DE1593834A1 - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Acylaminophenolalkanolen - Google Patents

Description

PATENTANWALT DIPL-ING. R. MOLIER-BORNER PATENTANWALT DIPL-ING. HANS-H. WEY B E RLI N-DAHLEM 33 . PODBI ELS KIALlEE 68 8MONCHEN22. WtDENMAYERSTRASSE TEL 0311 · 762907 . TElEGR. PROPINDUS · TELEX 0184057 TEL 0811 · 225585 · TElEGR. PROPINDUS · TELEX 0524244

München, den 4. Dezember 1969

P 15 93 <i34ob 17 934

G Pharmazeutische Fabrik GmbH

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Acyiaminophenolaikanoien

(Zusatz zu Patent (Patentanmeldung P 15 43 522.O))

Gegenstand des Hauptpatents . . «. ... (Patentanmeldung P 15 43 522.0) ist ein Verfahren zur üerstellung von therapeutisch wirksamen Acyiaminophenolalkanolen der allgemeinen Formel

- Cu - CH - NH - Ac,

I I

OH K

in der H Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit ein bis vierKohienstoffatomen und Ac den Acylrest einer aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Mono- oder Üicarbonsäure, einer aromatischen oder heterocyclischen oder einer komplexeren organischen Säure mit gegebenenfalls physiologischer iBigenwirkung, wie beispielsweise Theophyllinessigsäure, bedeuten. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daii man Amine der Formel

1*10 Unterlagen

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- CHOH -CH-t

HO" ^ß

wobei K die obenangegebene Bedeutung hat, oder deren Säureadditionssalze in an sich bekannter Weise mit reaktionsfähigen Halogeniden, Anhydriden oder Estern umsetzt, oder daß man die Amine mit entsprechenden Carbonsäuren unter Zusatz wasserabspaltender Mittel, wie beispielsweise Carbonyidiimidazol oder jJicyclohexylcarDodiimid, oder bei erhöhter Temperatur zur Reaktion bringt.

üs war bekannt, daü therapeutisch wirksame Hydroxylphenyiaikanolamine im Organismus ziemlich schnell zu unwirksamen Verbindungen abgebaut werden. In vielen Fällen ist der rasche Aübau erwünscht. Ks gibt aber Kreislauferkrankungen, die einer Therapie mit weniger schnell abklingenden Pharmaka bedürfen*

Es war festgestellt worden, daß die gemäß dem Verfahren nach dem Hauptpatent hergestellten Verbindungen für eine solche Therapie hervorragend geeignet sind. So ist z.B. das N-Acetyl-l-(3^l-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol zwar im Tierversuch an der Katze oral und parenteral im Gegensatz zu 1-(3*-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol praktisch nicht pressorisch wirksam. Es war daher überraschend, daß N-Acetyll-(3^t-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanoi im Schellongtest am Menschen nach oraler Gabe bestimmte hypotone Zustände sehr günstig beeinflußte; therapieresistente Hypotoniker ließen schon 24 bis 36 Stunden nach Beginn der Behandlung eine Kreislaufstabilisierung erkennen.

Die am Menschen gefundene günstige Beeinflussung hypotoner Zustände konnte später auch tierexperimenteil nachgewiesen werden, als es gelang, durch i.m.-Verabfolgung von X,25 mg

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Reserpin pro kg Katze 24 Stunden vor Versuchsbeginn die Jimpfindlichkeit der Methode so weit zu steigern, daß die pressorische Wirkung von N-Acetyl-l-(J'-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol und -2-äthylaminoäthanol im bereich von 2,5 mg bis hinab zu 0,1 mg pro kg Katze, i.V., gemessen werden konnte. Gegenüber äquinolaren Dosen der nicht acetylierten Grundkörper war der sofort einsetzende Druckanstieg flacher; das Wirkungsmaximum betrug zwar nur 50 % der durch den Grundkorper erzielbaren Blutdruckerhöhung; die Wirkungsdauer war aber auf das doppelte verlängert. Diese Verlängerung bedeutet für die Therapie hypotoner Zustände mit Sympathicomimetika einen wesentlichen Fortschritt.

Die Toxizitüt der neuen Verbindungen ist wesentlich geringer als die der verwandten, nicht N-acylierten Grundverbindungen. So ergab die Bestimmung der akuten Toxizität von is"-Acetyl-l-(o'-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanoi bei Auswertung nach ßehrens und Ermittlung der Regressionsgrade i.v, bis 500 mg/kg Maus (NkU I, Hannover, N = 10 Tiere) keine Letalität, i.p. LD 50 = o75 mg/kg, p.os bis 9000 mg/kg eine maximale Letalität von 30 %, wahrend die entsprechenden Lü-50-Werte für die acetylfreie Verbindung i.v. bei 24 mg/kg, i.p. bei 2i*5 mg/kg und p.os unter 500 mg/kg lagen. Auch diese gegenüber den Grundverbindungen erhöhte Verträglichkeit der erfindungsgemäiö hergestellten Verbindungen wirkt sich fur die Therapie vorteilhaft aus.

Es wurde nun gefunden, daß auch mehrfach acylierte Phenolalkanolamine der allgemeinen Formel

-CH-Ca-N (I), Oac K ^Ac

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_ 4 —

in der R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Ac den Acylrest einer aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Mono- oder Dicarbonsäure, einer aromatischen oder heterocyclischen oder einer komplexeren organischen Säure mit gegebenenfalls physiologischer Eigenwirkung, wie beispielsweise Theophyllinessigsäure, Ji* Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte niedere Alkylgruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen und X Wasserstoff oder Ac ist, wobei Ac die obenangegebene Bedeutung hat, ebenfalls vorteilhafte therapeutische Eigenschaften hinsichtlich einer Langzeitwirkung aufweisen und gleichfalls geringer toxisch sind als die verwandten, nicht N-acylierten, in der Therapie gebräuchlichen Sympathicomimetica.

Die Verbindungen nach der Erfindung werden dadurch hergestellt, daß man Amine der Formel

- 9H - 9H - ν'

in der R und R¹ die oben für Formel (I) angegebene Bedeutung haben und in der R" Wasserstoff ist, oder deren Säureadditionssalze in an sich bekannter Weise mit reaktionsfähigen Derivaten der genannten Carbonsäuren, wie Halogeniden, Anhydriden oder Estern, partiell oder vollständig acyliert oder daß man die Amine der Formel (II) mit entsprechenden Carbonsäuren unter Zusatz wasserabspaltender Mittel, wie beispielsweise Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid, oder bei erhöhter Temperatur partiell oder vollständig acyliert.

Zur Gewinnung von Verbindungen der Formel (I), in denen X Wasserstoff ist, d.h. zur Gewinnung von partiell acylierten Aminophenolalkanolen, geht man beispielsweise so vor,

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daß man ein Phenolalkanolamin der Formel (II), in dem R" ein Benzylrest oder ein anderer leicht abspaltbarer Rest ist, an der Aminogruppe und der freien OH-Gruppe in an sich bekannter Weise acyliert und anschließend die Schutzgruppe R" durch schonende Reaktion, z.B. hydrogenolytisch, in an sich bekannter Weise abspaltet. Die für die letztere Arbeitsweise zur Gewinnung von partiell acylierten Aminophenolaikanolen benötigten Verbindungen der Formel (II) mit Ii" ^β Benzyl erhält man z.B», indem man ein 3-Benzyl-oxyphenyl-<x~aminoalkylketon an der Ketogruppe selektiv reduziert. Für die Herstellung der Benzyloxyphenylaminoalkanole wird hier kein Schutz begehrt.

Als Phenolalkanolamine können erfindungsgemäß beispielsweise (a^l-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol, (ö'-Hydroxyphenyl)-2-äthylaminoäthanol und (3^f-Hydroxyphenyl)-2-aminopropanol-(l) eingesetzt werden.

Als Säurederivate kommen erfindungsgemäß insbesondere die Chloride oder Anhydride von niederen Fettsäuren, aromatischen und heterocyclischen Cyrbonsäuren in Betracht.

Das Verfahren nach der Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

1-(3·-ac etoxypheny1)-2-ac etamino-1-ac etoxyäthan

15,3 g l-(3'-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol werden in 40 ml Pyridin gelöst und nach Zusatz von 50 g JSssigsäureanhydrid zum Rückfluß erhitzt. Nach zwei Stunden wird im Vakuum zur Trockne gebracht, der Rückstand in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Chloroforms erhält man 26,2 g der obigen Triacety!verbindung (9ö,5 % der Theorie). Schmp. 109 bis 110° C.

BAD ORIG'NAL 109809/2050

Analyse für ^C ₁₄ ^H ₁₇NO₅ (MG 279,3): »gefunden - 5,04 % »berechnet " ⁵'⁰² *

Beispiel 2
l-(3^f-Hydroxyphenyl)-2-acetamino-l-acetoxyäthan

a) 4,86 g l-(3'-öenzyloxyphenyl)-2-aminoäthanol werden in υ ml Pyridin gelöst una nach Zugabe von 4,1 g Essigsäureanhydrid zwei Stunden bei 100° C gerührt. Nach Vertreiben des Pyridins kristallisiert der Rückstand beim Eingießen in Eiswasser. Das Rohprodukt wird aus wässrigem Isopropanol umgelöst. Man erhält 6 g (92 % der Theorie) an l-(3^t-Benzyloxyphenyl)-2-acetamino-l-acetoxyäthan vom 62 bis 64° C. .

Analyse für ^₁₉^₂ι4

»gefunden " ⁴'²ⁱ * »berechnet ^{= 4}'^2b '*>

b) 5g des vorstehenden ßenzyläthers werden in 200 ml Äthanol gelöst und unter Zusatz von 5 g Palladium-Kohle (10 /oig) bei Raumtemperatur hydriert. Nach etwa 1 1/2 Stunden ist die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert, der Alkohol im Vakuum vertrieben und der Rückstand aus Essigsäureäthy!ester umgelöst.

Man erhält 2,0 g l-(3^l-Hydroxyphenyl)-2-acetamino-l-acetoxyäthan (52 % der Theorie) vom Schmp. 107 bis 10ti° C.

Analyse für C₁₂H₁₅NO₄ (MG - 237,3): »gefunden " ⁵'⁹² * »berechnet - ⁵'^{90 %}

Patentanspruches

BAD ORIGINAL

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von Acylaminophenolalkanolen der allgemeinen Formel

   R¹
   -CH-CH-N⁷ (I),

   XO^ OAc R ^Ac

   in der R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Ac den Acylrest einer aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Mono- oder Dicarbonsaure, einer aromatischen oder heterocyclischen oder einer komplexeren organischen Säure mit gegebenenfalls physioxogischer liigenwirkung, wie beispielsweise Theophyllinessigsäure, R* Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte niedere Alkylgruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen und X Wasserstoff oder Ac ist, wobei ac die obenangegebene ßedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man Amine der Formel

   (II),

   R"O' ^v" ^R

   in der R und R¹ die oben für Formel (I) angegebene bedeutung haben und in der R" Wasserstoff ist, oder deren Öäureadditionssalze in an sich bekannter Weise mit reaktionsfähigen Uerivaten der genannten Carbonsäuren, wie halogeniden, Anhydriden oder Estern partiell oder vollständig acyliert oder daß man die Amine der Formel (II)

   . . .T₁₁WJnS-V. 4. 9.1°

   "¹^¹O 9-/2Ü 6 0

   mit entsprechenden Carbonsäuren unter zusatz wasserabspaltender Mittel, wie beispielsweise Carbonyldiimidazol oder Dicyciohexyicarbodiimiü, oder bei erhöhter Temperatur partiell oder vollständig acyliert.

   2. Verfuhren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daü man zur Gewinnung von Verbindungen der iorinei (1), in denen a. wasserstoif ist, ein i-henolalkanoiamin der Jt'ormei (Ii), in deux U" ein benzyirust oder ein anderer leicnt abspal t bar er liest ist, an der Aminogruppe und der ireien un-iiruppe in an sich bekann tür Weise acyliert unu ansciilieiiend die Schutzgruppe ic" durch schonende iteaktioii, z,a. hydrogenoly tisch, in an sich bekannt ei' Weise abspaltet.

   ό. Äcylaainophenolalkanole der allgemeinen Formel

   in der li Wassers toi f oder eine niedere Alkylgruppe mit ein bis vier hohlenstoi!atomen, ac den Acylrest einer aiiphatiscnen gesättigten oder ungesättigten Mono- ouer iJicarbonsu.ure, einer aromatischen oder heterocyclischen oder einer komplexeren organischen Saure mit gegebenenfalls physiologischer Ligenwirkung, wie beispielsweise Theophyiiinessigsaure, U* Wasserstofi oder eine gerade oder verzweigte niedere Alkyigruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen und A Wasserstoff oder Ac ist, wobei Ac die obenangegebene Bedeutung hat.

   4. l-(a^f-Acetoxyphenyl)-2-acetamino-l-acetoxyäthan.

   5. l-(ü^t-iiydroxyphenyl)-2-acetamino-l-acetoxyäthan.

   109809/2060 bad orig.nal