g 3-Hydroxy-5-phenyl-7 - chlor -1,2 - dihydro - 3 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on, 4 ml 4 η-Natronlauge und 1,4 ml Dimethylsulfat in 200 ml 50%igem Alkohol wurde 2 Stunden gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand wurden Wasser und Äther zugegeben, und die Atiierschicht wurde abgetrennt Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert und ergab 1,9 g 1-Methyl-3 - hydroxy - 5 - phenyl - 7 - chlor - 1,2 - dihydro - 3H-l,4-benzodiazepin-2-on, Schmp. 119 bis 121°C.

n-

Beispiel 5

4,2 g a-yypy
hydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on wurden aus 6,0 g S-Acetoxy-S-io-chlorphenyO-T-chlor- 1,2-dihydro-3 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 hergestellt und als ein Solvat mit 1 Mol Äthanol isoliert. Beim Erhitzen verliert es den Solvatalkohol und schmilzt bei 166 bis 168° C.

Analyse: C₁₇H₁₆Cl₂N₂O₃.
Berechnet ... C 55,60, H 4,39, N 7,63%;
gefunden ... C 55,68, H 4,20, N 7,93%.

Beispiel 6

1,1g 1 - Methyl - 3 - hydroxy - 5 - (ο - chlorphenyl)-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepra-2-on, Schmelzpunkt 192 bis 194° C, wurden aus 2,0 g 3-Hydroxy * 5 - (o - chlorphenyl) - 7 - chlor -1,2 - dihydro - 3 H-l,4-benzödiazepin-2-on nach dem Verfahren gemäß Beispiel 4 hergestellt.

Analyse: C₁₆H₁₂Cl₂N₂O₂.

Berechnet:

C 57,33, H 3,61, N 8,36, Cl 21,1%; gefunden:

C 57,42, H 3,44, N 8,69, Cl 21,25%.

Beispiel 7

Zu einer Suspension von 3,4 g S-Acetoxy-S-phenyl-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on in 80 ml Alkohol wurden 6 ml 4 η-Natronlauge zugegeben. Nachdem vollständige Lösung eingetreter war, fiel ein fester Niederschlag aus, der sich nach Zugabe von 80 ml Wasser wieder auflöste. Die Lösunj wurde mit Essigsäure angesäuert, und hierbei wurdet weiße Kristalle erhalten, die nach Umkristallisieret aus Alkohol einen Schmelzpunkt von 203 bis 204⁰C besaßen, eine Ausbeute von 2,4 g ergaben und mi dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produkt identiscl waren.

Claims

795

Patentanspruch:

Verfahren zui Herstellung von 3-Hydrox\- derivaten der allgemeinen Foniei 1

R O

N-C

Γ i[ CHC)H (I)

Cl^{7 V} C -■=■ N

ein Wassersioffalom oder den Methylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II