DE1795509C3 - Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy- 7- ch lor-1,2-dihydro-3 H-1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten. Ausscheidung aus: 1645904 - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy- 7- ch lor-1,2-dihydro-3 H-1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten. Ausscheidung aus: 1645904

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DE1795509C3 DE1795509A DE1795509A DE1795509C3 DE 1795509 C3 DE1795509 C3 DE 1795509C3 DE 1795509 A DE1795509 A DE 1795509A DE 1795509 A DE1795509 A DE 1795509A DE 1795509 C3 DE1795509 C3 DE 1795509C3
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Description

N-C
Cl
C=N
CHOH
(D
in der X ein Wasserstoff- oder ein Chloratom und R ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
CH-R' (II)
35
in der X und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, und R' einen organischen Acyloxyrest oder ein Halogenatom bedeutet, in an sich bekannter Weise hydrolysiert durch
a) Behandlung mit Alkali, wenn R' einen Acyloxyrest bedeutet, oder
b) Umsetzung mit Wasser, falls R' ein Haiogenatom bedeutet,
und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Methylierungsmittel in Gegenwart von Alkali behandelt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-7-chlor-l,2-dihydro-3 H- 1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten der allgemeinen Formel I
55
CHOH
(D
N-C
CH — 1
(ID
in der X und R die oben angegebene Bedeutung besitzen und R' einen organischen Acyloxyrcrr oder ein Halogenatom bedeutet, in an sich bekannter Weise hydrolysiert durch a) Behandlung mit Alkali, wie Natriumhydroxyd, wenn R' einen Acyloxyrest bedeutet oder b) Umsetzung mit Wasser, falls R' ein Halogenatom bedeutet, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Methylierungsmittel wie Dimethylsulfat oder Methyljodid, in Gegenwart von Alkali, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, behandelt.
Als ρ eignete Acyloxyreste können genannt werden: Acetox>, Propionyloxy, Capronyloxy, Benzoyloxy, Toluyloxy, Phenylacetoxy, /f-Phenylpropionyloxy und Cinnamoyloxy und Halogenacyloxyreste wie Chloracetoxy, Chlorbenzoyloxy und Brombenzoyloxy.
Bei der oben beschriebenen hydrolyse von 3-Acyloxyderivaten der allgemeinen Formel II und bei der Methylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, wird vorteilhafterweise ein wesentlicher Überschuß an Alkali oder die Anwendung von Temperaturen weit über Zimmertemperatur vermieden, da die erfindungsgernäß hergestellten S-Hydroxy-S-aryl-T-chlor-l^-dihydro - 3 H -1,4 - benzodia.zepin - 2 - on - derivate dazu neigen, unter alkalischen Bedingungen Umlagerungsund Zersetzungsreaktionen einzugehen. Derartige Nebenreaktionen können weitgehend dadurch vermieden werden, daß man nicht mehr als etwa einen 100%igen Überschuß an Alkali und Zimmertemperatur für die Hydrolyse von 3-Acyloxyverbindungen und äquimolekulare Mengen an Alkali uiü Methylhalogenid oder Methylsulfat für die Methylierung in l-Stellung anwendet.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können aus bekannten 5-Aryl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxydderivaten der allgemeinen Formel III
N-C
60
65 Cl
CH,
(III)
C=N
in der X ein Wasserstoff- oder ein Chloratom und R in der X und R die oben angegebene Bedeutung
haben, hergestellt werden, indem man sie mit einem Carbonsäureanhydirid oder Carbonsäurehalogenid behandelt, nach dem Verfahren gemäß deutschem Patent 1 445 412, wobei eine entsprechende 3-AcyIoxyverbindung oder, falls ein Carhonsäurehalogenid verwendet wird, ein Gemisch aus einer 3-Acyloxy- und einer 3-Halogenverbindung erhalten wird, oder indem man sie mit einem Halogenameisensäurealkylester zu einer entsprechenden 3-Halogenverbindung umsetzt, wie es in der deutschen Patentanmeldung P 1645903.3, offengelegt am 2.Januar 1970, vorgeschlagen ist.
In Vergleichsversuchen wurde die therapeutische Überlegenheit der in der Tabelle aufgeführten Verfahrensprodukte gegenüber dem bekannten 2-Methylamino - 5 - phenyl - 7 - chlor - 3 H -1,4 - benzodiazepin-4-oxyd, das auch unter dem Trivialnamen »Chlordiazepoxyd« bekannt ist, dargelegt.
Die Untersuchungen erstreckten sich ?uf die Bestimmungen folgender Aktivitäten:
1. Maximale Elektroschockanfälle (MES)
(vgl. Swinyard, Brown, Goodman, J. Pharmacol. Exper. Therap., 106, 319 [1952]) wurden durch Verabreichung von graduellen Dosierungen an Untersuchungssubstanz an Gruppen von 6 Mäusen bestimmt. Eine Stunde nach der Applikation wurden die Versuchstiere durch Cornealelektroden (25 mA, 0,2 Sek.) supramaximalen Elektroschocks ausgesetzt. Das Auftreten oder Ausbleiben von tonischen Extensor-Anfällen wurde ebenso wie die Zahl der Todesfälle registriert und die prozentuelle Schutzwirkung gegen die Anfälle berechnet.
2. Anti-Pentarnethylentetrazol-Wirkung
Die Untersuchungssubstanzen wurden in verschiedenen Dosierungen oral an Gruppen von je 6 Mäusen (3 männlichen und 3 weiblichen) verabreicht. Eine Stunde später wurden die Versuchstiere mit 125 mg/kg Pentamethylentetrazol, das intraperitoneal gegeben wurde, erregt. Das Auftreten von klonischen und tonischen Konvulsionen und von Tod wurde 1J2 Stunde beobachtet. Die Schutzwirkung gegen Konvulsionen und Tod wurde durch Vergleich mit gleichzeitig durchgeführten Kontrollversuchen bestimmt. Die effektive Dosis ED50 gegen Konvulsionen und/oder Tod wurde aus den Probit-log-Dosierungskurven berechnet.
3. Ataxie (Muskelrelaxation)
(Vgl. Dunham und M iy a, '. Am. Pharm. Assoc. Scientific, ed. 46, 208 [1957]): Die Untersuchungssubstanzen wurden an Gruppe., von je 6 Mäusen (3 männlichen und 3 weiblichen) in jeweils verschiedenen Dosierungen oral verabreicht. Nach der Behandlung wurde in Abständen von V2,1 und 2 Stunden jedes Versuchstier auf einem rotierenden Stab 1 Minute getestet. Die prozentuale Ataxie wird aus der Formel
berechnet T0 - TjT0 ■ 100
in der T0 und T die Durchschnittszeit in Minuten Tür die Kontroll- bzw. Testmäuse bedeutet, die die Versuchstiere auf dem Stab verbleiben. Zur Berechnung der effektiven Dosis ED50 wird Probit-log-Papier verwendet.
4. Anti-Morphin-Wirkung
(Vgl. Holten, Acta pharmacol. et toxicol., 13, 113 [1957]): Die Untersuchungssubstanzen werden in mit Morphinsulfat in Konzentrationen von 100 mg/kg, das intraperitoneal gegeben wird, erregt. Das Auf
verschiedenen Dosierungen oral an Gruppen von je 45 treten von »Straub-Schwanz« und Kreisbewegungen
6 Mäusen (3 männlichen und 3 weiblichen) verabreicht. Eine Stunde später werden die Versuchstiere wird registriert und mit Kontrollversuchen verglichen.
5. Anti-1,4-Dipyrrolidino-2-butin-Wirkung
(Vgl. E ν ere 11 u. Mitarb., Science, 123, 79 [1956]): Die Untersuchungssubstanzen wurden in verschiedenen Dosierungen oral an Gruppen von 6 Miiusen (3 männlichen und 3 weiblichen) verabreicht. Eine Stunde später wurden die Versuchstiere mit 1,4-Di- 55 berechnet: pyrrolidino - 2 - butin in einer Konzentration von 30 mg/kg, das intraperitoneal gegeben wurde, erregt. Die Tiere wurden 1Z2, 1 und 2 Stunden später auf Tremor, Salivation, Tränenfluß und Diarrhoea untersucht." Der prozentuale Antagonismus wird wie folgt
% Antagonismus =
Durchschnittskontrollwert — Durchschnittstestwert Durchschnittskontrollwert
100
LD50 wurde oral
Mäusen als auch
und intraRatten
an
6. Die letale Dosis
peritoneal sowohl an
bestimmt.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben. Zwei verschiedene Werte bedeuten Resultate aus Doppelbestimmungen.
Die Ergebnisse lassen die eindeutige therapeutische Überlegenheit der Verfahrensprodukte gegenüber dem bekannten Chlordiazepoxid erkennen, da sie bei wesentlich niedrigeren Effektivdosen und eindeutig höheren letalen Dosen einen höheren therapeutischen Index aufweisen.
X LD50 Ratte oral i.p. rag/kg Maus oral i. p. Antagonis
mus eegen		 ED50mg/kg (Maus oral) Ataxie Antagonis
mus gegen 		Antagonis
H >5000 > 5000 >5CC0 >5000 maximalen
Elektro		 Antagonis
mus gegen		 1,4-Dipyrro-
lidino- 		mus gegen
Morphin
Verbindungen H >3000 — 1750 900 schock Penta-
methylen		 6,0 2-buiin
Cl >5000 1730 3170 986 4,0; 3,1 tetrazol 5,0 0,38 4,2; 2.2
R Cl > 1500 — — — 2,6 0,58:0,6 7,2 — 1,5
H Chlordiazepoxid 501 2i5O 800 300 2,9; 2,1 0,7 3,3 2,5 0,14; 0,25
CH3 2,4 0,06; 0,07 26,0 — 0,25
H 17,0 0,09 3,6 13,0; 13.5
CH3 3,6; 3,7
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Einer leicht angewärmten Suspension von 3,0 g
zodiazepin-2-on in 150 ml Äthanol wurden unter Rühren 4 ml 4 n-Natriumhydroxydlösung zugegeben. Aller I eststoff löste sich auf und bald danach fiel ein dicker, weißer Feststoff aus, der abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert wurde. So ergaben sich 1,1 g 3-H>droxy-5-phenyl-7 - chlor -1,2 - dihydro - 3 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on, Schinp. 2030C.
Analyse: Ci5H11ClN2O2.
Berechnet:
C 62,81, H 3.84, N 9,27, Cl 12,37%;
gefunden:
C 62,37, H 3,93, N 9,59, Cl 12,30%.
Beispiel 2
1210C, wurden nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 aus 3,4 g l-Methyl-S-acetoxy-S-phenyl^-chlor-l^-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on und einem Äquivalent Natriumhydroxyd hergestellt.
Analyse: C16H12ClN2O2.
Berechnet ... C 63,92, H 4,36, N 9,32%;
gefunden ... C 63,78, H 4,64, N 9,26%.
Beispiel 4
Eine Mischung aus 3,4 g 3-T,lydroxy-5-phenyl-7 - chlor -1,2 - dihydro - 3 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on, 4 ml 4 η-Natronlauge und 1,4 ml Dimethylsulfat in 200 ml 50%igem Alkohol wurde 2 Stunden gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand wurden Wasser und Äther zugegeben, und die Ätherschicht wurde abgetrennt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert und ergab 1,9 g 1-Methyl-3 - hydroxy - 5 - phenyl - 7 - chlor -1,2 - dihydro - 3 H-1,4-benzodiazepin-2-on, Schmp. 119 bis 121°C.
zodiazepin-2-on wurde in 20 ecm 50%igem wäßrigem Aceton gelöst und auf dem Wasserbad erwärmt, bis nach einigen Minuten ein fester Niederschlag ausfiel. Dieses Material wurde aus Alkohol urnkristallisiert und ergab 3-Hydroxy-5-phenyl-7-chlorl,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on, das mit dem Produkt aus Beispiel 1 identisch war.
Beispiel 3
1,3 g l-Methyl-S-hydroxy-S-phenyl^-chlor-l^-dihvdro-3H-1.4-b«vzodiazepin-2-on, Schmp. 119 bis
Beispiel 5
4,2 g 3-Hydroxy-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2=on wurden aus 6,0g 3 - Acetoxy - 5 - (o - chlorphenyl) - 7 - chlor -1,2 - dihydro-3 H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - on nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 hergestellt und als ein Solvat mit 1 Mol Äthinol isoliert. Beim Erhitzen verliert es den SolvatalkohüJ und schmilzt bei 166 bis 168°C.
Analyse: C17H16Cl2N2O3.
Berechnet ... C 55,60,
gefunden ... C 55,68,
H 4,39, N 7,63%;
H 4,20, N 7,93%.
Beispiel 6 Beispiel 7
1,1g I- Methyl - 3 - hydroxy - 5 - (ο - chlorphenyl)-7-chlor -1,2 -dihydro-3 H -1,4 -benzodiazepine- on, Schmelzpunkt 192 bis 194°C, wurden aus 2,0 g 3-Hydroxy-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-ll,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on nach dem Verfahren gemäß Beispiel 4 hergestellt.
Analyse: C16H12Cl2N2O2.
Berechnet:
C 57,33, H 3,61, N 8,36, Cl 21,1%;
gefunden:
C 57,42, H 3,44, N 8,69, Cl 21,25%.
Zu einer Suspension von 3,4 g 3-Acetoxy-S-phenyl-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on in 80 ml Alkohol wurden 6 ml 4 η-Natronlauge zugegeben. Nachdem vollständige Lösung eingetreten war, fiel ein fester Niederschlag aus, der sich nach Zugabe von 80 ml Wasser wieder auflöste. Die Lösung wurde mit Essigsäure angesäuert, und hierbei wurden weiße Kristalle erhalten, die nach Umkristallisieren aus Alkohol einen Schmelzpunkt von 203 bis 2040C besaßen, eine Ausbeute von 2,4 g ergaben und mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch waren.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-7-chlor-I,2-dihydro-3H-l,4-benzüdiazepin-2-onderivaten der allgemeinen Formel I
    R O
    ein Wasserstoffatoro oder den Metbylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Forme! II
DE1795509A 1961-08-29 1962-08-17 Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy- 7- ch lor-1,2-dihydro-3 H-1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten. Ausscheidung aus: 1645904 Expired DE1795509C3 (de)

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