DE1593828A1

DE1593828A1 - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Acylaminophenolalkanolen

Info

Publication number: DE1593828A1
Application number: DE19671593828
Authority: DE
Inventors: Dr Med Karl Credner; Renwanz Dr-Ing Gerhard; Kretzschmar Dr-Ing Ulrich
Original assignee: Diwag Pharmazeutische Fabrik GmbH
Current assignee: Diwag Pharmazeutische Fabrik GmbH
Priority date: 1966-07-14
Filing date: 1967-05-16
Publication date: 1970-10-29
Also published as: AT273932B; SE335541B; NL6709789A; DE1543522B2; DE1543522A1; GB1137596A; DE1593834A1; CH523224A; DK125198B

Description

1 Γ Q 1 R 9 R

PATENTANWALT DIPL.-ING. R. Mü LIER-BORNER PATENTANWALT DIPL-ING. HANS-H. WEY

B E R LI N- DAHLEM 33 ■ PODBIE LS Kl ALLE E 68 8 MDNCHEM 22 -WIDENM AY ERSTRASSE

TEL. 0311 - 762907 · TELEGR. PROPINDUS · TELEX 0184057 TEL. 0811 -225585 · TELEGR. PROPINDUS ■ TELEX 0524244

München, den 4. Dezember 19ü9

P 15 9ö 828.0 17 901

DIkVAG Pharmazeutische fabrik GmbH

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Acylaminophenolalkanolen

(Zusatz zu Patent . ... ... (Patentanmeldung P 15 43 522_o0))

Die üriinciung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Acylaminophenolaliianolen der aligemeinen JL'Ormel

in der Li Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit ein bis vier Kohxenstoffatomen, Ac den Acyirest einer aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Mono- oder Dicarbonsaure, einer aromatischen oder heterocyclischen oder einer komplexeren organischem Üäure mit gegebenenfalls physiologischer Eigenwirkung, wie beispielsweise Theophyliinessigsäure, und H¹ eine gerade oder verzweigte niedere Aikylgruppe mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen ist.

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Gegenstand des Hauptpatents . ... ... (Patencanueidung ί> Io <iJ özki.ü) ist ein Verfahren ^ur uex'ateilung von therapeutisch wiricsamen licylaniinophenoiaikanolen der allgemeinen Formel

ϊιΌ

i - CH - Mi t

in der ft Wasserstoff oder eine niedere Aikyigruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen una äc den Acylrest einer aliphatischen gesättigten ocier ungesättigten Mono- oder üicarbonsäure, einer aromatischen oder heterocyclischen oder einer komplexeren organischen öäure mit gegebenenfalls physiologiscner Eigenwirkung, wie oeispieisweise Theophyllinessigsäure, bedeuten; dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daw man Amine der Formel

_v. . - CHOH - CH

wobei R die obenangegebene Bedeutung hat, oder deren Säureadditionssalze in an sxch bekannter Weise mit reaktionsfähigen Halogeniden, Anhydriden oder Estern um—--setzt, oder daß man die Amine mit entsprechenden Carbonsäuren unter Zusatz wasserabspaltender Mittel, wie beispielsweise Carbonyidiimidazol oder üicyciohexylcarbodiimid, oder bei erhöhter Temperatur zur Reaktion bringt.

Hs war bekannt, ύαιί therapeutisch wirksame üydroxyphenylaikanolaraine im Organismus ziemlich schnell zu unwirksamen Verbindungen abgebaut werden. In vielen Fällen ist der

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rasche Abbau ex-wunscht. iss gibt aber kreislauferkrankungen, die einer Therapie mit weniger schnell abklingenden Pharmaka bedürfen.

Es war festgestellt worden, daß die gemäß dem Verfahren nach dem iiauptpatent hergestexlten Verbindungen für eine solche Therapie hervorragend geeignet sind, öo ist z.B. das N-Acetyl-l-(Lf^l-uydroxyphenyl)-2-aminoätiianol zwar im Tierversuch an der Katze oral und parenteral im Gegensatz zu l-(L»^t-iiydroxyphenyl)-2-aminoäthanol praktisch nicht pressoriscii wirksam. Es war daher überraschend, daß N-Acetyll-(i>^t-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanoi im öcheilongtest am Menschen nach oraler üabe bestimmte hypotone Zustände sehr günstig beeinflußte; therapieresistente üypotoniker ließen schon 24 bis bb Stunden nach Beginn der Behandlung eine Krexsiaufstabxlisxerung erkennen.

Die ara Menschen gefundene günstige Beeinflussung hypotoner Zustände konnte später auch tierexx>erimentell nachgewiesen werden, als es gelang, durch i.m.-Verabfolgung von 1,25 mg Heserpxn pro kg katze 24 stunden vor Versuchsbeginn die Empfindlichkeit der Metnode so weit zu steigern, daß die pressorische Wirkung von N-Acetyl-1-(ύ¹-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol und -2-äthylaminoäthanoi im Bereich von 2,5 mg bis hinab zu 0,1 mg pro kg Katze, i.V., gemessen werden konnte. Gegenüber äquimolaren Dosen der nicht acetylierten Grundkörper war der sofort einsetzende Dx'uckanstieg flacher; das Wirkungsmaximum betrug zwar nur öU % der durch den Grundkörper erziolbaren üiutdruckerhöhung; die WirKungsdauer war aber auf das Doppelte verlängert. Diese Verlängerung bedeutet für die Therapie hypotoner Zustände mit Sympathicomimetica einen wesentlichen Fortschritt.

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1 5 9 3 S 2 8

iJie Toxizitu-t der neuen Verbindungen ist wesentlich geringer axs die der verwandten, nicht N-acylierten ürundverbindunge¹} fc>o ergab die Bestimmung der akuten Toxizitut von h-Acetyj-i-(ü'-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol bei auswertung nach Behrens unü ürmittiung der Kegressionsgrade i.v. bis 5üü mg/kg Maus (NMii I, Hannover, is » 1Ü Tiere) keine Letaiität, i.p. LU 00 = ö75 mg/kg, p. os bis 9000 mg/kg eine maximale Letalität von öO %, während die entsprechenden Lu-bO-Werte für die acetylfreie Verbindung i.v. bei 24 mg/kg, i.p. bei 2o5 rag/kg und p.os unter 500 mg/Kg lagen. Auch diese gegenüber den Grundverbindungen erhöhte Verträglichkeit der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wirkt sich für die Therapie vorteilhaft aus.

Die vorstehend genannte Verbindung N-Acetyl-l-(a·-hydroxyphenyl )-2-äthylaminoäthanol gehört zu den gemäß der vorliegenden Zusatzerfindung hergestellten Verbindungen Diese weisen ähnliche pharmakoiogische, therapeutisch einsetzbare i-igenscliaiten wie ciie Verbindungen des liauptpatents auf. Sie naben ebenfalls eine wesentlich geringere Toxizitat ais die verwandten, nicht acylierten, in der Therapie gebräuchlichen öympathicomimetica.

Das Verfahren nacii der vorliegenden Erfindung zeichnet sich dadurch aus, daio man Amine der Formel

in der Ii und Ii' die oben für Formel (I) angegebene Bedeutung haben, oder deren üäureadditionssalze in an sich bekannter Weise mit reaktionsfähigen Derivaten der genannten Carbonsäuren, wie Halogeniden, Anhydriden oder Eatern, umsetzt, oder daß man die Amine der Formel (II) mit entsprechenden Carbonsäuren unter Zusatz wasserabspaltöndei· Mittel,

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BAD ORIGINAL

- ti -

wie beispielsweise Carbonyidiimidazol oder JUicyclohexylcarbodiimid, oder bei erhöhter Temperatur zur Reaktion ' bringt.

k,u den erfindungsgemäß umzusetzenden Aminen gehört beispielsweise ü'-iiydroxyphenyl-kJ-üthyiaminoathanoi. Als Säureha^ogenide i'inaen unter anderen acetyl-, jJutyryi-, tienzoyi- und Hico tinoyichioi'id, aber auch Propionyibromid Verwendung. Im liahmen der jirfindung zu verwendende Anhydride siriü beispielsweise Essig-, iJernstein-, Maiein-, Ulutar- und lJenzoesa.ureanh.ydrid. als Ester können J^röpion-, ßenzoe-, Nicotin-, Pivaiin-, Chinolin-ii-carbon- oder Theophyiiin-7-essigsuureluethyi- bzwo äthylester und viele andere eingesetzt werden.

Bei der Umsetzung der Säurehalogenide oder Anhydride in Jeyridiniösung können statt der Amine der .formel (II) auch ueren däureadditionssaize, wie Üydrochioride oüer -bromide, zur Keaktion gebracht werden. Bei der Umsetzung von Carbon-Siiureestern wird zur quantitativen Umsetzung vorzugsweise ein überscnuß an Kster eingesetzt. Setzt man die Amine dagegen mit baurehaiogeniden um, so ist zur j^rzieiung einheitiicner iieaktionsprodukta das Arueiten mit moiaren Mengen in der Kälte zweckmäßig. Die Kondensation von Aminen mit Carbonsäuren Iiihrt man zweckmäßig in inerten Lösungsmitteln üurch, die mit Wasser nicht mischbar sind, und iührt das Keaktionswasser durch azeotrope Destillation ab. Die Kondensation mit Hilfe von Dicyciohexyicarbodiimid wird in Alkoholen, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, t-yridin oder anderen Lösungsmitteln vorgenommen.

Das Verfahren nach der Erfindung wird nachstehend anhand eines Beispiels näher erläutert.

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BAD

lieispiei

N-Acetyl-(ü^f-hydroxyphenyl)-2-äthylaminoäthanol

ll,o g J'-.tiydroxypaenyl-2-äthylaminoäthanol werden in iöü ml tissigsäure-n-butyiester 16 Stunden zum itückf 1uü> erhitzt. Während dieser Zeit wird über eine Kolonne gebildetes n-ßutanoi axs Azeotrop abdestiliiert. Anschließend wird im Vakuum zur Trockne gebracht und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt.

Weben 22 % der Ausgangsverbindung werden ü,2 g N-Acetyl-(d*-hydroxyphenyl>-2-athyxaminoäthanoi (5u % der Theorie) erhalten.

Schmelzpunkt: 109 bis IiU C (aus iä_ssigester) analyse für C, .-.M.,,₇wü.. (MG 2'2'J.J);

Vfunden ^{β 6}»²³ ^ ^berechnet " ^ö»^aö *

Diese Verbindung kann ebenso auch durch Umsetzung des Ausgangsamins mit Essigsäureanhydrid in Pyridin erhalten werden.

Patentansprüche:

BAD ORlGfNA/ 0098A4/1767 ^NAL

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Acyiaminophenolalkanoien der allgemeinen Formel

(D,

in der K Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit ein bis vier Kohlenstoiiatomen, ac den Acylrest einer aliphatischen gesattigten oder ungesättigten Mono- oder Dicarbonsäuren einer aromatischen oder heterocyclischen oder einer komplexeren organischen Säure mit gegebenenfalls physiologischer Kigenwirkung, wie beispielsweise Theoph^llinessigsäure, und Ii¹ eine gerade oder verzweigte niedere Alkylgruppe mit zwei bis vier Kohlenstoiiatomen ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Amine der Formel

it¹

- CIi - Cii - N. (II), t t \

HO' ^OH ^li ^h

in der It und Ii* die oben für Formel (I) angegebene Bedeutung haben, oder deren Säureadditionssalze in an sich bekannter Weise mit reaktionsfähigen Derivaten der genannten Carbonsäuren, wie Halogeniden, Anhydriden oder Estern, umsetzt, oder daü man die Amine der

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BAD

Formel (II) mit entsprechenden Carbonsäuren unter Zusatz wasserabspaltender Mittel, wie beispielsweise Carbonyldiimidazo1 oder Dicyclohexylcarbodiimid, oder bei erhöhter Temperatur zur Reaktion bringt.

2. Acylaminophenolalkanole der allgemeinen Formel

in der H Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, ac den Acylrest einer aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Mono- oder !»!carbonsäure, einer aromatischen oder heterocyclischen oder einer komplexeren organischen Säure mit gegebenenfalls physiologischer liigenwirkung, wie beispielsweise i'heophyllinessigsäure, und H* eine gerade oder verzweigte niedere Aikylgruppe mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen ist.

iN-Acetyl-io'-hydroxyphenyD-ü-athyiaminoäthanol.

^ÖAD ORIGINAL 0098U/1767